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capsulas blandas

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FORMAS FARMACEUTICAS SÓLIDAS

CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA

PARTE III

QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas QFB. Marco Tulio Morales Delgado Grupo Gylsa SA de CV Tel. 56114565

Introducción

Las cápsulas de gelatina blanda son una forma de dosificación sólida constituida por un líquido o un semisólido protegido por una cubierta externa elástica herméticamente sellada. Son formadas, dosificadas y selladas en una operación continua, preferentemente por un proceso rotatorio. Dependiendo del polímero que forma la

cubierta, pueden ser subdivididas en dos categorías, cápsulas blandas fabricadas con gelatina y cápsulas blandas no fabricadas con gelatina. La mayoría de las cápsulas blandas son fabricadas con gelatina debido a sus propiedades físicas únicas, que la hacen un excipiente ideal para un proceso rotatorio. Las cápsulas de gelatina blanda fabricadas en la actualidad no derivan de gelatinas sintéticas o alternativas de gelatina, sin embargo algunos prototipos han sido patentados y otros se han incorporado recientemente al mercado.

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Figura 1. 1). Diferentes Tamaños y Formas de Cápsulas de Gelatina Blanda. Las cápsulas de gelatina blanda en el campo farmacéutico se están eligiendo cada vez más por razones estratégicas (línea de extensión). por ejemplo mejorando la biodisponibilidad y disminuyendo la variabilidad del plasma realzando las técnicas de solubilidad y absorción Un apropiado diseño para una cápsula de gelatina blanda requiere una formulación especifica. tecnología (alta uniformidad de contenido en dosis bajas de activos) aspectos de seguridad (reduce la contaminación del operador y del medio ambiente con compuestos altamente potentes o citotóxicos) y preferencia del consumidor (fácil de digerir). una selección apropiada de la cubierta y de la composición interna y la 2 .Cápsulas de Gelatina Blanda Originalmente desarrolladas en el siglo diecinueve para enmascarar sabores y olores de los principios activos. las cápsulas de gelatina blanda son usadas en muchas aplicaciones como son: en la industria farmacéutica. aplicaciones cosméticas al igual que en productos de recreación como bolas de pintura. productos nutricionales. (Fig. Los avances más interesantes se han realizado recientemente en el área de desarrollo de formulaciones liquidas y semisólidas en cápsulas de gelatina blanda para tratar particularmente el biodesempeño.

Ventajas y Desventajas de las Cápsulas de Gelatina Blanda. Tabla 1. etc. Ventajas y Desventajas En la Tabla 1. se encuentra en contacto más intimo con la cubierta.optimización de las dos se debe de tomar en consideración para una producción eficiente y la obtención de un producto química y físicamente estable con propiedades biofarmaceuticas deseables. que en el caso de las cápsulas de gelatina dura por lo cual hay que cuidar más el aspecto de la estabilidad No adaptable a la incorporación de más de una forma farmacéutica dentro en la misma capsula (comparado con las capsulas de gelatina dura) Fácil de deglutir Apariencia elegante Enmascaran sabores desagradables Larga vida media Rápida acción Fácil y flexible formulación. por ejemplo. En adición puede contener 3 . Banner. Es más costoso producirlo que las tabletas o las cápsulas de gelatina dura El material de relleno. Ventajas Mejora la biodisponibilidad ventajas y desventajas de esta forma Desventajas Generalmente la gelatina es distribuida por un número limitado de empresas especializadas. Scherer. un plastificante o una combinación de plastificantes y agua. COMPONENTES DE LAS CAPSULAS DE GELATINA BLANDA Composición de la Cubierta La cubierta de las cápsulas de gelatina blanda esta compuesta de gelatina. Se enlista algunas de las farmacéutica.

conservadores. extraídas de diferentes fuentes de colágeno como. llevando la capsula a una humedad final de 4 al10 %. La relación entre el peso del agua y la gelatina seca puede variar de 0. la mayoría del agua es extraída por secado. colorantes o agentes opacificantes y saborizantes. posiblemente azúcar para impartir características masticables a la cubierta.7 90 1% <1000 UFC/g Negativo Negativo Tipo B 150-160 35-40 5.7 a 1. sustancias gastrorresistentes y en casos especiales compuestos activos. Un Bloom se define como los gramos necesarios para que un pistón de 5 mm de diámetro rompa un gel al caer perpendicularmente sobre este. esta es una unidad aceptada internacionalmente.5 90 1% <1000 UFC/g Negativo Negativo Tabla 2. Características de los Tipos de Gelatina Los grados Bloom son la medida de la fuerza del gel de la gelatina. pescado e incluso de origen sintético. cerdos. por este medio se extrae la gelatina de origen bovino regularmente. huesos y pieles de animales como bovinos. 4 . Después de la formación de la cápsula.3 dependiendo de la gelatina que sea utilizada. por este medio se extrae la gelatina de origen porcino. Características Poder gelificante (Bloom) Viscosidad. La gelatina de tipo B es extraída por un proceso de pretratamiento alcalino. Gelatina La gelatina es una mezcla heterogénea de proteínas solubles en agua de alto peso molecular. Coli Salmonella Tipo A 175 – 195 30-35 4. El agua sirve como solvente para hacer moldeable la masa de gelatina. En la Tabla 2.5 – 6. Independientemente de la fuente estas pueden ser divididas en dos tipos: La gelatina de tipo A es extraída por un proceso de pretratamiento ácido.7 – 5. pH Transmitancia 620 nm Cenizas Cuenta total E. se enlista las características principales de los tipos de gelatina.

La relación entre el peso del plastificante seco y la gelatina seca (P/G) determina la fuerza de la cubierta y el material de relleno y varía entre 0. la elasticidad de la formación de la cápsula durante y después del proceso de secado. pero es limitado su uso. como los polialcoholes. es el plastificante más frecuentemente usado para las cápsulas de gelatina suave. el tamaño y forma de la capsula. en el uso final del producto y las condiciones de almacenamiento adecuadas. las posibles interacciones con la solución. Por razones económicas. que son aprobados por las farmacopeas oficiales. 5 . combina una alta efectividad de plastificante. El glicerol. Esta capacidad plastificante es el resultado principal de una interacción directa con la gelatina y solo ligeramente permite la higroscopicidad dando un efecto adicional indirecto de humedad.Plastificantes La formación de las cápsula de gelatina blanda requiere del uso de plastificantes no volátiles en adición con agua y que garantice la estabilidad mecánica. así como grados especiales de sorbitol acuoso no cristalizable y combinaciones de sorbitol/sorbitan son también utilizadas. por ejemplo. la adición de ingredientes activos en la capa de gelatina no es usualmente recomendada y esta limitada a compuestos económicos en cápsulas masticables.0. Otros Aditivos Además de la gelatina. los plastificantes y el agua. propilenglicol y polietilenglicol de bajo peso molecular (PEG 200) son también usados. El uso de polímeros insolubles en agua proveen características de liberación controlada a las cápsulas de gelatina suave debido a su compatibilidad limitada con la masa de gelatina. Por otro lado el sorbitol es un plastificante indirecto relevante al actuar como un agente humectante con agua siendo un plastificante efectivo. una suficiente compatibilidad y una baja volatibilidad con la habilidad para interactuar específicamente con la gelatina al permitir una formación estable de una red de gel termorreversible. durante la manufactura y el almacenamiento. por ejemplo.3 y 1. El tipo y la concentración del plastificante en la cubierta se relaciona con la composición de la solución. pocos son los plasticantes utilizados. Prácticamente. La adición del plastificante debe de servir de contrapeso a la tensión a la que es inducida la película de gelatina al secarse. El glicerol ( 85% y 99% p/p). La adición. Comparado con el glicerol esta capacidad plastificante es directa y muy reducida. La elección apropiada de la formula de la capa de gelatina con respecto a la combinación de gelatina/plastificante es crucial para la estabilidad física de las capsulas. algunos componentes opcionales son adicionados a la capa de gelatina.

Como una regla general el color de la capa debe ser más oscuro que el color del material de relleno. viscosidad y la actividad superficial del material de llenado y. por ejemplo. como resultado de una reacción entre el agente colorante y otros componentes de la capa o de la solución. La especificación de la temperatura es necesaria. D y E.  Para alcanzar la estabilidad física de la cápsula. Antes de elegir un color este debe de ser evaluado y comprobar que no decolore u oscurezca la capa de gelatina de la cápsula durante su almacenamiento. así como fármacos de dosis baja o de 6 . solución o suspensión. Por otra parte. En las cápsulas de gelatina blanda. los sólidos suspendidos deben de poseer un tamaño de partícula por debajo de 200 Micras. Líquidos o combinaciones de líquidos para encapsulación deben de poseer la suficiente viscosidad para ser exactamente dosificados por bombas dislocadas a una temperatura de 35o C o por debajo de esta. fármacos con estabilidades criticas.Agentes colorantes y opacificantes son usados frecuentemente para dar a la capa de gelatina el color final deseado y apropiado. para proteger la capa de gelatina y el contenido de relleno de la luz y enmascarar soluciones desagradables a la vista. fármacos con sabores y olores desagradables como vitaminas del grupo B o extractos herbales. no pueda interferir en la formación de la cubierta Las soluciones o suspensiones lipofilicas básicas han sido tradicionalmente más usadas para la formulación del contenido de las cápsulas de gelatina blanda desde el pasado. Debido a ciertas tolerancias generalmente deben de estar entre un rango de 37 a 40 del equipo de encapsulación. La formulación de la solución es desarrollada individualmente para satisfacer los siguientes requerimientos:  Para optimizar la estabilidad química de los compuestos activos. la actividad superficial del material de llenado. por ejemplo fármacos sensibles al oxigeno o a la luz. la operación de llenado. para asegurar la homogenidad máxima de la suspensión.  Para tener un eficiente y seguro llenado. en caso de las suspensiones. Composición Del Material de Llenado En las cápsulas de gelatina suave pueden ser dispensados compuestos activos que son formulados en soluciones liquidas y soluciones semisólidas. Estas se han aplicado con éxito para formular aceites y activos de bajo punto de fusión como las vitaminas A. debido a las condiciones de la capa de gelatina la cual 0 C. el tamaño de partícula del fármaco suspendido. Finalmente la estabilidad del producto se relaciona con la compatibilidad de la cubierta de gelatina y el material de relleno. debe de considerar factores tecnológicamente importantes como son la temperatura.  Para mejorar la biodisponibilidad del principio activo. suspensiones o microemulsiones preconcentradas.

por un mayor grado de homogeneidad es posible en líquidos no volátiles. Para el desarrollo de formulaciones semisólidas o suspensiones. almacenamiento. Estrategias de Formulación Las estrategias para la formulación de las cápsulas de gelatina blanda deben de considerar las especificaciones cubierta/contenido. interacciones que pueden ocurrir durante la manufactura. como el PEG 400 y PEG 600 son los más frecuentemente usados. Los semisólidos. Digoxina. secado.  Interacciones físicas. por ejemplo para mejorar la baja solubilidad de fármacos poco solubles. así como el uso opcional de surfactantes. Los antioxidantes son usualmente adicionados para estabilizar los fármacos sensibles al oxigeno. para obtener un producto estable. al actuar como modificantes de viscosidad de los aceites líquidos.alta potencia. por ejemplo. o para dispensar dosis bajas o fármacos con alta potencia.. los polietilenglicoles de bajo peso molecular (PEG 300-600) son mezclados con polietilenglicoles sólidos de alto peso molécular como PEG 4000-10000. por su mayor disolución. con la gelatina y el plastificante. Nifedipino. Los vehículos usados para este propósito son líquidos lipofilicos o semisólidos. Los líquidos lipofilicos son especialmente refinados en aceites como. Las formulaciones a base de PEG son a menudo elegidas para resolver problemas de biodisponibilidad. para mejorar el contenido de uniformidad. para incrementar la viscosidad. como aceite de castor hidrogenado o cera de abeja. el de fríjol de soya. Temazepam e Ibuprofeno son compuestos activos que han sido formulados con éxito en capsulas de gelatina de suave con soluciones PEG. Formular cápsulas de gelatina blanda tiene varias ventajas con respecto a otras formas farmacéuticas como lo son las tabletas. El entrecruzamiento ligado de la gelatina puede conducir a problemas de solubilidad de la cubierta. aceite de castor y/o triglicéridos de mediana cadena. Las dos tipos de interacciones mas frecuentes son:  Reacciones químicas de los componentes del contenido. Los polietilenglicoles de bajo peso molecular son usualmente usados en soluciones liquidas. El contenido hidrofilico de las cápsulas de gelatina blanda son formulados en base a polietilenglicoles (PEG´S). etc. son hidrogenados especialmente en aceites o ceras. Surfactantes como la lecitina pueden estar presentes para mejorar la dispersión de partículas suspendidas de fármacos. son bien conocidos los problemas asociados con la encapsulación de los fármacos que contienen grupos reactivos como lo son los grupos aldehídos. la migración de los componentes del contenido a través de la capa de gelatina y viceversa. La uniformidad de contenido de ± 3 7 .

ovaladas. una suspensión.074-0.0 0. minerales.0-41.320-0. etc.84 1.0 28 40 50 22.24 0.37 0.9712.2-2.172-0.12 0. una emulsión o un gel.0 32.0 3 2. una pasta. Formular productos con principios activos entre 0.355-1. Principios activos que son sensibles al oxígeno o degradación activa por el oxígeno atmosférico son estables en esta forma farmacéutica durante su periodo de vida de anaquel por el almacenamiento hermético en la cápsula de gelatina blanda. suplementos alimenticios.025 – 100 microgramos o mayores son ideales. Formas y Tamaños de las Capsulas de Gelatina Blanda Redondas NO. vitaminas.6-6.0-7.08 1. cosméticos. El material de llenado puede estar conformado por un líquido oleoso.2-5. Todos los factores pueden afectar o impactar en el perfil de disolución.8-4.0-50.2-3. MINIMS CC 2 1.0-9.860-3.0 30. tamaños de partícula controlados que favorezcan la dispersión se encuentran alrededor de 200 micras.136-0.43 0. Las formas de las cápsulas pueden ser redondas.526 4 5 6 8 0 1 4 8 0 Ovaladas 8 . Para el caso en que se formulen activos polares el tamaño de partícula es muy importante.0-30. pueden ser formulados en este tipo de forma farmacéutica.55 1.0 9 7.431-0.308-0. así como una infinidad de nutrientes.30 0.18 0.0 6 4. para mantener los principios activos dispersos en suspensión.. El formular en ausencia o con trazas de solventes polares como el agua u otros alcoholes provoca que la migración disminuya drásticamente.197-0.0 7 5.0 4 2. oblongas o cualquier forma que se desee.% se puede obtener en los procesos actuales con máquinas encapsuladoras rotatorias de cápsulas de gelatina blanda.0 5 3.

5-1.98 1.382-0.0 6 5.0-20.400-0. MINIMS CC 3 2.2-7.0-5.0 11 8.0 4 3.0 4 3.5-11.0-4.0 5 4.24 0.320-0.770-0.862-0.23 1 5 6 8 0 2 6 9 6 2 Oblongadas NO.5-14.73 0.5-8.11 0.148-0.764-0.0 14.23 1.0 6 5.142-0.0 7 1/2 6.5 10 17.8 3 2.0 14 16 20 22 12. MINIMS CC 2 1.0 17.5-10.37 0.109-1.308-0. oblongas y un sin fin de diferentes formas.0 0.24 0.46 0.0 5 4.462-0.986-1.265-0.047-1.0-6.0 8 6.3-3.37 0.49 0.30 0.18 0.2-6.18 0.511-0.NO. La humedad de la lámina de gelatina es una determinación crítica porque afecta la pared de la capa de la gelatina.524-0.092-0.0 12 8.3-5. el espesor de la lámina.0-20.0-16.246-0.0-22.1-4.0613333 centímetros cúbicos y las formas son tan variadas como redondas ovales.98 0.0 0. el espesor del sellado de la cápsula y la presión de sellado.35 5 6 8 0 3 8 2 6 2 5 1 mínima equivale a 0.0 18.61 0.67 0.185-0.0 16 20 12.191-0.4-16.30 0. Considerar que para una formulación del material de llenado esta debe contener: El principio activo disuelto o disperso Un Aceite  Aceite de coco fraccionado  Triglicéridos de cadena media 9 .86 0.4-3.3-12.0 16.

Lutro F64 Cremophor RH 40 Una Formulación Típica Para Fabricar una Cubierta de Gelatina es la Siguiente: Gelatina de piel porcina de 175 blooms y viscosidad de 30 – 35 (47.5% Un Antioxidante. COMPRITOL 888 ATO PRECIROL ATO-5.6%). etc.5 %) Glicerol (Plastificante a un 12 %. Óxidos de hierro (0.1% considerar que los rojos provocan mayor degradación en la gelatina) 10 . maltitol. Aceite de cacahuate ultrapuro (Arachis Oil)  Aceite mineral  Aceites vegetales doblemente refinados) Un Cosolvente.) Agua purificada (36.     dl-alfatocoferol Propil galato BHT BHA Estabilizantes o modificadores de la viscosidad      Povidona C15 PVP K30. también se puede utilizar propilenglicol sorbitol. Labrafil M2125 CS Agentes Solubilizantes o Emulsificantes     Lecitina de soya Tween 40.  Polietilenglicol 400  Propilenglicol  Etanol 99.

Robert P. En el proceso.Conservadores (metilparabeno. Opacificadorores (Dióxido de titanio) Modificadores de la liberación (Poloxamer 188 237 407 máximo 2 %. las cantidades y el número de excipientes pueden variar de acuerdo a las necesidades de la formulación o del laboratorio. ácido propiónico). benzoatos. 2 11 . las cápsulas de gelatina blanda se obtienen por un proceso continuo uniendo dos laminas de gelatina blanda. hechas de gelatina fluida solidificadas en los rodillos de la máquina y selladas por formatos cilíndricos. Fig. Scherer inventó el proceso de encapsulado rotatorio. propilparabeno. Hidroxietilcelulosa máximo 5% Etilcelulosa máximo 5 % Metilcelulosa máximo 5% Alcohol polivinílico máximo 5 % Hidroxipropilmetilcelulosa máximo 5% Sorbitol máximo 15 % Este es un ejemplo de las cantidades que se pueden utilizar para la fabricación de una cubierta de gelatina. Proceso de Fabricación: En 1933.

Figura 2. Esquema General de una Encapsuladora para Cápsulas de Gelatina Blanda PASOS DE FABRICACION Y CONTROLES DURANTE EL PROCESO 12 .

5 13 . los solubilizadores. antioxidantes. viscosidad de la masa. etc. colocar en el tanque de fabricación el aceite. peso de la capa de la gelatina húmeda. En el homogeneizador dispersar el color en el agua. principios activos. calentar el plastificante en otra porción de agua a 60 °C con agitación constante y los conservadores. Vaciar a los tanques de servicio.Fabricación de la gelatina. Fig. Para el caso de activos sensibles a la luz utilizar luz amarilla o roja. Medir las RPM y temperaturas. uniformidad de contenido. los cosolventes. aplicar vacío para retirar el aire acumulado.. En el homogeneizador colocar las suspensiones. Homogeneizar todos los componentes en el tanque de fabricación. En la marmita disolver los componentes que así lo requieran. contenido de humedad. filtrar y vaciar a los tanques de servicio. Para activos sensibles a temperatura enfriar entre 18 y 25 °C. El sellado de la cápsula se forma a 30°C. humedad en el llenado. 3 Fabricación del material de llenado. el plastificante y el opacificador. Hidratar la gelatina con una porción de agua. pH. gravedad específica. viscosidad de la masa. Fig. colocar el sistema de dosificación correcto. peso de llenado. y mezclar hasta homogeneizar. Controles: Viscosidad. espesor de sellado.4 En la máquina encapsuladora rotatoria colocar el formato requerido para la forma y las mínimas. viscosantes. Controles: Espesor de la lamina de gelatina. Fig. tamaño de Inicio de encapsulación. Para los activos sensibles al oxígeno utilizar nitrógeno. contenido de humedad. color de la masa de gelatina. Controles: Temperatura de la preparación. La formación de la lamina de gelatina se forma enfriando en los rodillos a 20°C. Bombear la gelatina manteniendo la temperatura a 56 °C.

14 .Encapsulación y secado rotatorio. El aire en los tambores también elimina un alto porcentaje de agua de la gelatina de la cápsula. variación de peso. dureza de la cápsula. dureza de la cápsula. Los cojines eliminan el aceite mineral. temperatura de secado priMario. Cuarentena y acondicionado. tiempo de secado secundario. De la cápsula. etc. 6 Proceso de secado estacionario. se colocan las cápsulas en las charolas en el cuarto de secado donde tiene la temperatura y humedad controladas 25 a 28 °C con 18 % HR. Una vez aprobado el granel se acondiciona en blister o en frasco y se empaca en su empaque secundario. tiempo en las charolas. Las cápsulas se mantienen en cuarentena mientras se aprueba el granel. Fig. Humedad de la capa de gelatina y dureza. Controles: Uniformidad de peso. Proceso se puede llevar de 40 a 80 minutos. uniformidad de contenido. Uniformidad de peso. desintegración. Las cápsulas húmedas pasan por los tambores de secado. uniformidad de contenido. espesor de sellado. tiempo de secado primario. El proceso se lleva acabo de 12 a 25 horas dependiendo del producto. Controles: humedad de la capa de gelatina. disolución. Una vez que la cápsula pasa por el secado rotatorio en los rodillos. desintegración.

Fig 3. Tanque para la Fabricación de Gelatina 15 .

Fig 4. Maquina Encapsuladora de Cápsulas de Gelatina Blanda Fig. 6 Tambores de Secado 16 . Tanque para la Fabricación del Material de Llenado Fig 5.

DISTRIBUCION DE UN AREA DE FABRICACION DE CAPSULAS DE GELATINA BLANDA ALMACÉN DE MATERIA PRIMA 22-24OC 45% HR PESADO DE 22-24OC 35% HR PREPARACIÓN DE MATERIAL DE LLENADO ENCAPSULACIÓN PREPARACIÓN DE LA GELATINA 22-24OC 15-20% HR SECADO 22-24OC 15-20% HR INSPECCIÓN 22-24OC 35% HR ACONDICIONAMIENTO 22-24OC 35% HR ALMACENAMIENTO DEL PRODUCTO FINAL Controles de Calidad 22-24OC 35% HR 17 .

Las cápsulas de gelatina blanda deben cumplir con diferentes controles como son:           Apariencia Color Olor Valoración pH Tiempo de Desintegración Perfil de Disolución Porcentaje de Humedad Limites Microbianos Uniformidad de Contenido Fig. 7 Cápsulas de Gelatina Blanda Bibliografía 18 .

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