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Carbamazepina Presentacion Final

Carbamazepina Presentacion Final

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Farmacocinética de Carbamazepina en combinación con antiácido en plasma humano.

La carbamazepina (CBZ) es un iminoestibeno derivado de la estructura triclíclica, tiene forma de cristales, es soluble en alcohol, acetona y propilenglicol: prácticamente insoluble en agua.

La carbamazepina es un anticonvulsivo desarrollado en 1957. enfermedades conocidas como epilepsia temporal. En la década de los años setentas se inicio el uso de la carbamazepina en los trastornos efectivos y también en los dolores neuropáticos tipo neuralgia del trigémino. . particularmente eficaz en pacientes aquejados de epilepsia psicomotora o de crisis parciales complejas.

la CBZ es una droga capaz de autoinducir su metabolismo hepático en aproximadamente un período de dos semanas. como en fase líquida. Resulta imprescindible entonces minimizar la variabilidad en el proceso de absorción de drogas como CBZ. antidepresiva y antineurálgica. pero se absorbe casi completamente en el tracto gastrointestinal. fase móvil compleja o equipamiento específico y/o costoso (Volonté. que posee una actividad anticonvulsiva. 11-epóxido. Se elimina 72% por vía renal (3% como fármaco inalterado) (Mariani. Su unión a las proteínas es muy alta (55% a 59% en niños. las formas farmacéuticas convencionales de liberación inmediata de CBZ suelen requerir administración frecuente. . Todos estos factores tienen un impacto negativo en la biodisponibilidad y bioequivalencia de CBZ. muchos de ellos requieren largos procesos de extracción. la carbamazepina-10. tanto en fase sólida. Si bien existen en la bibliografía varios métodos por HPLC para la determinación de CBZ en plasma humano. pueden resultar tanto en toxicidad como en pérdida de efecto. el alivio del dolor en la neuralgia del trigémino varía entre 24 y 72 horas. Posee un metabolito activo. Sin embargo. Su comienzo de acción como anticonvulsivo varía entre días y meses.Farmacocinética La absorción es lenta y variable. La mejor manera de controlar su dosificación es monitoreando la concentración de CBZ plasmática. y existen reportes de variabilidad considerable en los niveles sanguíneos de la droga. 2010). 2009). lo que depende de cada paciente debido a la autoinducción del metabolismo. Se metaboliza en el hígado produciendo inducción enzimática disminuyendo la concentración de otras drogas metabolizadas por el citocromo P-450. ello hace que su vida media (de 40 horas) pueda disminuir o variar ostensiblemente y se requiera un aumento de la dosis entre las primeras 2 a 8 semanas de tratamiento. 76% en adultos). y por lo tanto del control de las convulsiones. pequeñas fluctuaciones en la velocidad de absorción y/o cantidad absorbida. Por tratarse de una droga de estrecho margen terapéutico. Por otro lado se encuentran métodos cuyo proceso de preparación de la muestra resulta simple pero que luego requieren condiciones cromatográficas complicadas. Por otro lado. como altas temperaturas.

que está aumentado en este trastorno. Además. por la disminución de la somatostatina como efecto anticonvulsivo. responsable de su acción antiepiléptica. en estudios de laboratorio in vitro e in vivo en ratas se vio que la CBZ inhibe la inducción del C-FOS por la forscolina. La acción antimaníaca se desarrollaría fundamentalmente en el sistema límbico al reducir el turn-over . Los mecanismos de tipo GABA-agonista no serían responsables de los efectos anticonvulsivos ni antidepresivos. El bloqueo de los canales de sodio y la reducción de la liberación de glutamato producirían la estabilización de la membrana neuronal. por las acciones agonistas sobre la vasopresina y por la capacidad de inhibir. es aún insuficiente.Farmacodinamia La efectividad de su acción anticonvulsiva más importante es su acción sobre el "efecto kindling" (de actividad propagada) de la amígdala. al igual que el electroshock. Su efecto en la manía estaría mediado a través de la disminución de AMPc. las descargas epilépticas provocadas por estimulación eléctrica en el sistema límbico de animales de laboratorio. que también está aumentada en la manía. La explicación de los mecanismos de acción por el aumento del GABA.

y posteriormente las señales dan un pico en el cromatograma. ya que eluyen de la columna. Los detectores ultravioleta (UV) miden la capacidad de cromóforos en los compuestos en una muestra que absorbe luz ultravioleta. Esto se puede lograr con una o varias longitudes en el rango de 190-400 nm. para la cuantificación de carbamazepina en plasma humano se describen numerosas variantes aplicando extracción líquido-líquido. . se pueden detectar muchos rangos y se pueden medir espectros de longitud de onda de matrices de diodos simultáneamente. Se encuentra inmediatamente después de la fase estacionaria para detectar los compuestos. En este trabajo se propone un método por HPLC con extracción líquido-líquido para la determinación de carbamazepina en plasma humano. El detector HPLC es el componente que emite una respuesta por el compuesto muestra de enjuague.El HPLC ha sido ampliamente utilizado en el análisis de una gran variedad de principios activos en fluidos biológicos. por lo general en 254 nm. este fue validado siguiendo las regulaciones vigentes para la validación de métodos en fluidos biológicos (revista cubana). la longitud de onda puede ser variable a medida que los detectores de longitud de onda sean individuales y de forma secuencial. extracción en fase sólida y columnaswitching. La mayoría de los compuestos orgánicos pueden ser analizados por los detectores de UV y la mayoría de los análisis del HPLC se utilizan detectores de rayos UV. la medida se puede fijar en una sola longitud de onda en los detectores.

La administración conjunta de drogas antineoplásicas.Mecanismos de interacción Las interacciones farmacocinéticas entre drogas pueden ser consecuencia de cambios en la absorción. esto se aplica sólo a aquellos fármacos con elevado grado de unión a las proteínas. Debido a que diferentes anticonvulsivantes estimulan diferentes isoenzimas. . Sin embargo. fenobarbital y carbamazepina. desplazamiento de la unión a las proteínas plasmáticas o a la inducción o inhibición del metabolismo enzimático hepático. sus interacciones con otras drogas pueden variar (Loiseau. 1998). Las interacciones farmacológicas que producen desplazamiento del anticonvulsivante de las proteínas plasmáticas son de relevancia clínica. antiácidos y carbón activado disminuye la absorción de antiepilépticos como fenitoína. Las interacciones que inhiben la biotransformación de una droga conducen a su acumulación. Varios antiepilépticos tienen la capacidad de inducir la síntesis de enzimas de conjugación y de oxidación. con la consiguiente reducción de su biodisponibilidad.

OBJETIVOS Comprobar si el antiácido influye en la capacidad de absorción de la CBZ. área bajo la curva. volumen de distribución y biodisponibilidad). Comparar las farmacocinéticas de la CBZ en dos sujetos en condiciones experimentales diferentes Determinar la farmacocinética de la CBZ (concentración máxima. . vida media. depuración.

. una balanza analítica.!=. Software: Chem Station for LCRCV.A.6 x 150 mm. vortex y centrifuga. Para la preparación de la fase móvil se filtro el agua desionizada y se utilizo un papel Millipore con un poro de 22 micras y matraz kitasato.02 (1757). Analitical de 4. 5 microm. Para la preparación de la muestra se utilizaron micropipetas.MATERIAL Y MÉTODOS Equipo: Se utilizo un HPLC marca Agilent 1200 Series con las siguientes características: Columna: Agilent Zorbax eclipse XDB-c18.

metanol y agua desionizada. previamente filtrada y desgasificada. las inyecciones se realizaron de forma automática y el volumen de las mismas será de 20 μl. de la cual se prepararon dos litros en la siguientes proporciones 400:600:1000 ml respectivamente. . con detección a 210 nm. Con un flujo de fase móvil de 2 ml/min.Condiciones Cromatográficas La fase móvil que se empleo consistió en una mezcla de acetonitrilo.

Vehículo. su forma farmacéutica: tableta de comprimida de 200 mg. distribuido por Psicofarma. c. Los medicamentos utilizados para el estudio fueron: carbamazepina: Nombres Comerciales: Carbamazepina. 100 ml.Reactivos La sustancia de referencia es carbamazepina pura 100.7 g de hidróxido de aluminio.p. Hidróxido de aluminio y magnesio: Nombre comercial: Aluminio de Magnesio. Metanol. Los solventes orgánicos utilizados fueron Acetonitrilo.53%. Lote: 0509013.0 g de hidróxido de magnesio. Forma farmacéutica y formulación: suspensión cada 100 ml contienen: Gel de hidróxido de aluminio equivalente a 3. Agua desionizada grado HPLC para la fase móvil. Gel de hidróxido de magnesio equivalente a 4.b. Botella de melox y caja de carbamazepina .

Preparación de las soluciones estándar para la curva de calibración Las soluciones stock del estándar se preparo en acetonitrilo (5 ml). . 10. 25 y 50 μg/ml. con una concentración final de 1000 µg/ml de CBZ. 15. Las soluciones estándar utilizadas para determinar la linealidad del método se prepararon agregando plasma humano libre de fármaco aforando a un volumen final de 2 ml. De la solución stock de CBZ se elaboraron diluciones en concentración 2. 20. 5.

24.5. 54. Cada muestra obtenida se centrifugó por un periodo de 10 min a 1500 rpm para separar el plasma y se congelo para su posterior análisis. media hora después de administrar el comprimido se inicio la recolecta de las muestras de sangre a ambos. 30.2 mg. 2. 4. 1. se colectaron de 2 a 4 ml de sangre. 36. A uno de los sujeto experimentales se le administro por vía oral 10 ml del antiácido en suspensión (hidróxido de aluminio y magnesio) media hora antes de la toma del comprimido. 60 y 72 hrs.Preparación de las muestras Se tomo una muestra de sangre inicial (basal). posteriormente a ambos sujetos se les administro por vía oral un comprimido de CBZ de 200 mg. en tubos Vacutainer color lila que contienen anticoagulante K2 EDTA con 7. los tiempos de recolección de muestra fueron los siguientes: 0. 48. 12. . La recolecta se realizó por venopunción. 8. antes de la administración de la CBZ a los dos sujetos experimentales sanos.

se tomaron volúmenes de 400 µl de plasma y se agregaron 800 µl de acetonitrilo para desproteinizar cada una de las muestras a analizar. las muestras se centrifugaron durante 15 min a 1500 rpm. La velocidad de flujo fue 2 ml x min y se leyeron a una longitud de onda 210 nm (UV). Inmediatamente se agitaron en vortex durante un minuto.Procedimiento de extracción Una vez elaboradas las diluciones para curva de calibración se descongelo el plasma de las muestras problema. El sobrenadante se decanto a un vial para su posterior inyección en el sistema HPLC. .

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9960.7494 B= 22.Análisis de resultados A= .8.1054 r= 0. .

0000 20.0000 0.0000 via 1 2 3.0000 0.0000 Tiempo .0000 1.0000 Los puntos/líneas muestran Medias Sinantiacido 2.0000 40.4.0000 60.

3856 0.7686 0.9568 t ½= 87.88 L . -0.8966 x 10-3 r= 0.P.404 1.0175 1.3499 1.422 1.7 hrs Tiempo (Hr) 0.1568 2.6005 0.7913 B= .352 0.CARBAMAZEPINA SIN ANTIACIDO C.8547 1.6177 0.715 2.6605 0.5394 0.8232 1.9359 1.5 1 2 4 8 12 24 30 36 48 54 60 72 ln C.8277 1.5241 0.3 0.2309 Depuración = 0.6801 1.7807 L/h Volumen de distribución = 98.7018 0.603 0.259 A= 0.P.646 -0.3393 0.7. 0.

P.8825 3.CARBAMAZEPINA CON ANTIACIDO C.3132 Depuración = 0.6128 0.3679 A= 1.1085 2.1889 1.9 hrs Tiempo (Hr) 0.1432 1.7913 0.3092 L .0856 B= .0105 0.5831 0.5 1 2 4 8 12 24 30 36 48 54 60 72 ln C.7693 L/h Volumen de distribución = 79.2836 3. 2.7623 0.2063 2.5856 0.413 1.4317 2.0586 1.0357 4.P.7916 1.8885 1.7962 1.7432 0.7472 2.1027 2.7720 x 10-3 r= 0. 0.9922 t ½= 70.1104 1.8457 1.9.

1583 mg/L/Hr ÁREA BAJO LA CURVA CON ANTIÁCIDO ABC12-72= 119.9605 mg/L/Hr Biodisponibilidad relativa = 101.98 mg/L/Hr ABC12-∞= 259.4843 % .5370 mg/L/Hr ABC12-∞= 256.6213 mg/L/Hr ABC72-∞= 159.ÁREA BAJO LA CURVA SIN ANTIÁCIDO ABC12-72= 96.979 mg/L/Hr ABC72-∞= 139.

concluye que el pH desempeña un papel muy pequeño en la disolución de la CBZ. En el caso del sujeto con antiácido. antibióticos (tetraciclinas) quimioterapias antituberculosas. aunque de principio rápidos. pero que la escasa biodisponibilidad se debe por la formación de dihidratos de CBZ en el tracto gastrointestinal. En ayunas. se tomo de referencia el valor del ABC sin antiácido y se observa que la biodisponibilidad es mayor al 100%. son prolongados. antianemias. Sus interacciones con otros medicamentos debido al fenómeno de absorción de los antiácidos sobre las drogas tranquilizantes. por lo que se aconseja administrar estos medicamentos dos horas después de administrar los antiácidos”. en el PLM (2009) nos dice que “la farmacocinética del hidróxido de aluminio con magnesia actúan principalmente por reacción química con el ácido clorhídrico produciendo su neutralización total o parcial. la vida media del fármaco en que no se le administro el antiácido es de 87. Los dihidratos son cristales en forma de agujas.7 hrs y en el que se administro el antiácido es de 70. las cuales pueden crecer hasta un tamaño de partícula de 500 µm. . en el artículo de Bhise (2008).Como se puede observa en los resultado las regresiones de ambos son confiables con valores de r son cercanos a 1. provocando la formación de dihidratos por el pH acido y que este no se pudieran absorber de forma eficiente por vía gastrointestinal. al inducir que el pH se neutralizara con el hidróxido de aluminio con magnesia favorecimos que no se formaran los dihidratos y facilitara la absorción al 100%. La biodisponibilidad calculada es relativa porque no se compararon con datos de vía intravenosa referenciada.9 hrs. la combinación del pH acido con grandes dosis del la CBZ (200 mg) y bajo volumen de fluido gástrico permiten la formación de dihidratos de CBZ y por lo tanto reduce la biodisponibilidad de la CBZ en en plasma. donde realiza experimentaciones de la solubilidad de la carbamazepina en simulaciones de fluidos gastrointestinales. Pero al parecer esto no es del todo cierto. Con las afirmaciones de Bhise podemos determinar que al haber administrado la CBZ en ayunas afecto su absorción en el sujeto sin antiácido. La mayoría de los documentos consultados señalan que los antiácidos retardan la absorción de la carbamazepina. Estos antiácidos son sustancias insolubles y que se solubilizan a medida que reaccionan con el ácido clorhídrico. en este estudio el antiácido intensifico la absorción de la carbamazepina. por lo que sus efectos. con la administración del antiácido. esta diferencia de horas puede deberse a que la absorción es más intensa en la sujeto que se administro el antiácido y por motivo se redujo la vida media por su mayor biodisponibilidad. la absorción digestiva puede disminuir. La formación de dihidratos es facilitada por el pH acido.

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