ENCICLOPEDIA MDICO-QUIRRGICA 36-735-C-10

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Accidentes inmunolgicos e infecciosos de la transfusin sangunea

A. Mercadier J. Baudelot
La transfusin de productos sanguneos es un acto que exige rigor y control ya que los productos sanguneos lbiles son de origen humano, y cada uno de ellos proviene de un donante diferente. As, la transfusin de cada uno de ellos renueva el riesgo teraputico. Un mejor conocimiento de las frecuencias, las causas y los mecanismos de los accidentes inmunolgicos e infecciosos de la transfusin debera permitir que se plantearan mejor las indicaciones y aumentara la seguridad de la transfusin.

Accidentes inmunolgicos
Los accidentes inmunolgicos secundarios a las transfusiones de productos sanguneos estn relacionados con fenmenos humorales y/o celulares. La introduccin en el organismo del receptor de antgenos (y excepcionalmente de anticuerpos) aloincompatibles es responsable de estos accidentes. Estos antgenos pueden pertenecer a los sistemas eritrocitarios, leucoplaquetarios o proteicos. En la enfermedad de injerto contra husped y en la inmunomodulacin observadas en ciertos receptores de productos sanguneos han sido implicados mecanismos celulares.

se transfundirn). El acatamiento de la legislacin permitira que se evitaran estos accidentes [35]. Antgenos eritrocitarios Estos antgenos son complejos moleculares glucoproteicos y glucolipdicos integrados en la arquitectura de la membrana de los eritrocitos. Estn determinados genticamente. Los antgenos pueden inducir la formacin de anticuerpos y el poder inmunognico de un antgeno depende de su capacidad de induccin del anticuerpo correspondiente. Sistema ABO La particularidad de este sistema reside en que existen, aparte de cualquier estmulo, anticuerpos naturales anti-A y/o anti-B que originan accidentes. Estos ltimos son siempre evitables y su aparicin se debe a un error de identificacin del tubo durante la extraccin de muestras para la determinacin del grupo sanguneo, error en el destino del CGR (control ltimo en la cabecera del enfermo no realizado o mal interpretado) o, ms raramente, a un error de laboratorio y, en cualquier caso, porque no se ha respetado la legislacin. Siguen siendo frecuentes: una estadstica estadounidense calcula el ndice de error en 1 por cada 12 000 productos sanguneos distribuidos [36]. Otros sistemas eritrocitarios Los aloantgenos son reconocidos por anticuerpos especficos, denominados aloanticuerpos, producidos en individuos desprovistos del antgeno considerado. Estn determinados genticamente y expresan la variacin gentica dentro de la especie. Los principales antgenos eritrocitarios son los antgenos D, C, c, E, e del sistema Rhesus, los antgenos K, k del sistema Kell, los antgenos Fya, Fyb del sistepgina 1

Accidentes debidos a los antgenos eritrocitarios

El conocimiento de los grupos sanguneos y la comprensin de las incompatibilidades eritrocitarias han llevado a establecer reglas de seguridad transfusional para la prevencin de los accidentes inmunolgicos. La legislacin exige dos determinaciones del grupo sanguneo ABO y Rhesus D en dos muestras diferentes, una bsqueda de aglutininas irregulares en menos de tres das (detectando anticuerpos antieritrocitarios distintos a los del sistema ABO, lo que exige, en caso de positividad, el empleo de concentrados eritrocitarios [CGR] compatibles). Adems es obligatorio realizar un ltimo control, en la cabecera del paciente (verificacin de los grupos ABO del paciente y de los CGR que

Elsevier, Pars

Anne MERCADIER: Praticien hospitalier. Jacques BAUDELOT: Praticien hospitalier, directeur du Centre dpartemental de transfusion sanguine de la Seine-Saint-Denis. Hpital Avicenne, 125, rue de Stalingrad, 93009 Bobigny.

ma Duffy, los antgenos M, N, S, s del sistema MNS, los antgenos Jka, Jkb del sistema Kidd, los antgenos Lua, Lub del sistema Lutheran, etc. Por otro lado, existen antgenos individuales, de frecuencia extremadamente baja, lo que los diferencia de los antgenos generales descritos previamente. Anticuerpos antieritrocitarios Anticuerpos naturales Son anticuerpos que pueden preexistir en los individuos sin que se haya producido ninguna estimulacin transfusional o fetomaterna. Estos anticuerpos naturales pueden ser regulares o irregulares. Los anticuerpos naturales se denominan regulares cuando existen constantemente en el individuo desprovisto del antgeno correspondiente. Es el caso de los anticuerpos anti-A y anti-B del sistema ABO, que siempre estn presentes en los individuos desprovistos respectivamente del antgeno A o del antgeno B. Por esto, basta con respetar el carcter en cuanto al isogrupo ABO de la transfusin para prevenir totalmente los accidentes en este sistema. Los anticuerpos naturales se denominan irregulares cuando su presencia es inconstante en los individuos desprovistos del antgeno correspondiente, como ocurre, por ejemplo, en el caso de los anticuerpos anti-Lewis, que se encuentran slo en algunos individuos Lewis negativos. Algunos son peligrosos, esencialmente los anticuerpos anti-Lea y antiLex hemolizantes, que pueden inducir un accidente transfusional y que hacen precisa la seleccin fenotpica de los CGR que se transfundirn; los dems, aunque son menos peligrosos de forma inmediata, pueden producir un acortamiento de la vida de los glbulos rojos transfundidos. Existen otros anticuerpos naturales irregulares: los de los sistemas P1, M o N raramente son activos a 37 C y por ello no suelen tener inters transfusional. Slo la ciruga en hipotermia exige realizar una seleccin fenotpica de los CGR. Los anticuerpos pblicos son anticuerpos naturales regulares particulares. Estn presentes sin que se produzca inmunizacin en los escasos sujetos desprovistos de un antgeno de frecuencia muy grande denominado pblico (fenotipo Bombay, p, pk, etc.) y son peligrosos por ser hemolizantes (anti-H, anti-Tja, etc.). Anticuerpos inmunes Son aloanticuerpos irregulares y slo aparecen tras estimulacin inmunolgica transfusional o fetomaterna. El anlisis estadstico de los anticuerpos producidos por aloinmunizacin en 2 209 receptores politransfundidos con CGR no fenotipados ha permitido estudiar el poder inmungeno relativo de los antgenos de otros sistemas eritrocitarios [48]. El antgeno Rhesus (D) tiene el mayor poder inmungeno [24]. En orden decreciente, le siguen los antgenos de otros sistemas: K del sistema Kell, E y c del sistema Rhesus, Fya del sistema Duffy, Jka del sistema Kidd, S del sistema MNSs, independientemente del nmero de transfusiones. Estos sistemas estn implicados en ms del 70 % de los casos de aloinmunizacin [32, 49]. La frecuencia de los anticuerpos inmunes en los pacientes politransfundidos vara del 1,7 al 35 %, segn las series; depende de la patologa y del sexo. En funcin de la patologa, se encuentra un aloanticuerpo de inters transfusional en el 34 % de los pacientes con drepanocitosis politransfundidos [55], en el 14 % de los enfermos en el examen previo al trasplante heptico [45], en el 9,5 % de los pacientes en el examen previo al transplante renal [8], en el 2 % de los enfermos operados en ciruga cardaca [26]. Se debe conocer el papel que desempea el sexo: independientemente del embarazo, la inmunizacin es dos veces ms frecuente en mujeres que en hombres.
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Mecanismo de accin de los anticuerpos El mecanismo de accin de los anticuerpos es variable. Entran en juego muchos factores: el ttulo srico del anticuerpo, su clase y su subclase, su capacidad de fijar el complemento y factores individuales mal definidos, propios del receptor, que hacen que un mismo anticuerpo produzca reacciones hemolticas muy diferentes de un sujeto a otro. Estos anticuerpos pueden originar, despus de su fijacin en los sitios antignicos de la membrana globular, la fijacin y la activacin secuencial de diferentes fracciones (C1 a C9) del complemento y provocan directamente la lisis de hemates en la circulacin (hemlisis intravascular). Sin embargo, la mayora de las veces esta fijacin del anticuerpo sensibiliza a los hemates, que son fagocitados por el sistema de fagocitos mononucleares (reticuloendotelial) y concretamente por el del bazo (hemlisis extravascular). Consecuencias clnicas de la transfusin de CGR incompatibles Son variables, en funcin de que la destruccin de hemates sea ms o menos rpida y cuantiosa [6]. Formas clnicas graves Los accidentes hemolticos graves se deben con frecuencia a hemlisis intravasculares bruscas y masivas. Evolucionan en tres fases. Shock inicial inmediato Las primeras alteraciones pueden ser una sensacin de malestar, de angustia, cefaleas, dolor lumbar, sensacin de constriccin torcica, escalofros o hipertermia. Rpidamente el pulso se hace filiforme y se observa una cada de la tensin arterial; pueden aparecer signos de hemorragia difusa que reflejan una coagulacin intravascular diseminada (CID). La cada de la tensin arterial y los signos de hemorragia en sbana pueden ser los nicos signos observados en un paciente anestesiado. La aparicin de uno solo de estos signos de alerta durante una transfusin exige su interrupcin inmediata. En las horas siguientes aparece la ictericia La orina emitida en la hora siguiente es negra, lo que refleja la presencia de hemoglobina libre en el plasma. La haptoglobina, que forma un complejo con la hemoglobina libre, est utilizada completamente y su tasa plasmtica se desploma. Por otra parte, el hipercatabolismo de la hemoglobina va a producir al cabo de algunas horas un aumento de la tasa srica de bilirrubina libre, con una ictericia franca. En el decurso, aparece la insuficiencia renal Tras fracasar los intentos de diuresis forzada, puede aparecer una fase de oligoanuria progresiva durante algunos das, seguida de anuria, en funcin de la intensidad y la duracin del shock inicial. Las lesiones renales derivan ms de la isquemia renal secundaria al colapso cardiovascular y eventualmente de la CID que de una toxicidad directa de la hemoglobina sobre el rin. En esta fase, es necesario recurrir a sesiones de depuracin extrarrenal. Tras un perodo de 2 a 3 semanas, la diuresis se reanuda progresivamente y suele se curarse sin secuelas. Formas clnicas menores Las formas menores deben identificarse sistemticamente. Reflejan una destruccin menos rpida de hemates incompatible con un signo de alarma que debera servir para evitar un accidente grave en transfusiones ulteriores. Reaccin escalofro-hipertermia Al finalizar la transfusin, o en la hora siguiente, se puede producir una reaccin de tipo escalofro-hipertermia que puede sealar una hemlisis leve, aunque la mayora de las

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ACCIDENTES INMUNOLGICOS E INFECCIOSOS DE LA TRANSFUSIN SANGUNEA

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veces se deba a un conflicto antgeno-anticuerpo leucoplaquetario. Esta reaccin puede asociarse en los das siguientes a una ictericia de intensidad variable con aumento de la tasa de bilirrubina libre. Hemlisis retardada De cuatro a ocho das despus de la transfusin se observa una desglobulizacin progresiva, a veces importante, y en este caso asociada o no a una ictericia con bilirrubina libre. El mecanismo de destruccin de los hemates es variable. En raras ocasiones puede tratarse de anticuerpos pasivos transmitidos por el donante y la destruccin afecta entonces a los hemates del receptor. En este caso el accidente tipo suele ser la transfusin de un enfermo A, B o AB mediante sangre del grupo O que posee anticuerpos (hemolisina) antiA, o anti-B a ttulos altos, de naturaleza inmune, con actividad hemoltica en presencia de complemento. La mayora de las veces se presenta la destruccin de hemates del donante por la reactivacin del anticuerpo del receptor ya inmunizado; el anticuerpo estaba presente a tasas bajas o era indetectable antes de la transfusin. Esta ltima, aportando el antgeno incompatible correspondiente, desencadena una reaccin anamnstica con una produccin creciente del anticuerpo implicado, que se fija a los hemates y los lisa progresivamente. Transfusiones ineficaces La hemlisis transfusional puede no producir ningn sntoma, ni inmediato ni retardado. Slo el control del recuento sanguneo sistemtico muestra la ineficacia de la transfusin. Sera peligroso desconocerla y proseguir las transfusiones sin hacer exmentes inmunohematolgicos ms profundos. Estrategia teraputica En funcin de los resultados de la deteccin de aglutininas irregulares, son posibles dos situaciones. Deteccin positiva de aglutininas irregulares El conocimiento de anticuerpos antieritrocitarios de inters transfusional en un paciente que debe ser transfundido exige solicitar el fenotipo eritrocitario ampliado del receptor y seleccionar concentrados eritrocitarios fenotipados y compatibilizados con el suero de este ltimo. Es imprescindible que los glbulos rojos del donante no introduzcan en el organismo el antgeno correspondiente a los aloanticuerpos. Estas transfusiones deben ser estrechamente vigiladas desde el punto de vista clnico y de laboratorio y se deber garantizar su eficacia. Deteccin de aglutininas irregulares negativa En este caso el receptor no tiene, a priori, anticuerpos antieritrocitarios. A ttulo preventivo, los pacientes que puedan tener en un futuro estmulos repetidos debern recibir sistemticamente CGR fenotipados. La mayora de las veces son sujetos que recibirn transfusiones repetidas (drepanocitosis, talasemia, etc.), politransfundidos y enfermos en espera de un trasplante. Cualquier transfusin es potencialmente peligrosa, a fortiori si se muestra intil. Siempre hay que asegurarse, mediante acuerdo con el mdico, que la transfusin de CGR est bien fundamentada.

nolgicos transfusionales. Los antgenos implicados son los antgenos leucoplaquetarios del sistema del complejo mayor de histocompatibilidad (sistema HLA) y los antgenos especficos de los sistemas plaquetarios y leucocitarios. Accidentes producidos por antgenos HLA Despus de una transfusin o un embarazo, un paciente puede desarrollar por aloinmunizacin anticuerpos contra los antgenos de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad expresados por los leucocitos y las plaquetas. Frecuencia de la aloinmunizacin anti-HLA Es variable y depende del nmero de transfusiones anteriores, de embarazos anteriores y del sexo (las mujeres se inmunizan ms fcilmente que los hombres, independientemente de las inmunizaciones que pueden aparecer en los embarazos). Un estudio [4] que revis 33 series de la literatura calcula su frecuencia en el 39 %. Los anticuerpos antiHLA se detectan mediante la tcnica de linfocitotoxicidad en presencia de complemento. Raramente son monoespecficos; con frecuencia son poliespecficos debido al gran polimorfismo del sistema HLA. Incidentes o accidentes debidos a los anticuerpos anti-HLA Los anticuerpos anti HLA producen la reaccin de tipo escalofro-hipertermia, la transfusin de plaquetas ineficaz y el sndrome de insuficiencia respiratoria aguda. Reaccin de tipo escalofro-hipertermia Aparece en el curso o el decurso de la transfusin, como un acceso sbito de fiebre acompaado de escalofros intensos y temblores. Estas reacciones desagradables para el enfermo, la mayora de las veces se resuelven espontneamente en perodos variables y ceden rpidamente con la inyeccin intravenosa de corticoides. Su frecuencia vara segn las series, de 0,25 a 0,5 % en los pacientes transfundidos [9], con una frecuencia mayor, del 27 al 37 %, en los sujetos politransfundidos [46]. No se conoce bien el mecanismo ntimo de esta reaccin febril y est poco aclarado el papel respectivo de los anticuerpos anti-HLA y antileucocitarios. Su presencia exige que se busque anticuerpos anti-HLA linfocitotxicos. La prevencin de estas reacciones es posible si se incluye a los pacientes ya inmunizados en protocolos transfusionales que utilicen productos sanguneos libres de leucocitos [50]. Estado refractario a la transfusin de plaquetas La inmunizacin anti-HLA puede ocasionar un estado refractario y entonces la transfusin de concentrados plaquetarios se muestra ineficaz. El origen de este estado refractario es la destruccin de las plaquetas por anticuerpos anti-HLA que reconocen a los antgenos HLA de clase I de la superficie de las plaquetas. La situacin es ms frecuente en hematologa, donde los sujetos son transfundidos habitualmente con concentrados plaquetarios (aplasias, trasplantes de mdula, hemopatas malignas y crnicas, anemias aplsticas, etc.). Cada vez que sea posible, es indispensable prevenir en dichos pacientes la aloinmunizacin anti-HLA [50] poniendo en marcha sistemticamente protocolos transfusionales que utilicen productos sanguneos desleucocitados [47, 54]. Si la inmunizacin ya est presente, existen actualmente dos estrategias posibles. En raras situaciones la especificidad de los anticuerpos anti-HLA es limitada; se puede proponer la transfusin de concentrado unitario de plaquetas sin leucocitos procedente de un solo donante (se limita el nmero de antgenos HLA
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Accidentes producidos por antgenos leucoplaquetarios

Al igual que los eritrocitos, los glbulos blancos y las plaquetas pueden estar implicados en incidentes o accidentes inmu-

transmitidos), eventualmente fenotipado (el donante no posee los antgenos HLA que corresponden a los anticuerpos del paciente) y compatibilizado con el suero del paciente. En las situaciones ms frecuentes, la especificidad de los anticuerpos anti-HLA es amplia y est dirigida contra muchos antgenos HLA; se puede plantear el aumento del aporte diario de concentrados plaquetarios desleucocitados y su fraccionamiento, que permitan obtener un efecto hemosttico a pesar del rendimiento plaquetario mediocre. Sndrome de insuficiencia respiratoria aguda Es posible que aparezca un edema pulmonar agudo no cardiognico al utilizar derivados sanguneos. Se asocia una reaccin de tipo escalofro-hipertermia intensa a un estado de shock con polipnea, lo que refleja una hipoxemia mayor, cianosis y tos seca. La radiografa pulmonar muestra infiltrados nodulares difusos en ambos campos pulmonares. Estos accidentes graves debidos a los anticuerpos antiHLA han sido descritos principalmente en la transfusin de plasma fresco congelado que contenga el anticuerpo responsable [12]. Estos anticuerpos linfocitotxicos, dirigidos contra los antgenos del sistema HLA, son capaces de aglutinar los polinucleares portadores de estas especificidades. Las tcnicas de linfocitotoxicidad, de microaglutinacin y de inmunofluorescencia indirecta realizadas en linfocitos y polinucleares del fenotipo conocido permiten evidenciar la realidad de la inmunizacin y la responsabilidad del anticuerpo implicado. Accidentes producidos por antgenos plaquetarios Aparte de los antgenos del sistema ABO y del sistema HLA, existen en la superficie de las plaquetas antgenos especficamente plaquetarios agrupados en el sistema HPA (human platelet antigens). Anticuerpos especficos plaquetarios del sistema HPA Los principales antgenos plaquetarios estn bien caracterizados actualmente y han sido clasificados en seis grupos (de HPA-1 a HPA-6). El sistema HPA-1 corresponde al primer sistema descrito (nombre antiguo: PLA o Zw) y comprende dos alelos, HPA1a y HPA-1b, con frecuencias genmicas respectivas del 85 y el 15 % en sujetos de raza blanca. El sistema HPA-2 (nombre antiguo: Ko) est constituido por dos alelos, HpA-2a y HPA-2b. El antgeno HPA-2a es muy frecuente (99,3 %) en sujetos de raza blanca. El sistema HPA3 (nombre antiguo: Bak, Lek) est formado por dos alelos, HPA-3a y HPA-3b. La frecuencia del antgeno HPA-3a es del 87 %. El sistema HPA-4 (nombre antiguo: Pen, Yuk) est constituido por dos alelos, HPA-4a y HPA-4b. El antgeno HPA-4 sera la causa ms frecuente de aloinmunizacin antiplaquetaria en los asiticos. Los sistemas HPA-5 y HPA-6 han sido descubiertos ms recientemente. Anticuerpos especficos antiplaquetarios Los anticuerpos antiplaquetarios se investigan mediante las tcnicas ELISA, MAIPA (monoclonal antibody immobilization of platelet antigens) y de citometra de flujo. Estos aloanticuerpos antiplaquetarios estn dirigidos contra los cinco grupos antignicos plaquetarios: HPA-1a, HPA-2a, HPA-3a, HPA-3b, HPA-4a, HPA-5b. Estos anticuerpos pueden originar estados refractarios a las transfusiones de plaquetas, idnticos a los descritos previamente (slo difiere la especificidad del anticuerpo). Pueden originar tambin una prpura trombocitopnica postransfusional. En este ltimo caso, los anticuerpos anti-HPA-1a son los que estn implicados la mayora de las veces y se utilizarn concentrados de plaquetas de
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afresis (plaquetas de donante nico fenotipadas, compatibles en los sistemas plaquetarios). Prpura trombocitopnica postransfusional Clnica La prpura trombocitopnica postransfusional est caracterizada por una trombopenia aguda, a menudo grave, que aparece de 5 a 10 das despus de una transfusin (la mayora de las veces de un CGR), asociada a un sndrome de hemorragia cutaneomucosa. El receptor suele ser del sexo femenino, previamente inmunizado por transfusiones o embarazos. La trombopenia suele ser grave (< 10 000 plaquetas/ml). Las transfusiones de plaquetas no fenotipadas se toleran muy mal y agravan la trombopenia; la transfusin de concentrado unitario de plaquetas fenotipadas puede incluso mostrarse ineficaz en la fase aguda. El tratamiento es la inyeccin de inmunoglobulinas intravenosas en dosis diaria de 0,4 gkg-1 durante 5 das, ocasionalmente asociada a intercambios plasmticos. La evolucin es a menudo favorable, pero puede producirse la muerte por hemorragia intracerebral en el 5 al 10 % de los casos. Mecanismo An no est bien explicado. Cmo puede el aloanticuerpo del receptor destruir sus propias plaquetas si estas ltimas no poseen el antgeno contra el que est dirigido el anticuerpo? Se han propuesto dos explicaciones. Los aloantgenos circulantes formaran complejos antgeno-anticuerpo que se fijaran en la superficie de las plaquetas del sujeto y provocaran su destruccin. Un autoanticuerpo dirigido contra las plaquetas del sujeto sera producido al mismo tiempo que los aloanticuerpos y explicara la destruccin de sus propias plaquetas. Accidentes producidos por antgenos leucocitarios La forma clnica de los accidentes inmunolgicos debidos a los antgenos leucocitarios es el sndrome de insuficiencia respiratoria aguda, idntico clnicamente al descrito ms arriba con los anticuerpos anti-HLA. La fisiopatologa de tales accidentes hace intervenir a estos anticuerpos en la formacin de agregados leucocitarios en los alveolos pulmonares [34]. Las insuficiencias respiratorias agudas postransfusionales, segn los casos descritos en la literatura [29], son rpidamente mortales o bien se resuelven en algunos das. Los anticuerpos responsables se dirigen contra los sistemas antignicos especficos de los granulocitos, capaces de aglutinar a los polinucleares portadores de estas especificidades y evidenciados por las pruebas de microaglutinacin y las pruebas de la antiglobulina en polinucleares de fenotipo conocido. Permiten poner de manifiesto la realidad de la inmunizacin y la responsabilidad de los anticuerpos implicados.

Accidentes producidos por antgenos proteicos

La existencia de variaciones alotpicas en las protenas plasmticas explica la aparicin en sujetos politransfundidos de una aloinmunizacin contra diversos constituyentes proteicos del plasma. Esta situacin poco frecuente concierne esencialmente a la inmunizacin contra las inmunoglobulinas y los factores de la coagulacin. Inmunizacin contra las inmunoglobulinas Concierne la mayora de las veces a las inmunoglobulinas IgG e IgA. Inmunizacin anti-IgG La bsqueda sistemtica de anticuerpos anti-Gm y anti-Km es con mucha frecuencia positiva en sujetos politransfundidos, pero no tiene consecuencias clnicas.

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ACCIDENTES INMUNOLGICOS E INFECCIOSOS DE LA TRANSFUSIN SANGUNEA

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Inmunizacin anti-IgA Por el contrario, la existencia de anticuerpos anti-IgA en los receptores puede producir alteraciones graves despus de la transfusin de productos sanguneos lbiles o la inyeccin de inmunoglobulinas. Los accidentes son de tipo anafilctico, y van desde la forma benigna, con eritema cutneo y sensacin de malestar, a la forma grave, con edema larngeo y colapso cardiovascular. Los exmenes inmunolgicos detectan anticuerpos anti-IgA, presentes la mayora de las veces en sujetos con un dficit aislado de IgA, cuya frecuencia se calcula en 1/700. Estos anticuerpos se encuentran en ocasiones en sujetos que tienen una tasa normal de IgA; entonces el anticuerpo est dirigido contra un alotipo particular (A2m). Inmunizacin contra los factores de la coagulacin Esta inmunizacin, bien conocida en ciertas enfermedades autoinmunes, se observa tambin en la inmunizacin de sujetos politransfundidos con un dficit constitucional de un factor de la coagulacin. Estos inhibidores de la coagulacin han sido descritos para diferentes factores (I, V, IX, XI, etc.), pero los inhibidores del factor VIII son los ms frecuentes y plantean los problemas teraputicos ms graves. Estos aloanticuerpos anti-VIII inhiben completamente la actividad del factor VIIIc exgeno de forma lineal y dependiente de la dosis. Aparecen en las hemofilias mayores tratadas con factor VIII humano aproximadamente en el 15 % de los casos, y con factor VIII recombinante en el 25 % de los casos. La aparicin de estos anticuerpos constituye una complicacin temible y plantea graves problemas teraputicos. En caso de inmunizacin dbil, es posible restaurar la actividad plasmtica del factor VIII deficiente saturando el anticuerpo mediante el aporte de dosis masivas de factor VIII. En caso de un anticoagulante potente, la opcin teraputica consiste en inhibir el efecto anticoagulante con factor VIII porcino o con concentrados de complejo protrombnico o con factor VIIa (en forma activada).

cos) no permite garantizar con certeza la prevencin de la enfermedad de injerto contra husped.

Inmunomodulacin
Muchos estudios han mostrado que la transfusin poda tener efectos inmunomoduladores. Desde 1973, Opelz y Terazaki [42, 43] demostraron el carcter beneficioso de las transfusiones sobre la supervivencia de los trasplantes renales. Se han estudiado otros dos aspectos de la inmunomodulacin transfusional: la frecuencia de infecciones bacterianas postoperatorias y la de las recadas en pacientes operados en oncologa. Muchos estudios prospectivos han mostrado una mayor frecuencia de infecciones postoperatorias en pacientes transfundidos en ciruga digestiva [31], cardiovascular [38] y ortopdica [53]. Estudios recientes han mostrado una disminucin de las infecciones postoperatorias en pacientes no transfundidos, en pacientes transfundidos con productos sanguneos autlogos [19, 53] y en pacientes transfundidos con productos sanguneos desleucocitados [30]. Los leucocitos parecen ser los principales responsables al aportar antgenos de histocompatibilidad extraos [30]. En oncologa, se ha estudiado la influencia de las transfusiones sobre la frecuencia de las recadas y los estudios son mucho ms contradictorios [41]. Chung [13] ha revisado 20 publicaciones, de 1982 a 1990, concernientes a 5 236 enfermos operados en oncologa y ha mostrado la dificultad de responder de forma unvoca a esta cuestin, comparando los pacientes transfundidos y no transfundidos. Si estos estudios se confirmaran, llevaran a modificar las estrategias transfusionales para todos los tipos de ciruga, incluida la oncolgica, desarrollando la transfusin alognica sin leucocitos y la transfusin autloga cada vez que sea realizable.

Accidentes infecciosos
Los accidentes infecciosos secundarios a la transfusin de productos sanguneos se han reducido ampliamente en los ltimos aos, aunque el riesgo no es nulo. Este riesgo infeccioso depende: por una parte, del tipo de agente transmitido: virus, germen = bacterias, parsitos y agentes no convencionales; por otra, de la naturaleza de los productos sanguneos transfundidos: es diferente para los productos lbiles (concentrado eritrocitario, concentrado plaquetario) y los productos estables (plasma viroatenuado, factores de la coagulacin que han sufrido un proceso de atenuacin viral y la albmina, que por su proceso de fabricacin nunca ha sido implicada). Efectivamente, las tcnicas de atenuacin viral inactivan a los virus encapsulados; as, si los productos lbiles pueden originar la transmisin viral, los productos viroatenuados slo pueden estar implicados en la transmisin de virus no encapsulados.

Enfermedad de injerto contra husped

La enfermedad de injerto contra husped (graft versus host o GVH) es una complicacin rara de la transfusin. Los linfocitos T viables, presentes en los productos sanguneos transfundidos, pueden injertarse en el receptor y provocar la reaccin de injerto contra husped. La enfermedad de injerto contra husped, descrita generalmente en pacientes inmunodeprimidos despus de un injerto de mdula sea alognica, tambin se ha descrito en pacientes inmunocompetentes. En este ltimo caso los donantes estaban emparentados, y compartan con el receptor una similitud en un locus HLA o, mejor, en un haplotipo [52]. Por esto, los linfocitos T del donante, perfectamente tolerados por el receptor, reconocen como extraos los tejidos del husped [40]. En los productos sanguneos, la eliminacin de los linfocitos T responsables de esta reaccin del injerto contra husped es por lo tanto absolutamente necesaria en los sujetos inmunodeprimidos y en las transfusiones de sujetos emparentados debido a la gravedad de la enfermedad de injerto contra husped, cuya mortalidad es del orden del 70 %. La irradiacin de los productos sanguneos que deben transfundirse (1 500 a 2 500 grays), que produce la muerte de los linfocitos T (confirmada por la negatividad del cultivo mixto linfocitario), es la tcnica ms segura en la prevencin de la enfermedad del injerto contra husped, incluso aunque se siga cuestionando la dosis de irradiacin [3]. La desleucocitacin de los productos sanguneos por filtracin (se eliminan del 99 al 99,9 % de los glbulos blan-

Virus
Los virus ms importantes en la transfusin sangunea son los virus hepatotrpicos y los retrovirus, cuya prevalencia es baja en la poblacin general; sin embargo, la gravedad de las patologas asociadas ha hecho que sea obligatorio su deteccin sistemtica en los donantes de sangre. Por el contrario, otros virus ms extendidos en la poblacin general slo provocan patologas graves en determinados receptores (inmunodeprimidos, mujeres embarazadas) [5].
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Seleccin de los donantes El refuerzo de la informacin y de la seleccin de los donantes de sangre, la anamnesis y el examen mdico del donante permiten eliminar a los donantes de riesgo, al igual que las diferentes pruebas de deteccin obligatorias en cada donacin hacen posible eliminar los productos sanguneos contaminados. La bsqueda sistemtica en cada donacin de sangre de diferentes marcadores virales se realiza desde 1971 en el caso del HBs, 1985 para el anticuerpo anti-VIH, 1985 para el anticuerpo anti-CMV, 1988 para las transaminasas, 1988 para el anticuerpo anti-HBc, 1990 para el anticuerpo anti-HCV y 1991 para el anticuerpo antiHTLV. Estos distintos exmenes permiten descartar los productos contaminados, aunque no eliminar los productos de un donante durante la ventana serolgica (perodo durante el cual la enfermedad puede ser transmitida aunque no se detecte ningn marcador serolgico; todas las pruebas son negativas, independientemente de su sensibilidad). Estos donantes originan el riesgo residual de transmisin de un agente viral por transfusin sangunea. Virus hepatotropos El origen transfusional de una hepatitis en un sujeto que tenga previamente transaminasas normales es a menudo un diagnstico de exclusin, una vez que se han descartado las dems causas (alcohlica, txica, medicamentosa). Estas hepatitis postransfusionales (HPT) pueden comprender formas tpicas, pero la mayora de las veces son clnicamente mudas y muy discretas desde el punto de vista del laboratorio. Las HPT se han subestimado durante mucho tiempo debido, por una parte, a los insuficientes conocimientos virolgicos y, por otra, al desconocimiento de las hepatitis anictricas. HPT producidas por el virus de la hepatitis B En 1991, la prevalencia de la antigenemia HBs en los donantes de sangre era del 0,53 . Los diferentes marcadores (antgeno HBs [Ag HBs], anticuerpo anti-HBc [Ac anti-HBc]) [44] permiten descartar a los donantes infecciosos Ag HBs positivo y los raros donantes (Ag Hbs negativo/Ac anti-HBc positivo) que replican dbilmente el virus. El riesgo residual de transmitir una hepatitis B est relacionado por un lado con los lmites tcnicos de deteccin del Ag HBs y, por otro, con la ventana serolgica de la fase de incubacin. El riesgo residual actual se calcula en 1 por cada 200 000 productos sanguneos transfundidos [17]. HPT producidas por el virus de la hepatitis C Se han empleado diferentes medidas para disminuir el riesgo de transmisin de estas hepatitis. La eliminacin de las donaciones que provengan de sujetos con transaminasas altas o un Ac anti-HBc positivo ha constituido la primera medida indirecta, seguida, a partir del conocimiento del genoma del virus de la hepatitis C, de la deteccin sistemtica de los Ac anti-HCV. La eficacia de estas medidas ha sido demostrada en diferentes estudios [18]. Estas HPT son graves. Si el 50 % evolucionan favorablemente a corto plazo, el 50 % restante pasarn a la cronicidad (hepatitis crnica activa o persistente), de las cuales el 20 % evolucionarn a largo plazo hacia la cirrosis. El riesgo residual de una HPT debida al virus de la hepatitis C se debe al largo perodo de incubacin (de 5 a 12 semanas) durante el cual el sujeto est infectado y no hay anticuerpos. Se ha calculado, con las pruebas de segunda generacin, en 0,3 por cada 1 000 productos sanguneos transfundidos [18]. La existencia en el mercado de nuevas pruebas ms eficaces debera reducir este riesgo. HPT producidas por el virus de la hepatitis delta Son responsables de un nmero reducido de HPT. El antgeno delta, descubierto en 1977 por Rizzetto, es portado
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por un virus defectivo cuya replicacin exige la presencia del virus de la hepatitis B. Por tanto, estas HPT debidas al virus delta slo conciernen a los receptores Ag HBs positivos. La mejor medida de prevencin es, consecuentemente, la eliminacin de los donantes de sangre Ag HBs positivos. Retrovirus Virus de la inmunodeficiencia humana La prevalencia de los anticuerpos anti-VIH en los donantes de sangre era de 0,8/10 000 donaciones en 1991 [44] y de 0,47/10 000 donaciones en 1993. Esta prevalencia, por muy baja que sea, muestra que los donantes de riesgo siguen donando su sangre salvando los interrogatorios. El problema mayor es la eventualidad de donaciones infecciosas no detectables serolgicamente, extradas entre el contagio y la aparicin de los anticuerpos. Una parte de estas donaciones seronegativas contaminadas son eliminadas por un marcador indirecto, el anticuerpo anti-HBc (dirigido contra el core del virus de la hepatitis B), cuya deteccin es obligatoria para todos los donantes de sangre desde 1988 y que es un buen marcador de las poblaciones de riesgo. En 1991 el 30 % de los donantes seropositivos VIH eran portadores de este marcador indirecto [15]. As, la realizacin sistemtica de la deteccin de este marcador en todos las donaciones permite eliminar seguramente un cierto nmero de donantes VIH seronegativos en perodo de incubacin [20]. Le Pont et al [33] evalan en 37 % el nmero de donantes seronegativos contaminados, eliminados por este marcador. Algunos autores han propuesto, para los donantes de sangre, la deteccin sistemtica del antgeno VIH (p24), que detecta una protena del core del virus; no obstante, este examen no es obligatorio en todas las donaciones, por diferentes razones [1]. Aunque la deteccin del antgeno p24 se ha mostrado muy eficaz en pacientes que tienen una expresin clnica de su primoinfeccin [14], son poco abundantes los estudios que han permitido hacerse una idea de la antigenemia durante la ventana serolgica, a excepcin de una observacin bien documentada de un caso de contaminacin despus de un trasplante renal [7]. Sobre todo los dos estudios reunidos de Busch y Alter [2, 10, 11 ], realizados en Estados Unidos en regiones de gran prevalencia de VIH, no han detectado ningn antgeno p24 positivo entre 1,5 millones de donaciones seronegativas examinadas, y el modelo matemtico de Mendelson [37] propone que existe una donacin seronegativa-antgeno p24 positiva por cada 2,43 millones de donaciones examinadas. La generalizacin de esta prueba no parece por lo tanto oportuna para detectar con eficacia la presencia del VIH durante la ventana serolgica. Es importante sealar que esta prueba, aunque pudiera detectar algunos casos raros de donantes contaminados seronegativos, seguramente tendra un efecto nefasto: el de atraer a los sujetos de riesgo slo para beneficiarse de la prueba. Actualmente, el riesgo residual de transmitir el VIH por transfusin se calcula en 1 por cada 580 000 productos sanguneos transfundidos [16]. Virus HTLV Se desconoce la incidencia de las seroconversiones en donantes de sangre; en ausencia de estudios prospectivos, es imposible calcular el riesgo residual de transmisin de este virus por los productos sanguneos.

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ACCIDENTES INMUNOLGICOS E INFECCIOSOS DE LA TRANSFUSIN SANGUNEA

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Citomegalovirus (CMV) El CMV es un virus latente presente en los leucocitos. La prevalencia de los anticuerpos anti-CMV en los donantes de sangre es muy importante (50 %) [27], lo que refleja su gran frecuencia. Segn diferentes estudios, las afecciones transfusionales debidas al CMV conciernen del 2,7 al 9 % de los receptores. Se puede tratar de una primoinfeccin en un sujeto indemne, objetivada por una seroconversin, o bien de una infeccin secundaria en un sujeto ya inmunizado durante una reinfeccin por otro serotipo, concretada entonces por un ascenso de la tasa de anticuerpos especficos. La transmisin de una infeccin por CMV por transfusin produce habitualmente un sndrome mononuclesico asintomtico, pero puede originar patologas graves (hepatitis, neumopata rebelde) en los receptores que tienen una inmunidad disminuida: prematuros, mujeres embarazadas o sujetos inmunodeprimidos. Estas personas deben beneficiarse de los productos examinados CMV negativos, es decir, los que provienen de donantes seronegativos o, en su defecto, de productos sanguneos desleucocitados. Virus de Epstein-Barr La transmisin postranfusional del virus de Epstein-Barr es posible a partir de donaciones de sujetos asintomticos. Es rara, slo se ha observado el 5 % de seroconversiones en sujetos seronegativos antes de la transfusin. La mayora de las veces es asintomtica; en ocasiones se observa un sndrome mononuclesico, pero nunca es grave, incluso en sujetos inmunodeprimidos. La prevencin consiste en la exclusin de la donacin de sangre de los sujetos que hayan tenido una mononucleosis infecciosa reciente y en la desleucocitacin de los productos sanguneos. Parvovirus B19 El parvovirus es un virus no encapsulado que puede ser transmitido por va transfusional, debido a una viremia importante en el curso de la primoinfeccin. La prevalencia de la antigenemia se calcula en 1/50 000-1/100 000 en los donantes de sangre. El parvovirus, que tiene un tropismo celular que origina la lisis de los precursores eritrocitarios, produce anemia importante [21], especialmente en pacientes inmunodeprimidos.

teriemia (Yersinia enterocolitica) [28] asintomtica en el donante de sangre, o raramente exgena, secundaria a la introduccin del germen durante la extraccin o en una fase de la preparacin del producto sanguneo [22]. La prevencin se basa en la eliminacin de los donantes que presentan el menor signo de infeccin, en la asepsia cutnea rigurosa durante la extraccin y en el respeto de las reglas de seguridad en todas las fases de la preparacin de los productos (en particular el respeto de la cadena fra).

Parsitos
Muchos parsitos han sido implicados en la transmisin de patologas transfusionales [51]: Plasmodium, toxoplasma, tripanosoma, leishmanias, etc. La transmisin transfusional del parsito inhibe la fase extraeritrocitaria del ciclo, lo que explica la sintomatologa clnica particular y la eficacia del tratamiento iniciado a tiempo. De 8 a 30 das despus de una transfusin de productos sanguneos lbiles, aparecen fiebre acompaada de escalofros, mialgias, signos digestivos y raramente fiebre biliosa hemoglobinrica que evoluciona hacia la insuficiencia renal. El peligro es no sospechar el diagnstico. Ante tales sntomas, hay que buscar un episodio transfusional reciente, sospechar y confirmar el diagnstico mediante una gota gruesa e instituir el tratamiento de urgencia. La prevencin se basa en la eliminacin de los donantes contaminantes durante la amnamnesis, buscando una estancia en un pas endmico, y en la deteccin de anticuerpos antipaldicos.

Agentes transmisibles no convencionales

Los agentes transmisibles no convencionales (ATNC) o priones son protenas autorreplicativas de 50 kDa. El prin es un cido nucleico que no siempre ha sido identificado o bien la protena PrP 27/30. Produce patologas degenerativas; la principal es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Aunque se ha podido confirmar la transmisin de los ATNC durante el trasplante de crnea, actualmente no existe ningn argumento formal para afirmar que existe una patologa postransfusional [25]. * **
Los accidentes inmunolgicos e infecciosos recuerdan que la transfusin de productos sanguneos no siempre est desprovista de riesgos, a pesar de todas las precauciones tomadas. Actualmente este riesgo existe con cada producto y est multiplicado por el nmero de productos sanguneos transfundidos; los productos sanguneos lbiles no pueden ser equiparados a los medicamentos, la nocin de lote no existe, ya que cada producto proviene de un donante diferente. As, cualquier indicacin de administrar productos sanguneos debe ser comentada por el clnico prescriptor y el hematlogo y si la transfusin es indispensable, es imprescindible elegir el producto sanguneo mejor adaptado al paciente.

Bacterias
Sfilis El treponema es un germen frgil, que se destruye despus de permanecer a 4 C durante 3 das. La sfilis postransfusional se manifiesta, despus de una incubacin de 1 a 4 meses, por los sntomas de la fase secundaria. La prevencin consiste en el interrogatorio del donante y en la deteccin serolgica sistemtica, desde 1945, de cada donacin de sangre. Actualmente, la transmisin postransfusional de la sfilis es histrica. Infecciones bacterianas Una infeccin bacteriana transfusional es excepcional, aunque grave [23]. En caso de grmenes gramnegativos, est asociada a una gran mortalidad por shock sptico, debido a las endotoxinas. Se observan reacciones menos graves con los grmenes grampositivos. La contaminacin del producto sanguneo puede ser endgena, con ocasin de una bac-

Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin: MERCADIER A et BAUDELOT J. Accidents immunologiques et infectieux de la transfusion sanguine. Encycl. Md. Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthsie-Ranimation, 36-735-C-10, 1995, 8 p.

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