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Tema 15 Metabolismo nucleotidos

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Estructura y metabolismo de nucleótidos

Los nucleótidos forman parte de: 1.- DNA y RNA 2.- ATP y coenzimas (NAD+, FAD, CoA): proceden de la adenina 3.-Algunos d s s derivados s i t 3 Al s de sus d i d s son intermediarios activados que participan en di i s ti d s ti i diversas biosíntesis: UDP-Glucosa, precursor de glucógeno CDP-diacilglicerol, CDP diacilglicerol como precursor de fosfoglicéridos S-adenosilmetionina (S-AM), transporta un grupo metilo activado 4.- Reguladores metabólicos: cAMP, fosforilaciones a partir del ATP. Nucleósido: base nitrogenada + pentosa Nucleótido: éster fosfato de un nucleósido Bases :
adenosina

Púricas (A, G) Pirimídinicas (C, T, U) Pi i ídi i (C T
adenilato (AMP)

adenina

Estructura y metabolismo de bases nitrogenadas g
NH2

O

6

PURINAS

1 N 2

adenina
NH2 4 5 N 3 2 6 NH O 1

5 4 N 3

7 N 8
NH

HN

N N NH

9

H2N

guanina
O H3C
NH O

PIRIMIDINAS

NH
O NH

NH O

citosina
Síntesis de nucleótidos Vía de recuperación V Vía de novo

timina

uracilo

Ribosa activada + base (PRPP)

Nucleótido N l ótid Nucleótido

Ribosa activada (PRPP)

+ precursores sencillos (aa + ATP + CO2 ...)

Vía de recuperación de p p purinas y p pirimidinas La degradación metabólica de nucleótidos produce bases libres que se reutilizan mediante un proceso simple y económico para sintetizar nucleótidos Adenina + PRPP ----------.Adenilato (AMP) + PPi adenina fosforribosil transferasa purina Hipoxantina + PRPP ----------Guanina + PRPP ----------G P PP Inosinato (IMP) + PPi Guanilato (GMP) + PPi G l (G P) PP pirimidina purina i Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa .

Biosíntesis de purinas de novo Biosíntesis de pirimidinas Bioquímica II 4 .

.Biosíntesis de purinas de novo (I) CO2 Aspartato N-formil THF N-formil THF Glutamina RNA DNA glicina Anillo de Purina: Purina: (ensamblado unido a Ribosa fosfato) ATP IMP (Inosinato) ( ) GTP dATP dGTP Reducción de ribonucleótidos.

) .Biosíntesis de purinas de novo (II) P O CH2 O H H H H ATP AMP P O CH2 H H O H H OH OH OH RibosaRibosa-5-P Ribosa 5P Pirofosfoquinasa Pi f f i (o PRPP sintasa) O P O P OH OH 5-fosforibosil-1-pirofosfato fosforibosil(PRPP) H2O + Gln NH3 +Glu Gl Via Pentosas Glutamina fosforribosil fosforribosilamido transferasa Paso limitante en la síntesis de novo ( g (regulador de la vía) ) PPi P O CH2 O * PRPP: necesario en biosíntesis de Trp e His. H H H NH2 OH OH 5-fosforibosil-1-amina fosforibosil(Vida media de 30 sec.

Biosíntesis de purinas de novo (III) (generación del anillo pentagonal de imidazol) Glicina Formil.THF THF ATP ADP 5-Fosforibosil-1-amina Fosforibosil- Glicinamida Ribonucleótido (GAR) Formilglicinamida Ribonucleótido (FGAR) Gln + H2O Glu +NH3 ATP ADP H2O ADP ATP 5-Aminoimidazol Ribonucleótido (AIR) Formilglicinamidina Ribonucleótido (FGAM) Rib l ótid .

Biosíntesis de purinas de novo (IV) (generación del IMP) 5-Aminoimidazol 4-carboxilato Ribonucleótido (CAIR) H-CO3 ATP ADP ATP 5-Aminoimidazol Ribonucleótido (AIR) (no biotina!!) Aspartato ADP Hipoxantina 5-Aminoimidazol 4-N-succinocarboxilato Ribonucleótido (SAICAR) H2O THF formil THF Fumarato Inosinato (IMP) 5-Formamidoimidazol 4-carboxamida ribonucleótido (FAICAR) 5-Aminoimidazol 4-carboxamida Ribonucleótido (AICAR) .

Biosíntesis AMP y GMP Adenil succinato liasa Aspartato Fumarato GTP GDP Adenil succinato Adenilato Ad il t (AMP) H2O Inosinato I i t (IMP) NAD+ NADH Glutamina Glutamato ATP AMP Xantilato (XMP) XMP-glutamina amidotransferasa Guanilato (GMP) .

respectivamente. AMP.Regulación de la síntesis de novo de purinas His Pirimidinas PRPP sintasa FosforibosilFosforibosilRibosa 5-P 5PRPP amina Amidofosforribosilt a s e asa transferasa ADP IMP. GMP AMP Adenil succinato AMP IMP Xantilato GMP GMP * PRPP sintasa: parcialmente inhibido por altas concentraciones de nucleótidos de purina sintasa: (la PRPP es también precursor en síntesis de pirimidinas y aa`s) * Glutamina PRPP amidotransferasa: retroinhibido por nucleótidos púricos. amidotransferasa: * Retroinhibición por AMP y GMP de la conversión de IMP en Adenil succinato y xantilato. ti t * Equilibrio entre síntesis de AMP y GMP: GTP necesario para síntesis de AMP y AMP necesario para la síntesis de GMP .

Biosíntesis de pirimidinas (I) Carbamoil fosfato Aspartato PRPP Anillo de pirimidina TMP UTP CTP dCTP 2 ATP 2 ADP + Pi Glutamina + HCO3(citosólica!!) Carbamilfosfato + Glutámico carbamilfosfato sintasa II (carbamilfosfato sintasa I en ciclo de urea es mitocondrial) .

Biosíntesis de pirimidinas (II) (generación de orotato) Pi Asp N-Carbamilaspartato Carbamilfosfato Aspartato transcarbamilasa Dihidroorotasa Dihid t CTP Reacción limitante en la síntesis de novo H 2O Dihidroorotato NAD+ Carbamilfosfato sintasa II Aspartato transcarbamilasa CAD Dihidroorotasa Dihid NADH+H+ Orotato Dihidroorotato deshidrogenasa .

ADP ATP UTP ATP ADP Gln CTP Glu Citidinlato sintasa .Biosíntesis de pirimidinas (III) (generación de UMP y CTP) PRPP CO2 Orotidilato O tidil t descarboxilasa Orotidilato (OMP) (muy eficiente!) PPi Orotato Orotato fosforibosil transferasa Uridilato (UMP) ATP ADP UMP kinasa Orotato fosforibosil transferasa Orotidilato descarboxilasa UDP Nucleósido difosfato k.

Los nucleósidos monofosfato son fosforilados por las diferentes específicas nucleósidos monofosfato quinasas: NMP + ATP NMP quinasa NDP + ADP UMP + ATP UMP quinasa UDP + ADP La adenilato quinasa interconvierte el AMP. de baja especificidad de substrato (purinas/pirimidinas ribosa/desoxiribosa) .Interconversión entre XMP. XDP y XTP XMP. (purinas/pirimidinas. ADP y ATP: AMP + ATP 2 ADP ADP ATP Glucólisis/fosforilación oxidativa Los nucleósidos difosfato y trifosfato son interconvertidos por la nucleósido difosfato quinasa. XDP + YTP UDP + ATP XTP + YDP UTP + ADP .

Síntesis de desoxinucleósidos NADPH + H+ NADP+ +H2O P -P-O-C H2 H H O Ribonucleósido difosfato dif f Ribonucleótido reductasa BASE H Desoxinucleósido difosfato P -P-O-C H2 H H O BASE H OH OH OH OH OH H ADP GDP CDP UDP Ribonucleótido reductasa dADP dGDP dCDP dUDP dATP dGTP dCTP dUTP Deficiencia de ADA (adenosina inosina) ↑↑ [dATP] .

Síntesis de la timidina monofosfato (necesaria para DNA): CDP Ribonucleótido reductasa UDP dCDP dCTP Nucleósido difosfato deaminasa am nasa quinasa dUDP dUTP dUTPasa Fluorouracilo Timidilato sintasa dUMP DesoxiDesoxiuridilato dTMP Desoxitimidilato Metilen THF Gly Ser Dihidrofolato NADPH + H+ NADP Tetrahidrofolato Dihidrofolato reductasa d t + Aminopterina. Metotrexato M t t t .

10-Metilen tetrahidrofolato Dihidrofolato .Síntesis de la timidina monofosfato (necesaria para DNA): dUMP dTMP Timidilato sintasa 5.

Degradación de purinas H 2N 5’-Nucleotidasa+ Adenosina deaminasa Pi+ NH3 ribosa ribosa Inosina Guanina HGPRT Vía de recuperación H2O + O2 Alopurinol NH2 H2O2 Hipoxantina ribosa-P AMP Xantina oxidasa (Mo ( o + Fe) e) GMP H2O + O2 Urato U t Forma ionizada del ac. Mayor solubilidad que el ac úrico a ac. pero limitada Cristalización. úrico a pH fisiológico. pH neutro. H2O2 Xantina oxidasa (Mo Fe-S) (M + F S) Ac. Úrico Xantina Alopurinol .

d d ió i t Aves.org/wik ipedia/commons/c/cb/Blood_valu ipedia/commons/c/cb/Blood valu es_sorted_by_mass_and_molar_c oncentration.png) Alantoina Secretada por Mamíferos (excepto dálmatas) Alantoato Secretado por 2 peces teleósteros H2O 4 NH4+ + 2 CO2 Secretado por Invertebrados marinos i 2 H2O 2 urea + glioxilato Secretado por mayoria de peces y anfibios . úrico Producto final de degradación en primates.wikimedia. reptiles e insectos Importante antioxidante Reference ranges for blood tests (http://upload.Degradación de purinas (no primates) Uricasa o urato oxidasa O2 CO2 Alantoinasa H2O Ac.

cítrico) metil malonil CoA .Degradación de pirimidinas dTMP Pi Deoxiribosa 1-P O HN O N H CH3 O Desoxitimidina O HN O CH3 O - NH4+ CH3 O O - N H H2N O CH3 NH CO2 H2N Timina Dihidrotimina β-amino N-carbamil isobutirato β-amino isobutirato (como un aa) ( ) Succinato (Ciclo del ác.

Síntesis de novo de nucleótidos de purina Ribosa 5P PRPP sintasa PRPP Gln PRPP amidotransferasa 5-fosforribosilamina 5 fosforribosilamina Adenilsuccinato sintasa IMP IMP DH AMP Adenilato quinasa NDP quinasa GMP Guanilato quinasa ADP Ribonucleótido reductasa GDP NDP quinasa ATP dADP dGDP GTP NDP quinasa NDP quinasa dATP dGTP .

Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina Carbamil-fosfato Asp Transcarbamilasa p + Aspartato N-Carbamil Aspartato Gln PRPP amidotransferasa Uridilato quinasa NDP quinasa UMP UDP Ribonucleótido reductasa UTP Citidilato sintasa CTPasa dUTP dUTPasa CTP CDP dCDP dUMP Timidilato sintasa Ribonucleótido Rib l ó id reductasa NDP quinasa dTMP dTTP NMP quinasa dCTP .

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