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14-12 1ªhora Receptores de Transplante (Herrero)

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Bienvenidos todos a la última clase impartida de Patología Infecciosa.

Hoy las dos horas de clase se han visto reducidas a una y cuarto por lo que el profesor ha a decidido pasar por alto gran parte de lo que aparece en el power-point alegando que no era importante. Las dos clases de hoy (día 14 de diciembre) han versado sobre “Infecciones en receptor de transplante” (la abajo desarrollada) y “Armas biológicas: un enfoque clínico” que ha sido tomada por Sebas. La clase aquí redactada contiene lo que el profesor dijo en clase, haciendo hincapié en los detalles que el profesor apuntó como importantes (indicaré convenientemente cuales son estas partes). Dicho esto, os dejo con mi última comisión.

INFECCIONES EN RECEPTORES DE TRANSPLANTE
RESPUESTA INMUNE FRENTE AL TRANSPLANTE
En tanto que el órgano transplantado es un “cuerpo extraño” para el sistema inmune, este desarrollará una respuesta como si de un agente invasor se tratase. Van a aparecer células presentadoras de antígenos en el bazo cargadas con partículas procedentes de las células del órgano transplantado. Estas células van a migrar a los órganos linfoides secundarios, donde se van a poner en contacto con los LT formándose así LT efectores. Los LT efectores mediarán la generación de una respuesta inmune específica contra estos antígenos.

En el proceso se desencadenan cascadas inmunes, expresándose factores de transcripción que activan genes que a su vez van a transcribirse en ARNm, activándose finalmente la cascada del “mTOR” que actuará sobre las ciclinas activando la nucleotidosíntesis y con ello el ciclo de la replicación celular.

Los diferentes inmunodepresores actúan sobre diferentes pasos de este proceso impidiendo que se produzca. Ejemplos: • • Ciclosporina y Tacrólimos actúan sobre la Calcineurina Los Anti-CD3 bloquean la unión de la célula CD4 con el presentador de antígenos

INMUNDEPRESORES
Los principales son: • • • • • Esteroides (años 60) Azatioprina y Ciclofosfamida (años 60) Ciclosporina (años 80) Tacrólimus (1994) Micofenolato (MMF) (1995)

Los esteroides disminuyen la respuesta inflamatoria, la inmunidad celular y en menor grado la humoral. Dosis >60 mg/día se ha demostrado que aumentan la incidencia de infecciones fúngicas en receptores de transplante renal. Las drogas citotóxicas (Azatioprina >2 mg/kg/día) pueden inducir mielotoxicidad con neutropenia, favoreciendo la aparición de infecciones fúngicas y bacterianas.

También pueden tener otros efectos adversos secundarios a su citotoxicidad: pancreatitis, trastornos gastrointestinales, dérmicos… La Ciclosporina inhibe la producción de citoquinas (IL-2) por parte de los linfocitos T helper ante la presencia de antígenos. Respeta a las células B y supresoras, por lo que se acompaña de una menor incidencia de infecciones que las drogas citotóxicas. El Tacrolimus es un macrólido con efectos similares a la Ciclosporina. Su potencia inmunosupresora es de 10-100 veces mayor que la de Ciclosporina, por lo que induce menos rechazo, aunque sus efectos adversos son más frecuentes. No se han observado diferencias en la tasa de infección respecto a Ciclosporina. El Mofetil Micofenolato (MMF) es un citotóxico que inhibe la proliferación de células B y T. Es más potente que la Azatioprina, presentando excelentes resultados en inmunosupresión de base y ante rechazo agudo. En contrapartida presenta una elevada tasa de infecciones por CMV, VHS, hongos, P. carinii y Enfermedad Linfoproliferativa Post Transplante (ELPT).

FACTORES MODIFICADORES DE INFECCIÓN
Pretransplante (dependientes del enfermo)
• Enfermedades previas: o Infecciones previas: los pacientes que tengan una hepatitis B o C previa, la van seguir desarrollando cuando bajen las defensas. o • • • • Otras enfermedades: diabetes o broncopatía crónica aumentan el riesgo de sufrir infecciones de por si. Ausencia de inmunidad específica para determinados agentes infecciosos: CMV, EBV, HSV, Toxoplasma. Colonización previa por bacterias nosocomiales (BGN, Candida,

Staphylococcus spp, Enterococo). Infecciones latentes: TBC, Pneumocystis, CMV, VZV, HSV. Medicación previa inmunosupresora o antibióticos modifican la

susceptibilidad a la infección

Transplante
El tipo de transplante, la agresividad de la intervención y el estrés quirúrgico y duración de la intervención modificarán el riesgo de infección:

El lugar del transplante determina de forma significativa las posibilidades de aparición de infecciones. La cirugía mayor favorece las infecciones locales en el período precoz (pielonefritis, absceso abdominal, mediastinitos, osteomielitis esternal…).

• •

Las alteraciones anatómicas favorecen a su vez las infecciones de los injertos (ITU, colangitis, infección respiratoria, endocarditis). En el transplante de médula ósea no hay “intervención quirúrgica” como tal, pero produce neutropenia + déficit de la inmunidad humoral.

Trasplante Renal

Infección más frecuente Urinaria: - Baja - Pielonefritis

Otras infecciones Bacteriemia primaria Neumonía

Hepático

Infección lecho quirúrgico Neumonía - Absceso hepático Bacteriemia primaria - Absceso intraabdominal Pielonefritis - Peritonitis Colitis pseudomembranosa - Colangitis - Infección de la herida quirúrgica superficial y profunda Cardíaco Neumonía Bacteriemia primaria, mediastinitis, infección urinaria Neumonía Traqueobronquitis, sinusitis, bacteriemia primaria, infección urinaria, mediastinitis Infección urinaria Osteomielitis, artritis

Pulmonar

Páncreas

Infección lecho quirúrgico - Herida quirúrgica superficial y profunda - Abscesos peripancreáticos e intrabdominales - Peritonitis

(Este cuadro solo lo leyó por encima, haciendo hincapié en la ITU es la más frecuente de las infecciones, pudiendo darse también las infecciones de catéter, herida quirúrgica o lecho quirúrgico (en el hepático por ejemplo).

Los transplantes que más infecciones suelen presentar son los de pulmón y un poco menos los de corazón, y los que menos los de riñón seguidos de los de hígado. También se ha observado que a mayor tiempo de intervención mayor numero de infecciones en el mes siguiente a la cirugía.

Reacciones ante el injerto
La enfermedad injerto contra huésped puede aparecer como cofactor en neumonitis por CMV en receptores de transplante de médula ósea. A su vez el rechazo del injerto también puede participar como cofactor en diversas infecciones.

FUENTES DE INFECCIÓN (no lo va a preguntar)
A. Endógena a. Colonización de mucosas y piel (candida, bacterias) b. Infecciones latentes (VHH, pneumocystis, toxoplasma, TBC) B. Exógena a. Ambiental (aspergillus, nocardia, legionella) b. Humanos (virus y bacterias respiratorias) c. Transmitidos por el injerto d. Transmitidos por productos sanguineos Cytomegalovirus Kidney, heart, liver, b.m. Toxoplasmosis Heart, kidney Herpes simplex virus Kidney HIV Kidney, heart, liver HBV Kidney, heart, liver HCV Kidney, heart, liver CMV, EBV, HIV, HBV, HAV, HDV, HCV, HTLV-I *Chagas' disease, malaria, babesiosis, and syphilis Blood* CMV, HIV Leukocytes

EVALUACIÓN DEL RECEPTOR (lo pasó deprisa)
1. Infección activa: si existe, no se hará el transplante salvo excepciones (ejemplo, un paciente con una micormicosis que desarrolla una insuficiencia hepática aguda por intoxicación por amanita faloides si es candidato de transplante) 2. Infecciones latentes: hay que valorar la historia del paciente (viajes, ocupación, TBC, CMV IgG, EBC IgG, HSV 1 y 2, VVZ IgG, Toxoplasma IgG, hepatitis B ó C, ELISA, VIH, tuberculina, huevos y parásitos en heces)

SEGUIMIENTO Y CONTROL (lo pasó deprisa)
Cultivos de bacterias y hongos? Serologías? Antigenemia CMV/PCR Carga viral VHC y VHB

RELACIÓN CLÍNICA-ETIOLÓGICA (¡¡¡importante: 1 pregunta del examen como mínimo de esto!!!)
En la práctica clínica se puede orientar el diagnóstico etiológico de la infección en función del tiempo que ha transcurrido desde que se realizó el transplante.

INFECCIONES EN RECEPTORES DE TRASPLANTE.
VHS CMV* VVZ TOXOPLASMA
TB,NOCARDIA,LISTERIA

CANDIDA ASPERGILLUS*
G + G-

ENCAPSULADAS 30 60 90

0

Tº después del trasplante

Podemos dividirlo en 3 periodos: 1. INICIAL: consiste en el primer mes post-transplante. Los principales factores de riesgo implicados en las infecciones en este periodo son la cirugía efectuada y postoperatorio. Existe inmunosupresión, pero el sistema inmune no está debilitado del todo. Las infecciones por lo tanto serán secundarias al proceso quirúrgico: a. G+ y Gb. Cándidas c. A veces reactivación precoz de un Herpesvirus latente 2. INMUNOSUPRESIÓN: transcurre del primer a tercer mes post-transplante. Si pasado este periodo no ha habido rechazo del órgano, se bajará la inmunosupresión (reduciendo con ello las infecciones). Las infecciones de este periodo son las típicas de la inmunodepresión: a. Bacterias: si ha habido complicación de la cirugía puede perdurar o producirse, pero es menos frecuente que en el periodo inicial. b. Hongos: Cándida (al igual que en el periodo inicial) y otros hongos filamentosos como Aspergillus, Mucor, Fusarium y Pneumocystis c. Virus: CMV, es lo más frecuente en este periodo. d. Otras infecciones: Toxoplasma si no se ha hecho profilaxis, Nocardia, TBC ó Listeria, estos últimos más frecuentes en el tercer trimestre (infecciones tardias). 3. INFECCIONES TARDIAS: a partir del tercer mes. ¡¡OJO!! la profilaxis puede retrasar la presentación de algunas infecciones como CMV, Pneumocysitis… Las infecciones típicas del periodo tardío serán, además de las retardadas por la profilaxis, las siguientes: a. Virus Varicela Zoster y Virus Ebstein Baar b. Bacterias encapsuladas Los virus respiratorios pueden dar cuadros infecciosos en cualquier momento, por lo que deben estar siempre en mente. En enfermos que aumentamos la inmunosupresión produciremos una prolongación del periodo inmunosuprimido, dato que habremos de tener en cuenta si aparece una infección entonces.

PROFILAXIS
(De esta parte dijo que variaba en función de cada hospital y repitió varias veces que no era importante)

• •

Toxoplasma: pyrimetamina, trimetropim/sulfametoxazol Herpes simple y CMV: ganciclovir, aciclovir

• • • • • • •

Candida: fluconazol (muy útil en transplante hepático y un poco menos en cardiaco) Aspergillus: anfotericina B, itraconazol Pneumocystis: trimetropim/sulfametoxazol Infección de la herida quirúrgica: variable ITU: quinolonas Neutropénicos: quinolonas Tuberculosis: isoniacida (si infección latente o Mantoux positivo)

¡¡OJO!! cada tipo de transplante y paciente hará que nos preocupemos en hacer profilaxis para las infecciones para las que presente más riesgo (no se hace todo en todos).
(Las siguientes dos diapositivas ni las leyó, por lo que no las pongo. De las siguientes dijo que eran cosas QUE YA HABIAMOS VISTO POR LAS CLASES CORRESPONDIENTES, pero tras preguntar al personal decidió hacer un breve recordatorio. Yo voy a apuntaros solo lo que dijo, lo demás está igual que en la clase específica del bicho)

PORMENORIZADO POR ETIOLOGIAS
Citomegalovirus
¡¡¡MUY IMPORTANTE!!! Le gusta mucho este virus, y dijo que preguntará algo de él seguro (a lo largo de las diapositivas repitió varias veces lo de que “esto ya lo habíamos visto en la clase que él dio”).

• •

Es el responsable más frecuente de infección en el transplantado, por lo que ha de ser incorporado casi siempre en estrategias profilácticas. Depende en gran medida de la inmunoupresión recibida, el tiempo transcurrido después del transplante y la situación sexológica de donante y receptor.

• •

Las fuentes de adquisición de CMV son el organo transplantado, los productos sanguíneos que recibe el paciente y el CMV del propio paciente. Para la prevención se emplean diversas estrategias: o o o o o o o Transplante de órganos seronegativos a receptores seronegativos Productos sanguíneos seronegativos en receptores seronegativos Profilaxis con Ganciclovir iv. U oral en pacientes “de riesgo” Profilaxis con aciclovir oral en pacientes “de riesgo” Profilaxis con inmunoglobulina hiperinmune en pacientes “de riesgo” Profilaxis universal Terapia precoz o anticipada (“preenmptive therapy”)

En la infección por CMV en el transplante de órgano sólido:

o

La manifestación clínica más frecuente es la aparición de fiebre sin focalidad, que generalmente se acompaña de mínima sintomatología a otro nivel. Se suele acompañar de neutropenia moderada. El diagnóstico se establece con la detección de CMV en sangre o la seroconversión

o

o

Otra manifestación cínica menos frecuente es la hepatitis. Aparece sobre todo en receptores de transplante hepático ortotópico

o •

Es difícil establecer el diagnóstico diferencial con el rechazo, por lo que la biopsia hepática es el procedimiento de elección

En la infección por CMV en el transplante de médula ósea: o La neumonitis es una grave complicación que aparece generalmente entre la 3ª semana y tercer mes postrasplante. o En su patogenia interviene algún grado de Enfermedad Injerto Contra Huésped pulmonar más que el efecto citopático del propio virus. o La duración suele ser corta, y la clínica abrupta con fiebre, disnea, e hipoxia severa. o En la Rx de tórax se detectan infiltrados intersticiales o

micronodulares difusos o La mortalidad sin tratamiento antiviral es muy alta (90%), y disminuye escasamente con Ganciclovir (60%), por lo que se ha propuesto la adición de inmunoglobulina hiperinmune anti-CMV o La neumonitis en receptores de transplante de órgano sólido es menos frecuente y grave

Virus del Herpes Simple
• • • • • La reactivación es muy frecuente (1/3 de los pacientes) Se da en las primeras 3-4 semanas tras el transplante Hay afectación restringida a la mucosa oral y algunos pacientes presentan afectación esofágica Raramente aparecen: neumonitis, hepatitis o infección diseminada Daremos Aciclovir oral en formas leves. En casos graves i.v. ajustado a la función renal

Virus Varicela Zoster
• • • • La incidencia de herpes zoster es del 10% Aparece a partir del sexto mes postransplante La primoinfección puede ocurrir en cualquier momento Existe afectación de varios dermatomas

• •

Raramente existe afectación visceral En general el tratamiento es Aciclovir por vía i.v.

Virus Ebstein Baar
• • • Produce mononucleosis infecciosa similar a la del inmunocompetente Enfermedad linfoproliferativa post-transplante. La incidencia de ELPT en pacientes transplantados oscila entre el 0,5-25% Los factores de riesgo para ELPT son: o o o o Seronegatividad del receptor Infección sintomática por CMV Inmunosupresión con OKT3 ¿Tacrolimus?

Virus Herpes Humano tipo 6 (de este virus en adelante solo dijo lo que subrayo)
• • • • • Su repercusión real se desconoce Produce cuadros febriles autolimitados Aparece en las primeras semanas De forma rara puede producir meningoenfecalitis, neumonitis, hepatitis o aplasia medular El tratamiento de elección es Ganciclovir

Virus Herpes Humano tipo 7
• • Similar al VHH6, produciendo también generalmente un cuadro febril inespecífico Puede producir interacción con otros virus, rechazo, disfunción del injerto…

Virus Herpes Humano tipo 8
• • • Relación estrecha con el Sarcoma de Kaposi, Enfermedad de Castleman y Linfoma primario de serosas En transplantados presenta una mayor incidencia de Sarcoma de Kaposi (15%) con afectación visceral No existe tratamiento antiviral por el momento

Virus Respiratorios
• Adenovirus o o • Fiebre, faringitis, rinoconjuntivitis Ocasionalmente cistitis hemorrágica, neumonía y hepatitis grave

¿Influenza?

VRS o o Importante en pacientes pediátricos Tratamiento con Ribavirina

Otros virus
• • • • • Papilomavirus (aumenta la incidencia de cáncer de cérvix) Virus JC (LEMP en transplantes renales) Virus BK (cistitis hemorrágica) VIH Parvovirus B19 (mielosupresión, tratamiento con Ig)

Bacterianas
Son las que mayor mortalidad ocasionan. Su frecuencia varía en función del tipo de transplante: Infecciones bacterianas Hepático Pulmonar Renal Páncreas Cardíaco Valores en % 33-68% 54 47 35 21-30

(De la clínica específica por transplante no dijo nada, saltando directamente a la infección por hongos. No obstante os pongo un poco resumido lo que considero más importante)

1. Transplante Renal a. La infección urinaria es la infección bacteriana más común y la primera causa de bacteriemia. Predomina en los tres primeros meses, como complicación de la técnica quirúrgica, y la manifestación más frecuente es la bacteriuria asintomática. La pielonefritis aparece con fiebre y deterioro de la función renal y solo en ocasiones se acompaña de dolor a nivel del injerto. b. La etiología principal son las enterobacterias con E. coli a la cabeza y Enterococcus spp entre los G+ 2. Transplante Pulmonar a. La incidencia de infecciones bacterianas es más elevada que en ningún otro tipo de transplante, siendo la neumonía la forma de

presentación más frecuente. Predomina en las primeras semanas post transplante. Son factores de riesgo: i. ablación del reflejo de la tos por debajo de la anastomosis traqueal o bronquial ii. alteración del aclaramiento mucociliar iii. infección transmitida desde el pulmón nativo iv. contacto directo del órgano transplantado con el ambiente v. bronquiolitis obliterante b. Los agentes microbiológicos generalmente implicados son Gprincipalmente, y en pacientes con Fibrosis Quística la P. aeruginosa y la B. cepacia 3. Transplante Cardiaco a. Neumonía es lo más frecuente, en el primer mes postransplante por bacterias de origen nosocomial (Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobacterias, S. aureus, Legionella); si posterior, por patógenos de la comunidad (Neumococo, Haemophilus, Moraxella…) b. Mediastinitis, rara la endocarditis 4. Transplante Hepático a. Infecciones del lecho lo más frecuente (afectando profunda y superficialmente, con abscesos intrahepáticos y extrahepáticos, colangitis y peritonitis). Además del tratamiento ATB precoz, con frecuencia es necesario el tratamiento quirúrgico de la complicación primaria b. Colangitis (fiebre e ictericia sin dolor). Obliga a realizar un estudio de la vía biliar en busca de estenosis u obstrucción de la misma c. Infección urinaria: la segunda más frecuente tras la infección del lecho. Se da cuando se abocan las secreciones pancreáticas a la vejiga urinaria (en la diapositiva incluye todo este punto dentro de “transplante hepático” pero esto es más probable que pertenezca al “transplante de páncreas”) Dentro de las infecciones bacterianas también cabe destacar la importancia del conocimiento de las interacciones entre antimicrobianos e inmunosupresores, como por ejemplo las debidas al citocromo p-450 3a hepático: • • los antimicrobianos que inducen el citocromo (Rifampicina) aumentan el metabolismo de ciclosporina y tacrólimus, reduciendo sus niveles en suero los antimicrobianos que inhiben este sistema aumentan las concentraciones de estos dos inmunosupresores produciendo nefrotoxicidad y neurotoxicidad

Así por ejemplo: Rifampicina: induce citocromo Macrólidos (salvo Azitromicina): aumentan los niveles séricos de Ciclosporina y Tacrolimus Aminoglucósidos: potencian la nefrotoxicidad Cotrimoxazol: aumenta niveles de Tacrolimus, y produce insuficiencia renal por la Ciclosporina BETALACTAMICOS: MUY SEGUROS

Infecciones por hongos
• • • • Son la tercera causa de infección en el transplantado Presentan una elevada mortalidad Los hongos más frecuentes son: Candida spp, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans, los zigomicetales y Pneumocystis carinii. Son factores de riesgo: corticoides, antibióticos, colonización por hongos, cirugía complicada, enfermedad por CMV, inmunosupresión adicional, el rechazo crónico • Candida albicans es la más frecuente. Suele darse en las primeras semanas postransplante, produciendo mucositis e infecciones invasoras (candidemia por • catéter, colección intraabdominal, ITU, infección torácica…). El tratamiento es variable. Aspergillus: es de afectación variable (1-10% transplantes de órgano sólido, con afectación pero cutánea, grave. pulmonar, El traqueobronquial en o diseminada casos es

(cerebral))

tratamiento

estos

Voriconazol/Itraconazol o Anfotericina complejo lipídico o Caspofungina…

… hasta aquí todo lo que este servidor ha podido aportar a la comisión de infecciosas. Recordad que las resistencias in-vivo no siempre son iguales que in-vitro, y que el Linezolid es la leche. “La vida de una persona sí pasa delante de sus ojos antes de morir. El proceso se llama "vida".” - Terry Pratchett

Antonio González Gil

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