Guas Prcticas de la Organizacin Mundial de Gastroenterologa

Hepatitis B
Setiembre de 2008

Equipo de revisin J. Heathcote (Presidente, Canad), Z. Abbas (Pakistn), A. Alberti (Italia), Y. Benhamou (Francia), C. Chen (Taiwan), A. Elewaut (Blgica), P. Ferenci (Austria), C. Hui (Hong Kong), V. Isakov (Rusia), H. Janssen (Holanda), G. Lau (Hong Kong), S. Lim (Singapur), T. Okanoue (Japn), S. Ono-Nita (Brasil), T. Piratvisuth (Tailandia), M. Rizzetto (Italia), I. Sollano (Filipinas), W. Spearman (Sudfrica), C-T. Yeh (Taiwan), M. Yuen (Hong Kong), J. Krabshuis (Francia)

Contenido
1 2 3 4 5 6 7 8 9 Introduccin Epidemiologa y transmisin de la hepatitis B Patogenia e historia natural Diagnstico de laboratorio de la hepatitis B Control a largo plazo y tamizaje de la hepatitis B crnica Tratamiento de la hepatitis B crnica Vacunacin contra hepatitis B Bsquedas automticas, guas, otras lecturas y sitios web Consultas y opiniones

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

Introduccin

La hepatitis B es una enfermedad provocada por el virus de hepatitis B (VHB). El virus, endmico en todo el mundo, se eliminado en todos los lquidos corporales de los individuos portadores de una infeccin aguda o crnica. Cuando la transmisin es vertical (de madre a hijo) u horizontal (entre nios pequeos durante el juego) la infeccin casi siempre se hace crnica. Por el contrario, cuando la transmisin ocurre en adolescentes/adultoshabitualmente mediante el contacto sexual, agujas contaminadas (objetos punzantes), y menos a menudo por transfusin de productos sanguneosla infeccin habitualmente se resuelve, a no ser que el individuo tenga alteraciones de su sistema inmunitario (por ejemplo, por infeccin con el virus de inmunodeficiencia humana). La educacin sobre cmo evitar los comportamientos riesgosos puede jugar un importante papel en la prevencin. El riesgo de lesin por pinchazo con aguja hace que los trabajadores de la salud sean un grupo de riesgo, y por lo tanto todos deberan vacunarse antes de comenzar su empleo. Los individuos infectados crnicamente con VHB tienen un mayor riesgo de presentar cirrosis que lleve a una descompensacin heptica y a carcinoma hepatocelular (CHC). Si bien la mayora de los pacientes con infeccin a VHB no presentan complicacines hepticas, existe la posibilidad de que evolucionen hacia una enfermedad grave en el curso de su vida, siendo ms probable que eso ocurra en hombres. Cada individuo con infeccin crnica con VHB constituye una oportunidad para evitar otros casos. Es importante tomarse el tiempo necesario para instruir a los pacientes y explicar los riesgos que plantea la infeccin para ellos mismos y para otros. La vacunacin contra hepatitis B es altamente efectiva, siendo deseable hacer la vacunacin universal a una edad temprana. Por lo menos, la vacunacin debera ofrecerse a todos los individuos en riesgo. Debe hacerse la bsqueda sistemtica (screening) del virus de hepatitis B en las mujeres embarazadas antes del parto, ya que eso permite evitar otra generacin de individuos portadores de una infeccin crnica. Las guas deben tener en cuenta los recursos diponibles, por lo que sta presenta seis cascadas, dando opciones alternativas que tengan en cuenta los recursos disponibles para la prevencin y el tratamiento de hepatitis B.

Epidemiologa y transmisin de la hepatitis B

Dos mil millones de personas a nivel mundial tienen evidencia serolgica de infeccin pasada o presente con VHB, y 350 millones tienen una infeccin crnica y corren el riesgo de desarrollar hepatopata relacionada con VHB. Entre 15 y 40% de los pacientes con infeccin crnica han de presentar cirrosis, evolucionando a la insuficiencia heptica y/o CHC. La infeccin por VHB es responsable de 500.000 1.200.000 muertes por ao.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

La prevalencia de VHB vara marcadamente entre las diferentes regions del mundo (Fig. 1). En la literatura habitualmente se establece una distincin entre las reas de endemicidad alta, mediana, y baja; recientemente tambin se ha agregado el concepto de endemicidad muy baja. La prevalencia de la infeccin crnica vara desde ms de 10% de la poblacin en el Sudeste Asitico, China, el rea Amaznica, y frica Subsahariana, a menos de 1% en Europa Occidental y Amrica del Norte. En trminos generales, aproximadamente 45% de la poblacin mundial vive en reas de alta endemicidad. Dados los procesos de globalizacin, es fcil que los individuos con hepatitis B que migran hacia reas donde la tasa de infeccin crnica con VHB es baja pasen desapercibidos los primeros tiempos.

Fig. 1 Tasas de portadores de hepatitis B en las diferentes regiones del mundo (cortesa de Dawson AJ, Lancet Inf Dis 2005;5;1205).

Las grandes variaciones en la prevalencia de la infeccin crnica de VHB ests en gran medida relacionadas con las diferencias de edad en el momento de la infeccin. La probabilidad de que la infeccin aguda se haga crnica es 7090% para la infeccin perinatal (vertical) y 2050% para las infecciones (horizontales) adquiridas durante la infancia temprana (antes de los 5 aos). La probabilidad de presentar VHB crnica vara de 1% a 3% en las infecciones de VHB adquiridas en la edad adulta (a no ser que el individuo tenga una inmunosupresin). Se han identificado siete genotipos de virus de hepatitis B, y ya se han establecido sus distribuciones geogrficas (Tabla 1).
Tabla 1 Infeccin producida por el virus de hepatitis B por genotipo
reas geogrficas Europa Occidental Modo principal de transmisin Sexual, uso de drogas intravenosas Infeccin crnica (%) <1 Mediana de edad de la conversin HBe 20

Genotipo

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

Genotipo

reas geogrficas Amrica del Norte Sudfrica Lejano Oriente

Modo principal de transmisin

Infeccin crnica (%)

Mediana de edad de la conversin HBe

Sudeste Asitico Lejano Oriente

Vertical

112

40

Sudeste Asitico India

Vertical

110

30

Medio Oriente Europa Meridional

Vertical/objetos punzantes sexual, nosocomial Horizontal, nosocomial Sexual, vertical?

< 15

20

frica Sudamrica Polinesia

325

< 10

Adaptado de Allain JP. Epidemiology of Hepatitis B virus and genotype. J Clin Virol 2006;36 Suppl 1:S127.

Hay un nmero cada vez mayor de pacientes con infeccin crnica que presentan variantes de VHB (provocadas por mutaciones en el gen core o nucleocpside) que no expresan el antgeno de hepatitis B (HBeAg) o lo expresan muy poco; esta hepatitis B HBeAg-negativa puede requerir un tratamiento ms prolongado para reducir la probabilidad de progresin de la hepatopata, presentando recidivas cuando el paciente est sin tratamiento. Se hace una distincin entre la mutacin precore y la mutacin del promotor del gen core. La prevalencia de las mutaciones precore es ms alta en los pases mediterrneos y predomina en el genotipo D, mientras que las mutaciones de promotor del core se encuentran en general en el genotipo C (en el Lejano Oriente y el Sudeste Asitico). No obstante ello, las manifestaciones clnicas son las mismas. La combinacin de prevalencia, va de transmisin, y factores virales tiene implicaciones para la estrategia de vacunacinvacunacin de grupos en alto riesgo, vacunacin de lactantes, o vacunacin en adolescentes. Los estudios sugieren que la vacunacin universal al nacimiento resulta conveniente en los pases con una prevalencia alta y moderada, mientras que en Europa y Amrica del Norte, con muy bajas incidencias, lo que se ha aplicado es la vacunacin rutinaria del lactante o la vacunacin de los recin nacidos de madres con serologa positiva para el antgeno de superficie de hepatitis B (HBsAg). En algunos pases se recomienda vacunar de rutina a los adolescentes a los 10 aos de edad y la vacunacin de puesta al da de los

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

adultos en riesgo (es dificil identificar y/o llegar a aquellos que estn en riesgo), pero esto estrategia tiene poco efecto sobre la tasa de infeccin crnica.

Patogenia e historia natural

Patogenia La lesin heptica vinculada a VHB es provocada fundamentalmente por mecanismos inmunitarios, mediados por la lisis de los hepatocitos infectados por los linfocitos T citotxicos. Recientemente se han identificado los mecanismos patognicos precisos reponsables de la hepatopata necroinflamatoria crnica y aguda vinculada a VHB y los factores virales y/o del huesped que determinan la gravedad de la enfermedad. La respuesta inmunitaria del huesped a los antgenos relacionados con VHB es importante para determinar la evolucin de la infeccin aguda por VHB. La intensidad de la respuesta inmunitaria del huesped es crucial para eliminar el virus, pero esto a la vez provoca dao heptico (es decir, una forma de hepatitis manifestada por una elevacin de las transaminasas que ocurre antes de haberse alcanzado la desaparicin del virus). Los sujetos que contraen la infeccin crnica son incapaces de sostener una respuesta inmune contra VHB y por lo tanto sufren episodios intermitentes de destruccin hepatoctica (hepatitis). La mayora de los estudios de la infeccin aguda por VHB recin se inician una vez que aparecen sntomas, por lo que los primeros eventos crticos que siguen a la infeccin por VHB pasan desapercibidos. Un estudio reciente hizo un perfil seriado de las alteraciones genmicas durante el ingreso del virus, su diseminacin, y su eliminacin y mostr que en la primera etapa de la infeccin el VHB no induce ningn gen que sea regulado por interfern. Adems, en la fase de latencia de la infeccin o durante la fase de la diseminacin viral no se activa ni se inhibe (upregulate o down-regulate) ningn gen. Esto sugiere que VHB tal vez no induzca una respuesta inmune innata intraheptica. Por lo tanto, VHB puede ser un virus sigiloso al principio de la infeccin. Cuando un recin nacido se infecta durante el parto si la madre tiene serologa positiva para HBeAg, se va induciendo una tolerancia inmunitaria a medida que el feto se hace tolerante al antgeno e (una protena viral soluble que atraviesa la placenta in utero. Esta fase de inmunotolerancia se mantiene durante aos a dcadas. Los nios que nacen de madres con serologa negativa para HBeAg pero que tienen una replicacin viral persistente en general presentan una hepatitis aguda en el perodo neonatal, que se resuelve sola. Sin embargo, la infectividad de muchas mujeres que tienen serologa negativa para HBeAg a menudo es muy baja, por lo que solo alrededor de 20% transmiten hepatitis B a su descendencia. En resumen, la evolucin de la infeccin por VHB depende en gran medida de la interaccin huespedvirus, mediada por una respuesta de inmunidad adquirida. La respuesta de las clulas T especficas para los virus es uno de los factores clave en la patogenia de la infeccin por VHB. Las variantes virales pueden influir sobre el curso y el resultado de la enfermedad. En general se subestima el efecto de los factores del huesped en la progresin de la enfermedad. El virus de hepatitis B se hace directamente citoptico solo muy rara vez (cuando hay una inmunosupresin profunda).

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

Historia natural (Tabla 2)

Tabla 2 Infeccin aguda por hepatitis B: el riesgo de cronicidad est relacionado con la edad de la primoinfeccin Resultado Infeccin crnica Recuperacin Neonatos 90% 10% Nios 30% 70% Adultos 1% 99%

HBeAg Anti-HBe
HBV DNA

ALT

Immunotolerant Phase

Immuno-active Phase

Immune control Phase

HBeAg-negative Chronic Hepatitis

Buster, Neth J Med 2006

Fig. 2 Infeccin crnica por hepatitis B: fases de la infeccin (de Buster EH, Janssen HL, Antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infectionimmune modulation or viral suppression? Neth J Med 2006;64:17585).

La mayora de los casos de hepatitis B crnica en la fase de reactivacin son HBeAg negativos, pero unos pocos pacientes pueden ser HBeAg positivos (Fig. 2). En la Fig. 3 se muestran las tasas de progresin a cirrosis y carcinoma hepatocelular y las tasas de mortalidad correspondientes.
HBC activa

HBeAg positivo

HBeAg negativo

Infeccin HBC

Cirrosis -3 %/ ao -2 -3%/ao

- 1-2%/ao

Descompensacin - 15 %/ ao

-3 %/ ao

Carcinoma Hepatocelular

Desaparicin espontnea de HBsAg

Muerte/ Transplante

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

Fig. 3 Progresin a la cirrosis y carcinoma hepatocelular, con tasas de mortalidad (adaptado de Franchis y al., EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13 14 September, 2002, Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version), J Hepatol 2003;39(Suppl 1):S325).

Diagnstico de laboratorio de hepatitis B

Diagnstico de laboratorio El diagnstico de la hepatitis B aguda se basa en la deteccin de HBsAg y anti-HBc (IgM). Durante la fase inicial de la infeccin, tambin se encuentran marcadores de replicacin de VHBHBeAg y ADN del VHB. La recuperacin se acompaa de la desaparicin del ADN del VHB, seroconversin de HBeAg a anti-HBe, y posteriormente desaparicin de HBsAg con seroconversin a anti-HBs con anti-HBc (IgG). Todo esto debera ocurrir dentro de los 3 meses del diagnstico. Son muy pocas las veces que los pacientes se presentan durante el perodo de ventana, cuando ya se ha negativizado el HBsAg pero todava no es positivo anti-HBs. En esta situacin, que es ms comn en los pacientes con hepatitis B fulminante, en quienes la desaparicin viral tiende a ser ms rpida, IgM anti-HBc es el nico marcador de infeccin aguda de VHB.
Cascada 1 Nivel 1 Diagnstico de laboratorio de hepatitis B aguda HBsAg, anti-HBc (IgM) y anti-HBs ALT, bilirrubina, e INR Nivel 2 Nivel 3 HBsAg, anti-HBs, ALT HBsAg, ALT

ALT, alanino aminotransferasa; HBc, hepatitis B core (antgeno); HBsAg, antgeno de superficie de hepatitis B; IgM, inmunoglobulina M; INR, cociente normalizado internacional.

El diagnstico diferencial de hepatitis aguda HBsAg-positiva incluye exacerbaciones de hepatitis B crnica, que pueden ocurrir en cualquier momento en cualquier individuo que est infectado crnicamente (en ese momento, puede darse una nueva reversin a anti-HBc IgM). La hepatitis aguda puede ocurrir luego de retirar la terapia inmunosupresora o por sobreinfeccin de una persona con infeccin crnica de hepatitis B, ya sea con el virus de hepatitis C y/o D. La hepatitis aguda sobreagregada debida a medicamentos y otras toxinas administradas a alguien que tiene una infeccin a hepatitis B crnica silente tambin puede presentarse como una hepatitis aguda. Algunas veces no se identifica ningn factor precipitante. Infeccin pasada con VHB. La infeccin antigua con VHB se caracteriza por la presencia de anti-HBs e IgG anti-HBc (anti-HBs algunas veces se torna indetectable despus de muchos aos). Cuando el sujeto ha recibido la vacuna, la inmunidad a la infeccin por VHB se caracteriza por la presencia solo de anti-HBs.
Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

Infeccin crnica por VHB. El diagnstico de la infeccin crnica por VHB se define como la persistencia de HBsAg durante ms de 6 meses. Debe establecerse si el individuo est en la fase HBeAg-positiva o HBeAg-negativa de la infeccin (Tabla 3). Debe hacerse anlisis adicionales buscando marcadores de replicacin de VHBa saber, HBeAg y mediciones seriadas del ADN del VHB srico, adems de alanina aminotransferasa (ALT). Esto ayuda a determinar si se debe considerar al paciente para tratamiento de VHB. Todos los pacientes - HBeAg-positivos y HBeAg-negativos - an teniendo niveles sricos normales de ALT (mujeres < 20 UI/L y hombres < 30 UI/L) y/o ADN del VHB indetectable, deben ser controlados de por vida, ya que la condicin puede cambiar con el tiempo, an mantenindose asintomticos. Entre los individuos con infeccin crnica con HBsAg, debe seguirse ms de cerca a aquellos que tengan concentraciones sricas de ALT elevadas, preferentemente con mediciones seriadas del ADN del VHB. Es importante conocer los lmites de deteccin del mtodo utilizado para medir el ADN del VHB, ya que los valores que sean persistentemente 103 UI/mL deben llevar a considerar la terapia antiviral. La decisin de iniciar la terapia depende de mltiples factores (es decir, no solo del nivel de ADN del VHB y/o ALT). Si la enfermedad heptica parece estar progresando (segn la biopsia heptica o marcadores no invasivos de inflamacin y fibrosis), debe considerarse el tratamiento. Tambin hay que realizar anlisis adicionales en bsqueda de hepatitis C y hepatitis D para descartar sobreinfeccin con otros virus de hepatitis, particularmente en pacientes con ALT elevada pero ADN del VHB no detectable.
Tabla 3 Diferenciacin de la infeccin crnica por hepatitis B HBsAg ( 6 meses) ALT (rango normal < 20 UI/L en mujeres, < 30 UI/L en hombres) Normal Aumentado Normal Aumentado (sostenido o intermitente) Aumentado Aumentado HBeAg Anti-HBe ADN de VHB LID < 612 UI/mL

HBeAg-positivo, Fase de inmunotolerancia HBeAg-positivo Hepatitis B crnica Hepatitis B crnica, fase de control inmunitario Anti-HBe-positivo hepatitis B crnica Hepatitis D Coinfeccin con hepatitis C

Positivo Positivo Negativo Negativo

Negativo Negativo Positivo Positivo

> 108 c/mL > 107 UI/mL > 105 c/mL > 104 UI/mL < 104 c/mL < 103 UI/mL > 104 c/mL > 103 UI/mL Negativo/bajo Negativo/bajo (positivo para ARN de VHC)

+/ +/

+/ +/

ALT, alanino aminotransferasa; c/mL, copias por mililitro; HBe, HBeAg, antgeno de hepatitis e; HBsAg, antgeno de superficie de hepatitis B; LID, lmite inferior de deteccin.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

Declaracin: 1 UI/mL 5 copias/mL. Sin embargo, el error en la prueba de carga viral 3 veces, o 0.51 g. Para simplificar, a los efectos de las guas, consideramos 1 UI/mL 10 copias/mL.

VHB oculto y reactivacin de VHB La infeccin oculta por VHB puede definirse como la persistencia de ADN del VHB en el tejido heptico (y en algunos casos en sangre) de individuos en los que no se detecta el antgeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) en la sangre, con o sin antiHBc. La infeccin VHB oculta es prevalente a nivel mundial, pero su frecuencia est relacionada con la prevalencia de la infeccin manifiesta de VHB en un rea geogrfica especfica. VHB se transmite a travs de transfusiones sanguneas y transplante de rganos. Debe hacerse un control riguroso de los productos sanguneos, descartando la presencia de HBsAg, anti-HBc, y en condiciones ideales, del ADN del VHB. Los rganos de donantes con anti-HBc y/o anti-HBs deberan destinarse preferentemente a los receptores que tengan pruebas positivas para anti-HBs o HBsAg.

Es probable que la infeccin VHB oculta sea un factor de riesgo adicional para CHC en pacientes anti-VHC positivos. Tambin se puede acompaar de progresin de la enfermedad heptica crnica debido a otras causas que no sean VHB. Reactivacin de VHB. La infeccin crnica con VHB frecuentemente se reactiva por la quimioterapia oncolgica y otros tratamientos inmunosupresores o inmunomoduladores (por ejemplo, inmunoterapia selectiva) y puede llevar a hepatitis subclnica, ictrica, o inclusive fatal - aguda a crnica. El tratamiento preventivo con anlogos de nuclesido/nucletido est recomendado en los pacientes HBsAg-positivos que van a recibir medicacin anticancerosa o inmunosupresora. La infeccin VHB oculta puede reactivarse durante la quimioterapia oncolgica y el tratamiento inmunosupresor prolongados, convirtindose en una infeccin crnica manifiesta de VHB. No es necesario hacer un tratamiento previo, pero estos pacientes tienen que ser controlados vigilando su ALT y HBsAg durante la terapia inmunosupresora. En resumen: En la actualidad los beneficios del tratamiento preventivo de la reactivacin oculta de VHB siguen sin quedar muy claros. Antes de comenzar la quimioterapia o el tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador, debe hacerse una bsqueda sistemtica de HBsAg y anti-HBc. En el caso de pacientes con evidencia de infeccin con VHB, confirmado por anti-HBc positivo con o sin anti-HBs, se recomienda hacer una evaluacin general regular buscando marcadores vinculados a VHB durante y despus de la quimioterapia y del tratamiento inmunosupresor.

Los pacientes que reciben quimioterapia o inmunosupresin deben seguir las guas de la Asociacin Americana para el Estudio de Enfermedades Hepticas (AASLD) y las guas de la Asociacin Asia-Pacfico para el Estudio del Hgado (APASL) (Fig. 4).

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

10

Todos los candidatos de quimioterapia

Tamizaje buscando HBsAg y anti-HBc

HBsAg-positivo

HBsAg-negativo anti-HBcpositivo

ADN 104 c/mL

ADN > 104 c/mL

Rituximab

Sin rituximab

Lamivudina profilctica o AN hasta 8 sem despus de la quimioterpia

Lamivudina a largo plazo o AN

Lamivudina profilctica hasta 52 semanas despus de la quimioterapia

Sin profilaxis

Fig. 4 Algoritmo de la Asociacin Asia-Pacfico para el Estudio del Hgado en todos los candidatos a quimioterapia; c/mL, copias/mL; AN, anlogo de nucletidos.

Controles a largo plazo y tamizaje de la hepatitis B crnica

Controles despus de interrumpir el tratamiento (Tabla 4) Evaluacin inicial de los pacientes con infeccin VHB crnica. Los individuos con infeccin VHB crnica recin detectados deben comprender que es necesario hacer un seguimiento a largo plazo para descartar la aparicin de hepatitis crnica, cirrosis, y CHC mediante una serie de exmenes clnicos y pruebas de laboratorio - an cuando no presenten sntomas. Es importante verificar el estado de la hepatitis B crnica (HBC) y decidir la frecuencia con que se necesita hacer los exmenes de control. La valoracin inicial debe incluir: Anamnesis y examen fsico, especialmente examen de piel y abdomen. Marcadores de la infeccin por VHB, incluyendo HBeAg/anti-HBe y ADN del VHB para clasificar la fase de la infeccin VHB crnica, as como el genotipo de VHB si se contempla hacer un tratamiento antiviral con interfern. Examen completo de la funcin heptica (ALT/AST para identificar inflamacin activa, y bilirubina, tiempo de protrombina, y albmina para vigilar la funcin de sntesis heptica para determinar si existe insuficiencia heptica). Hemograma completo, especialmente recuento de plaquetas como marcador sustituto de la hipertensin portal.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

11

Ecografa abdominal como tamizaje de las condiciones de inicio para CHC. Otros marcadores de infeccin viral, incluyendo VHC y VHD, particularmente si ALT se encuentra elevada pero el ADN del VHB es bajo o indetectable. Antes de introducir el tratamiento antiviral oral, debe hacerse la bsqueda del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en todos los pacientes Biopsia heptica si es necesario.
Factores de riesgo asociados con la progresin de la hepatitis B crnica

Tabla 4

Sexo masculine Mayor edad Hepatitis con seropositivdad HBeAg que no cede Elevacin sostenida del ADN de VHB en suero Elevacin sostenida de ALT srica Coinfeccin con VIH Genotipos C y D de VHB Coinfeccin con VHC y VHD Tabaquismo Exceso de ingesta alcoholic Antecedentes familiares de CHC Polimorfismos genticos en el husped Exposicin a aflatoxina ALT, alanino aminotransferasa; HBeAg, hepatitis B con antgeno e; VHB, virus de hepatitis B; CHC, carcinoma hepatocelular; VHC, virus de C; VHD, virus de hepatitis D; VIH, virus de inmunodeficiencia humana.

Control de seguimiento a largo plazo de los pacientes HBC. La finalidad del control de HBC es evaluar la progresin de la hepatopata y aclarar la indicacin de tratamiento. Al evaluar la respuesta al tratamiento, la frecuencia de los controles y el tipo de exmenes de laboratorio a realizar dependern de la fase de la HBC, la severidad de la enfermedad, y el protocolo de tratamiento. Tamizaje de CHC La finalidad es detectar tumores menores a 3 cm de dimetro, y preferentemente menores a 2 cm, para ofrecer un tratamiento potencialmente curativo. Se recomienda hacer despistaje de CHC en todos los pacientes cirrticos, ya que hay un mayor riesgo de que presenten CHC. Sin embargo, en frica y en el Sudeste Asitico, donde la infeccin VHB se adquiere temprano en la vida, el CHC puede aparecer en un hgado no cirrtico. AASLD recomienda vigilancia de CHC usando ecografa en el siguiente tipo de pacientes con hepatitis B crnica: Hombres asiticos mayores de 40 aos y mujeres asiticas mayores de 50 aos Todos los pacientes con cirrosis, independientemente de la edad Pacientes con antecedents familiars de CHC; de cualquier edad

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

12

Africanos mayores de 20 aos Cualquier individuo con coinfeccin con VHB/VIH

Para los portadores de hepatitis B no incluidos en esta lista, el riesgo de presentar CHC vara dependiendo de la severidad de la hepatopata subyacente y de la actividad inflamatoria heptica actual y pasada. Los que tienen concentraciones elevadas de ADN del VHB y que presentan actividad inflamatoria heptica contnua (evidenciada por valores elevados de ALT) tienen un mayor riesgo de CHC.

Tratamiento de la hepatitis B crnica

Introduccin Antes de comenzar cualquier forma de tratamiento contra VHB, y preferentemente en el momento de la presentacin inicial, se debe dar al paciente informacin sobre la historia natural de la infeccin crnica de hepatitis B, manifestndole que la mayora de las infecciones se mantienen totalmente asintomticas an en sujetos con enfermedad grave, por lo que es necesario hacer un control regular de por vida - y esta infomacin debe ser analizada junto con el paciente. Hay que explicar la posible transmisin a los contactos, el mejor momento para iniciar el tratamiento, y la necesidad de cumplir cabalmente con los exmenes de control, est o no el paciente recibiendo tratamiento. En las mujeres en edad de procrear solo se debe utilizar medicamentos que se consideren seguros en el embarazo, ya que una vez que se ha indicado un nuclosido o nucletido no se lo puede interrumpir abruptamente en los sujetos que se mantengan HBeAg-positivos. El paciente debe comprender que la cesacin del tratamiento puede precipitar una insuficiencia heptica aguda an en ausencia de cirrosis. Patrones oro y cascadas En las Figs. 5 y 6 a continuacin se muestran los actuales patrones oro. La Tabla 5 brinda una resea general de los regmenes de tratamiento aprobados actualmente para la hepatitis B crnica, y la Tabla 6 enumera los tratamientos recomendados. Se incluyen cascadas que reflejan las opciones alternativas segn los recursos disponibles.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

13

HBsAg+ HBeAg Positivo (ALT y ADN de HBV seriados)

ALT < LSN Generalmente > 10 X 8 c/m > 10 X 7 UI/ml

ALT 1-2 X LSN > 10 X 5 c/ml > 10 X 4 UI/ml

ALT > 2 X LSN > 10 X 5 c/ml > 10 X 4 UI/ml

0 3-6 meses ALT 0 6 12 meses HBeAg

No tratar (inmunotolerancia)

0 3-6 meses ALT 0 6 12 meses HBeAg Considerar biopsia si > 40 aos ALT normal alta Antecedentes familiares de HCH Tratar si es necesario

Cada 1-3 meses ALT, HBeAg sigue consistentemente elevado ALT > 3-6 meses Tratar Biopsia heptica opcional Tratar inmediatamente si hay falla heptica

Fig. 5 Manejo de la infeccin crnica con serologa positiva para HBeAg. De estar indicada, debe hacerse la vigilancia para carcinoma hepatocelular (dependiendo de edad, sexo, gravedad de la enfermedad heptica, y antecedentes familiares). (Adaptado de Lok AS, McMahon BJ, Chronic hepatitis B, Hepatology 2007;45:50739.) ALT, alanino aminotransferasa; HBeAg, antgeno e de hepatitis B; HBsAg, antgeno de superficie de hepatitis B; VHB, virus de hepatitis B; CHC, carcinoma hepatocelular; LSN, lmite superior normal. HBsAg+ HBeAg
Negativo (ALT seriados)

ALT -2 x LSN ADN de VHB > 10 x 5 c/ml > 10 x 4 UI/ml

ALT 1-2 x LSN ADN de VHB > 10 x 4 c/ml > 10 x 3 UI/ml

ALT < LSN < 10 x 4 c/ml < 10 x 3 UI/ml

Tratar si persiste Biopsia heptica opcional

Cada 3 meses ALT y ADN de VHB Considerar biopsia si persiste Tratar si es necesario

Cada 3 meses ALT x 3, Luego cada 6-12 meses si ALT todava es < 1 x LSN y ADN de VHB sigue < 10 x 4 c/ml < 10 x 3 UI/ml No se necesita tratamiento

Fig. 6 Manejo de la infeccin crnica HBeAg-negativa. De estar indicada, debe hacerse la vigilancia del carcinoma hepatocelular (dependiendo de edad, sexo, gravedad de la enfermedad heptica, y antecedentes familiares). (Adaptado de Lok AS, McMahon BJ, Chronic hepatitis B, Hepatology 2007;45:50739.). ALT, alanino aminotransferasa; HBeAg, antigen de hepatitis b e; HBsAg, antgeno de superficie de hepatitis B; VHB, virus de hepatitis B; LSN, lmite superior normal.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

14

Nota. El lmite superior normal para alaninoaminotransferasa (ALT) es 19 UI/L en mujeres y 30 U/L en hombres. El control del ADN del VHB cada 3 meses en pacientes con ALT una a dos veces el lmite superior normal es caro y no es prctico cuando los recursos econmicos son limitados; ver en las cascadas a continuacin las otras soluciones posibles.

Cascada 2a Fase de inmunotolerancia (sin tratamiento) Nivel 1 Nivel 2 Nivel 3 ADN de HVB y HBeAg anual ALT cada 6 meses HBeAg anual ALT cada 6 meses ALT cada 6 meses

Cascada 2b Control de la fase inmunoactiva (sin tratamiento) Nivel 1 ALT cada 3 meses y ADN del VHB HBeAg y hemograma completo cada 6 meses Antes de cualquier tratamiento, hacer prueba de VIH Nivel 2 ALT cada 3 meses HBeAg, ADN del VHB, y hemograma completo cada 6 meses Antes de cualquier tratamiento, hacer prueba de VIH Nivel 3 ALT cada 3 meses Volver a controlar HBeAg y hemograma completo cada 6 meses Antes de cualquier tratamiento, hacer la prueba de VIH

Cascada 2c Control de la fase de control inmunitario (sin tratamiento) Nivel 1 Nivel 2 Nivel 3 Nivel 4 HBsAg y anti-HBeAg anual ALT, ADN del VHB y hemograma completo cada 6 meses ALT, ADN del VHB y hemograma completo cada 6 meses ALT y hemograma completo cada 6 meses ALT y hemograma completo anual

Cascada 2d Fase de reactivacin, HBeAg-negativo (sin tratamiento) Nivel 1 ALT y ADN del VHB cada 3 meses Hemograma completo cada 6 meses Antes del tratamiento, hacer prueba de VIH Nivel 2 ALT y ADN del VHB cada 6 meses Hemograma completo cada 6 meses Antes del tratamiento, hacer prueba de VIH Nivel 3 ALT cada 6 meses Hemograma completo cada 6 meses Antes del tratamiento, hacer prueba de VIH

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

15

ALT, alanino aminotransferasa; HC, hemograma completo; HBeAg, antgeno e de hepatitis B; HBsAg, antgeno de superficie de hepatitis B; VHB, virus de hepatitis B; VIH, virus de inmunodeficiencia humana. Tabla 5 Comparacin de los tratamientos aprobados para la hepatitis B crnica
IFN o PEGinterfern alfa HBeAg+, ALT normal Hepatitis crnica HBeAg-positivo Hepatitis crnica HBeAg-negativo Sin tratamiento Indicado Lamivudina (LAM) Sin tratamiento Indicado * Adefovir (ADF) Sin tratamiento Indicado Entecavir (ETV) Sin tratamiento Indicado Telbivudina (LdT) Sin tratamiento Indicado * Tenofovir (TDF) Sin tratamiento Indicado

Indicado

Indicado *

Indicado

Indicado

Indicado *

Indicado

Duracin del tratamiento Hepatitis crnica HBeAg-positiva Hepatitis crnica HBeAg-negativa 412 meses Hasta que HBeAb sea positivo No se sabe; ? hasta prdida de HBsAg Oral Despreciable Hasta que HBeAb sea positivo No se sabe; ? hasta prdida de HBsAg Oral Posible nefrotoxicida d Ninguna, ao 1 29%, ao 5 Intermedio alto en particular porque se necesita tratamiento a largo plazo Hasta que HBeAb sea positivo No se sabe; ? hasta prdida de HBsAg Oral Despreciable Hasta que HBeAb sea positivo No se sabe; ? hasta prdida de HBsAg Oral Despreciable Hasta que HBeAb sea positivo No se sabe; ? hasta prdida de HBsAg

12 aos

Via Efectos colaterales Resistencia medicamentosa

Subcutnea Muchos

Oral Despreciable

Ninguna

20%, ao 1 70%, ao 5

< 1% a 1 ao ? 30% si el LAM-R Muy alto, en particular porque se necesita tratamiento a largo plazo

25% en ao 1; 8-22% ao 2; nunca dar para LAM-R Intermedio alto en particular porque se necesita tratamiento a largo plazo

Ninguno a 1

Costo

Inicialmente alto (pero duracin finita)

Ms bajo

Intermedio alto en particular porque se necesita tratamiento a largo plazo

ALT, alanino aminotransferasa; HBeAb,anticuerpo HBe; HBeAg, antgeno e de hepatitis B; HBsAg, antgeno de superficie de hepatitis B; IFN, interfern; LAM-R, resistencia a lamivudina/resistencia. * Existe una alta tasa de resistencia, particularmente en los pacientes con una carga viral basal 104 UI/mL, 105 c/mL.

PEGinterfern aprobado para 12 meses.

Tratamiento durante todo el tiempo que el paciente se mantenga HBeAg-positivo y durante por lo menos 6 meses despus de la seroconversin anti-HBe.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

16

Tabla 6 Recomendaciones sobre cundo tratar la hepatitis B crnica ADN del VHB (PCR) HBeAgpositivo 104 UI/mL 105 c/mL ALT 2 LSN Estrategia de tratamiento Baja eficacia con los tratamientos actuales Observar; considerar tratamiento cuando se eleve ms ALT Considerar biopsia en personas > 40 aos, con ALT persistentemente a alta normal a 2 LSN, o antecedentes familares de CHC Tratamiento si ADN del VHB 104 uI/mL, 105 c/mL y la biopsia muestra inflamacin moderada/severa o fibrosis importante 104 UI/mL 105 c/mL >2 LSN Observar durante 36 meses y tratar si no ocurre prdida espontnea de HBeAg. Considerar biopsia heptica antes del tratamiento si no hay insuficiencia heptica Tratamiento inmediato de la ictericia o de la descompensacin clnica IFN-/PEG-IFN-, LAM, ADV, ETC, LdT, o TDF pueden utilizarse como terapia inicial (no usar IFN en la enfermedad descompensada) No se prefiere LAM y LdT debido a la alta tasa de resistencia medicamentosa Punto final del tratamiento: seroconversin de HBeAg a anti-HBe Duracin del tratamiento: IFN-: 1624 semanas; si no hay respuesta antiviral, interrumpir; si el ADN del VHB se hace indetectable, suficiente PEG-IFN-: 2448 semanas; si no hay respuesta antiviral, interrumpir; si ADN del VHB se hace indetectable, suficiente LAM/ADV/ETV/LdT/TDF: mnimo 1 ao, continuar durante por lo menos 6 meses despus de la seroconversin HBeAg; no se puede interrumpir a no ser que haya seroconversin (n.b., TDF no est autorizado para la monoinfeccin de hepatitis B en todo el mundo) HBeAgnegativo 104 UI/mL 105 c/mL >2L SN Punto final del tratamiento no definido Se prefiere hacer biopsia heptica antes de iniciar el tratamiento para evaluar la gravedad de la fibrosis Duracin del tratamiento:* IFN-/PEG-IFN-: 1 ao o ms LAM/ADV/ETV/LdT/TDF: hasta la prdida de HBsAg HBeAgnegativo HBeAgnegativo 10 UI/mL 104 c/mL 103 UI/mL 104 c/mL Detectable < 103 UI/mL < 104 c/mL HBeAgnegativo < 103 UI/mL < 104 c/mL
3

12 LSN LSN LSN

Considerar biopsia heptica y tratar si sta muestra necroinflamacin moderada/severa Observar; tratar si aparece elevacin de ALT o del ADN del VHB Cirrosis compensada: no se trata si ALT < LSN

LSN

Cirrosis descompensada: combinar tratamiento con centro de transplante. A este nivel de ADN del VHB, cualquier nuclesido/nucletido es aceptable (controlar la funcin renal cuidadosamente) Cirrosis compensada: observar

HBeAgnegativo

No detectable

LSN

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

17

ADN del VHB (PCR) No detectable

ALT LSN

Estrategia de tratamiento Cirrosis descompensada: derivar para transplante heptico

ADV adefovir; ALT, alanino aminotransferasa; ETV, entecavir; HBeAg, antgeno e de hepatitis B; HBsAg, antgeno de superficie de hepatitis B; VHB, hepatitis B; CHC, carcinoma hepatocelular; IFN-, interfern alfa; LAM, lamivudina LdT, telbivudina; PCR, reaccin en cadena de la polimerasa; PEG-IFN-, PEGinterfern alfa; TDF, tenofovir (todava no est autorizado su uso para la monoinfeccin con hepatitis B); LSN, lmite superior normal. * Nota: actualmente existe una fuerte evidencia a favor del uso de los niveles de ADN del VHB en el tratamiento como una regla para interrumpir la terapia de interfern o PEGinterfern.

Cascada 3a Fase inmunoactiva: HBeAg-positivocontrolar al paciente en tratamiento Nivel 1 ALT y ADN del VHB a los 3 y 6 meses De ah en adelante cada 6 meses (a no ser que presente cirrosis; luego ADN del VHB cada 3 meses) HBeAg cada 6 meses Hemograma completo y creatinina anualmente Nivel 2 ALT cada 3 meses ADN del VHB a los 3 y 6 meses de comenzar el tratamiento Luego cada 6 meses HBeAg anualmente Hemograma completo y creatinina anualmente Nivel 3 ALT cada 3 meses HBeAg anualmente Hemograma completo y creatinina anualmente

Cascada 3b Fase de reactivacin: Hepatitis HBeAg-negativa monitoreo cuando el paciente est en tratamiento Nivel 1 ALT y ADN del VHB a los 3 meses De ah en adelante cada 6 meses (a no ser que haya cirrosis; luego cada 3 meses) HBsAg anualmente Hemograma completo y creatinina anualmente Nivel 2 ALT y ADN del VHB a los 3 meses Luego ALT cada 6 meses ADN del VHB anualmente HBsAg, Hemograma completo y creatinina anualmente Nivel 3 ALT cada 3 meses HBsAg, hemograma completo y creatinina anualmente

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

18

ALT, alanino aminotransferasa; HBeAg, antgeno e de hepatitis B; HBsAg, antgeno de superficie de hepatitis B; VHB, virus de hepatitis B.

Hepatitis HBeAg-positivo (Tablas 7, 8) Recomendaciones. Como regla general, debera considerarse el tratamiento de los pacientes HBeAg-positivos con ALT persistente 2 lmite superior del normal y con ADN del VHB 104 UI/mL o 105 c/mL. Debe iniciarse el tratamiento en los pacientes cuya biopsia heptica muestre inflamacin moderada a severa o con fibrosis significativa. Debe iniciarse tratamiento en aquellos que tengan cirrosis y aquellos que hayan presentado un empuje de hepatitis B. Se puede elegir cualquiera de los tratamientos aprobados, y la decisin sobre la eleccin de tratamiento debe incluir una valoracin de la eficacia, seguridad, y barrera gentica (baja tasa de resistencia). Los pacientes deben controlarse regularmente durante el tratamiento, a intervalos de 36 meses, o ms frecuentemente si estn recibiendo tratamiento basado en interfern para vigilar su eficacia, seguridad, y evidencia temprana de resistencia (solo si estn recibiendo anlogos de nuclesidos/nucletidos). El ideal es controlar los valores de ALT, HBeAg, anti-HBe, y ADN del VHB, pero quizs eso no sea posible en los pases que no dispongan de esos exmenes o si son prohibitivamente caros; en cuyo caso tendra que alcanzar con ALT. Progresin virolgica: un aumento de > 1 logaritmo del ADN del VHB por encima del nadir despus de alcanzar una respuesta virolgica durante el tratamiento contnuo (para anlogos de nuclesidos/nucletidos). Empuje de progresin bioqumica: se ha alcanzado un aumento de ALT por encima del lmite superior del normal despus de la normalizacin durante el tratamiento contnuo. En los pacientes con resistencia se debe considerar tratamiento de rescate con nuclesidos/nucletidos que no tengan un perfil de resistencia cruzada (LAM, LdT, ETV mismo perfil). Debe continuarse con los agentes orales hasta por lo menos 6 meses despus del punto final de seroconversin HBeAg en la hepatitis HBeAg-positiva. La ventaja de las terapias basadas en interfern es que tienen un ciclo fijo de tratamiento, y no hay que basarse en la aparicin de seroconversin de HBeAg, ya que la seroconversin puede ocurrir hasta 6 meses despus de interrumpir el interfern. La ventaja de interfern es que se puede interrumpir abruptamente sin temor a una exacerbacin (por ejemplo, en mujeres en edad de procrear, en quienes hay que ser cauteloso con el tratamiento antiviral oral ya que algunos agentes parecen ser ms seguros que otros). Se recomienda hacer un control de cerca despus de interrumpir o retirar el tratamiento oral. Es aconsejable verificar coinfeccin con VIH antes del tratamiento.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

19

Tabla 7 Respuestas a terapias antivirales orales aprobadas por la Administracin de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en pacientes con hepatitis B crnica HBeAg-positivos vrgenes de tratamiento
Lamivudina 100 mg/da 48 52 semanas Prdida de ADN del VHB srico* Reduccin del ADN del VHB srico con respecto al inicio Normalizacin de ALT srica Mejora histolgica Prdida de HBeAg Seroconversin de HBeAg 44% Adefovir dipivoxil 10 mg/da 48 semanas 21% Entecavir 0.5 mg/da 48 semanas 67% Telbivudina 600 mg/da 52 semanas 60%

Placebo 016%

5 logaritmos

4 logaritmos

7 logaritmos

6 logaritmos

00.6 logaritmos

4175%

48%

68%

77%

724%

4956%

53%

72%

65%

25%

1732%

24%

22%

26%

611%

1621%

12%

21%

22%

7%

* Los porcentajes para lamivudina fueron determinados usando un ensayo de hibridacin con cadena ramificada, y los de adefovir y telbivudina mediante ensayo de reaccin en cadena de la polimerasa. Tabla 8 Respuesta al final del tratamiento en pacientes HBeAg-positivos con hepatitis B crnica tratados con PEGinterfern alfa como monoterapia o terapia dual (agregando lamivudina) PEGinterfern alfa 2a durante 48 semanas Prdida de ADN del VHB en sangre Reduccin srica de ADN del VHB con respecto al inicio Normalizacin de ALT srica Mejora histolgica Prdida de HBeAg Seroconversin de HBeAg 25% 4 logaritmos 3244% 38% 30%/34%* 27%/32%* PEGinterfern alfa 2b durante 52 semanas NA 2 logaritmos 46%/44%* 53% 40%/49%* 30%/39%* PEGinterfern alfa 2b ms lamivudina 33% 5 logaritmos 51%/35%* 33% 44%/35%* 25%/29%*

* Respuestas al final del tratamiento/al final del seguimiento (24 semanas despus de interrumpir el tratamiento).

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

20

Hepatitis HBeAg-negativa La HBeAg-negativa representa una fase tarda en el curso de la infeccin crnica con VHB. Recomendaciones para el tratamiento de VHB ADN del VHB 104 UI/mL o 105 c/mL y ALT srico > 2 LSN Considerar biopsia heptica en pacientes con ADN del VHB 104 UI/mL o 105 c/mL y ALT srico < 2 LSN o ADN del VHB 103 UI/mL o 104 c/mL y ALT srico > LSN; tratar si la biopsia heptica muestra necro inflamacin moderada/severa o fibrosis significativa ADN del VHB 103 UI/mL o 104 c/mL en pacientes con cirrosis compensada ADN del VHB detectable en pacientes con cirrosis descompensada El rgimen de tratamiento puede ser interfern convencional (no en presencia de insuficiencia heptica), PEGinterfern alfa, o anlogos de nuclesido/nucletido. En pacientes con contraindicaciones al interfern, cirrosis descompensada o enfermedad autoinmune, se recomienda hacer anlogos de nuclesido/nucletido orales. La terapia con interfern o PEGinterfern debe mantenerse durante 1 ao. Para la terapia antiviral, se prefiere utilizar agentes con una baja tasa de resistencia como adefovir, entecavir, o tenofovir, particularmente en pacientes con cirrosis. Sin embargo, cuando existen importantes limitaciones econmicas, se puede iniciar el tratamiento con lamivudina (o telbivudina), agregando adefovir cuando se detecta resistencia a la droga o cuando el ADN del VHB se mantiene a 104 UI/mL o 105 c/mL en la semana 24 de tratamiento. No se conoce la duracin ptima de tratamiento antiviral para la HBC HBeAgnegativa, pero si se sabe que se necesita un tratamiento a largo plazo por ms de 1 ao posiblemente por toda la vida o hasta que se pierda HBsAg. Se recomienda controlar la bioqumica y el ADN del VHB cada 36 meses para evaluar la respuesta al tratamiento y para una deteccin temprana de la resistencia a la droga. Cuando se detecte resistencia a una droga debe cambiarse la droga o agregar una droga para la que no haya resistencia. Es preferible agregar tratamiento, particularmente en pacientes con fibrosis avanzada o con ADN del VHB 105 UI/mL o 106 c/mL. Antes de iniciar el tratamiento con anlogos de nuclesido/nucletido, hay que hacer pruebas para detectar VIH.

1 2 3 4

5 6 7

Resistencia a la droga Se pueden utilizar las siguientes estrategias para evitar la resistencia: Para la terapia de primera lnea, elegir medicamentos antivirales potentes y/o uno con una baja incidencia de resistencia (alta barrera gentica) con el tiempo. Debe hacerse un control frecuente de la carga viral (cada 36 meses) durante el tratamiento, y hacer pruebas de resistencia (genotipo) en caso de progresin viral o supresin viral subptima, para poder detectar la resistencia genotpica antes de que aparezcan consecuencias clnicas.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

21

Si el ADN del VHB es > 105 UI/mL o 106 c/mL y/o ALT se ha elevado en el momento de detectar inicialmente la resistencia, es preferible agregar otro agente antiviral que cambiar a otro antiviral. (No se ha descrito ninguna resistencia medicamentosa a interfern, si bien algunos individuos no muestran reduccin del ADN del VHB, en cuyo caso debe interrumpirse el tratamiento.)

Coinfeccin VHBVHD. El virus de hepatitis D (VHD) es un virus defectuoso con un genoma de ARN circular y una protena con una nica estructura, el antgeno delta de hepatitis. El virus necesita al antgeno de superficie VHB para envolver su antgeno delta. Esta funcin de ayuda al VHB es importante para el ensamblaje y la propagacin de VHD. Hasta 5% de la poblacin mundial est infectada con VHB, y probablemente 5% de los que estn infectados crnicamente con VHB estn tambin infectados con VHD. Sin embargo, algunas reas endmicas en el mundo en desarrollo pueden tener tasas mucho ms altas. El virus produce coinfeccin simultneamente con VHB, o sobreinfeccin en sujetos ya crnicamente infectados con VHB. La coinfeccin evoluciona a la cronicidad solo en 2%, mientras que la sobreinfeccin lleva a una enfermedad progresiva y cirrosis en ms de 80% de los casos. Aparece cirrosis a una edad ms temprana que en los pacientes con monoinfeccin crnica de VHB. Recomendaciones Debe instrumentarse la vacunacin universal contra VHB para evitar la infeccin de VHD en la comunidad y por lo tanto disminuir su prevalencia. Debe evaluarse a los pacientes HBsAg-positivos para descartar la infeccin con VHD, particularmente si la hepatitis muestra poca o ninguna replicacin viral VHB (es decir, una baja carga viral de VHB). Se puede diagnosticar la infeccin con VHD mediante la deteccin del ARN de VHD en suero mediante PCR, o indirectamente, detectando anticuerpos contra el antgeno contra hepatitis D (anti-HD) de las clases IgG e IgM. Debe tratarse la hepatitis D crnica con interfern (preferentemente interfern pegilado) durante por lo menos 12 meses.

VHBVHC. Puede ocurrir infeccin con los virus de VHB y hepatitis C (VHC), ya que ambos comparten similares factores de riesgo y modos de transmisin. Como consecuencia, la coinfeccin con los dos agentes ocurre bastante frecuentemente, particularmente en reas geogrficas donde ambos agentes tienen gran endemicidad. Por las mismas razones, en las poblaciones de alto riesgo puede observarse coinfeccin con VHB y VHC e inclusive la triple infeccin con VHB, VHC y VIH y potencialmente cudruple (VHD adems). Los interferones (e interferones pegilados) son agentes teraputicos bien establecidos tanto para VHB como VHC y representan el tratamiento de eleccin de los pacientes coinfectados (en ausencia de VIH). Cuando predomina VHC (ARN de VHC detectable y ADN del VHB bajo o indetectable) se recomienda hacer tratamiento con PEGinterfern y ribavirina. Cuando predomina VHB (niveles altos de ADN del VHB), a menudo se ha despejado la hepatitis C (es decir, ARN de VHC indetectable). Puede preferirse monoterapia con PEGinterfern. En el caso de contraindicaciones al tratamiento basado en interfern, puede utilizarse

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

22

nuclesidos/nucletidos orales activos contra VHB, cuando es este ltimo el que se est replicando activamente. Se requiere un control regular de ALT y del ARN del VHC y el ADN del VHB durante y despus del tratamiento, ya que la supresin del virus dominante gracias a la terapia antiviral puede llevar a reactivacin de virus previamente suprimidos. VHBVIH. Se estima que hay 40 millones de personas en el mundo infectadas con VIH. La infeccin crnica con VHB puede aparecer debido a los modos comunes de transmisin de los virusparenteral, vertical, y sexual. La prevalencia de infeccin con HBC entre las personas infectadas con VIH puede ser ms de diez veces mayor que la de la poblacin general. En trminos generales la infeccin crnica con VHB ocurre en 614% de las personas infectadas con VIH en Europa Occidental y en Estados Unidos. En los grupos de riesgo, las tasas de infeccin son 46% entre heterosexuales, 917% de los hombres que tienen sexo con hombres, y 710% de los usuarios de drogas inyectables. La ausencia de ensayos controlados y la actividad doble de algunos agentes complica el manejo de la infeccin por HBC en pacientes con coinfeccin con VIH. Los regmenes de tratamiento dependen de la situacin clnica de VIH y VHB, pero debe evitarse la monoterapia con un agente eficaz contra VIH y VHB, ya que de no hacerlo podra aparecer rpidamente resistencia a ambos (VIH y VHB). Por lo tanto, todos los pacientes con HBC deberan siempre descartar la presencia de coinfeccin con VIH antes de iniciar el tratamiento antiviral. Los principales objetivos del tratamiento anti-VHB (Figs. 7, 8) son detener o disminuir el avance de la enfermedad heptica, y evitar la cirrosis y el CHC. La seroconversin a anti-HBe no es una meta realista en los pacientes coinfectados con VIH. La supresin prolongada de la replicacin de VHB lleva a mejora histolgica, una disminucin importante o una normalizacin de las aminotransferasas, y a evitar la progresin hacia la cirrosis y la enfermedad heptica terminal. El control viral sostenido requiere una terapia de mantenimiento a largo plazo. La interrupcin del tratamiento en particular puede acompaarse de una reactivacin con VHB y empujes de ALT. La desventaja de un tratamiento largo es el riesgo de resistencia de VHB. Para reducir la resistencia medicamentosa, la mayora de los pacientes coinfectados necesitan una terapia de combinacin contra el VHB.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

23

HBeAg, ADN de VHB ALT

ALT normal ADN de VHB baja*

ALT elevada ADN de VHB alto*

Control

Biopsia heptica

Metavir A 1 F 1 (puntuacin de la biopsia heptica)

Metavir A 2 F 2 (puntuacin de la biopsia heptica)

Control

HBeAg-positivo: Tratar VHB slo TDF + 3TC/FTC

HBeAg-negativo: Tratar VHB slo TDF + 3TC/FTC

Fig. 7 Algoritmo de tratamiento resumido para hepatitis B crnica en pacientes coinfectados con virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Pacientes sin indicacin de terapia anti-VIH. ALT, alanino aminotransferasa; FTC, emtricitabina; HBeAg, antgeno e de hepatitis B; VHB, virus de hepatitis B; 3TC, lamivudina; TDF, tenofovir. * ADN del VHB: 104 UI/mL (o > 105 c/mL) en pacientes HBeAg-positivos o HBeAg-negativos.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

24

Indicacin inmediata de terapia anti-HIV

ADN de VHB bajo

ADN de VHB* elevado

Cirrosis ADN de VHB +/ deteccin

Cualquier ARV, controlar ADN de VHB Controlar funcin heptica

Nunca recibi Lamivudina ARV con TDF + 3TC/FTC

VHB resistente a Lamivudina

ARV con TDF + 3TC/FTC

TDF + 3TC/FTC Evitar 3TC/FMC sin TDF es decir, evitar monoterapia 3TC

Sustituir 1 NRTI con TDF + FTC

Fig. 8 Indicacin inmediata para terapia anti-VIH. ARV, agente antiretroviral; FTC, emtricitabina; VHB, virus de hepatitis B; VIH, virus de inmunodeficiencia humana; 3TC, lamivudina; TDF, tenofovir. * ADN del VHB: 104 UI/mL (o > 105 c/mL) en pacientes HBeAg-positivos o HBeAg-negativos.

Vacunacin contra hepatitis B

Introduccin Un programa para vacunacin universal de todos los recin nacidos es un paso clave hacia un control efectivo de la infeccin por el VHB a nivel mundial. La vacunacin contra hepatitis B tiene una muy buena relacin costo-efectividad, ya que evita la infeccin con VHB, y por lo tanto reduce la incidencia de hepatitis crnica, cirrosis, y CHC en la poblacin vacunada. Vacunacin activa con la vacuna contra hepatitis B El HBsAg es el antgeno usado en la formulacin de la vacuna de hepatitis B. Se produce a partir de una levadura, utilizando tecnologa ADN recombinante. Se encuentra disponible como preparado con un agente nico o en combinacin fija con otras vacunas. Vacunacin pasiva con inmunoglobulina contra hepatitis B (HBIg) HBIg se prepara a partir del plasma de inividuos que tienen altas concentraciones de anti-HBs. La dosis estndar de HBIg en adultos es 0.06 mL/kg para todas las

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

25

aplicaciones. En dosis estndar, otorga proteccin transitoria (es decir, durante aproximadamente 36 meses) contra la infeccin con VHB. HBIg se administra mediante inyeccin intramuscular, preferentemente en el deltoides o en el msculo glteo. Si se administra con la vacuna contra hepatitis B, la vacuna HBIg debe administrarse en un sitio diferente. Profilaxis preexposicin Una estrategia integral para eliminar la transmisin de VHB debe comenzar con un programa de vacunacin antes de la exposicin. Este debera incluir la vacunacin universal de: Todos los recin nacidos en el momento del nacimiento, particularmente aquellos hijos de mujeres embarazadas que tuvieron pruebas positivas para el antgeno de superficie de hepatitis B (HBsAg). Inmunoprofilaxis post exposicin en nios nacidos de madres cuyo estado HBsAg se desconoce. Puesta al da de la vacunacin para todos los nios y adolescentes que no hayan sido vacunados previamente. Vacunacin de adultos no vacunados expuestos a riesgos de infeccin VHB (sin embargo, habitualmente los individuos de alto riesgo suelen no tener acceso o informacin de las dependencias de salud; por lo tanto se necesita vacunacin infantil universal).

Esquemas de vacunacin La vacunacin primaria consiste en tres o ms dosis intramusculares de vacuna contra hepatitis B administrada a 0, 1, y 6 meses; con esto se logran respuesta de anticuerpos positivas en 3055% de los adultos con edades 40 aos despus de la primera dosis, 75% despus de la segunda dosis, y > 90% despus de la tercera dosis. Estas tasas de respuesta disminuyen cuando la vacuna de administra a individuos mayores (por ejemplo, < 90% en personas > 40 aos, 75% en los mayores de 60 aos). Otros esquemas de vacunacin innovadores (por ejemplo, 0, 1, y 4 meses o 0, 2, y 4 meses) alcanzan tasas de proteccin especficas para las dosis y finales similares a las obtenidas con el esquema 0, 1, 6 meses, y pueden ser ms prcticas para los recin nacidos. Se sabe que hay factores vinculados al huesped (como, tabaquismo, obesidad, cirrosis, factores genticos, inmunosupresin, insuficiencia renal, etc.) que reducen la respuesta a la vacuna. Para los sujetos 18 aos de edad que no vivan en un rea donde la hepatitis A sea endmica, tanto hepatitis A y B, se encuentra disponible una vacuna combinada contra hepatitis Ahepatitis B (Twinrix).

Profilaxis postexposicin En aquellos individuos que hayan tenido una exposicin reciente a sangre u otros lquidos corporales (ya sea parenteral o sexual), debe considerarse la profilaxis posterior a la exposicin, si se la puede realizar de una manera opotuna. Antes de

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

26

administrar la vacuna debe evaluarse el estado del antgeno de superficie de hepatitis B de la fuente infectante y el estado anti-HBs de la persona expuesta. Los individuos sin vacunacin previa deberan recibir tanto HBIg como la vacuna contra hepatitis B inmediatamente despus de la exposicin (preferentemente dentro de las 24 horas). Cuando se administra la vacuna contra hepatitis B simultaneamente con HBIg, debe utilizarse un sitio de inyeccin diferente. La serie de vacunas contra hepatitis B se completa tambin a los 0, 1, y 6 meses. Las personas que estn en proceso de vacunacin (pero que todava no han completado la serie de vacunas) deben recibir la dosis correspondiente de HBIg y se les debe recomendar que completen la serie de vacunaciones contra hepatitis B. Los respondedores a la vacuna tienden a mantener niveles protectores de anti-HBs durante un tiempo prolongado. Los individuos que responden a la vacunacin contra hepatitis B estn protegidos durante por lo menos 20 aos (tal vez de por vida), an aquellos vacunados que no presenten niveles detectables de anti-HBs en el momento de una exposicin reciente. Por lo tanto, las personas inmunocompetentes que se sabe que han respondido a la vacunacin contra hepatitis B con concentraciones anti-HBs de 10 mIU/mL (preferentemente ms alto que ese valor) no necesitan inmunizacin adicional pasiva ni activa despus de una exposicin a HBV. Tampoco necesitan exmenes peridicos para evaluar las concentraciones anti-HBs. En el cao de individuos inmunocompetentes, no se recomienda hacer dosis de refuerzo de rutina, hayan recibido la vacunacin como lactantes, adolescentes, o adultos. Del mismo modo, no se recomienda hacer pruebas serolgicas para valorar las concentraciones de anticuerpos en ningn grupo de edad, excepto quizs en ciertas circunstanciaspor ejemplo, debe darse una dosis de refuerzo cuando el nivel de anti-HBs es < 10 mIU/mL. Es prudente recomendar dosis de refuerzo a individuos con un riesgo claro de infeccin por VHB en curso (por ejemplo, cuando la pareja sexual presenta serologa positiva para HBsAg, o entre el personal de la salud). Embarazo La administracin de la vacuna contra hepatitis B a mujeres embarazadas no entraa riesgos teratognicos o de otro tipo para el feto. No existen contraindicaciones para vacunacin contra hepatitis B o administracin HBIg en madres embarazadas o que amamantan.)

Bsquedas automticas, guas, lecturas adicionales, y sitios web

Introduccin y bsquedas automticas para PubMed Esta seccin brinda las mejores opciones para obtener ms informacin y ayuda sobre la hepatitis B. PubMed/Medline (www.pubmed.org) es la mejor fuente para mantenernos actualizados con las nuevas evidencias sobre la hepatitis B. Los dos vnculos a continuacin son bsquedas automticas preprogramadas en PubMed para buscar

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

27

literatura sobre hepatitis B basada en la evidencia de los ltimos 3 aos (vnculo #1) y de los ltimos 3 meses (vnculo #2). Simplemente pulse el vnculo. Link 1: Hepatitis B en los ltimos 3 aos Link 2: Hepatitis B en los ltimos 3 meses

Guas y declaraciones de consenso

Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W, Lundgren J, Pal G, et al. Short statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in VIH coinfected patients. J Hepatol 2005;42:61524 (PMID: 15916745). Bruix J, Sherman M; Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:120836 (PMID: 16250051). de Franchis R, Hadengue A, Lau G, Lavanchy D, Lok A, McIntyre N, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 1314 September, 2002, Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol 2003;39 Suppl 1:S325 (PMID: 14708673). Liaw YF. 2008 APASL [Asian-Pacific Association for the Study of the Liver] guidelines for VHB management [provisional] (available at: http://www.apasl.info/pdf/GuidelinesVHB.pdf, accessed 30 August 2008). Lok AS, McMahon BJ, Chronic hepatitis B, Hepatology 2007;45:50739 (available at: http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Practice%20Guidelines/chronichepBcorrecti on.pdf, accessed 30 August 2008). Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, Brink EW, Goldstein ST, Wang SA, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep 2005;54(RR-16):131 (available at http://www.ngc.org/summary/summary.aspx?doc_id=8526, accessed 30 August 2008). Mast EE, Weinbaum CM, Fiore AE, Alter MJ, Bell BP, Finelli L, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part II: immunization of adults. MMWR Recomm Rep 2006;55(RR-16):133; quiz CE14 (available at: http://www.ngc.org/summary/summary.aspx?doc_id=10245, accessed 30 August 2008). World Gastroenterology Organisation. World Digestive Health Day 29 May 2007. Vade mecum: hepatitis B (available at http://www.worldgastroenterology.org/videmecum/, accessed 30 August 2008).

Otras lecturas
Gish RG, Gadano AC. Chronic hepatitis B: current epidemiology in the Americas and implications for management. J Viral Hepat 2006;13:78798 (PMID: 17109678). Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, Bell BP, Mast EE, Margolis HS. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. Int J Epidemiol 2005;34:132939 (PMID: 16259217). Lavanchy D. Worldwide epidemiology of VHB infection, disease burden, and vaccine prevention. J Clin Virol 2005;34 Suppl 1:13 (PMID: 16461208). Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J, Keeffe EB, Liang TJ, Mutimer D, et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther 2004;9:67993 (PMID: 15535405). Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:50739 (PMID: 17256718). Marcellin P, Castelnau C, Martinot-Peignoux M, Boyer N. Natural history of hepatitis B. Minerva Gastroenterol Dietol 2005;51:6375 (PMID: 15756147).

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008

Gua Prctica de la OMGE:

Hepatitis B

28

Shepard CW, Simard EP, Finelli L, Fiore AE, Bell BP. Hepatitis B virus infection: epidemiology and vaccination. Epidemiol Rev 2006;28:11225( PMID: 16754644).

Sitios Web American Association for the Study of Liver Diseases www.aasld.org/ International Association for the Study of the Liver http://www.iaslonline.com/ Viral Hepatitis Prevention Board www.vhpb.org American Liver Foundation www.liverfoundation.org Hepatitis Foundation International www.hepfi.org/ American Hepato-Pancreato-Biliary Association www.ahpba.org European Association for the Study of the Liver www.easl.ch International Liver Transplantation Society www.ilts.org Safe Injection Global Network (SIGN) www.injectionsafety.org World Health Organization hepatitis B information http://www.who.int/immunization/topics/hepatitis_b/en/index1.html Centers for Disease Control and Prevention http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/ Hepatitis B Foundation http://www.hepb.org/ Advanced Immunization Management (AIM)/ Program for Appropriate Technology in Health(PATH): hepatitis Bspecific resources http://aim.path.org/en/vaccines/hepb/resources/hepb/index.html

Consultas y opiniones

El Comit de Guas Prcticas agradece los comentarios y consultas de los lectores. Siente que hemos descuidado algn aspecto de este tema? Piensa que algn procedimiento entrae algn riesgo adicional? Cuntenos su propia experiencia. Pulse el enlace a continuacin y enve su opinin.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2008