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Cefalosporinas_Penems

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ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS

CEFALOSPORINAS

OTTO A. SUSSMANN P. Médico Microbiólogo Facultad de Medicina Universidad del Rosario

Sitios de acción betalactámicos

ribosoma
Sintesis folatos

proteina

RNAm

DNA

RNAm

Síntesis proteica

Inhibidores sintesis pared: Betalactámicos (carbapenems, monobactams, cefalosporina, penicilinas) Otros ATB (bacitracina, fosfomicina, vancomicina)

CEFALOSPORINAS
Derivadas del Cephalosporium acremonium (mold) Amplio uso clinico Naturales y semisinteticas 1a, 2a, 3ª , 4a generacion Estructura similar a penicilina: • Anillo principal diferente • 2 sitios para ubicación de radicales

CEFALOSPORINAS Estructura química

CEFALOSPORINAS

Cefalosporinas
Contienen un núcleo: ácido 7aminocefalosporánico Anillo betalactámico unido a un anillo dihidrotiazida, con posibilidades de sustitución en diferentes posiciones (3 y 7). Cambios en la molécula modifican su farmacocinética Perfil de resistencia a las betalactamasas Espectro antimicrobiano

The structure of cephalosporins
The different R
groups allow for versatility and improved effectiveness.

CEFALOSPORINAS Clasificación
CEFALOSPORINAS
1ra Generación 2da Generación Cefamandol Cefonicida Cefuroxima Cefoxitina Cefotetán Cefmetazol Cefuroxima axetil Cefprozil Cefdinir Cofaclor Loracarbef 3ra Generación 4ta Generación

Cefalotina Cefapirina Cefradina Cefazolina Cefalexina Cefadroxilo Cefadrina

Cefotaxima Ceftizoxima Ceftriaxona Cefoperazona Ceftazidima Ceftibutén Cefixima Cefpodoxima

Cefepima

Cefalosporinas de 1a Generacion
Drug
Cefadroxil (Duracef) Cefazolin (Keflin) Cephalexin (Keflex) Cephradina

Route
PO IM, IV PO PO, IV

Spectrum

Some gram (+) & gram (-), covers Klebsiella pneumoniae

Ear, throat, & urinary tract infections

Cefalosporinas de 2a Generacion

Drug
Cefaclor (Ceclor) Cefoxitin (Mefoxin) Cefonicid (Monocid) Cefotetan (Cefotan)

Route
PO IM, IV IM, IV IM, IV

Spectrum

Bacteroides fragilis, Serratia marcescens, H. influenzae, N. gonorrhoeae

Cefalosporinas de 3a/4a Generacion

Drug
Cefixime (Suprax) Cefoperazone (Cefobid) Cefotaxime (Claforan) Ceftriaxone (Rocephin) Ceftazidime (Fortum) Cefepime (Maxipime)

Route
PO IM, IV IM, IV IM, IV IM, IV IM, IV

Spectrum

Indicated for serious gram (-) infections resistant to other cephalosporins

Greater resistance to β-lactamase than 3rd generation

Longer DoA than other cephalosporins Cross BBB

Cefalosporinas de 1ª. Generación Actividad antimicrobiana

Mejor actividad contra gram positivos aerobios, con limitada actividad contra gram negativos aerobios Gram-positivos
S. Aureus MS S. pneumoniae Streptococcus S. viridans

Gram-negativos
E. coli K. pneumoniae P. mirabilis

Cefalosporinas de 2ª. Generación Actividad antimicrobiana Gram-positivos
S. Aureus MS S. pneumoniae Streptococcus S. viridans

Gram-negativos
E. coli K. pneumoniae P. mirabilis H. influenzae M. catarrhalis Neisseria sp.

Cefalosporinas de 2ª. Generación Actividad antimicrobiana

Las cefamicinas (cefoxitin, cefotetan, y cefmetazole) tienen actividad contra anaerobios Anaerobios
Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis group

Cefalosporinas de 3ª. Generación Actividad antimicrobiana

En general, son menos activas contra gram positivos aerobios , pero tienen gran actividad contra agram negativos anaerobios facultativos Ceftriaxona y cefotaxima tienen la mejor actividad contra aerobios gram positivos, incluyendo S. pneumoniae con sensibilidad disminuida a la penicilina Varios agentes son inductores de BLES

Cefalosporinas de 3ª. Generación Actividad antimicrobiana
Gram-negativos aerobios
E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae ; N. meningitidis Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp. Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia Pseudomonas aeruginosa (ceftazidime y cefoperazona)

Cefalosporinas de 4ª. Generación Actividad antimicrobiana

Amplio espectro de actividad gram-positivos: similar a ceftriaxona gram-negativos: similar a ceftazidime, incluyendo a Pseudomonas aeruginosa; cubre Enterobacter sp. Productor de betalactamasas Estable a β-lactamasas; pobre inductor de BLEs

Solo cefepime esta disponible

Cefalosporinas: clasificación bacteriológica
Cocos G+: Solo algunas de las 3 generaciones (+las de 1ª) H.Influenza: solo las de 2ª y 3ª (>3ª) la selección depende de la gravedad. Flia. enterobaterias: (referencia: E.coli, el resto es diferente) : las 3 generaciones (3ª>2ª>1ª) E.coli: tiene elevada sensibilidad a 2ª B.fragilis: solo algunas de 2ª y 3ª, la cefoxitina (2ª) es de referencia P.aeuruginosa: solo son activas algunas de 3ª (ceftazidima)

Gérmenes clave Cocos Gram positivos (s/todo S.aureus) Haemophilus influenza Familia enterobacterias Bacteroides fragilis (anaerobio importante infecciones por debajo del diafragma) Pseudomona aeruginosa
Si se cruza la clasificación bacteriológica con la clasif. por generaciones =

1) Primera generación : cefazolina, cefalotina, cefalexina: Streptococo pyogenes, S. aureus y otros G+(excepto cepas meticilino
resistentes),También E.coli, anaerobios de la cavidad bucal (no B.fragilis)

3) Tercera generación: cubren mejor E.coli, H.influenzae y moraxella Cefotaxima es la + activa del grupo c/S.aureus y S.pyogenes Cefotaxima y ceftriaxona: c/neumococo Ceftriaxona: N.gonorreae

2) Segunda generación: cefuroxima, cefaclor: más activas que 1ª c/E.Coli, cubren además, H.Influenzae, Moraxella (<actividad
contra S.aureus respecto a cefuroxima, pero actividad agregada c/B. fragilis y otros bacteroides: cefoxitina (*)

4)Cuarta generación : comparable a las de 3ª generación, un poco > resistencia a ßlactamasas, util en infecciones nbosocomiales con acinetobacter. Cefepima : perfil similar a ceftazidima. NO tienen indicación en APS

(*) La actividad c/neumococo y S.aureus varía entre los ≠ fármacos (cefuroxima si, las otras no) (a) Enterobacterias: E.coli, enterobacter, klebsiella, morganella, proteus, probidencia,serratia, acinetobacter: la resistencia puede ser inducida rapidamente durante la terapeutica por desrepresión cromosómica de bacterias prod. ßlactamasas

Cefalosporinas Anti-Pseudomonas Anti-

3a Generacion Cefoperazone Ceftazidime 4a Generacion Cefepime

Norma de progresión de generaciones

A mayor generación mas actividad sobre gram negativos Como consecuencia disminuye la actividad sobre Gram {+}

Organismos no cubiertos por cefalosporinas

Listeria monocytogenes Atypicals (Mycoplasma, Chlamydia) MRSA Enterococci

MECANISMO ACCIÓN: Unión covalente con PBP (proteínas fijadoras de penicilinas) en la membrana citoplasmática que sirven para la última fase de síntesis de proteoglicanos que forman la pared. Se inhibe la transpeptidación, se inhibe síntesis de peptidoglicano y la célula muere. Autolisinas: enzimas bacterianas que remodelan y rompen la pared celular

RESISTENCIA
1. 2. 3.

Inactivación del ATB por ßlactamasas (+común, + 100 ßlactamasas) Modificación del sitio de unión PBP Acceso difícil del ATB al sitio de unión PBP Presencia de una bomba de egreso

4.

ßlactamasas de stafilococos aureus, H.influenza y E. coli se relacionan con penicilinas y NO con cefalosporinas ßlactamasas producidas por pseudomonas, enterobacter todas hidrolizan penicilinas y cefalosporinas. Metalo- ßlactamasas: hidrolizan carbapenems
Por modificación del sitio de unión a PBP esta es la resistencia del estafilococo a la meticilina ( baja afinidad para el ßlactamico)

El acceso difícil ocurre ocurre con los G-( por la impemeabilización de la membrana externa o regulación de las porinas

Cefalosporinas de 1ª. Generación Farmacologia clínica
Cefazolin Cefadroxil Cephalexin Cephradine

Peak conc. 100 (1 Gm) (µg/ml) 1.5 T ½ (hrs) Distribution + except
CSF

16 (500 po) 1.2 + except CSF Renal NS

16 (500 po) 0.75 + except CSF Renal NS

18 (500 po) 0.7 + except CSF Renal NS

Elimination Renal Protein Binding
NS

Cefalosporinas de 1ª. Generación Farmacologia clínica

Cefuroxime Cefaclor Cefoxitin Cefamandole Peak conc. (µg/ml) T ½ (hrs) 100 (1.5 gm) 1.3 13 (500 po) 0.8 - CSF Renal 150 (2 gm) 0.8 - CSF Renal 150 (1 gm) 0.8 -CSF Renal

Distribution ++ CSF Elimination Renal

Cefalosporinas de 3ª. Generación Actividad antimicrobiana
Cefotax Peak 102 (µg/ml) T1/2 (hrs) 1 Distrib Elimin ++(CSF) Ceftizox 87 1.4 ++ Ceftaz 75 1.8 ++(CSF) Ceftriax 150 7 ++(CSF)

36% renal 85% renal 66% renal 67% renal 25% hep 33% bili

Farmocologia clinica Cefepime y Aztreonam

Cefepime
Peak (µg/ml) T1/2 (hrs) Excretion Distribution

Aztreonam 164
2 75% renal ++ 56%

67
2.2 86% renal +++

Protein Binding 19%

CEFALOSPORINAS Penetración a LCR 2a Generacion Cefuroxime 3a Generacion Cefotaxime • c/ 6-8 horas • Meningitis neonatal Ceftriaxona • C/12-24 horas • Meningitis del adulto • Kernicterus en neonatos

Efectos indeseables cefalosporinas
Similares a todos los ß lactámicos Diarrea: es el + frecuente, todas las de amplio espectro por v.o. pueden dar diarrea por la baja biosdisponibilidad, queda mucha cefalosporina en la luz intestinal Hipersensibilidad:. Indice de RAM cruzadas entre ßlactámicos 510%. Enfermedad del suero por inmunocomplejos con vasculitis severas, algunas de 2ª s/todo cefaclor Pseudolitiasis biliar: ceftriaxona, se elimina 50% por bilis, alterando la calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imágenes ecográficas que confunden con litiasis biliar Las de amplio espectro asociadas a severas alteraciones de la ecologia bacteriana, ↑ selección cepas resistentes

Cadena MTT
Metiltetrazoletiometil (MTT) Hipoprotrombinemia y sangrado por alteración de factores dependientes Vitamina K • Factores de riesgo : enfermedad renal o hepatica, mal nutrición, adulto mayor , cancer Reacción tipo Disulfiram • Disulfiram : inhibe la alcohol deshidrogenasa causando un aumento del acetaldehido

Cefalosporinas que contiene el MTT

Agentes Cefamandole Cefmetazole Cefoperazona Cefotetan

Usos clínicos
1ªgeneración: amplio espectro baja toxicidad, rara vez son de 1ª elección. V.oral: pueden usarse en Inf. T.Urinario, inf.menores por estafilococos y otras como celulitis o abscesos de tejidos blandos NO en inf.graves. Cefazolina(parenteral) de lección para profilaxis quirúrgica (las de 2ª o 3ª no tienen ventajas y + caras) 2ª generación: Orales: H.influenzay M.catarralis: sinusitis, otitis e I:T:U bajo. CEFOXITINA: p/anaerobios (B.fragilis) diverticulitis, peritonitis. CEFUROXIMA: neumonia comunidad (H.infl, K neumoniae product de ß-lactamasas) 3ª generación: mejor espectro s/G- y además serratia y citrobacter Infecciones graves por gérmenes resistentes, CEFTRIAXONA: gonorrea; Son de utilidad en meningitis por neumococo, meningococo, H.influenzae y G- susceptibles, se asocian a AG en meningitis por P.aeruginosa. Indicadas en neutropénicos febriles 4ª generación: infecciones graves , sitios de alta resistencia.

Vías de Administración y Dosis

1ra Generación Compuesto Cefalotina Cefapirina Cefradina Cefazolina Cefalexina Cefadrina Cefadroxilo Vía I.V. , I.M. Dosis 1–2g Frecuencia Cada 4 – 6 hrs

I.V. , I.M. V.O. V.O.

1–2g 500 mg – 1 g 500 mg – 1 g

Cada 8 hrs 4 veces/día 2 veces/día

Vías de Administración y Dosis
2da Generación Compuesto Cefuroxima Cefonicida Cefamandol Cefoxitina Cefotetán Cefmetazol Cefuroxima axetil Cefproxil Cefaclor Cefdinir Loracarbef Vía I.M , I.V. I.M. , I.V I.M. , I.V I.V. I.M. , I.V. I.V. V.O. Dosis 1.5 g 1–2g 1–2g 1–2g 1–3g 2g 250 – 500 mg Frecuencia Cada 8 hrs 1 vez/día Cada 4 – 6 hrs Cada 4 – 8 hrs Cada 12 hrs Cada 6 – 12 hrs 2 veces/día

V.O. V.O.

300 mg 200 – 400 mg

2 veces/día Cada 12 – 24 hrs

Vías de Administración y Dosis
3ra Generación Compuesto Ceftriaxona Cefotaxima Ceftizoxima Cefoperazona Cefixima Cefpodoxima Ceftibutén Ceftazidima Vía I.V. , I.M. I.V. , I.M. I.V. , I.M. I.V. V.O. V.O. V.O. I.V , I.M. Dosis 1–2g 1–2g 1–4 g 2–4g 400 mg 100 – 400 mg 400 mg 1–2g Frecuencia Cada 12 – 24 hrs Cada 4 – 12 hrs Cada 8 – 12 hrs Cada 12 hrs 1 vez/día 2 veces/día 1 ves/día Cada 8 hrs

4ta Generación Cefepima I.V. , I.M. 500 mg - 2 g Cada 8 – 12 hrs

MONOBACTAMICOS

O R C

H N

H C B C

H C N SO3H CH3

O

Alta afinidad por PBP3

MONOBACTAMICOS: MONOBACTAMICOS: AZTREONAM
Espectro antibacteriano: (semejante aminoglucósidos)= Bacterias aerobias Gram - (resistentes a betalactamasas) -Enterobacteriaceae: E.Coli, Proteus mirabilis-vulgaris, Kelbsiella pneumoniae, Salmonela, Shigella, Morganella morganii Providencia -Neisseria: meningitidis- gonorreae (susceptible y resistente) -Haemophilus influenzae (susceptible y resistente a ampicilina) -Pseudomonas aeruginosa (se necesitan dosis más altas que ceftazidima pero es mejor que ceftriaxona, piperacilina, mezlocilina o ticarcilina) Resistentes: S. maltophila y cepacea Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes y cloacae Si se compara con AG el AZTREONAM es efectivo en condiciones anaeróbicas , pH ácido y en abscesos, no produce nefrotoxicidad.

MONOBACTAMICOS
FARMACOCINETICA

• • • •

Solo parenteral Buena distribucion tisular concentraciones en orina 50% y bilis 15% Penetra prostata / meninges no inflamadas
Atravieza placenta

• •

70% metabolizado FG, secrecion tubular En neonatos y niños de 3 meses a 2 años penetra al LCR. Útil en pacientes con hemodinamia inestable, la cual predispone a nefrotoxicidad con AG.

AZTREONAM Concentraciones tisulares
Tejido Genital Cardiaco Riñon Higado Pulmon Musculo Bazo Suero (ug/ml Concentración ug/gr 22,3 8,5 46,9 71 16 4,0 4,5 60

Queener , Betalactams antibiotics for Clinical Use

AZTREONAM
Eventos adversos Flebitis Diarrea Nauseas Elevación de transaminasa Indicaciones Manejo de infecciones moderadas a severas producidas por germens gram negativos aerobios o anaerobios facultativos en combinación con otros antibioticos Infecciones producidas por germenes productores de metalobetalactamasas

CARBAPENEMS
IMIPENEM MEROPENEM ERTAPENEM

CARBAPENEM

HO HC H3C O

H C B C

H C S N COOH NH R

R:

CH2

CH2

NH

CH

Carbapenems
Derivados de la tienamicina(Streptomyces cattleya) Gran poder bactericida y espectro de acción muy amplio Monoterapia Tienamicina Imipenem: productos nefrotóxicos que causan necrosis aguda del túbulo proximal. Asociado a cilastatina

Estructura
Diferencia de las penicilinas por tener 1 átomo de carbono en vez de 1 átomo de azufre en posición C1 de la tiazolidina, y un enlace no saturado entre los átomos 2 y 3 del anillo pentamérico. Mayor afinidad por las proteinas fijadoras de penicilina (PFP), mayor potencia y un espectro antibacteriano más amplio.

Penicillin Binding Proteins
Mechanism of action of Imipenem

Site of action of Imipenem

CARBAPENEMS
FARMACOCINETICA

• • • • •

Parenterales Union a proteinas baja Amplia distribución
(+) meninges inflamadas

metabolizados por dehidropeptidasa renal Eliminación renal

Carbapenem

Ertapenem Estable a DHP1 Metabolismo Union a proteinas Vida media Si Renal ~94% 4h

Imipenem Cilastatin No I: Hepatico C: Renal 20% 1h

Meropenem Si Renal <10% 1h

Espectro
Capacidad de penetrar la membrana celular de múltiples bacilos R Resistencia a un amplio rango de betalactamasas. Enterobacterias (Enterobacter spp, Klebsiella spp) Grampositivos y gramnegativos Aerobios y anaerobios. Corynebacterium jeikeium, Stenotrophomonas maltophila, Enterococcus faecium, Staphylococcus meticilinorresistente, Enterococcus vancomicinoresistente.

Actividad de Carbapenems

Gram-Positive Activity

Gram-Negative Activity

Imipenem Ertapenem Meropenem

Organism
E. faecalis E. faecium MSSA MRSA S. pneumoniae Acinetobacter spp Citrobacter spp Enterobacter spp E. coli P. aeruginosa

Ertapenem
MIC50 MIC90

Imipenem
MIC50 MIC90

Meropenem
MIC50 MIC90

8 >16 0.25 >16 0.03 16 0.016 0.03 0.016 4-8

≥16 ≥16 0.5 ≥16 0.03 ≥16 0.25 0.5 0.06 ≥16

2 ≥16 0.03 16 0.016 0.5 0.5 1.0 0.25 2

4 ≥16 0.12 ≥16 0.03 2.0 2.0 2.0 0.5 4

8 32 0.06 8 0.008 0.25 0.02 0.03 0.06 0.25

8 64 0.5 32 0.5 2.0 0.06 0.13 0.06 4

Organismo Staphylococcus aureus*† Coagulase-negative staphylococci*† Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis Haemophilus influenzae Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Listeria monocytogenes Klebsiella pneumoniae* Enterobacter cloacae* Enterobacter aerogenes* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca*

Imipenem
0.03
Meropenem 0.1

Meropenem
0.3 1 0.1 0.1 0.03 8 0.1 0.03 0.01 0.3 0.1 0.1 0.1 0.03 0.03

0.03 0.03 0.02 2 2 0.1 0.1 0.3 0.3 1 1 0.1 1

Organismo
Aeromonas hydrophila* Citrobacter freundii Citrobacter diversus* Serratia marcescens* Proteus mirabilis Morganella morganii* Proteus vulgaris* Acinetobacter anitratus Pseudomonas aeruginosa* Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia Bacteroides fragilis Prevotella melaninogenicus Clostridium difficile Clostridium perfringens Anaerobic gram-positive cocci Campylobacter jejuni

Imipenem
8 1 0.5 4 4 4 4 0.5 4 >50 16 2 0.1 4 0.1 0.5 0.03

Meropenem
0.3 0.1 0.02 0.1 0.1 0.2 0.1 1 2 >50 32 1 0.1 2 0.02 0.3 0

CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ cilastatin)
ß-lactámico de amplio espectro y alta potencia. Inhibe el desarrollo del 90% de las bacterias de importancia clínica. Se une a PBP1 PBP2 y PBP3. C/ 8 hs (por efecto inhibitorio postantibiótico) Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias: Gram+: a)Muy susceptibles: Streptococo pn., Strep.A y B, Stafilococo aureus b) Medianam.suscept.: Enterococos (MIC 3ug/ml) c) Resistentes: S.aureus meticilino resistente. Gram-: Neisserias meningitidis, gonorreae y H.influenzae (MIC 0,2ug/mltanto ßlactamasas + como -) Enterobacteriacea: E.c.,K,.,Salmonella, Shigella, Citrobacter,Y.enterocolítica, Enterobacter (MIC 1ug/ml) Proteus (MIC 2-4ug/ml) Pseudomona aeruginosa (MIC 5ug/ml) combinar con tobramicina P.maltophila y cepacia resistentes Acinetobacter (poco susceptible. Anaerobios: excelente actividad contra anaerobios estrictos Bacteroides fragilis y otros bacteroides, fusobacterium y cocos anaerobios Gram+ (MIC 1ug/ml) Cl.perfringes ((MIC 4ug/ml) Cl.dificcile resistente

CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ cilastatin) )
IMIPENEM es uno de los ß-lactámicos + efectivo contra anaerobios Otros gérmenes sensibles: Campylobacter, Eikenella corrodens, Actinomyces, Moraxella, Brucella, Legionella. Resistentes: Clamydiae tr., Mycoplasma, Mycobacterium fortuitum Existe antagonismo de imipenem con otros betalactámicos (induce betalactamasas) Efectos adversos: Náuseas, diarrea, vómitos, hipersensibilidad, superinfección, convulsiones.

CARBAPENEMS
Eventos adversos

• Hipersensibilidad
• Gastrointestinales

• Convulsiones • Anormalidad en la función hepatica
Eosinofilia Trombocitosis / penia

Superinfeccion

IMIPENEM usos clínicos
Infecciones nosocomiales por microorganismos multirresistentes Tratamiento empírico en personas que recibieron múltiples antibióticos Infecciones polimicrobianas: aerobios, anaerobios, Gram -, Infecciones intraabdiominales, tejidos blandos, osteomielitis. Infecciones urinarias complicadas (en lugar de quinolonas) Neumonías. Infec.a pseudomonas combinar imipenem + AG Monoterapia en pacientes neutropénicos febriles NO USAR IMIPENEM: infecciones de la comunidad , profilaxis quirúrgica, infecciones por Stafilococos meticilino resistentes, infecciones a P. no aeruginosa

ERTAPENEM
Med Lett Drugs Ther 44, 25-26.2002 25-

Amplio espectro - Mejor cobertura anaerobia que ceftriaxona Menos dosis/ día que piperacilina-tazobactam, ticarcilina/ clavulánico, y otros … Útil en infecciones por anaerobios. opción adecuada p/tratamiento domiciliario NO ofrece ventajas respecto ceftriaxona en la neumonía de la comunidad. A diferencia de imipenem y meropenem, NO es activo c/ Pseudomona y Acinetobacter, NO debería usarse para el tratamiento empírico de las infecciones nosocomiales

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS
O S O CH 3 CH 3 COOH

CH 2OH
O

N

O N O

CH

SULBACTAM (solfone dell’acido penicillanico)

COOH
O S N O O CH3 CH 2 COONa N N N

ACIDO CLAVULANICO

TAZOBACTAM (triazosulbactam)

INHIBIDORES DE BETALACTAMASA
ASOCIACION amoxicillina – acido clavulanico ticarcillina – acido clavulanico ampicillina – sulbactam piperacillina - tazobactam ADMINISTRACION PO ( 7:1); IM, EV (5:1, 4:1) IM, EV (30:1) IM, EV ( 2:1) IM, EV ( 8:1)

INHIBITORY ACTIVITY OF β-LACTAMASE INHIBITORS AGAINST β-LACTAMASES
Inhibitory Activityc
Enzyme classa Organismb Tazobactam Clavulanic acid Sulbactam

1a 1b 1c 1d II III IV V

Enterobacter cloacae Escherichia coli Bacteroides fragilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Proteus mirabilis E.coli TEM-1 E.coli SHV-1 Klebsiella pneumoniae E.coli OXA-1 E.coli PSE-1 Staphylococcus aureus

+ + +++ + +++ +++ +++ +++ + +++ ++

0 0 ++ 0 +++ ++ +++ +++ + +++ ++

+ 0 + +/+ + + + ++ 0 0 + + ++ +

Based on Richmond and Sykes Classification b Enzymes stated were those produced by organism studied c + + + = IC50 < 0.05 mg/L + + = IC50 > 0.05 - < 0.5 mg/L + = IC50 > 0.5 - < 5 mg/L; where IC50 is [the drug concentration required to reduce the initial rate of hydrolysis by 50%].

a

Actividad de amoxacilina-clavulanato
Organism Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus (MRSA) Haemophilus influenzae Branhamella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Bacteroides fragilis Enterobacter, Citrobacter, Serratia spp. and Pseudomonas aeruginosa Amoxicillin MIC90* 256 256 256 64 16 128 >256 128 >256 >256 32 >128 Co-amoxiclav** MIC90* 1.0 2.0 16.0 0.5 0.25 1.0 8.0 4.0 4.0 2.0 0.5 >128

*Values in micrograms per milliliter (µg/ml), **Contains amoxicillin and clavulanate in a 2:1 ratio.

HF Chambers, 2000

Actividad de ampicilina-sulbactam
Organism S. aureus Ampicillin resistant S. aureus Methicillin resistant S. epidermidis B. fragilis H. influenzae Ampicillin resistant E. coli K. pneumoniae K. oxytoca E. cloacae Serratia sp. Citrobacter sp. Proteus sp. > 64 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 1 16 8 16 > 64 32 > 32 8 > 128 64 > 128 > 16 2 16 > 128 2 Ampicillin MIC90 * Ampicillin-sulbactam** MIC90*

*Values in micrograms per milliliter (µg/ml), ** Ratio 1:1

HC Neu, 1985

Ampicillina/sulbactam
(e.v. singola in 10 volontari sani) Principali parametri cinetici* Parametro Dose (mg) Cmax (mg/l) T1/2β (min) AUCtot (mg/l.h) Vdss (l/70kg) Cltot (ml/min) Rec. Ur. 0-12h (%)
*valori medi; rapporto 2:1

Ampicillina 500 30.4 72.6 22.1 23.2 383.8 84.7

Sulbactam 250 25.6 47.4 13.6 16.7 317.5 90.5
Hampel et al., 1988

Piperacilina - tazobactam
Mean tissue concentrations at 1-2 h after IV administration of * 2/0.5g or ** 4/0.5g
70 60 50
26.5 61.9 31.2

Concentration (µg/g) (

40 30
5.28 1.41

piperacillin tazobactam
9.12 6.31

20 10 0

11.6

4.24

Fat*

Intestinal Appendix** Skin** Muscle*Omentum* mucosa*

2.68 0.673

modified from Soergel F. & Kinzig M., JAC, 1993

15.2

Piperacilina/tazobactam*
Pharmacokinetic parameters** Antibiotic Cmax (mg/l) Alone Piperacillin Combinati on Alone Tazobacta m Combinati on 277 0.83 278 242 46.1 284 T1/2 (h) 0.87 AUC 0-∝ ∝ (mg/l.h) 286 Cl tot (ml/mi n) 240 Urinary excretion (%) 49

27.1 34.4

0.67 0.78

23.5 41.4

355 202

75.8 55.4

*Pip/Taz 4g/0.5g (8:1 ratio) 30 min infusion; **mean values Soergel F. & Kinzig M., 1993

Actividad de Piperacilina-tazobactam
Time (%) with serum levels > MIC90 Pathogen E. coli E. cloacae P. aeruginosa MSSA E. faecalis B. fragilis Ticarcillin/ clavulanate* 75% ≤ 40% ≤ 40% 100% ≤ 40% 100% Piperacillin/ tazobactam** 80-100% 60-75% 50-60% 100% 80-100% 75%

*3g/0.2g TID 15 min infusion; **4g/0.5g TID 30 min infusion Bennett S. et al., 1983; Wise R. et al., 1988; Soergel F. & Kinzig M., 1993; Bryson H.M. & Brogden R.N., 1994

SULBACTAM / CEFOPERAZONA Aspectos Farmacológicos

Pico t 1/2 Unión a proteíans Metabolismo Excreción

65 ug/ml 2 horas 82% H B/R

SULBACTAM / CEFOPERAZONA Distribución Tisular (ug/ul o mg/g)

TEJIDO Vesícula biliar Apéndice Endometrio Próstata Músculo Piel Esputo Bilis Ascitis Peritoneo

SULBACTAM 10,4 20 19,1 27 5,7 14,8 5,9 20,8 24,3 21,2

CEFOPERAZONA 26,8 20,4 39 36,7 9,8 17,6 5,6 1950 36,8 19,3

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