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Introduccin a la Medicina Hiperbrica

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Introduccin a la Medicina Hiperbrica y Metabolismo del Oxigeno.

Para ser aplicado en Tratamientos con cmara Hiperbricas.

Dr. Spirito | Dra. Cannellotto | Dr. Breitbart

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Contenido.
Introduccin ........................................................................................................................................ 4 Concepto: ........................................................................................................................................ 4 Historia ................................................................................................................................................ 4 El Oxgeno............................................................................................................................................ 5 Rol biolgico .................................................................................................................................... 5 Especies reactivas del Oxgeno (EROs) ............................................................................................ 6 Fisiologa del Oxgeno Hiperbrico ...................................................................................................... 6 Efectos Normales o Fisiolgicos de la OHB ......................................................................................... 7 Efectos volumtricos ........................................................................................................................... 7 Efectos solumtricos ........................................................................................................................... 7 Efectos Teraputicos de la Oxigenacin Hiperbrica .......................................................................... 8 Efectos directos ............................................................................................................................... 8 Efectos indirectos ............................................................................................................................ 8 Disminucin del volumen de las burbujas en caso de embolismo gaseoso. ...................................... 8 Efecto Robn-Hood. ......................................................................................................................... 8 Estmulo de la microneovascularizacin y neocolagenizacin. Angiognesis. ................................... 9 Reactivacin de la capacidad fagoctica oxgeno-dependiente de los granulocitos polinucleares (PMN). ................................................................................................................................................. 9 Accin bacteriosttica sobre algunos grmenes anaerobios no esporulados. ................................... 9 Accin bactericida sobre algunos grmenes anaerobios esporulados. .............................................. 9 Bloqueo de la formacin de toxinas clostridiales. ............................................................................ 10 Eliminacin rpida de la carboxihemoglobina (HbCO). .................................................................... 10 Ciclo de krebs .................................................................................................................................... 10 Fisiopatologa del oxgeno................................................................................................................. 12 Solubilidad de Oxgeno en plasma .................................................................................................... 14 Conclusiones ..................................................................................................................................... 15

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Metabolismo del Oxgeno ................................................................................................................. 15 Estrs oxidativo ................................................................................................................................. 15 Introduccin: ................................................................................................................................. 15 Radicales libres .................................................................................................................................. 16 Enzimas Antioxidantes ...................................................................................................................... 17 Funciones Enzimticas ...................................................................................................................... 18 Superxido Desmutasa ( SOD) ...................................................................................................... 18 La SOD y sus implicaciones en patologa humana ............................................................................ 19 Anin Superxido y Disfuncin endotelial .................................................................................... 19 Anin Superxido y Diabetes ............................................................................................................ 21 Anin Superxido y Cncer ............................................................................................................... 22 Catalasa (CAT) ................................................................................................................................... 23 Importancia Biomdica de la Catalasa .............................................................................................. 23 Glutatin peroxidasa (GPX) ............................................................................................................... 26 Conclusin ......................................................................................................................................... 27 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ......................................................................................................... 28 BIBLIOGRAFA .................................................................................................................................... 30 Funciones enzimticas ...................................................................................................................... 31 Colaboradores ................................................................................................................................... 33 Dr. Guillermo Spirito. .................................................................................................................... 33 Dra. Mariana Cannellotto .............................................................................................................. 34 Dr. Gustavo Javier Breitbart .......................................................................................................... 35

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Introduccin
Concepto:
La Cmara Hiperbrica es un habitculo especialmente acondicionado para suministrar Oxgeno a una presin superior a la atmosfrica normal, aumentando as la concentracin y disponibilidad de Oxgeno en el plasma sanguneo. Existen varios tipos de Cmaras Hiperbricas diferencindose por la presin que pueden alcanzar y el material con el cual estn construidas. Las cmara rgidas alcanzan valores de presin mayores a 2 ATA mientras que las cmaras flexibles y porttiles alcanzan niveles entre 1,3 a 1,5 ATM. El amplio crecimiento de las cmaras flexibles en la ltima dcada en los pases ms desarrollados del mundo, demuestra un aumento de la eficiencia teraputica reflejada en comprobados resultados.

Historia
El Oxgeno es el elemento vital que sostiene la vida humana. Cada clula del cuerpo lo necesita para completar los procesos metablicos que dan vida y energa al organismo. Hace muchos aos, estudiando este elemento natural, se desarroll el principio de la OXIGENACION HIPERBRICA, dimensionado a partir de la Ley de Henry: El volumen de un gas que se disuelve en un lquido es proporcional a la presin parcial de dicho gas. Ya en 1662 el mdico britnico Henshaw sostuvo que el aumento elevado de la presin del aire podra aliviar algunas lesiones graves y mejorar condiciones crnicas. Dos mdicos europeos, Junod en 1834 y Pravaz en 1837, aplicaron terapias hiperbricas con los primeros baos con aire comprimido que extendieron por Europa con gran xito. La primera Cmara Hiperbrica se construy en Canad en 1860 y un ao despus se utiliz en EEUU para el tratamiento de desrdenes neurolgicos. A mediados del siglo pasado se aceleraron los estudios del Oxgeno en el campo de la aviacin y el buceo marino, especialmente por la NASA. Trascendidas esas investigaciones a la comunidad cientfica, se incrementaron sus aplicaciones en las diferentes especialidades que ofrece la medicina moderna en todo el mundo.

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El Oxgeno
Como sabemos, el aire a nivel del mar contiene 21% de oxgeno. Hay numerosas aplicaciones e interacciones del oxgeno con el cuerpo humano, en especial, bajo Terapia Hiperbrica. Sin embargo, sus mecanismos y propiedades deben ser conocidos para ser aprovechados correctamente, de acuerdo a la necesidad de cada paciente. El oxgeno es un elemento qumico de nmero atmico 8 y smbolo O. En su forma molecular ms frecuente, O2, es un gas a temperatura ambiente. Representa aproximadamente el 20,9% en volumen de la composicin de la atmsfera terrestre. Es uno de los elementos ms importantes de la qumica orgnica y participa de forma muy importante en el ciclo energtico de los seres vivos, esencial en la respiracin celular de los organismos aerbicos. Es un gas incoloro, inodoro (sin olor) e inspido. Existe una forma molecular formada por tres tomos de oxgeno, O3, denominada ozono cuya presencia en la atmsfera protege la Tierra de la incidencia de radiacin ultravioleta procedente del Sol. Un tomo de oxgeno combinado con dos de hidrgeno forman una molcula de agua. Histricamente Carl Wilhelm Scheele (1742-1786) farmacutico y qumico sueco (aunque de origen alemn), describe el descubrimiento del oxgeno, producido durante sus trabajos entre 1772 y 1773, en su libro Chemische Abhandlung von der Luft und dem Feuer (Tratado qumico del aire y del fuego) publicado en 1777. Tradicionalmente este descubrimiento ha sido atribuido al qumico ingls Joseph Priestley (1733-1804), quien lo descubri de manera independiente en 1772, aunque el primero que public un trabajo sobre este gas y le dio nombre fue el qumico francs Lavoisier (1743-1794) en 1777, siendo el descubridor oficial.

Rol biolgico
El oxgeno respirado por los organismos aerobios, liberado por las plantas mediante la fotosntesis, participa en la conversin de nutrientes en energa (ATP) y es imprescindible para la vida. Todas las clulas del cuerpo humano precisan del oxgeno para poder vivir. Su disminucin provoca hipoxia y la falta total de l anoxia pudiendo provocar la muerte del organismo.

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Especies reactivas del Oxgeno (EROs)


Llamamos especies reactivas del Oxgeno a aquellos elementos qumicos relacionados con el oxgeno, es decir, elementos que provienen de ste y que poseen reactividad. Dentro de stas EROs encontramos que no todas ellas son radicales y que difieren, adems, en la magnitud de reactividad que poseen. En el siguiente cuadro los presentamos. Radicales Libres No Radicales

( ( (

)Radical Perxido ) Radical Hidroxilo )Anin Superxido

( ) Perxido de hidrgeno ( ) Oxgeno Singlete (O3) Ozono (O) Oxgeno atmico

La principal fuente de origen de los radicales libres en el ser humano es la respiracin celular, ya que entre un 1% y un 3% del oxgeno consumido se transforma en EROs. Esta paradoja, en la cual el oxgeno es un elemento indispensable para la vida pero que tambin genera toxicidad, es un hecho esencial y una muestra del equilibrio que necesita nuestro cuerpo para mantenerse sano. Como veremos, tanto el oxgeno como sus especies reactivas cumplen funciones irremplazables en diferentes tejidos del organismo y, adems, tambin pueden causarle dao cuando los mecanismos de defensa antioxidantes fracasan por distintos motivos.

Fisiologa del Oxgeno Hiperbrico


El oxgeno es combinado en la sangre con la hemoglobina (Hb). Un gramo de Hb est asociado con 1.34 cc de O2. Como 15 g de hemoglobina estn contenidos en 100 cc, de la cantidad total de O2 trasportado por la sangre ser: 1.34 x 15= 20.1 cc por 100 ml. Estos son valores tericos, ya que la hemoglobina no est 100% saturada debido a la existencia de derivacin fisiolgica en los niveles, pero como un resto en las condiciones fisiolgicas de estos valores no los cambia apreciablemente, no se perjudica el funcionamiento eficiente de este sistema.

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Efectos Normales o Fisiolgicos de la OHB


La estancia en una cmara hiperbrica a una presin superior a la atmosfrica produce ciertos efectos fisiolgicos en toda persona, sana o enferma, que la ocupa. Unos dependen por un lado del aumento de la presin ambiental per se, y en segundo lugar de la elevacin de la presin parcial del oxgeno

Efectos volumtricos
En virtud de la ley de Boyle - Mariotte, la elevacin de la presin ambiental disminuye el volumen de todas las cavidades orgnicas que no estn en contacto con las vas respiratorias en funcin proporcionalmente inversa. Este efecto es reversible al restablecer el valor de la presin atmosfrica. Todos los objetos huecos, o que contengan aire en su interior, experimentan las mismas variaciones de volumen.

Efectos solumtricos
Segn la ley de Henry, al respirar oxgeno puro en medio hiperbrico se produce un aumento progresivo de la presin arterial de oxgeno que puede superar los 2.000 mmHg, a un valor ambiental de 3 atmsferas absolutas (ATA). El volumen de oxgeno disuelto y transportado por el plasma, mnimo a presin atmosfrica, aumenta ms de 22 veces. De ello se deriva, como accin directa, un aumento de la presin venosa de oxgeno, que puede superar los 600 mmHg, y de presin tisular de oxgeno, que puede sobrepasar los 400 mmHg. El organismo se protege de la excesiva cantidad de oxgeno produciendo radicales libres oxigenados, sobre cuyo efecto la OHB acta como modulador, experimentando una vasoconstriccin perifrica dosis-dependiente. A pesar de la disminucin de flujo que esto provoca, la gran hiperoxia logra siempre mantener en todos los casos un saldo de oxgeno favorable; es decir, se trata de una vasoconstriccin no hipoxemiante. Estudios realizados por Saltzman en 1968 evidenciaron, en exploraciones funduscpicas realizadas en medio hiperbrico, que a pesar de la acusada vasoconstriccin, la hiperoxigenacin era manifiesta. Ms recientemente Mathieu y Wattel han confirmado aquellas hiptesis mediante tcnicas de capilaroscopia en pacientes vasculares en curso de tratamiento con OHB.

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Efectos Teraputicos de la Oxigenacin Hiperbrica


Efectos directos
La hiperoxia arterial, venosa y tisular, y sobre todo el gran aumento del transporte y disponibilidad del oxgeno plasmtico, proporcionan un posible efecto teraputico en todas las enfermedades en que exista un fenmeno de hipoxia tisular general o local, como factor etiopatognico preponderante o bien un cortejo fisiopatolgico oxidependiente. La OHB proporciona un aporte adicional de oxgeno transportado por el plasma. Se trata de oxgeno en forma fsica, disuelto en el plasma, ajeno a las limitaciones reolgicas o condicionamientos metablicos que limitan en ocasiones la transferencia o el aprovechamiento del oxgeno eritrocitario; es un oxgeno que accede por capilaridad, por ejemplo, a territorios isqumicos terminales y que es transferido a favor de gradiente por difusin simple.

Efectos indirectos
En funcin de determinados estados fisiopatolgicos se producen acciones teraputicas especficas en algunas enfermedades:

Disminucin del volumen de las burbujas en caso de embolismo gaseoso.


Al aumentar la presin ambiental disminuye de forma proporcionalmente inversa el volumen de todas las cavidades areas no comunicadas con las vas respiratorias. El aumento de la presin parcial del oxgeno y la reduccin a cero de la del nitrgeno aceleran la reabsorcin de los mbolos gaseosos a favor de gradiente (efecto ventana de oxgeno) hasta lograr su eliminacin. La OHB es el nico tratamiento etiolgico del embolismo gaseoso de cualquier origen, ya sea traumtico, barotraumtico o iatrgeno.

Efecto Robn-Hood.
La vasoconstriccin perifrica hiperbrica es un mecanismo fisiolgico de defensa frente a la hiperoxia, y por tanto slo afecta a los miembros sanos. Cuando existe un estado de hipoxia local (vasculopatas perifricas, sndromes compartimentales, edema maligno), este territorio se beneficia del volumen plasmtico derivado a expensas de los territorios sanos; es decir, un fenmeno similar al conocido robo arterial pero en sentido contrario, de forma que el tejido sano, el rico, sobrealimenta al hipxico, el pobre. Debemos esta original pero significativa expresin a la comunicacin personal de colegas rusos y cubanos, en cuyos pases la OHB tiene un alto grado de desarrollo.

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Estmulo de la microneovascularizacin y neocolagenizacin. Angiognesis.


La OHB favorece la hidroxilacin de la prolina y finalmente la formacin de un exuberante tejido de granulacin en estados en que por causas hipxicas sta se hallaba frenada (microangiopata diabtica, tejidos irradiados, arteriopatas en estadios avanzados, trastornos trficos en enfermedades sistmicas: enfermedad de Crohn, arteritis, enfermedad de Raynaud). Por otro lado, la alternancia hiperoxia/normoxia constituye un estmulo angiogentico significativo. Ambos mecanismos estn hoy da muy bien estudiados y evidenciados con las modernas tcnicas iconogrficas. Por mecanismos similares, la OHB ha demostrado tambin un cierto efecto sobre el metabolismo fosfoclcico, que ha dado lugar a ciertos estudios experimentales tratando de explicar un conocido efecto positivo en los retardos de calcificacin.

Reactivacin de la capacidad fagoctica oxgeno-dependiente de los granulocitos polinucleares (PMN).


Est muy bien estudiada en sofisticados estudios experimentales, que sientan las bases de la aplicacin de la OHB en algunas infecciones crnicas por grmenes aerobios, en especial las producidas por Staphylococcus aureus y por Pseudomonas aeruginosa en las cuales la OHB ha demostrado un efecto sinrgico con la tobramicina.

Accin bacteriosttica sobre algunos grmenes anaerobios no esporulados.


En especial sobre Bacteroides fragilis, Actinomices, Rhizopus y algunos otros. En la actualidad este mecanismo tiene menor importancia al existir un buen arsenal antimicrobiano eficaz en muchas de estas situaciones. No obstante, la OHB debe considerarse en las situaciones en que los medios convencionales hayan fracasado o no sean disponibles.

Accin bactericida sobre algunos grmenes anaerobios esporulados.


Es muy conocida la actividad de la OHB en las especies del gnero Clostridium causantes de infecciones necrosantes de partes blandas. La OHB logra la destruccin del germen cuando se aplica a una presin de 3 ATA.

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Bloqueo de la formacin de toxinas clostridiales.


Con mucho, este mecanismo es ms importante que en el anterior, pues en la antiguamente llamada gangrena gaseosa, la mortalidad precoz y fulminante, no se debe a la infeccin o la necrosis en s misma, sino a la hemlisis provocada por varias de las toxinas clostridiales, en especial la alfa. La produccin de toxinas est condicionada por la existencia de bajos potenciales de oxidacin-reduccin; el aumento de este potencial frena de inmediato la produccin de toxinas, lo cual slo puede lograrse mediante la OHB.

Eliminacin rpida de la carboxihemoglobina (HbCO).


En las intoxicaciones agudas por monxido de carbono, la HbCO forma una molcula 240 veces ms estable que la oxihemoglobina. La vida media de la HbCO en aire ambiente es de 520 minutos, y respirando oxgeno al 100% a presin atmosfrica de 80 minutos, mientras que con oxgeno hiperbrico a 3 ATA se reduce a 23 minutos.

Ciclo de krebs
El ciclo de Krebs (tambin llamado ciclo del cido ctrico o ciclo de los cidos tricarboxlicos) es una ruta metablica, es decir, una sucesin de reacciones qumicas, que forma parte de la respiracin celular. En clulas eucariotas, se realiza en la mitocondria. En las procariotas, el ciclo de Krebs se realiza en el citoplasma, especficamente en el citosol. El ciclo de Krebs es parte de la va catablica que realiza la oxidacin de glcidos, cidos grasos y aminocidos hasta producir CO2, liberando energa en forma utilizable (poder reductor y ATP,GTP). El metabolismo oxidativo de glcidos, grasas y protenas frecuentemente se divide en tres etapas, de las cuales, el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa, los carbonos de estas macromolculas dan lugar a molculas de acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las vas catablicas de aminocidos (p. ej.desaminacin oxidativa), la beta oxidacin de cidos grasos y la gluclisis. La tercera etapa es la fosforilacin oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se emplea para la sntesis de ATP segn la teora del acomplamiento quimiosmtico. El ciclo de Krebs tambin proporciona precursores para muchas biomolculas, como ciertos aminocidos. Por ello se considera una va anfiblica, es decir, catablica y anablica al mismo tiempo.

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El acetil-CoA (Acetil Coenzima A) es el principal precursor del ciclo. El cido ctrico (6 carbonos) o citrato se regenera en cada ciclo por condensacin de un acetil-CoA (2 carbonos) con una molcula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce en cada ciclo una molcula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto del ciclo es: Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP + 2 CO2 Los dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energa que estaba acumulada es liberada en forma de energa qumica: GTP y poder reductor (electrones de alto potencial):NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (molculas que se unen a enzimas) capaces de acumular la energa en forma de poder reductor para su conversin en energa qumica en la fosforilacin oxidativa.

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El FADH2 de la succinato deshidrogenasa, al no poder desprenderse de la enzima, debe oxidarse nuevamente in situ. El FADH2 cede sus dos hidrgenos a la ubiquinona (coenzima Q), que se reduce a ubiquinol (QH2) y abandona la enzima. Las reacciones son:
Molcula I. Citrato II. cis-Aconitato III. Isocitrato Enzima 1. Aconitasa 2. Aconitasa Tipo de reaccin Deshidratacin Hidratacin H2O NAD+ NADH + H+ Reactivos/ Productos/ Coenzimas Coenzima H2O

3. Isocitrato deshidrogenasa Oxidacin

IV. Oxalosuccinato 4. Isocitrato deshidrogenasa Descarboxilacin V. -cetoglutarato 5. -cetoglutarato deshidrogenasa 6. Succinil-CoA sintetasa Descarboxilacin oxidativa NAD+ + CoA-SH GDP + Pi FAD H2O NAD+ NADH + H+ NADH + H+ + CO2 GTP + CoA-SH FADH2

VI. Succinil-CoA VII. Succinato VIII. Fumarato IX. L-Malato X. Oxaloacetato

Hidrlisis

7. Succinato deshidrogenasa Oxidacin 8. Fumarato Hidratasa 9. Malato deshidrogenasa 10. Citrato sintasa Adicin (H2O) Oxidacin Condensacin

Fisiopatologa del oxgeno


El oxgeno puede ser definido como txico para un organismo cuando est en su ambiente neutral y cuando todas sus defensas y mecanismos de produccin de energa estn operando. Todo depende de la dosis, expresada como una presin parcial de oxgeno y tiempo de exposicin. En el caso de los humanos, el proceso de evolucin ha proporcionado organismos biofisiologicos apropiados para que funcione con un quinto de presin parcial de oxgeno de presin atmosfrica al nivel del mar. Por otro lado hay organismos que pueden vivir a muy bajas concentraciones de oxgeno (como el clostridium Perfringens, que provoca la Gangrena Gaseosa y que es desactivado y luego eliminado por altas concentraciones de oxgeno). En el extremo opuesto se encuentran las clulas de las vejigas natatorias de ciertos peces que puedan tolerar presiones de oxgeno por encima de las 100 atmosferas. Nuestro conocimiento de los que es actualmente definido como la toxicidad del oxgeno comenz a desarrollarse con el descubrimiento de los beneficios de las presiones parciales elevadas de oxgeno en ciertos sntomas teraputicos clnicos y con el uso extensivo del oxgeno en el buceo militar, resultados del deporte y del trabajo. Actualmente es el pensamiento de que la mayora de los rganos humanos pueden llegar a ser daados

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debido a elevadas presiones parciales de oxgeno, pero la atencin en las investigaciones est principalmente concentrada en los sistemas nervioso y respiratorio. Bsicamente, como la respiracin celular es un factor metablico con un cierto nmero de molculas de O2, la cantidad de O2 usado por los tejidos no vara entre las normalmente usadas y las hiperbricas, pero el movimiento de estas molculas desde los sistemas capilares hacia las clulas, esta normalmente facilitada gracias a la accin del hiperbarismo, por eso para vencer los obstculos que resisten normalmente la difusin dentro de los tejidos y que, debajo de las condiciones normales, con fuerza conductora de solo 74 mecanismo activos de oxigenacin hiperbrica. 1- Reemplazar el trasporte del O2 por la Hb donde el ultimo es dbil o ausente (anemia) o debido a la inhabilitacin funcional (intoxicacin con CO o sustancias metahemoglobizantes). 2- Restaurar el impulso de O2 desde los capilares hacia la clula dondequiera que este, prevenida por la reduccin de la perfusin hemtica (isquemia) o debido a un engrosamiento de los conductos (cualquier tipo de edema, membrana pigena, etc.) Razonando en trminos de Pp y difusin, podemos entender las razones para todas las aproximaciones en el clculo de la cantidad de O2 disuelto en la sangre por hiperbarismo, porque la cantidad siempre ser suficiente dentro de los limites de exposicin a O2 hiperbrico causado por efectos txicos que pueden crearse si se usa inadecuadamente. El fin ltimo del trasporte del O2 desde los pulmones hacia los tejidos es la respiracin celular que tiene lugar en las mitocondrias a travs de procesos de oxido-reduccin. La Pp del O2 a nivel de las crestas mitocondriales, tomando en cuenta la seriedad de los sistemas de medicin y las dificultades relativas al proceso de oxido-reduccin y que sistema de medicin es aplicado, vara desde 1 bar hasta 6 mbars. Un exceso de O2 a este nivel puede bloquear la cadena de oxido-reduccin con efectos letales para la clula. Por eso, todo sistema de desvos arterio-venoso con el final de la activacin cambia en presencia de un exceso de 02. Si esto no es suficiente, uno puede alcanzar el nivel de la perfusin con la incidencia de constricciones vasculares a lo largo de las arterias. El mismo trabajo opera en sentido inverso en caso de hipoxia de los tejidos. Este efecto vasomotor es manejado por la Pp del 02 presente en los espacios intercelulares.

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Donde los espacios intercelulares son mnimos, una dosis alta de Pp de O2 puede permitir un pasaje rpido desde la condicin de hipoxia hasta la normoxia y a la hiperoxia y la respuesta vasomota en la direccin constrictora es igualmente rpida e importante. Este fenmeno es particularmente importante a nivel del cerebro, donde la respiracin de oxgeno hiperbrico involucra una reduccin de la difusin hemtica del 13% a 1 bar hasta el 25% a 3 bars.

Solubilidad de Oxgeno en plasma


Como ya hemos mencionado, segn la ley de Henry, el gas que se encuentra sobre un lquido se hace proporcionalmente ms soluble en ese lquido a medida que aumenta la presin que este ejerce sobre el lquido. Respirando a nivel del mar (1 ATA) el hombre tiene 0.3 ml de oxgeno disuelto cada 100 ml de sangre arterial. Respirando oxgeno puro a 2 ATA el paciente tiene 3-4 ml de oxgeno disuelto cada 100 ml de sangre y con 3 ATA la cantidad de oxgeno disuelto en sangre aumenta 5-6 ml. Estos 6 ml de oxgeno equivalen a la diferencia entre la sangre arterial y venosa, el contenido de oxgeno en la sangre arterial es de 20 ml y en la sangre venosa (venosa mixta de la arteria pulmonar) 14 ml. Estos 6 ml de oxgeno son los que el organismo utiliza en reposo. Entonces, respirando oxgeno puro a 3 ATA, se crean condiciones cuando la cantidad de oxgeno que contiene el plasma es suficiente para satisfacer las necesidades del organismo: la hemoglobina queda saturada con exgeno en sangre arterial y venosa. Con el incremento de la presin parcial de oxgeno en sangre aumenta la presin parcial de oxgeno en sangre aumentando en consecuencia la presin parcial de oxgeno en los tejidos. De esta mayor presin parcial de oxgeno tisular dependen los efectos de la oxigenoterapia hiperbrica sobre los rganos y sistemas como por ejemplo, la supresin de la produccin de la alfa toxina por los clostridios en la gangrena gaseosa, el aumento de la actividad fagoctica de los polimorfonucleares, la disminucin de adherencia de los leucocitos a la pared vascular en la injuria de isquemiareperfusion, la estimulacin de la produccin de la superdioxido dimutasa, etc.

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Conclusiones
El tratamiento con Oxgeno Hiperbrico produce un aumento del Oxgeno plasmtico desencadenando una serie de reacciones fisiolgicas que resultan en efectos beneficiosos para la salud en general y para algunas condiciones clnicas en particular. Al estar la hemoglobina saturada con Oxgeno en niveles muy cercanos al 100% y al aumentar la oferta de O2 a nivel pulmonar, ste se disuelva en el plasma aumentando e la tensin de O2 pudiendo difundir con ms facilidad alcanzando tejidos poco irrigados o con perfusin comprometida. Finalmente, al ser el O2 el ltimo aceptor de electrones en la cadena respiratoria, la interpretacin y entendimiento de su fisiologa permite aplicarlo para tratamientos especficos con importantes beneficiosos para los pacientes

Metabolismo del Oxgeno

Estrs oxidativo
Introduccin:
En el periodo de 1956-1966 Rebeca Gerschman, como parte de su teora de la toxicidad del oxgeno, formulo el concepto de que: Un aumento de la presin parcial de oxgeno o una disminucin de las defensas antioxidantes llevan igualmente al dao celular. Con base en estas ideas, en 1985 Helmut Seis elaboro el concepto de estrs oxidativo como una situacin de desequilibrio con un aumento de oxidantes o con una disminucin de antioxidantes. El concepto de estrs oxidativo como desequilibrio implica que en condiciones fisiolgicas normales debera existir un equilibrio o una situacin de casi equilibrio entre oxidantes y antioxidantes. Sin embargo la situacin real es altamente dinmica, y est muy lejos de parecerse a un equilibrio esttico: los oxidantes son producidos de manera continua como productos secundarios de respiracin celular , del metabolismo oxidativo, de la actividad inmunolgica entre otras funciones biolgicas, los antioxidantes se encuentran en constante relacin con ellos, mientras que en la condicin de estrs oxidativo, los oxidantes aumentan o los antioxidantes disminuyen en forma progresiva y continua, incluyendo respuesta adaptativas a los antioxidantes, lo que le confiere elasticidad y reversibilidad a la situacin biolgica. El xito de este nuevo concepto fue instantneo, la idea de estrs oxidativo como desequilibrio fue adoptada de forma inmediata, y ordeno la actividad experimental y la

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interpretacin de resultados, contribuyendo as a la publicacin de miles de investigaciones en animales y en seres humanos. Una de las razones de dicho xito es su extendida aplicabilidad que abarca desde sistemas bioqumicos subcelulares, organelas, clulas aisladas, tejidos y organismos enteros, incluyendo seres humanos. La ltima condicin es la que permiti una rpida utilizacin de los antioxidantes en pacientes, como tratamiento o como parte de tratamientos complejos. Como consecuencia del proceso de desarrollo que se inicio hace millones de aos con la presencia de seres unicelulares, denominados anaerbicos, que formaban su propia energa para mantener sus funciones vitales sin necesitar la presencia del oxgeno, y el posterior desarrollo de seres pluricelulares, denominados aerbicos, el oxgeno comienza a tener gran importancia en la produccin de energa celular.

Radicales libres
Como resultado de estos cambios el hombre se qued con los restos de su sistema anaerbico, por lo que el oxgeno que respiramos y que es tan importante para mantener nuestra vida, puede en diferentes circunstancias, ser causa del desarrollo de enfermedad o de muerte, ya que es una de las fuentes ms importantes de radicales libres (RL) en nuestro organismo. Es importante saber que entre el 95% y el 98% del oxgeno que entra en nuestro organismo atreves del proceso de la respiracin forma energa denominada ATP (adenosin trifosfato), y el 2% y 5% restante, forma radicales libres (RL).
A este ritmo, el organismo inhibe RL sin mayores problemas, sin embargo, cuando los niveles de RL superan estas cifras se puede desencadenar cambios en el equilibrio de la clula que se manifiestan como enfermedad o muerte celular, de tejidos u rganos.

Los radicales libres son tomos o grupos de tomos que tienen un electrn (e-) desapareado, en su rbita externa, con capacidad de aparearse, por lo que son muy reactivos. A fin de comprender mejor este concepto, es necesario saber que toda molcula est formado por un ncleo lleno de cargas positivas (protones), cuya rbita a su vez est rodeada por las cargas negativas (electrones), y cuya principal caracterstica es tener su rbita externa con un nmero de electrones apareados. Sin embargo, cuando este fenmeno no ocurre, tenemos la produccin de RL. En otras palabras, cuando una molcula pierde un electrn en su rbita externa se convierte en una RL, Estos radicales recorren nuestro organismo intentando robar un electrn de las molculas estables, con el fin de alcanzar su estabilidad electroqumica. Una vez que el radical libre ha conseguido robar el electrn que necesita para aparear su

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electrn libre, la molcula estable que se lo cede se convierte a su vez en un radical libre, por quedar con un electrn desapareado, inicindose as una verdadera reaccin en cadena que destruye nuestras clulas. La vida biolgica media del radical libre es de microsegundos pero tiene la capacidad de reaccionar con todo lo que est a su alrededor provocando un gran dao a las molculas y a las membranas celulares. Los radicales libres no son intrnsecamente malos. De hecho, nuestro propio cuerpo los produce en cantidades moderadas para luchar contra bacterias y virus. Los radicales libres producidos por el cuerpo para llevar a cabo determinadas funciones, son neutralizados fcilmente por nuestro propio sistema antioxidante. Este sistema consta de enzimas que tienen la capacidad de inhibir, en cierta medida, la formacin de radicales libres, cuando este sistema se satura, queda librada la produccin de RL.

Enzimas Antioxidantes
Las reacciones qumicas de los radicales libres se dan constantemente en las clulas de nuestro cuerpo y son necesarias para la salud. Pero, el proceso debe ser controlado con una adecuada proteccin antioxidante. Con este fin, nuestro cuerpo produce unas enzimas antioxidantes, que son las encargadas de neutralizarlos. Las enzimas antioxidantes son esenciales para las clulas aerbicas, puesto que mantienen dentro de niveles aceptables las concentraciones de especies qumicas conocidas como radicales libres. De todos los radicales resultan de gran inters las especies reactivas de oxgeno (ROS), debido a la estructura birradiclica de esta molcula y al gran nmero de procesos que las generan y en los que pueden verse involucradas, en los diversos procesos celulares. El hecho de que la clula disponga en tanta abundancia del dispositivo defensivo constituido por las enzimas antioxidantes, pone en evidencia el importante grado de toxicidad que poseen los radicales libres. Durante el metabolismo aerobio se generan pequeas cantidades de especies reactivas de oxgeno (ROS), incluyendo radicales hidroxilo (.OH), aniones superxido (O2.-), y perxido de hidrgeno (H2O2), como respuesta a estmulos externos e internos. Estas mnimas concentraciones de ROS pueden ser indispensables en muchos procesos, como el sistema de seales intracelulares (que est relacionado con otros procesos como la proliferacin celular y la apoptosis), la inmunidad, y la defensa contra microorganismos. Sin embargo, altas dosis o una eliminacin inadecuada de ROS dan lugar a estrs oxidativo, que puede causar graves disfunciones metablicas y dao a macromolculas biolgicas. Va a existir, por tanto, una relacin entre los niveles de las enzimas antioxidantes y los tres tipos de molculas mensajeras (factores de crecimiento,

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prostaglandinas y xido ntrico) implicadas en la homeostasis celular, es decir, un equilibrio entre el mantenimiento de las condiciones estticas o constantes en el medio interno celular y el nivel de ROS. En sntesis se le est dando la importancia de toxicidad que conllevan los radicales libres, durante los procesos biolgicos donde una de las consecuencias del estrs oxidativo es la peroxidacin lipdica, cuya prevencin es esencial en todos los organismos aerobios, ya que los productos derivados de este proceso pueden interactuar con el ADN y son potencialmente mutgenos. En los organismos aerobios existen una gran variedad de sistemas de defensa antioxidante tanto enzimticos como no enzimticos, que se coordinan cooperativamente y protegen al organismo de los riesgos que conlleva el estrs oxidativo. Entre ellos destacan las actividades enzimticas superxido dismutasa (SOD), glutatin peroxidasa (GPX) y catalasa (CAT); glutatin (GSH) adems del cido ascrbico (vitamina C), alfa-tocoferol (vitamina E),), beta-caroteno, vitamina A, flavonoides y cidos fenlicos. Por otro lado, tambin existe una relacin entre los niveles de ROS celulares y el incremento descenso de las actividades de las enzimas antioxidantes. La adicin de H2O2 causa un incremento, dosis dependiente, del ARNm de CAT en clulas que se encuentran en crecimiento exponencial. Adems, tambin se detecta un incremento de los niveles estacionarios del ARNm de GPX y SOD, cuando hay una sobre expresin de alguna de las enzimas antioxidantes da lugar a un menor dao oxidativo. El descontrol de todas estas especies reactivas de oxgeno puede, por tanto, afectar a diferentes procesos esenciales del organismo, siendo una de las piedras angulares en la gnesis de distintas patologas.

Funciones Enzimticas
Superxido Desmutasa ( SOD)
Descubierta como tal en 1969, la SOD es una enzima esencial del metabolismo intracelular de amplia distribucin en el organismo (la quinta protena en prevalencia en el ser humano) y su funcin radica en su capacidad de metabolizar el anin Superxido (O2-) a peroxido de hidrgeno el cual puede ser destruido a su vez por las actividades catalasa o glutatin peroxidasa.

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Existen diversas clases de SOD. En primer lugar, la Cu/ZnSOD que contiene Zinc y Cobre dentro de su estructura y comprende el 90 % del total de las SOD en el organismo. Estn presentes en el citosol como en el espacio intermembrana de la mitocondria. La Cu/ZnSOD es una protena formada por dos subunidades idnticas, con un tomo de zinc y otro de cobre cada una. El gen de la SOD se encuentra en el cromosoma 21. Existe una Mn/Fe SOD, de exclusiva localizacin mitocondrial; con cuatro subunidades idnticas y un tomo de Manganeso en cada una de ellas. Un tercer tipo de SOD es la EC- SOD (SOD extracelular); es un tetrmero con un tomo de cobre por unidad.

Fig. 1. localizacin de los distintos tipos de SOD dentro y fuera de la clula. Las SODs se encuentran ampliamente distribuidas en todos los tejidos. La CuZNSOD tiene mayor expresin y actividad en Hgado, Rin y SNC (sustancia blanca y neuronas motoras. Hipotticamente podra decirse que aquellos tejidos con mayor produccin (o produccin sobreagregada) de anin superxido son los que en condiciones fisiolgicas requieren de mayor actividad SOD, como es el caso del hgado con la actividad de la enzima Xantino Oxidasa, gran productora de anin superxido.

La SOD y sus implicaciones en patologa humana


Anin Superxido y Disfuncin endotelial
La funcin de la SOD como barredor de O2- y protector celular puede apreciarse en la mayora de los tejidos, pero es especialmente evidente en el sistema cardiovascular. En los ltimos aos se ha hecho hincapi en el concepto de disfuncin endotelial como precursora de enfermedad cardiovascular, y an ms, se sabe que la primer expresin de la enfermedad es la lesin mitocondrial de la clula endotelial. Existe una gran evidencia que seala que el Stress oxidativo juega un rol esencial en la fisiopatologa de la

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enfermedad cardiovascular. Luego, la disfuncin endotelial est fuertemente asociada al Stress oxidativo y esto puede estar asociado con un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares. En aterosclerosis, Stroke, Diabetes y Shock existe un gran aumento de O2- en los vasos sanguneos. La explicacin de los ltimos aos sobre el papel del anin superxido en patologa cardiovascular puede resumirse de la siguiente manera: Una falla en la funcin vasomotora del endotelio asociada a la inactivacin del xido Ntrico (NO) por el anin Superxido. Cuando esto ocurre, se produce la formacin de peroxinitrito (ONOO-), un potente radical que produce un gran dao masivo dentro de la clula. Como se ha comentado, el NO cumple una esencial funcin en el endotelio debido a su capacidad de desencadenar relajacin del msculo liso vascular (funcin vasodilatadora). Se ha sugerido que la inactivacin y/o inhibicin de los canales de K+ de las clulas musculares del vaso por el anin superxido puede producir vasoconstriccin en un proceso de regulacin vasomotora independiente del NO. La aterosclerosis tambin daa la activacin de los canales de K+ y la relajacin del msculo liso vascular.

La oxidacin de las LDL (lipoprotenas de baja densidad) est completamente asociada a la formacin de la placa aterosclertica. La superproduccin y/o falta de metabolizacin del O2- es la principal EROs asociada a la oxidacin de las LDL. En aterosclerosis y Diabetes por ejemplo, la injuria intracelular causada por un stress oxidativo crnico, aunque no letal, produce el dao de protenas funcionales, estructurales y material gentico. En Stroke y Shock, las consecuencias de un stress oxidativo hiperagudo acompaado de dao celular masivo son bien conocidas y pueden conllevar incluso la muerte celular no programada (Necrosis).

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Fig.3. esquema que muestra la interrelacin entre las principales EROs y sus consecuencias fisiolgicas y/o patolgicas. Se aprecia la especial ubicacin de la SOD como inactivador del anin superxido ( O2-) y su principal consecuencia: la injuria. Se aprecia la reaccin dada entre el NO y el O2- cuya consecuencia inmediata es la formacin de ONOO- (Radical Peroxinitrito), esencial en la comprensin de la patologa cardiovascular.

Anin Superxido y Diabetes


La Diabetes es una enfermedad sistmica y compleja. La macroangiopata y la microangiopata y su expresin en los diversos tejidos son muy importantes en la morbimortalidad de los pacientes. En tanto, descubrir los mecanismos por los cules se desarrollan sigue siendo esencial. El estudio del stress oxidativo desencadenado por la hiperglucemia como causa fisiopatolgica de las complicaciones de la Diabetes ocupa un primer papel. Recientes estudios demostraron que la superproduccin de Anin Superxido asociada a la hiperglucemia por la cadena de electrones mitocondrial puede ser el primer evento patolgico en este proceso. Seguidamente, ocurriran los dems eventos patolgicos como por ejemplo el incremento de la va del poliol, la activacin de proten kinasa C, el incremento del flujo de hexosamina y las interacciones entre los productos terminales de glicacin avanzada (PTGA). Brownlee y colab, estudiaron la respuesta de las clulas endoteliales a niveles elevados de glucosa. El endotelio presenta transportadores de glucosa tipo GLUT 1, independientes de la accin de la Insulina, por lo tanto, cuando los niveles de glucosa son elevados, su ingreso al interior celular es altsimo. En esta situacin, el incremento de anin superxido

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esta notablemente aumentado. Brownlee demostr adems que estos mismos radicales libres pueden inhibirse con bajas concentraciones de antioxidantes y/o con la expresin de la MnSOD mitocondrial. Junto a este aumento brutal de anin superxido, se activan numerosas cascadas patolgicas, entre las que se destaca el aumento de expresin del NFB, que provoca el aumento de genes de respuesta al stress vascular.

Fig.4. El aporte excesivo de glucosa a las clulas endoteliales (transporte independiente de insulina) genera una gran produccin de O2- y la activacin de vas patolgicas relacionadas con las complicaciones de la DBTII. Como ya se ha dicho, El NO producido por el endotelio es una EROs esencial en la fisiologa vascular. Durante la hiperglucemia, la viabilidad del NO est disminuida y su funcin bloqueada. La formacin de peroxinitrito produce un gran dao celular; se destaca el dao causado a las cadenas de ADN. Esto es un gran estmulo para la activacin de la enzima nuclear Poli (ADP ribosa) polimerasa, cuya consecuencia, en resumen, es la generacin de una disfuncin endotelial aguda en los vasos de pacientes diabticos. La bsqueda de una completa teraputica antioxidante en estas instancias sera esencial en el tratamiento de la misma.

Anin Superxido y Cncer


La evidencia reciente nos acerca una hiptesis fuerte: El exceso de anin superxido es un factor determinante en la oncognesis y progresin del cncer. Ms an , se est estudiando detenidamente que la relacin existente entre el O2- y el H202 es esencial debido a que el exceso del primero funcionara como efector principal en el estado prooxidativo (oncognesis) y que el H2O2 facilitara la prevencin del cncer mediante su actividad como sealizador de muerte celular (proapoptosis).

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En humanos, La SOD se asocia muy firmemente con la Esclerosis Lateral Amiotrfica (ELA) debido que se ha detectado una mutacin del gen de la SOD1 en muchas formas de la enfermedad.

Catalasa (CAT)
Es una enzima tetramrica, con cuatro subunidades idnticas de 60 kDa dispuestas tetradricamente y contiene cuatro grupos de ferro-protoporfirina por molcula. Es una de las enzimas conocidas ms eficientes, tanto que no puede ser saturada por H2O2 a ninguna concentracin, catalizando su conversin en H2O y O2, para proteger a las clulas del H2O2 que se genera en su interior. Con dadores de H (metanol, etanol, cido frmico, fenoles...) presenta actividad peroxidasa. 2H2O2 -> 2H2O + O2 ROOH + AH2 -> H2O + ROH + A Por lo tanto, el H2O2 es catabolizado enzimticamente en organismos aerobios por la catalasa y otras peroxidasas. En animales, el perxido de hidrgeno s destoxifica mediante las actividades de la catalasa y la glutatin peroxidasa. Aunque la catalasa no es esencial para algunos tipos de clulas en condiciones normales, tiene un importante papel en la adquisicin de tolerancia al estrs oxidativo en la respuesta adaptativa de las clulas. La catalasa captura el H2O2 antes de que pueda escapar de la clula y lo convierte en oxgeno molecular Es una de las enzimas ms abundantes en la naturaleza y se encuentra ampliamente distribuida en el organismo humano, aunque su actividad vara en dependencia del tejido; sta resulta ms elevada en el hgado y los riones, ms baja en el tejido conectivo y los epitelios, y prcticamente nula en el tejido nervioso. A nivel celular se localiza en las mitocondrias y los peroxisomas, excepto en los eritrocitos, donde se encuentra en el citosol. Consta de 4 subunidades idnticas que se mantienen unidas por interacciones no covalentes.

Importancia Biomdica de la Catalasa


La CAT ha sido ampliamente estudiada en relacin con su participacin en numerosos procesos patolgicos de gran importancia en las investigaciones biomdicas, y est involucrada tanto en la gnesis como en las consecuencias de dichos procesos. En modelos animales y humanos de isquemia-reperfusin se ha comprobado la participacin de las EROS en la produccin de los daos que aparecen durante este

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proceso, as como la modificacin de las enzimas antioxidantes, entre las que se encuentra la CAT, y se ha observado que estas modificaciones no se comportan de igual forma en todos los tejidos. En estudios realizados en rin, la reperfusin que sigui al dao isqumico provoc una prdida de protenas de la matriz de los peroxisomas, con drstico compromiso de las funciones de stos y descenso significativo de la actividad de CAT. La disminucin de la actividad durante la isquemia se debe a la formacin de un complejo inactivo, mientras que durante la reperfusin hay inactivacin, protelisis o disminucin de la sntesis de la enzima. En pacientes con insuficiencia renal crnica, principalmente en aqullos que recibieron tratamiento con dilisis peritoneal y hemodilisis, se encontr una disminucin de las enzimas antioxidantes, entre ellas la CAT, a nivel eritrocitario. Esta disminucin pudiera ser uno de los factores que propician la hemlisis debido a la peroxidacin lipdica en la membrana celular de los eritrocitos. El desarrollo de lesiones hemorrgicas en la mucosa intestinal es causado por radicales de oxgeno y la activacin de la fosfolipasa A2. Enzimas antioxidantes como la CAT y las superxido dismutasas (SOD), as como inhibidores de la fosfolipasa A 2 pueden prevenir los daos causados por la reperfusin intestinal, siempre que el tratamiento se aplique durante la isquemia, pero antes de la reperfusin. Se ha encontrado tambin una relacin causal entre la generacin de radicales libres y el dao isqumico de la retina y se comprob la proteccin que brindan las SOD y la CAT, las que se recomiendan como posible tratamiento. La reperfusin es, sin duda, la forma ms efectiva para tratar la isquemia del miocardio, sin embargo, puede causar profundos daos tisulares. La produccin miocrdica de EROS que sobrepasa la capacidad neutralizadora de los miocitos es una causa importante de este dao. Hay evidencias de que la isquemia prolongada reduce los mecanismos de defensa contra estas especies reactivas. El pretratamiento con derivados no txicos de endotoxinas induce la proteccin contra el dao y aumenta la actividad de la CAT. La administracin de SOD y CAT reduce la incidencia de depresin de la funcin contrctil en modelos experimentales, y puede limitar la necrosis si se utilizan en el momento de la reperfusin. Estudios recientes muestran que la CAT y las SOD, administradas de forma independiente durante la reperfusin cardaca, reducen significativamente la produccin de EROS, pero fallan ante la produccin de arritmias ventriculares inducidas por la reperfusin. Ambos efectos pueden eliminarse cuando las 2 enzimas se aplican juntas. La accin de la CAT puede suprimir el incremento de CA++ intracelular que se produce a travs del aumento del H2O2 provocado por el dao isqumico a nivel miocrdico. Durante los trasplantes cardacos tiene lugar una isquemia prolongada seguida de reperfusin con sangre oxigenada, producindose un aumento en los niveles de las EROS,

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lo que trae como consecuencia un desacoplamiento de los procesos de contraccin- excitacin a nivel del sarcolema. La CAT y las SOD pueden preservar la funcin del metabolismo miocrdico durante el trasplante. Se ha encontrado que despus de quemaduras severas existe un incremento del catabolismo proteico con la consiguiente disfuncin heptica, lo cual puede reducirse administrando enzimas antioxidantes como la CAT. En afecciones respiratorias como el sndrome de distress respiratorio en adultos, inducido por EROS, se ha encontrado aumento en la actividad de la CAT. En modelos experimentales de induccin de edema pulmonar con aloxano se observ que este compuesto produce daos a nivel endotelial y aumento en los niveles plasmticos de tromboxano B2 y 6-cetoprostaglandina F1. La CAT previene el aumento de estos compuestos y la acumulacin de agua extravascular, reduciendo el dao endotelial y con ello el edema pulmonar. Numerosos estudios han relacionado la infertilidad masculina con una disminucin de la motilidad de los espermatozoides, lo que parece estar causado por un aumento de especies reactivas, sobre todo de H2O2. Este puede ser reducido por accin de la CAT, lo cual se propone como posible tratamiento en estos casos. Se han realizado estudios que plantean la induccin de protenas del shock trmico (HSP) como responsables de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. La sntesis de HSP es inducida por las EROS y se observa que una exposicin a stas en presencia de enzimas antioxidantes como la CAT y las SOD mejora la supervivencia de las clulas y disminuye la induccin de HSP. En el tratamiento de pacientes afectados por estas enfermedades neurodegenerativas se utiliza la droga (-) deprenil, que aumenta selectivamente la actividad enzimtica de la CAT y las SOD a nivel del cuerpo estriado. En relacin con las afecciones tumorales se ha encontrado en pacientes con tumores del tracto gastrointestinal un aumento de la actividad de CAT en los estadios iniciales del proceso. Esta actividad disminua y llegaba a ser mnima en estadios de metstasis diseminada y caquexia. Otros estudios con modelos experimentales han mostrado el importante papel que juegan las EROS en la invasin tumoral y las metstasis y se ha observado que la administracin de CAT poda inhibir la formacin de metstasis. La actividad de las enzimas con propiedades antioxidantes tambin ha sido estudiada en modelos experimentales animales de enfermedades meta-blicas como la diabetes mellitus donde se han encontrado disminuidas las SOD y la CAT, disminucin que poda ser prevenida por la administracin de insulina.

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Glutatin peroxidasa (GPX)


La enzima Glutatin peroxidasa (GPX) , cataliza la reaccin de oxidacin de la glutationa a glutationa disulfuro utilizando para ello perxido de hidrgeno. Esta enzima usa como cofactor el selenio. 2 Glutatin + H2O2 Glutatin disulfuro + 2 H2O

Est formada por cuatro subunidades idnticas, y cada una de ellas contiene un residuo de selenocistena, que es esencial para su actividad enzimtica. La GPX comparte su sustrato con la catalasa, pero adems puede reaccionar de manera efectiva con lpidos y otros hidroperxidos orgnicos, catalizando la reduccin de diferentes hidroperxidos (ROOH y H2O2) usando glutatin reducido (GSH) que es transformado en glutation oxidado (GSSG) y as contribuye a la proteccin de las clulas de mamferos contra el dao oxidativo. Los tipos de glutationa peroxidasa humana son:

Glutatin peroxidasa 1 (GPX1). Tiene como funcin proteger la hemoglobina de los eritrocitos de una rotura oxidativa. Se constituye como un homotetrmero y su localizacin celular es el citoplasma. Glutatin peroxidasa 2 (GPX2). Tiene como funcin proteger a los mamferos de la toxicidad de los hidroperxidos orgnicos ingeridos. Pueden actuar como aceptores el tert-butil hidroperxido, el cumeno hidroperxido y el hidroperxido del cido linoleico. En cambio, el fosfatidilcolina hidroperxido no acta como aceptor. Se constituye como un homotetrmero y su localizacin celular es el citoplasma. Se expresa sobre todo en el hgado y tracto gastrointestinal. Glutatin peroxidasa 3 (GPX3). Tiene como funcin proteger a las clulas y enzimas del dao oxidativo catalizando la reduccin por la glutationa del perxido de hidrgeno, perxidos de lpidos e hidroperxidos orgnicos. Se constituye como un homotetrmero que es secretado en el plasma. Glutatin peroxidasa 5 (GPX5). Tiene la misma funcin que la GPX3 y constituye un sistema de proteccin contra el dao de los perxidos en los lpidos de las membranas del esperma. Esta enzima es secretada en el epiddimo. Glutatin peroxidasa 6 (GPX6). Es una protena secretada y se expresa en el epitelio olfativo. Glutatin peroxidasa 7 (GPX7). Es una protena secretada.

Existe otra GPX marcada como probable y llamada Glutatin peroxidasa 8 (GPX8) que es una protena de membrana. Q8TED1 ROOH + 2GSH -> ROH + GSSG + H2O

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Se han encontrado al menos cinco isoenzimas de GPX en mamferos. Aunque su expresin es ubicua, el nivel de cada isoforma vara dependiendo del tipo de tejido. La GPX citoslica mitocondrial (GPX1) reduce los hidroperxidos de cidos grasos y el H2O2 a expensas del glutatin. La GPX1 y la GPX4 (PHGPX o fosfolpido hidroperxido GPX) se encuentran en ms tejidos. La GPX4 se localiza tanto en la fraccin citoslica como en la membrana. PHGPX puede reducir directamente los hidroperxidos de los fosfolpidos, perxidos de cidos grasos y hidroperxidos de colesterol, que se producen en las membranas peroxidadas y en las lipoprotenas oxidadas. La GPX1 se encuentra predominantemente en eritrocitos, rin e hgado, y la GPX4 se expresa mayoritariamente en clulas del epitelio renal y en los testculos. La GPX2 citoslica (o GPX-G1) y la GPX3 extracelular (o GPX-P) se detectan escasamente en la mayora de los tejidos, excepto en el tracto intestinal y el rin, respectivamente. Recientemente se ha encontrado un nuevo miembro, la GPX5, que es independiente de selenio y se expresa especficamente en el epiddimo de ratn. El ciclo rdox del glutatin es la mayor fuente de proteccin contra bajos niveles de estrs oxidativo, pero la catalasa es ms importante a la hora de proteger contra el estrs oxidativo severo. En clulas animales, y especialmente en eritrocitos humanos, la principal enzima antioxidante para la destoxificacin de H2O2 es la GPX, ya que la CAT presenta mucha menos afinidad por el H2O2. Estos hallazgos permiten considerar que la participacin de los sistemas antioxidantes en el mantenimiento del balance oxidante/antioxidante constituye un elemento esencial para el control de numerosos procesos biolgicos cuyas alteraciones pueden originar o ser consecuencia de trastornos somticos en un individuo

Conclusin
Despus de muchos aos desde el concepto de estrs oxidativo, con su simpleza y aplicabilidad, conserva la misma fuerza y validez original, por lo que habr que recordar que el concepto de estrs oxidativo en s mismo no es sinnimo de dao celular, ya que se sabe varios eventos fisiolgicos requieren un aumento en el consumo de oxgeno, como por ejemplo la mitosis, y en consecuencia, se genera un estado de estrs oxidativo temporal o adaptativo que se considera fisiolgico, y es compensado por un aumento en la actividad de los sistemas antioxidantes. Es por ello que se comenz a distinguir entre estrs oxidativo como situacin reversible, y dao oxidativo como situacin irreversible. La participacin de los sistemas antioxidantes en el mantenimiento del balance entre oxidante y antioxidante constituye un elemento esencial para el control de numerosos

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procesos biolgicos cuyas alteraciones pueden originar o ser consecuencia de trastornos somticos en un individuo. Con este fin, nuestro cuerpo produce unas enzimas (como la catalasa o la dismutasa) que son las encargadas de neutralizarlos. Estas enzimas tienen la capacidad de desarmar los radicales libres sin desestabilizar su propio estado. Nuestro organismo est luchando contra los radicales libres cada momento del da. El problema para nuestra salud se produce cuando nuestro organismo tiene que soportar un exceso de radiales libres durante aos, producidos mayormente por contaminantes externos que penetran en nuestro organismo productos de la contaminacin atmosfrica, el humo del cigarrillo que contiene hidrocarburos aromticos polinucleares, as como aldehdos que producen distintos tipos de radicales libres en nuestro organismo. La concentracin y la duracin en el fenmeno oxidativo puede conducir a la clula de un estado funcional basal pasando por un proceso fisiolgico o adaptativo, hasta la muerte celular por apostosis o necrosis. El tratamiento antioxidante, entendiendo por antioxidante a la sustancia capaz de neutralizar la accin oxidante de los radicales libres, liberando electrones en nuestra sangre que son captados por los radicales libres convirtindose en molculas inestables, ofrece la posibilidad de mejorar la salud de pacientes con enfermedades crnicas, neurodegenerativas o infecciosas, o que reciben quimioterapia o radioterapia y la determinacin que la evaluacin del estrs oxidativo sistmico provee al diagnostico y al control del tratamiento.

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Funciones enzimticas
Una enzima es una protena dotada de propiedades catalticas que inducen principalmente a su poder de activacin especifica, expresada por Dixon y Webb (1958). Las protenas son molculas qumicas complejas, de elevado peso molecular, formados por ciertos nmeros de -aminocidos, de los que hay unos 20 distintos. La seleccin de diversos aminocidos y l nmero total de ellos, presentes en la molcula, as como la secuencia u orden en que estn ligadas estas unidades por enlaces peptdico y el enrollamiento y enlace cruzado de las cadenas resultantes, hace un numero de protenas distintas posibles. Los catalizadores segn la definicin clsica, son agentes que afectan a la velocidad de una reaccin qumica, y no son alterados durante el proceso de la reaccin ya que se encuentran presentes al final de la reaccin en idntica cantidad y en las mismas condiciones fsicas y qumicas en las que se encontraban al comienzo de la misma. Las enzimas no son alterados por la reaccin, pero por ser protenas, resultan termolbiles y sensibles a los cambios y variaciones del medio ambiente fsico en que se hallen. El desgaste de las enzimas es mucho mayor que otros catalizadores. Donde un catalizador acta sobre un acelerador de una reaccin qumica, o sea. , que exagera una tendencia ya presente. En el caso de compuestos orgnicos, que pueden participar en muy diversas reacciones, el incremento de velocidad dado por la enzima a uno de los sentidos de la reaccin canaliza selectivamente a esta en tal direccin. El equilibrio intermedio de una reaccin qumica viene determinado por la Ley de Masas y el catalizador no hace sino disminuir el tiempo para encontrar el equilibrio, pero no lo altera ni lo modifica. Pero el equilibrio puede quedar estancado, cuando la enzima o la cantidad de la enzima es igual a los elementos reaccionantes, como puede ocurrir a nivel celular. Usualmente se conoce que una enzima, acelera una reaccin desde ambos trminos de la ecuacin, pero en trminos experimentales, es difcil saber, o es con mayor frecuencia que enzimas diferentes puedan catalizar procesos recprocos, uno hidrolizando un compuesto y el otro sintetizndolo. Una de las caractersticas ms notables de las enzimas es su especificidad. Una enzima no es inespecfico en su accin cataltica, sino que esta accin se halla estrictamente limitada, ya que depende de su sustrato. Cuando una enzima acta sobre un sustrato se dice que tiene especificidad absoluta, un ejemplo, tenemos la ureasa, que acta solamente sobre la urea y no sobre otros compuestos de estructura similar, dndole una naturaleza absoluta sobre su sustrato. Muchos compuestos orgnicos presentes en la naturaleza son ptimamente activos. Los azcares, por lo general, se hallan en su forma D-; los aminocidos se encuentran, predominantemente, en el estado de L-ismeros. Cuando un sustrato de una enzima es ptimamente activo, la enzima canalizar la reaccin en un solo sentido, son estreoespecficas; adems cuando una enzima cataliza la conversin de un sustrato inactivo, la conversin es del ismero que se encuentra en la naturaleza. Tenemos que la enzima lactato deshidrogenasa oxida piruvato ptimamente inactivo

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a L-lactato. Esta enzima puede catalizar la reaccin, aunque ms lentamente, de otros hidroxi-monocarboxilicos prximos al lactato. Si alguna enzima, no tiene un sustrato de estructura definida, salvo algn tipo particular de enlace, presenta baja especificidad. La interaccin existente de una enzima con su sustrato, es ms bien de tipo elctrico que espacial, pero no se puede invalidar la analoga de Fisher de la "llave-cerradura"; que acomoda la disposicin de la enzima con respecto a su sustrato. No todas las enzimas son protenas puras. Algunos son partes no proteicas unidas, a la porcin proteica de la enzima, las cuales se les conoce como protenas conjugadas. Cuando el agrupamiento " no proteico" resulta necesario para la actividad cataltica, recibe el nombre de grupo prosttico y la porcin proteica se le denomina apoenzima. La protena conjugada, es llamada holoenzima Los metaloenzimas contienen un metal, que se halla firmemente ligado a algn grupo de la protena, o bien se encuentran en el grupo prosttico. Es importante mencionar, que la presencia de ines metlicos, mono y divalentes puede actuar como activadores o aceleradores, tales como Na+; K+; Ca 2+; Zn2+; Mn2+; Fe2+; Co2+; Ni2+. Hay cierto grado de necesidad especifica por estos ines, los cuales pueden actuar estableciendo puentes entre enzimas y sustrato, pero verdaderamente los iones resultan activadores porque reaccionan con el sustrato, de forma que el verdadero sustrato para la enzima no es la sustancia principal sino su complejo metlico. En alguno casos, aunque estn presentes todos los activadores necesarios y el sustrato se halle ligado a la enzima, la reaccin no tiene lugar en ausencia de ciertas "sustancias" adicionales que actan como "donante-aceptor" o transportador de grupo, las cuales son denominadas coenzimas y dos de las ms importantes, dentro de los limites son la Coenzima I; nicotinamida-adenin-dinucletido (NAD) y la Coenzima II; nicotinamidaadenin-inucleotidofosfato (NADP) , el flavin-mononucleotido (FMN), flavin-adenindifosfato (FAD) y el cido lipoico (cido 6,8-ditioloctanoico) son tambin coenzimas transportadoras. La adenosin-trifosfato (ATP) y el guanosin-trifosfato (GTP) son coenzimas en la reaccin de transporte de fosfato, la Coenzima A (Co A) en el transporte de grupos acilos, y el tiamin-pirofosfato en la descarboxilacin de -oxo-cidos. En cualquier circunstancia, o exposicin a agentes, que desnaturalicen las protenas, destruye lgicamente su actividad enzimtica. El calor, cambios extremos de pH, los rayos X, radiacin ultravioleta, presiones muy elevadas, ciertas ondas sonoras inactivan las enzimas. Los agentes oxidantes y los precipitantes de las protenas, como metales pesados, por su carga positiva y los reactivos de los alcaloides por su carga negativa, provocan la inactivacin enzimtica, pero la especializacin de las enzimas hace de un grupo selectivo que actan principalmente contra estos contaminantes, las cuales son denominadas enzimas antioxidantes. ---------------------------------------------------------

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Colaboradores
Dr. Guillermo Spirito.

Facultad de Medicina Universidad de Buenos Aires (UBA). Mdico Egresado en el ao 1948. Posgrado: Tratamiento Metablico. Prof. Sodi Pallares. Alcala - Espaa. Medicina Hiperbarica. Aberdeen, Escocia-Umbral del Dolor. Dresde Y Heidelberg, Alemania. Disminucin de Oxgeno en tejido. Prof. Verhi Lausana, Suiza. Sociedades Cientficas: Miembro Extranjero Correspondiente de la Sociedad Cubana de Medicina Hiperbrica. Miembro consultor de la Comisin Internacional de la National Association of Diver Medical Technicians (USA). Miembro de la Undersea Hiperbaric Medical Society of Maryland (USA). Cargos desempeados: Terapias Biooxidantes. Miembro fundador de la Sociedad Argentina de Hiperbaria. Hospital Britnico de Buenos Aires. Jefe del servicio de Medicina Hiperbrica. Hospital Pirovano. Mdico a cargo del Servicio de Medicina Hiperbrica. Hospital Aleman. Mdico concurrente del servicio de Neurologa. Hospital Rawson. Mdico Clnico. Pabelln 2. Sala 6. Servicio Dr. Finochietto. Liga Argentina contra la Tuberculosis.

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Mdico Tisilogo. Hospital Torn. Instituto de Investigaciones Tisiolgicas (actualmente Instituto de Investigaciones Mdicas Dr. Lanari). Mdico Asistencial. Profesor docente de Semiologa y Propedutica. Investigador en Medicina Hiperbrica. Hospital Ferroviario Central. Jefe del servicio Clnica Mdica.

Premios Recibidos: Premio de la Academia Nacional de Medicina Juan Bonorino Cuenca al mejor diagnstico o curacin de Enfermedades Infecciosas. ---------------------------------------------------------

Dra. Mariana Cannellotto

Medica egresada de la Universidad de Buenos Aires (2001), especializada en clnica focalizada al estudio del stress oxidativo celular, metabolismo del oxigeno, medicina hiperbrica, estudio y evaluacin de oligoelementos, metabolismo del hierro, enzimas antioxidantes y sus cofactores, medicina biolgica celular y Orthomolecular, y el impacto resultante del desequilibrio de estos factores en diversas enfermedades tales como diabetes, esclerodermia, cncer, esclerosis mltiple, Parkinson, esclerosis lateral amiotrfica, entre otras. Miembro del equipo del Dr. Guillermo Spirito desde el ao 2002, realiz innumerables programas de entrenamiento en stress oxidativo y es mdica participante en el congreso anual de medicina Orthomolecular en Buenos Aires. Ha disertado en conferencias sobre stress oxidativo celular entre otros lugares en la Universidad Catlica Argentina.

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Su abordaje de las diferentes enfermedades se traduce en el desarrollo y aplicacin de distintas terapias metablicas, bioxidantes, de quelacin y orthomoleculares destinadas a frenar, y revertir el curso del proceso patolgico. Adicionalmente, en la actualidad est dedicada al estudio de enfermedades neurodegenerativas, su comportamiento metablico y a su asociacin con la insuficiencia venosa cerebro espinal crnica.

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Dr. Gustavo Javier Breitbart

Mdico. Diploma de Honor - Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Buenos Aires. 1984 1989. Divisin Pediatra. Departamento Materno-infantil - Hospital Municipal Durand. Buenos Aires, Argentina. 1990 1994 - Medicina Comunitaria. Orientacin en Medicina Preventiva. Mount Sinai School of Medicine. New York, USA. Director Mdico - Hospital Privado Centro Mdico de Crdoba S.A. Research Assistant. Departamento de Ciruga Cardiotorcica. Mount Sinai Medical Center. New York, USA Coordinador de los Servicios de Pediatra y Neonatologa. Clnica Loiacono. Mdico Divisin de Neonatologa. Departamento Materno-infantil Hospital Municipal Durand. Buenos Aires, Argentina. ACTIVIDAD DOCENTE: Coordinador Acadmico. Master de Gerencia y Administracin de Salud Universidad de Ciencias Biomdicas. Fundacin Favaloro. Profesor Titular de las Asignaturas Programas y Servicios de Salud y Sistemas de Informacin para gestin mdica. Master de Gerencia y Administracin de Salud Universidad de Ciencias Biomdicas. Fundacin Favaloro.

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Docente de Informtica Mdica. DIRES. Programa de posgrado de la Facultad de Ciencias Mdicas de la Universidad Austral. Ayudante de Primera de Biofsica Cardiorespiratoria. Departamento de Fisiologa. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Buenos Aires. PREMIOS 1992 Primer Premio de la Sociedad Argentina de Cardiologa. PUBLICACIONES EN REVISTAS ARGENTINAS Armentano RL, Breitbart GJ, Barra JG, Cabrera Fischer EI. Practical method of calculation of the mean diameter: its correlation with the method of numeric integration. Corde 8 (2):63-66. 1987. Breitbart GJ, Cabrera Fischer EI, Armentano RL. Effects of the parasympathetic blockade on the viscoelastic properties of the aortic wall in states of acute hypertension. Journal of the Argentine Federation of Cardiology 16 (4):1987. Cabrera Fischer EI, Breitbart GJ,Armentano RL, Morales C, Rosenman MM, Simon A, Levenson J, Pichel RH. Experimental models in arterial mechanics. Corde 9 (1): 1988. PUBLICACIONES EN REVISTAS INTERNACIONALES Cazzaniga, Breitbart GJ, Armentano RL, Gamboa, Solorzano. Criteria for the selection of the balloon catheter for the treatment of pulmonary estenosis. Latin American Journal of Infantile Cardiology 1:59-67. 1987 Crottogini AJ, Willshaw P, Barra JG, Breitbart GJ, Pichel RH,. End systolic pressurevolume relationships in dogs during ventilation with PEEP. American Journal of Physiology 254 (Heart Cir. Physiol. 23):H664-H670. 1988 Armentano RL, Cabrera Fischer EI, Breitbart GJ, Levenson J, Pichel RH, Chau NP. Telemetry of aortic pressure in unrestrained animals: validation of the method over a wide range of blood pressure (from 40 to 200 mmHg). Medical Progress through Technology: 1989. Armentano RL, Cabrera Fischer EI, Levenson J, Barra JG, Breitbart GJ, Pichel RH, Simon A. Effects of autonomic blockade on the aortic elastic response to epinephrine induced acute hypertension in chronically instrumented conscious dogs. American Journal of Hypertension 3: 476-481. 1990. Armentano RL, Barra JG, Cabrera Fischer EI, Breitbart GJ, Levenson J, Pichel RH, Simon A. Assessment of elastin and collagen contribution to aortic elasticity in conscious dogs. American Journal of Physiology, 260 (Heart Circ. Physiol. 29): H1870-H1877, 1991. Cabrera Fischer EI, Armentano RL, Barra JG, Morales MC, Breitbart GJ, Pichel RH, Simon A, Levenson J. Paradoxically decreased aortic wall stiffness in response to vitamin D3-induced calcinosis: a biphasic analysis of segmental elastic properties in conscious dogs. Circulation Research, 68: 1549-1559, 1991. ---------------------------------------------------------

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