ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE

1.- Reacciones de hipersensibilidad

2.- Enfermedades autoinmunes
3.- Síndromes de deficiencia inmunológica
4.- Amiloidosis

MECANISMOS DE LESION TISULAR INMUNOLOGICA

(REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD)

Las lesiones inmunológicas que causan daño tisular pueden ser evocadas por antígenos exógenos o
endógenos
* estos últimos pueden ser homólogos o autólogos

Pueden clasificarse de acuerdo al mecanismo inmunológico que media la enfermedad:

Tipo I: la respuesta inmune libera sustancias vasoactivas y espasmogénicas que actúan sobre vasos y
músculo liso, alterando su función; y sobre citoquinas proinflamatorias que reclutan células inflamatorias

Tipo II: anticuerpos (Ac) humorales participan directamente en la lesión celular, al predisponer las
células a fagocitosis o lisis

Tipo III: enfermedades por inmunocomplejos, en las cuales Ac humorales se unen a antígenos (Ag) y
activan complemento; las fracciones de complemento atraen neutrófilos los cuales producen daño tisular
(al liberar enzimas lisosomales y generar radicales libres tóxicos)

Tipo IV: respuestas inmunes mediadas por células, con linfocitos sensibilizados, son la causa del daño
celular y tisular
Hipersensibilidad Tipo I (Anafiláctica)
Reacción inmunológica de desarrollo rápido que ocurre dentro de minutos después de la combinación de
un Ag con un Ac, unido a mastocitos o basófilos, en individuos previamente sensibilizados al Ag
• puede ser sistémica o local
• mediada por Acs IgE
- cuando individuos sensibilizados se reexponen, el alergeno se une y establece enlaces cruzados con la
IgE en los mastocitos, produciendo:
- desgranulación, con liberación de mediadores primarios (también producida por otros estímulos
físicos o químicos como fragmentos del complemento [C3a, C5a, o anafilotoxinas], fármacos [codeína,
morfina], melitina [veneno de abejas], luz solar, traumatismos, calor, frío)
- síntesis de novo, y liberación, de mediadores secundarios

- dos fases (especialmente en reacción local):

- respuesta inicial, rápida, evidente entre 5-30’ de la nueva exposición, tiende a desaparecer a
los 60’
- vasodilatación, aumento de permeabilidad vascular, espasmo de músculo liso, secreción
glandular
- respuesta tardía (retardada, secundaria), empieza 2-8 horas más tarde, sin estimulación
antigénica adicional, dura varios días
- con intensa reacción inflamatoria (eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monocitos, CD4+)
y daño (destrucción) tisular

- mediadores primarios (inducen respuesta rápida inicial):

- aminas biógenas (histamina y adenosina)
- mediadores quimiotácticos (eosinófilos y neutrófilos)
- enzimas de la matriz de los gránulos (proteasas, hidrolasas)
- proteoglicanos (heparina, condroitín sulfato)
- mediadores secundarios: lipídicos y citoquinas
- lipídicos: leucotrienos, prostaglandinas, factor activador de plaquetas (FAP)

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 - citoquinas: atraen y activan células inflamatorias
- PAF y citoquinas: importantes en la respuesta tardía
- las citoquinas también median en la regulación de la hipersensibilidad tipo I:
- síntesis de IgE
- activación de mastocitos
- reclutamiento y activación de eosinófilos

La hipersensibilidad tipo I es un trastorno complejo que resulta de la activación de mastocitos, mediada

por IgE, con acumulación subsecuente de células inflamatorias en los sitios de depósito de Ags. Estos
eventos son regulados en gran parte por la inducción de células T colaboradoras tipo TH2 que
promueven la síntesis de IgE y la acumulación de células inflamatorias, particularmente eosinófilos. Las
características clínicas resultan de la liberación de mediadores por los mastocitos así como de la
acumulación de un exudado inflamatorio rico en eosinófilos

Anafilaxia sistémica.- Tras administración parenteral u oral de un alergeno

- su intensidad refleja el nivel de sensibilidad (a veces dosis mínimas causan shock)
- a pocos minutos de exposición: prurito, urticaria, eritema; luego broncoconstricción y distress
respiratorio; edema laríngeo, que evolucionan a obstrucción laríngea, vómitos, calambres abdominales,
diarrea; shock y fallecimiento (dentro de la hora)
- autopsia: edema y hemorragia pulmonar (aumento de permeabilidad vascular), hiperdistensión
pulmonar, dilatación ventricular derecha (vasoconstricción)

Anafilaxia local.- Alergias atópicas.

- atopia es una predisposición hereditaria a la aparición de respuestas locales de tipo I frente a alergenos
inhalados o ingeridos.
- afecta al 10% de la población general
- urticaria, angioedema, rinitis y asma

Hipersensibilidad Tipo II (Citotóxica)

Mediada por Acs dirigidos contra Ags presentes en la superficie de las células u otros componentes
tisulares
- determinantes antigénicos intrínsecos de la membrana celular, o Ag exógeno adsorbido en la superficie
celular

- 3 mecanismos han sido descriptos:

Reacciones dependientes del complemento.- Lisis directa a través del complejo de ataque de membrana
(MAC) del complemento, u opsonización debida a fijación de fragmentos C3b (potencia la fagocitosis)
- reacciones transfusionales (Ac del receptor frente a Ag incompatibles)
- eritroblastosis fetal (Ac IgG maternos frente a Ag fetales)
- trombocitopenia autoinmunitaria, agranulocitosis, anemia hemolítica (Ac contra células
sanguíneas propias)
- pénfigo vulgar (Acs contra desmosomas)
- ciertas reacciones farmacológicas (Ac frente a fármacos)
- enf. de Goodpasture (Ac antimembrana basal, pulmón y riñón)

Citotoxicidad mediada por células y dependiente de Ac.- Las células blanco, cubiertas con
concentraciones bajas de Ac IgG (a veces IgE), son lisadas por varios tipos de células no sensibilizadas
que tienen receptores Fc.
- lisis sin fagocitosis, ni fijación de complemento
- mediada por monocitos, neutrófilos, eosinófilos, células NK
- en blancos muy grandes para ser fagocitados (parásitos, células tumorales)

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Disfunción celular mediada por Ac.- Ac contra receptores celulares de superficie, con disfunción pero
sin daño celular ni inflamación
- miastenia grave (Ac reactivos con receptores de acetilcolina)
- enfermedad de Graves (Ac contra receptores de la hormona estimulante de la tiroides en células
epiteliales tiroideas)

Hipersensibilidad Tipo III (mediada por inmunocomplejos [IC])

Inducida por complejos Ag-Ac (IC) que producen daño tisular como resultado de su capacidad de activar
el sistema del complemento
* los IC se forman en la circulación (IC circulantes) o en localizaciones extravasculares de
depósito de Ag (IC “in situ”)
* Ag pueden ser exógenos (agentes infecciosos) o endógenos
* enfermedades pueden ser generalizadas o localizadas

Enfermedad sistémica por IC.- IC formados en la circulación, depositados en forma sistémica, iniciando
una reacción inflamatoria en sitios dispersos por todo el cuerpo

- la enfermedad del suero aguda es el prototipo, causada por administración de suero extraño (ej.:
globulina antitimocito de caballo)
- se introduce el Ag en la circulación, interactúa con células inmunocompetentes, y se producen
Acs
- a los 5 días, los Ac contra el suero de caballo forman complejos con el Ag extraño, con IC
circulantes
- IC grandes formados en gran exceso de Acs son rápidamente removidos de la
circulación por las células del sistema fagocítico mononuclear y son básicamente inocuos; los de mediano
y pequeño tamaño formados con leve exceso de Ags circulan por más tiempo, se unen con menos avidez a
las células fagocíticas y son más patogénicos
- la sobrecarga o disfunción intrínseca del sistema
fagocítico mononuclear aumenta probabilidades de depósito de IC
- IC se depositan en diversos tejidos (glomérulos, articulaciones, piel, corazón, superficies
serosas, vasos sanguíneos pequeños), debido a un incremento de permeabilidad vascular (ocurre cuando
los IC se unen a células inflamatorias a través de sus receptores Fc o C3b, liberando mediadores
vasoactivos y citoquinas que aumentan permeabilidad)
- se inicia una reacción inflamatoria aguda (10 días después de la administración del Ag)
- fiebre, urticaria, artralgias, adenomegalias, proteinuria

- el depósito de IC activa la cascada del complemento:

- liberación de C3b (potencia la opsonización)
- producción de factores quimiotácticos (C5a, C5b67) con lesión secundaria mediada por
neutrófilos y monocitos
- liberación de anafilotoxinas (C3a, C5a) con aumento de permeabilidad vascular y contracción
del músculo liso
- citólisis o daño en membrana celular (MAC)
- disminución de niveles séricos de complemento

- también activa neutrófilos y macrófagos (receptores Fc)

- IC también inducen agregación plaquetaria (con desgranulación, sistema de quininas) y activación del
factor XII (Hageman, cascada de coagulación)

- depósitos de material fibrinoide en paredes vasculares, con infiltración de neutrófilos y hemorragia, y

edema adyacente (vasculitis necrotizante aguda con necrosis fibrinoide)
- trombosis sobreañadida y necrosis tisular
- depósitos granulares (IF) o electrodensos (ME) en las membranas basales
- con tiempo, se eliminan los IC y el Ag iniciador (catabolismo) y las lesiones desaparecen

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- Enfermedad del suero crónica, producida por antigenemia recurrente o prolongada (lupus)

Enfermedad local por IC (Reacción de Arthus).- Area localizada de necrosis tisular que resulta de una
vasculitis aguda por IC (generalmente en piel)
- inyección intracutánea de Ag en un animal inmune que tiene Acs circulantes contra el Ag
- a medida que el Ag entra en la pared vascular, en exceso de Acs, se forman IC grandes que
precipitan localmente generando la reacción inflamatoria ya descripta
- tarda unas horas en empezar alcanzando su pico a las 4-10 horas
- área de edema visible, hemorragia severa, seguida de ulceración
- necrosis fibrinoide del vaso, con ruptura o trombosis

Hipersensibilidad Tipo IV (mediada por células)

- iniciada por linfocitos T específicamente sensibilizados

- incluye 2 tipos:

Hipersensibilidad de tipo retardado (HTR).- Mecanismo de defensa mayor contra patógenos

intracelulares (tuberculosis, virus, hongos, protozoos y parásitos); patrón de respuesta en dermatitis por
contacto; interviene en rechazo de injertos e inmunidad tumoral
- mediada por células T helper, tipo Th1, CD4 (+) (T4), que segregan citoquinas específicas tras su
encuentro con el antígeno, procesado en asociación con el MHC II.
- IFN-χ, IL-2, FNT-α: atraen y activan monocitos sin especificidad de Ag
- producción de granulomas (Ag persistentes y no degradables)

Citotoxicidad mediada por células T.- Producción de linfocitos T citotóxicos (LTC), CD8 (+) (T8)
- patrón de respuesta frente a infecciones virales y células tumorales; también en rechazo de transplantes
- LTC reconocen Ag procesado en asociación con MHC I
- linfocitos T8 matan a células blanco que portan Ag