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ANTIBIOTICOTERAPIA[2]

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ANTIBIOTICOTERAPIA

Dra. Johanna Osorio Historia: No llevamos ni 80 años de utilizar antibióticos, y ya la mayoría no tienen las indicaciones que tenían al principio y su uso cada vez es más limitado. Los primeros antibióticos que salieron fueron las sulfas y posteriormente las penicilinas y todos los demás derivados beta lactámicos no han vuelto a salir desde entonces antibióticos con tal espectro como los que tenían esos, entonces ahora vienen con indicaciones más restringidas, para patógenos muy específicos, entonces ahora hablamos del acinetobacter multiresistente, de gram (+) resistentes, de pseudomonas multiresistentes, pero ya nunca más hemos visto antibióticos de tan amplio espectro como los que teníamos acá. Eso por que? porque desde entonces cuando Alexander Felming descubrió accidentalmente la penicilina, también empezó a mutar, empezó a preguntarse que si no teníamos cuidados con los antibióticos, probablemente la resistencia iba a ocurrir como efectivamente sucedió. SULFAS: Entonces, hacia 1932 Gerhard Domagk, se encontró con un producto que utilizado era para la tintura de la ropa, y que más adelante unos cuantos años después se definió que era un componente de la sulfa y el lo comenzó a utilizar para tratamiento de enfermedades estreptocócicas, cuando la mortalidad era muy importante y este señor salvo la vida de su hija al darle este compuesto. En 1939 obtuvo el premio Nóbel de medicina. PENICILINAS Alexander Fleming, trabajaba con cultivos, especialmente de Staphylococcus aureus y resulta que una vez se fue de vacaciones y dejo sus cajas de petri almacenadas y al volver se dio cuenta que habían sido invadidas por un hongo que era el Penicillium notatum, que inhibía el crecimiento del Staphylococcus aureus y esto le pareció muy importante y él encontró que había mucha dificultad para aislar el componente que producía el penicillium para inhibir las bacterias, se tardo muchos años hasta 1940 hasta que se encontró con Howard Florey y Ernest Chain, quienes le ayudaron a aislar este compuesto que era la penicilina donde se le dio el nombre y ahí se empezó ya a trabajar ya industrialmente esto era demasiado complicado, ellos se dieron cuenta que el Penicillium notatum era muy difícil para trabajar en este propósito y pasaron luego a intentar aislarlo de otros hongos y encontraron que el Penicillium chrysogenum era el hongo de donde era más fácil aislar la penicilina para poderla usar en cantidades importantes.

Hasta 1941, siendo que la descubrió en 1928, fue que se pudo dar el primer uso clínico de la penicilina, en ese momento la penicilina era activa contra el S. aureus y ese era su principal uso y en este momento, el 90% de los S. aureus, son resistentes a las penicilinas. Ya desafortunadamente el principal uso ya no lo es. En 1945, estos tres señores, recibieron el premio Nóbel de medicina obviamente por su gran descubrimiento para la humanidad, que cambió la historia y el pronóstico de la humanidad y eso fue en plena segunda guerra mundial lo cual ayudo a salvar la vida de muchas personas que no tenían ninguna otra opción, pero Alexander Fleming, se empezó a preguntar que pasaba si uno no utilizaba la cantidad o las dosis necesarias de penicilina, eso lo discutiremos en la siguiente clase de farmacocinética y farmacodinámica. AMINOGLUCÓSIDOS Pasamos a una época que es muy relacionada con el uso de la penicilina y Selman Waksman es un ruso que estaba de inmigrante en los EE.UU. y fue él quien les dio el nombre de ANTIBIÓTICOS porque él empezó a relacionar todos los antibióticos que habían sido utilizados previamente y los llamo así porque eran sustancias que eran producidas por bacterias o de hongos del suelo y que servían para combatir agentes biológicos como lo eran las bacterias. En 1943 este señor encontró que había un hongo que era activo contra el bacilo tuberculoso y en 1944 20 DE NOV se le dio el primer uso a la ESTREPTOMICINA para el tratamiento de una paciente muy joven que tenia una TBC pulmonar, la cual fue una epidemia devastadora y que lo sigue siendo, y en ese entonces se quiso tratar con pensamiento mágico hasta que encontraron agentes que eran biológicamente activos contra esto. Y ahora sabemos que enfermedades como TBC, VIH, la malaria, son necesarias tratarlas con terapia combinada. En 1952, premio Nóbel de medicina.

Mecanismo de acción: Casi todos los antibióticos de uso actual trabajan o actúan por algunos de los siguientes mecanismos: 1. 2. 3. 4. Inhibición de la síntesis de la pared celular Inhibición de la síntesis de proteínas inhibición de ácidos nucleicos Pueden actuar como antimetabólicos

1. INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR Son los más famosos corresponden a aproximadamente el 70% de los más usados, están: BETALACTÁMICOS: -Penicilinas -Cefalosporinas, -Monobactámicos (astreonam), -Carbapenems (imipenem, meropenem, ertapenem) -Vancomicina -Teicoplamina -Bacitracina -Polimixina (para tto. de Acinetobacter y de Pseudomonas multiresistente que se había dejado de utilizar por su alta nefrotoxicidad pero que nuevamente se están usando porque estos microorganismos han vuelto a jugar un papel protagónico. -Isoniazida -Etambutol -Etionamida

GLUCOPÉPTIDOS: POLIPÉPTIDOS:

ANTITUBERCULOSOS:

Para saber como actúan es importante saber como está formada la pared de una célula bacteriana. En los Gram. (+) hay una mayor capa de peptidoglicano es más gruesa. 10m a 50 capas de disacáridos En los Gram. (-) tienen otros mecanismos muy importantes para su resistencia como el espacio periplasmico que está alrededor del peptidoglicano, que es solo de 10 capas la propia membrana y los otros componentes que se encuentran al interior de la bacteria. Recordar que los antibióticos no tienen ningún mecanismo para que se de la resistencia sino que las bacterias tienen o desarrollaron esos mecanismos de resistencia para su propio metabolismo que son por ejemplo proteínas de membrana que son las porinas como en Pseudomona aeruginosa que le sirven para entrar diferentes nutrientes; tienen la transpeptidasas que son prácticamente las betalactamasas que nosotros conocemos, las PBP que les sirven para construir su peptidoglicano más no para fijar la penicilina, y que uno se sirva de estas para sacarlas es diferente. Tienen otras proteínas que son bombas de flujo que sirven para sacar productos de desecho de su metabolismo y que a nosotros nos sirven para sacar antibióticos. Entonces no es que las bacterias estén desarrollando estos mecanismos de defensa contra los antibióticos, no, sino que son parte de su propio desarrollo, de su evolución para sobrevivir.

Estructura de Gram. (+) y Gram. (-) Los antibióticos que actúan en la pared celular, su objetivo fundamental es el peptidoglicano, entonces el mecanismo de resistencia de las bacterias llamado betalactamasas va estar orientado a extender el peptidoglicano; las betalactamasas también son PBP, y las betalactamasas defienden la pared celular y las PBP de Gram. (+) van a estar en el espacio extracelular por eso es que no son un mecanismo de resistencia importante, mientras que en los Gram. (-) si, ya que están en el espacio periplásmico. Las betalactamasas en Gram. (+) es un mecanismo demasiado primario, mientras que en Gram. (-), en enterobacterias, en no fermentadores, es uno de los mecanismos más importantes de resistencia. El peptidoglicano Está formado en cadenas de a 10 a 75 residuos disacáridos en donde se vana a alternar moléculas que son la N-acetilglicosamina y el ácido N-acetilmurámico, y como son secuencias repetidas ellos necesitan una estructura que les permita tener resistencia y soporte contra fuerzas osmóticas que puedan alterar la célula bacteriana y para esto necesitan tener enlaces cruzados que se van a hacen por puentes peptídicos y aquí es donde vienen las carboxipeptidasas, las endopeptidasas, las transpeptidasas (PBPs) Los puentes cruzados, son puentes pentaglicina y allí es donde actúan los antibióticos inhibiendo las transpeptidasas para que las bacterias no puedan hacer los enlaces cruzados y la pared quede demasiado laxa, se sigue formando pero es muy débil y se termina destruyendo. A demás de esto, las bacterias, tienen otro mecanismo que es la activación de la autolisis ya que al verse amenazadas por un antibiótico activan su apoptosis, ellas mismas ayudan a su propia muerte pero no siempre, por ejemplo en Enterococcus no activa la autolisis como lo hacen los demás. Las transpeptidasas: catalizan el proceso de destrucción de las cadenas y puentes; las hemos denominado así como PBP (Proteína Fijadoras de penicilina) Las más importantes son 1a,1b,2,3,4,5,6,7,8 y de estas, las más importantes en los Gram.(-) son 1,2,3 y en los Gram. (+) la PBP 2 es muy importante en S. aureus, que desarrolló resistencia a la penicilina la llamada meticilino resistencia, que no esta mediada por betalactamasas, sino por cambios en su genoma, que hacen que la PBP 2 que tienen, sea reemplazada por una PBP 2a o 2 prima que no es un blanco para ser tratada con la oxacilina por ejemplo y es la que hace que usemos vancomicina, rifampicina, trimetropin sulfa, otro que no actúe como actúa los betalactamicos ya que mutaron su PBP. Betalactámicos:

Actúan uniéndose a las PBP e inhibiendo los procesos de transpeptidación, la formación de enlaces cruzados e impidiendo que esa pared celular tenga la fortaleza necesaria para que la bacteria pueda sobrevivir. Entonces las bacterias que no están formando pared, las que no se están dividiendo y no están creciendo, ellas no van a ser susceptibles a la acción de los betalactámicos por esa razón por actuar a nivel de la pared celular, son antibióticos bactericidas, los antibióticos bacteriostáticos, actúan sobre la síntesis de proteína y del aparato ribosomal, a excepción de los aminoglucósidos, son los antibióticos más formulados porque tienen espectro muy amplio, toxicidad muy baja, el rango de seguridad es amplio, las reacciones alérgicas nos son tan frecuentes y tienen diferentes espectros que hacen que sean la herramienta más utilizada en la actualidad.

2. INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS De estos tenemos: • AMINOGLUCÓSIDOS • • • TETRACICLINAS OXAZOLIDONAS: entre esta tenemos al Linezolid CLORAMFENICOL: un antibiótico bien antiguo, hacia 1947, que no le han dado el uso que debería tener porque no esta aprobado por la FDA, es un antibiótico con una actividad y un espectro muy importante, actúa contra Gram. (+), contra Gram. (-), Staphilococcus, incluso los meticilinoresistentes, Enterococcus, y los Enterococcus resistentes, y con una capacidad anaerobicida muy superior, incluso que los propios anaerobicidas que utilizamos en la actualidad, como la Clindamicina, pero a todos nos metieron el cuento de la aplasia medular que es lo que ha hecho que este antibiótico no sea utilizado tan masivamente como se podría o debería. Lo de la aplasia medular ocurre en 1 de 22600 pacientes MACRÓLIDOS LINCOSAMIDAS: Clindamicina ESTREPTOGRAMINAS: Quinupristin, y el Dalfopristin, que tenían gran interés porque era lo nuevo para infecciones por Gram. (+) resistentes, Staphylococcus aureus resistentes incluso a Vancomicina y Oxacilina y los Enterococcus resistentes a Vancomicina sin embargo no se tardo mucho en describir que el Sinersid, no tenía cubrimiento para el Enterococcus faecalis que es el que más se presenta en la clínica, solamente para el Enterococcus faecium que es el que más hace resistencia a la vancomicina, pero no es el más frecuente, además debe ser

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utilizado por vía intravenosa y por una línea central, lo cual incluye unos inconvenientes muy grandes y así apareció otro antibiótico el Linezolid que en cambio, si cubría estos Enterococcus tanto el faecalis como el faecium, que tienen tanto administración endovenosa como oral y que dio por terminada la historia de las estreptograminas.

Cómo funciona el aparato ribosomal: Todo aparato ribosomal está compuesto por unas proteínas ribosomales, RNA ribosomal, y de una subunidad ribosomal que son 30S y 50S que forman la unidad ribosomal 70S de las células bacterianas Cómo se lleva a cabo la síntesis de proteínas: La subunidad 30S, RNA mensajero que va a traducirse en una secuencia simple, RNA Transferencia que tiene una secuencia complementaria a la del RNA mensajero, va a venir y se va a integrar a la subunidad ribosomal 30S que es la primera que va a intervenir en la síntesis de proteínas pues es la más importante y es por esto que los Aminoglucósidos se trabajan fundamentalmente a través del aparato ribosomal para que sean bactericidas y no bacteriostáticos como todos los demás, s integra el RNA de transferencia con la Subunidad ribosomal y posteriormente viene la Subunidad 50S para formar el complejo con la subunidad 30S y con el RNA y poder comenzar la traducción y las síntesis de péptidos que van a terminar en la síntesis de una cadena de proteínas. Que hace entonces un antibiótico que actúan en la síntesis de proteínas, pues actúa en la subunidad 30S y por supuesto entonces se van a interrumpir las cadenas peptídicas unas ni siquiera se van a terminar de formar mientras que en la subunidad 50S el proceso va a ser un poco más tardío y a eso se ve que los antibióticos que actúan en la subunidad 50S tengan un efecto bacteriostático. Hay unos factores de liberación que le dicen a la bacteria y también a las células humanas, simplemente hasta donde deben terminar las cadenas peptídicas, en que momento las deben liberar y ser transportadas por el citoplasma hasta el exterior, después de esto las subunidades 30S y 50S vuelven y se separan para comenzar un nuevo proceso y esto es lo que hacen estos antibióticos que mencionamos atrás.

3. INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLÉICOS Aquí tenemos unos representantes muy importantes que son: QUINOLONAS: Son antibióticos muy importantes cuyo uso se ha prácticamente prostituido y esta es la razón por la cual la resistencia y no solo de este sino de otros grupos de antibióticos

se ha vuelto masiva, y tienen presentaciones orales con muy buena biodisponibilidad y muy buena penetración a diferentes tejidos que son muy importantes ero que si los empezamos a utilizar muy tempranamente sin una razón apropiada, pues los vamos a perder RIFAMPICINA METRONIDAZOL: produce metabolitos tóxicos para el DNA de las bacterias y la muerte de las mismas.

4. ANTIMETABOLITOS Hay antibióticos que se comportan como antimetabolitos SULFONAMIDAS: Que compiten con ácido paraminobenzóico, impidiendo la síntesis de ácidos nucleicos. Nosotros utilizamos las sulfonamidas en combinación con Trimetoprim, Sulfametoxasol, Pirimetamina, Sulfadoxina, habitualmente utilizamos combinaciones y no solo uno de estos medicamentos y lo que se va a producir es la inhibición secuencial de los pasos que van a conducir a la formación de ácido fólico, y con ello la formación de purinas, que son necesarias para la producción del DNA bacteriano. También actúan sobre las células humanas porque nosotros también utilizamos el ácido fólico para la síntesis de ácidos nucleicos, pero es importante tener en mente que el VIH, el plasmodium, neumocistosis, condiciones que requieren tratamiento muy prolongado con los derivados de las sulfas, uno no les debe dar ácido fólico porque o si no se está antagonizando el efecto del antibiótico, sino darle un compuesto que actúe en un curso diferente a la síntesis de esos productos, se les da es ácido folínico, para no antagonizar el efecto del antibiótico. DAPSONA: Que se usa principalmente para el tratamiento de la lepra. ÁCIDO PARAMINOSALICÍLICO: Que se utiliza para el tratamiento de tuberculosis multiresistente, sin embargo como todos los medicamentos de segunda y tercera línea para el tratamiento de la tuberculosis por toxicidad, no es muy ampliamente utilizado. Mecanismo de resistencia: Dependiendo de cómo actúe el antibiótico, la bacteria va a adaptar sus mecanismos para defenderse del mismo.

Entonces los betalactámicos que actúan en la síntesis de la pared celular, las bacterias pueden hacer dos cosas: Una es producir enzimas que son las betalactamasas, para destruir el betalactámico. Si yo tengo por ejemplo el Cloramfenicol, que actúa en la síntesis proteica pues la bacteria lo que puede hacer es mutilarme el RNA ribosomal y cambiarme el blanco, destruírmelo y como ya el antibiótico no tiene donde actuar, como la Rifampicina que tiene su acción a través de la RNA polimerasa pero si se modifica el blanco ya no va a tener en donde actuar. Las células bacterianas dependen del ácido fólico pero que pueden hacer ellas? cambiar su vía metabólica para producir ácido fólico de una diferente manera y de esta forma el Trimetoprin o la Pirimetamina o cualquiera de la Sulfas ya no va a ser efectiva y este que es un transporte hacia el exterior de las células que es un mecanismo muy importante para la destrucción de las quinolonas. Los antibióticos se nos están acabando, no hay nada nuevo, lo último que salió al mercado fue el Linesolid de la familia de las Oxasolidonas, de ahí en adelante lo que han hecho es modificar ciertas estructuras de los antibióticos y ya ese es el gran cambio que se le hace a la molécula, se les coloca por ejemplo un grupo metilo para modificar las bombas de exclusión, se les agrega o se les quitan cosas para modificar los mecanismos de resistencia puntuales pero en antibióticos no hay nada nuevo, esa es la triste realidad. La penicilina se demoró por lo menos 5 años para que el S. aureus desarrollara resistencia, y aquí ya existían las penicilinas semisintéticas, la Oxacilina, la Meticilina y luego tuvimos que utilizar Vancomicina porque el S. aureus también desarrollo resistencia a Oxacilina, y la polimixina y otros medicamentos muy tóxicos y con efectos adversos, los hemos tenido que utilizar otra vez porque las bacterias nos están tratando la pelea y no piensen que solo los que hacen resistencia son los que toman antibióticos, porque se hizo un estudio donde se encontró que había resistencia a quinolonas en personas que jamás habían tomado un antibiótico; simplemente con todo lo que llevamos a nuestro tracto gastrointestinal, las bacterias pueden modificar sus mecanismos y así generamos resistencia. ¿Cómo seleccionamos a un antibiótico? Esto es algo muy difícil, se requiere: • Conocimiento de la flora bacteriana del sitio anatómico que usted piensa tratar, ejemplo en la boca, el tracto respiratorio, flora intraabdominal, en tracto urinario, tracto genital y el la piel o si es un sitio anatómico que es estéril, si yo no se esto, voy a dar algo equivocado, y tener en cuenta que el mejor antibiótico no es el de mayor efecto sino el de menor efecto pero que me cubra la mayoría de gérmenes implicados en una determinada infección. Procedencia del paciente: si viene de la comunidad Presencia de cuerpos extraños: las biopelículas es una forma que están utilizando las bacterias para sobrevivir, que las hacen en cualquier cuerpo extraño, en una sonda vesical, en un tubo de gastrostomía, en una prótesis valvular, en un cuerpo de osteosíntesis, y que al dar un antibiótico no van a ser

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susceptibles, de ser eliminadas a no ser que se quite el cuerpo extraño pero eso no es tan fácil, cambiar una válvula cardiaca eso no es fácil, que yo tenga que retirar una válvula para una hidrocefalia eso no es tan fácil. • Localización de la infección: es decir que una cosa es tratar una meningitis por un neumococo, y otra es tratar una neumonía por un neumococo, entonces los antibióticos que pueden actuar ante un neumococo, van a actuar distinto en los dos sitios anatómicos. Características farmacocinéticas del antibiótico: que tanto se absorbe, si solo viene IV, si es oral si es IM, si su administración es mejor en bolos o en infusión continua. Severidad de la infección: es muy diferente el paciente que está en UCI al que está en la comunidad, así tengan la misma infección, una cosa es una sepsis primaria, otra es una infección urinaria, obviamente aquí voy a escoger si le doy un antibiótico IV para garantizar todas las condiciones a mi paciente, o una oral. Estado del paciente: si es un paciente con TGI alterado está con nutrición parenteral, pues es más susceptible de utilizar un antibiótico por vía oral o si es un paciente que está vomitando pues no le doy uno oral. Comorbilidad: porque tengo que mirar completo al paciente que estoy tratando, si es un paciente diabético, o con falla renal y una infección urinaria, probablemente un Aminoglucósido, así sea muy bueno y muy efectivo para su infección urinaria, pues no le voy a dar un Aminoglucósido porque le voy a terminar de dañar su riñón. Efectos adversos Resistencia bacteriana: necesito conocer tanto la epidemiología de la comunidad, como la de distribución, el sitio donde trabajo en caso de que sea una infección nosocomial. Costo / efectividad: si yo tengo un paciente que se le puede dar Penicilina pero le doy Imipenem, cuál es el costo de esta decisión, el costo es una de las últimas variables que uno tiene en cuenta pero hay que tenerlo presente. Espectro ajustado con cubrimiento de gérmenes probables: no quiere decir que todo el mundo se tenga que ajustar a un protocolo, y entonces a todo el mundo tenga que dársele Ampicilina Sulbactam, o Penicilina, no simplemente si usted realizo todos estos pasos, ya sabe quien es su paciente, ya sabe cuales son los gérmenes implicados, sabe la resistencia, efectos adversos, y probablemente usted se va a quedar con por lo menos cuatro antibióticos que le podría dar al paciente, escoja el que tenga el espectro más amplio y que cubra todos lo gérmenes que pueda tener ara que no tenga mayor probabilidad de muerte.

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RECUERDEN:

Antes de que escriban Ampicilina Sulbactam, Vancomicina… RECUERDEN SI YA FUERON TOMADAS TODAS LAS MUESTRAS DE CULTIVO QUE NECESITAN PORQUE DESPUÉS DE ESO YA NO HAY NADA QUE HACER. Pues lo que ustedes coloquen de primera terapia antibiótica no va a haber forma de modificarlo, basado en los cultivos y tomar todas las muestras necesarias para el proceso infeccioso. EL TRATAMIENTO TIENE INFLUENCIA SOBRE LOS RESULTADOS?, por supuesto que si.

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