HIV Medicine 2005

www.HIVMedicine.com Versión en español

Dr. Gustavo Reyes-Terán et al.

Adaptado de www.HIVMedicine.com by Hoffmann, Rockstroh, and Kamps

By Marcus Altfeld, Boston Philip Aries, Hamburg Georg Behrens, Hannover Thomas Buhk, Hamburg Laura Dickinson, Liverpool Christian Eggers, Linz Gerd Fätkenheuer, Cologne Georg Friese, Gießen Ardeschir Ghofrani, Gießen Carole Gilling-Smith, London Katrin Graefe, Hamburg Christian Hoffmann, Hamburg Bernd Sebastian Kamps, Paris Christoph Lange, Borstel Thore Lorenzen, Hamburg Hermione Lyall, London Grace A. McComsey, Cleveland Leonie Meemken, Hamburg Oliver Mittermeier, Hamburg Fiona Mulcahy, Dublin Till Neumann, Essen Tim Niehues, Düsseldorf Falk Ochsendorf, Frankfurt Mario Ostrowski, Toronto Wolfgang Preiser, Tygerberg Jürgen Rockstroh, Bonn Thorsten Rosenkranz, Hamburg Andrea Rubbert, Cologne Dana A. Sachs, Ann Arbor Bernhard Schaaf, Lübeck Christiane Schieferstein, Frankfurt Reinhold E. Schmidt, Hannover Helmut Schöfer, Frankfurt Ulrike Sonnenberg-Schwan, Munich Mirko Steinmüller, Gießen Susanne Tabrizian, Hamburg Zahra Toossi, Cleveland Mechthild Vocks-Hauck, Berlin Bruce D. Walker, Boston Ulrich A. Walker, Freiburg Jan-Christian Wasmuth, Bonn Michael Weigel, Mannheim Thomas Weitzel, Berlin Eva Wolf, Munich

Agradecemos a Claudia Alvarado y Ana Luisa Weckmann sus aportaciones en la traducción y la revisión y corrección de estilo del libro en español.

HIV Medicine 2005
www.HIVMedicine.com

Versión en español by

Dr. Gustavo Reyes-Terán

Original Text published by Christian Hoffmann Jürgen K. Rockstroh Bernd Sebastian Kamps

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Editor
Dr. Gustavo Reyes-Terán CIENI-INER Calzada de Tlalpan #4502 CP. 14080 Mexico, D. F. MEXICO Tel: +52 55 5666 7985 E-mail: reyesteran@iner.gob.mx

La medicina sobre HIV es un campo de cambio continuo. Los editores y autores de HIV Medicine 2005 han hecho todo el esfuerzo para proporcionar una información precisa y completa hasta la fecha de su publicación. Sin embargo, en vista de los cambios rápidos que ocurren en la ciencia médica, en la prevención y políticas en HIV, así como la posibilidad de errores humanos, este sitio puede contener imprecisiones técnicas tipográfica u otros tipos de errores. Se advierte a los lectores que confirmen el producto de la información actualmente proporcionada por los fabricantes de cada uno de los fármacos que pretendan administrar para verificar la dosis recomendada, el método y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad del médico tratante, con base en su experiencia y sus conocimientos acerca del paciente, determinar la dosis y el mejor tratamiento para el paciente. La información contenida aquí se porporciona "como es" y sin garantía de ningún tipo. Los contribuidores de este sitio, incluyendo a los editores y la casa editorial Flyng Publisher", se deslindan de la responsabilidad por cualquier error u omisiones o por resultados obtenidos del uso de la información aquí contenida.

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Assistant Editor
Nyasha Bakare, M.D. Box 56 Johns Hopkins School of Public Health 615 N Wolfe St Baltimore, MD 21205 nbakare@jhsph.edu

Contributors
Marcus Altfeld, M.D., Ph.D. Partners AIDS Research Center Massachusetts General Hospital Bldg. 149, 13th Street, 5th floor Charlestown, MA 02129 USA Phone: + 1 617 724 2461 Fax: + 1 617 724 8586 MAltfeld@partners.org Sven Philip Aries, M.D. Max Brauer Allee 45 D – 22765 Hamburg Phone: + 49 40 3903534 Fax: + 49 40 3903948 Dr.Aries@web.de Georg Behrens, M.D., Ph.D. Klinische Immunologie Zentrum Innere Medizin der Medizinischen Hochschule Carl-Neuberg-Straße 1 D – 30625 Hannover Phone: + 49 511 532 5393 Fax + 49 511 532 9067 Thomas Buhk, M.D. Grindelpraxis Hamburg Grindelallee 35 D – 20146 Hamburg Phone: + 49 40 41 32 420 buhk@grindelpraxis.de Laura Dickinson, BSc Liverpool HIV Pharmacology Group University of Liverpool Block H, First Floor 70 Pembroke Place GB – Liverpool, L69 3GF Phone: + 44 151 794 5565 Fax: + 44 151 794 5656 Laurad@liverpool.ac.uk Christian Eggers, M.D., Ph.D. Abteilung für Neurologie Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Seilerstätte 2 A – 4021 Linz Phone: + 43 732 7897 25305 Fax: + 43 732 7897 25399 Christian.Eggers@bblinz.at Gerd Fätkenheuer, M.D., Ph.D. Klinik I für Innere Medizin Universitätsklinikum Köln Joseph-Stelzmann-Str. 9 D – 50924 Köln Phone: + 49 221 478 4886 Fax: + 49 221 478 3424 g.faetkenheuer@uni-koeln.de

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Contributors Bernd Sebastian Kamps, M.D. FlyingPublisher.com Paris Christoph Lange, M.D., Ph.D. Medizinische Klinik des Forschungszentrums Borstel Parkallee 35 D – 23845 Borstel Phone: + 49 4537 188 0 Fax: + 49 4537 188 313 clange@fz-borstel.de Thore Lorenzen, M.D. ifi Institute Lohmühlenstrasse 5 D – 20099 Hamburg Phone: + 49 40 181885 3780 Fax: + 49 40 181885 3788 lorenzen@ifi-infektiologie.de Hermione Lyall The Family Clinic and Imperial College St Mary's Hospital, Praed Street GB – London W2 1NY United Kingdom Hermione.Lyall@St-Marys.nhs.uk Grace A. McComsey, M.D. Division of Pediatric infectious Diseases and Rheumatology Case Western Reserve University Cleveland, Ohio Phone: + 1 216 844 2460 Fax: + 1 216 832 4312 mccomsey.grace@clevelandactu. org

Georg Friese, M.D. University Hospital Giessen Department of Internal Medicine Infectious Diseases Klinikstr. 36 D – 35392 Giessen Phone: + 49 641 99 42674 Fax: + 49 641 99 42679 Ardeschir Ghofrani, M.D. University Hospital Giessen Department of Internal Medicine Pulmonology/Intensive Care Medicine Klinikstrasse 36 D – 35392 Giessen Phone: + 49 641 99 42 421 Fax: + 49 641 99 42 419 Carole Gilling-Smith, M.A., FRCOG, Ph.D. Assisted Conception Unit Chelsea & Westminster Hospital 369 Fulham Road GB – London SW10 9NH Phone: + 41 20 8746 8922 Fax: + 41-20 8746 8921 e-mail: cgs@chelwest.nhs.uk Katrin Graefe, M.D. ifi Institute, Haus K Lohmühlenstrasse 5 D – 20099 Hamburg Phone: + 49 40 181885 3780 Fax: + 49 40 181885 3788 graefe@ifi-infektiologie.de Christian Hoffmann, M.D. University of Schleswig Holstein Infectious Diseases Outpatient Clinic Kiel Chemnitzstr. 33 D – 24116 Kiel Fax: + 49 431 1697 1273 www.HIVMedicine.com www.SARSReference.com

Contributors Leonie Meemken ifi Institute Lohmühlenstrasse 5 D – 20099 Hamburg Phone.: + 49 40 181885 3796 meemken@ifi-infektiologie.de Oliver Mittermeier, M.D. Universitätsklinikum HamburgEppendorf Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Martinistraße 52 D – 20251 Hamburg Phone: + 49 40 42803 3220 Fax: + 49 40 42803 9779 O.Mittermeier@uke.unihamburg.de Fiona Mulcahy, M.D., FRCPI Department of Genito Urinary Medicine & Infectious Diseases St James's Hospital James's Street EI – Dublin 8 Phone: + 353 1 4162590 Fax: + 353 1 4103416 fmulcahy@stjames.ie Till Neumann, M.D. Universitätsklinikum Essen Klinik für Kardiologie Westdeutsches Herzzentrum Essen Zentrum für Innere Medizin Hufelandstr. 55 D – 45122 Essen Phone: + 49 201 723 4878 Fax: + 49 201 723 5401 till.neumann@uni-essen.de

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Tim Niehues, M.D., Ph.D. Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Klinik für Kinder-Onkologie, –Hämatologie und –Immunologie Ambulanz für Pädiatrische Immunologie und Rheumatologie Heinrich Heine Universität Moorenstr. 5 D – 40225 Düsseldorf Phone: + 49 211 811 7647 Fax: + 49 211 811 6539 niehues@uni-duesseldorf.de Falk Ochsendorf, M.D., Ph.D. Zentrum der Dermatologie und Venerologie Klinikum der J.W. GoetheUniversität Theodor-Stern-Kai 7 D – 60590 Frankfurt am Main Phone: + 49 69 6301 6819 Ochsendorf@em.uni-frankfurt.de Mario Ostrowski, M.D. Clinical Sciences Division University of Toronto Medical Sciences Building, Rm 6271 1 King's College Circle Toronto, ON M5S 1A8 Canada Phone: + 1 416 946 5805 FAX: + 1 416 978 8765 E-mail: m.ostrowski@utoronto.ca Wolfgang Preiser, M.D., Ph.D. University of Stellenbosch Discipline of Medical Virology Tygerberg Campus PO Box 19063, Tygerberg 7505, South Africa Phone: + 27 21 938 9353, -4 Fax: + 27 21 938 9361 preiser@sun.ac.za

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Contributors Bernhard Schaaf, M.D. Medizinische Klinik III Universitätsklinikum SchleswigHolstein Ratzeburger Allee 160 D – 23538 Lübeck Phone: + 49 451 500 6377 Fax: + 49 451 500 6014 schaaf@uni-luebeck.de Christiane Schieferstein, M.D. Medizinische Klinik II Uniklinikum Frankfurt Theodor-Stern-Kai 7 D – 60590 Frankfurt am Main Phone: + 49 69 6301 0 schieferstein@wildmail.com Reinhold E. Schmidt, M.D., Ph.D. Abteilung Klinische Immunologie Zentrum Innere Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 D – 30625 Hannover Phone: + 49 511 532 6656 Fax: + 49 511 532 9067 Schmidt.Reinhold.Ernst@MHHannover.de Helmut Schöfer, M.D., Ph.D. Zentrum der Dermatologie und Venerologie Klinikum der J.W. GoetheUniversität Theodor-Stern-Kai 7 D – 60590 Frankfurt am Main Phone: + + 49 69 6301 6833 Schoefer@em.uni-frankfurt.de Ulrike Sonnenberg-Schwan, Clin. Psych. Wasserturmstr. 20 D – 81827 Munich Phone: + 49 89 43766972

Jürgen K. Rockstroh, M.D., Ph.D. Department of Medicine I University of Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 D – 53105 Bonn Phone: + 49 228 287 6558 Fax: + 49 228 287 5034 email: Juergen.Rockstroh@ukb.unibonn.de Thorsten Rosenkranz, M.D. Neurologische Abteilung Allgemeines Krankenhaus St. Georg Lohmühlenstraße 5 D – 20099 Hamburg Phone: + 49 40 181885 2241 Fax: + 49 40 181885 2971 TRosenkranz@t-online.de Andrea Rubbert, M.D., Ph.D. Medizinische Klinik I Universitätsklinik Köln Joseph-Stelzmann Str 9 D – 50924 Köln Germany Phone: + 49 221 478 5623 Fax: + 49 221 478 6459 Dana L. Sachs, M.D. University of Michigan Department of Dermatology 1910 Taubman Center 1500 E. Medical Center Drive Ann Arbor, Michigan 48109 USA Phone: + 1 734 936 4081 dsachs@med.umich.edu

Contributors Mirko Steinmüller, M.D. University Hospital Giessen Department of Internal Medicine Infectious Diseases Klinikstr. 36 D – 35392 Giessen Phone: + 49 641 99 42674 Fax: + 49 641 99 42679 mirko.steinmuelle@innere.med.u ni-giessen.de Susanne Tabrizian, M.D. Universitätsklinikum HamburgEppendorf Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Martinistraße 52 D – 20251 Hamburg Phone: + 49 40 42803 3221 Fax: + 49 40 42803 8013 Tabrizian@uke.uni-hamburg.de Zahra Toossi, M.D. Division of Infectious Diseases Case Western Reserve University School of medicine 10900 Euclid Avenue BRB 4th floor Cleveland, Ohio USA Phone: + 1 441 06 4984 zxt2@po.cwru.edu Mechthild Vocks-Hauck, M.D. KIK Berlin-Kuratorium für Immunschwäche bei Kindern Friedbergstr. 29 D – 14057 Berlin Phone + Fax: + 49 30 3547421 kik@bln.de Bruce D. Walker, M.D., Ph.D. Partners AIDS Research Center Massachusetts General Hospital Bldg. 149, 13th Street, 5th floor Charlestown, MA 02129 USA Phone: + 1 617 724 8332 Fax: + 1 617 726 4691 bwalker@helix.mgh.harvard.edu

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Ulrich A. Walker, M.D., Ph.D. Medizinische Universitätsklinik Abt. für Rheumatologie und Klinische Immunologie Hugstetterstrasse 55 D – 79106 Freiburg Phone: + 49 761 270 3384 Fax: + 49 761 270 3384 or -3306 ulrich.walker@klinikum.unifreiburg.de Jan-Christian Wasmuth, M.D. Department of Medicine I University of Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 D 53105 Bonn Phone: + 49 228 287 6558 Fax: + 49 228 287 5034 j-c.wasmuth@uni-bonn.de Michael Weigel, M.D., Ph.D. Frauenklinik im Klinikum Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer 1-3 D – 68167 Mannheim Phone: + 49 621383 2286 Fax: + 49 621 383 3814 michael.weigel@gyn.ma.uniheidelberg.de Thomas Weitzel, M.D. Institut für Tropenmedizin Charité, Humboldt-Universität Berlin Spandauer Damm 130 D – 14050 Berlin Phone: + 49 30 30116 816 Fax: + 49 30 30116 888 thomas.weitzel@charite.de

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Contributors

Eva Wolf, Dipl. Phys. Univ., M.P.H. MUC Research GmbH Karlsplatz 8 D – 80335 Munich Phone: + 49 89 558 70 30 Fax: + 49 89 550 39 41

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Contenido
1. Introducción .................................................................................................. 21 Vías de transmisión ........................................................................................ 21 Historia natural ............................................................................................... 23 Sistema de clasificación del CDC................................................................... 25 Epidemiología................................................................................................. 27 Conclusión...................................................................................................... 28 Infección Aguda por HIV-1.......................................................................... 33 Introducción.................................................................................................... 33 Eventos inmunológicos y virológicos durante la infección aguda por HIV-1 33 Signos y síntomas ........................................................................................... 35 Diagnóstico..................................................................................................... 36 Tratamiento..................................................................................................... 38 Referencias ..................................................................................................... 39 Prueba para HIV........................................................................................... 41 Cómo hacer la prueba ..................................................................................... 41 Diagnóstico de anticuerpos contra HIV.......................................................... 42 Cuándo hacer la prueba .................................................................................. 50 Un problema: La "ventana de tiempo" para el diagnóstico ............................ 51 Detección directa del HIV .............................................................................. 52 Resultados de las pruebas ............................................................................... 52 Un caso especial: Los bebés que nacen de madres infectadas por HIV.......... 54 Caso especial: Daño por punción con aguja u otra exposición laboral al HIV55 ¿Qué es relevante en la práctica?.................................................................... 56 Fuentes de Internet de utilidad relacionadas con la prueba de HIV................ 58 Referencias ..................................................................................................... 58 Patogénesis de la Infección por HIV-1 ........................................................ 61 1. Estructura del HIV-1 .................................................................................. 62 2. Ciclo de replicación del HIV ...................................................................... 68 3. HIV y el sistema inmune ............................................................................ 76 Referencias ..................................................................................................... 84

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Contenido ART 2005 ....................................................................................................... 91 1. Perspectiva.................................................................................................. 91 2. Revisión de agentes antirretrovirales.......................................................... 97 3. ART 2005/2006: El horizonte y más allá ................................................. 139 4. Metas y Principios de la Terapia .............................................................. 171 5. Cuándo iniciar HAART............................................................................ 191 6. Cómo iniciar HAART .............................................................................. 207 7. Cuándo Cambiar HAART ........................................................................ 235 8. Cómo Cambiar HAART........................................................................... 241 9. Terapia de Rescate.................................................................................... 248 10. Cuándo Suspender HAART ................................................................... 263 11. Monitoreo ............................................................................................... 276 Efectos Adversos ......................................................................................... 289 Efectos Adversos Gastrointestinales............................................................. 290 Alteraciones del SNC ................................................................................... 292 Polineuropatía periférica............................................................................... 293 Alteraciones renales...................................................................................... 294 Hepatotoxicidad............................................................................................ 296 Cambios en la biometría hemática................................................................ 298 Alergias ........................................................................................................ 299 Acidosis láctica............................................................................................. 301 Pancreatitis ................................................................................................... 302 Necrosis avascular ........................................................................................ 303 Osteopenia/Osteoporosis .............................................................................. 304 Aumento en los episodios de hemorragia en pacientes hemofílicos............. 304 Efectos adversos específicos ........................................................................ 305 Síndrome de Lipodistrofia.......................................................................... 311 Antecedentes ................................................................................................ 311 Manifestaciones Clínicas.............................................................................. 311 HAART, Síndrome de Lipodistrofia y Riesgo Cardiovascular .................... 314 Patogénesis ................................................................................................... 315 Lipodistrofia y análogos de nucleósido inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI) .......................................................................................................... 315 Lipodistrofia e inhibidores de proteasa......................................................... 316 Diagnóstico................................................................................................... 318 Tratamiento................................................................................................... 321 Cambios en el estilo de vida ......................................................................... 322 Intervenciones específicas ............................................................................ 322 Referencias ................................................................................................... 326

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Contenido 8.

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Toxicidad Mitocondrial de los Análogos de Nucleósidos ......................... 329 Introducción.................................................................................................. 329 Patogénesis de la toxicidad mitocondrial...................................................... 329 Manifestaciones clínicas............................................................................... 331 Monitoreo y diagnóstico............................................................................... 335 Tratamiento y profilaxis de la toxicidad mitocondrial.................................. 335 Referencias ................................................................................................... 338 9. Pruebas de Resistencia del HIV ................................................................. 341 Ensayos para probar la resistencia................................................................ 341 Antecedentes ................................................................................................ 343 Interpretación de los perfiles de resistencia genotípica ................................ 345 Resumen ....................................................................................................... 352 Referencias ................................................................................................... 356 10. Embarazo y HIV ......................................................................................... 362 Terapia del HIV en el embarazo................................................................... 362 Referencias ................................................................................................... 377 11. Terapia antirretroviral en niños ................................................................ 381 Características de la infección por HIV en la infancia ................................. 381 Diagnóstico de la infección por HIV a la edad < 18 meses .......................... 386 Diagnóstico de la infección por HIV a la edad > 18 meses .......................... 386 Cuándo iniciar la terapia antirretroviral........................................................ 386 Consideraciones generales para el tratamiento de niños infectados con HIV390 Estrategia ...................................................................................................... 391 Clases de antirretrovirales ............................................................................ 393 Interacciones farmacológicas ....................................................................... 396 Monitoreo de la eficacia terapéutica y del fracaso terapéutico ..................... 397 Cambio de terapia......................................................................................... 397 Conclusión.................................................................................................... 398 Referencias ................................................................................................... 398 12. Infecciones oportunistas (OIs)................................................................... 403 OIs en la era de la HAART .......................................................................... 403 Neumonía por Pneumocystis (PCP) ............................................................ 407 Toxoplasmosis cerebral ................................................................................ 415 Retinitis por CMV ........................................................................................ 421 Candidiasis ................................................................................................... 427 Tuberculosis ................................................................................................. 431 Micobacteriosis atípicas (MAC).................................................................. 446 Herpes simple ............................................................................................... 451 Herpes zoster ................................................................................................ 454

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Contenido Leucoencefalopatía multifocal progresiva.................................................... 457 Neumonía bacteriana .................................................................................... 462 Criptosporidiosis........................................................................................... 465 Criptococosis ................................................................................................ 468 Septicemia por Salmonella ........................................................................... 473 Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (IRS) ............................... 475 Síndrome de desgaste ................................................................................... 481 OIs raras ....................................................................................................... 484 Viajando con HIV ....................................................................................... 495 Preparaciones para viajar.............................................................................. 495 Terapia Antirretroviral (ART) ...................................................................... 495 Precauciones generales ................................................................................. 496 Vacunas ........................................................................................................ 497 Profilaxis - Malaria...................................................................................... 497 Regulaciones de Migración y Seguro de Viaje............................................. 498 Riesgos Especiales........................................................................................ 498 Problemas médicos después de viajar........................................................... 502 Referencias ................................................................................................... 502 Vínculos........................................................................................................ 503 Sarcoma de Kaposi...................................................................................... 505 Signos, síntomas y diagnóstico..................................................................... 505 Pronóstico y estadíos .................................................................................... 507 Tratamiento................................................................................................... 508 Terapia local ................................................................................................. 509 Quimioterapia ............................................................................................... 510 Inmunoterapia............................................................................................... 512 Monitoreo y seguimiento.............................................................................. 512 Referencias ................................................................................................... 513 Linfomas malignos ...................................................................................... 515 Linfomas no Hodgkin sistémicos (NHL)..................................................... 516 Linfoma primario del CNS ........................................................................... 526 Enfermedad de Hodgkin (HD) ..................................................................... 529 Enfermedad multicéntrica de Castleman (MCD) ......................................... 531 El Paciente Nuevo con HIV ........................................................................ 537 La Entrevista Inicial ..................................................................................... 537 El Laboratorio............................................................................................... 538 El reconocimiento médico ............................................................................ 539

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Contenido

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17. Coinfecciones por HIV y HBV/HCV ......................................................... 541 Coinfección por HIV y HCV........................................................................ 541 Coinfección por HIV y HBV........................................................................ 556 18. Enfermedades Dermatológicas y Mucocutáneas ...................................... 567 Introducción.................................................................................................. 567 Examen Dermatológico y Terapia ............................................................... 570 HAART y Dermatologia .............................................................................. 572 Conclusiones ................................................................................................ 573 Enfermedades Dermatológicas Asociadas con el HIV ................................. 575 Fármacos Antirretrovirales ........................................................................... 587 Referencias ................................................................................................... 589 19. El HIV y las enfermedades de transmisión sexual ................................... 597 Sífilis ............................................................................................................ 597 Gonorrea....................................................................................................... 600 Infección por Chlamydia .............................................................................. 601 Chancroide.................................................................................................... 603 Condilomas acuminados............................................................................... 604 20. El HIV y enfermedades cardiacas.............................................................. 607 Enfermedad cardiaca coronaria (CHD) ........................................................ 607 Insuficiencia cardiaca congestiva ................................................................. 609 Derrame pericárdico ..................................................................................... 611 Arritmias cardiacas ....................................................................................... 612 Enfermedad cardiaca valvular ...................................................................... 612 Otras manifestaciones cardiacas ................................................................... 612 Referencias ................................................................................................... 613 21. Hipertensión pulmonar asociada con el HIV............................................ 617 Etiología, patogenia y clasificación.............................................................. 617 Diagnóstico................................................................................................... 618 Terapia.......................................................................................................... 619 Conclusión para los médicos ........................................................................ 624 Referencias ................................................................................................... 625 22. HIV y Enfermedades Pulmonares ............................................................. 627 Anamnesis .................................................................................................... 628 Complicaciones Pulmonares......................................................................... 630 Referencias ................................................................................................... 633 23. Encefalopatía y mielopatía asociadas con el HIV-1.................................. 635 Encefalopatía por HIV.................................................................................. 635 Mielopatía asociada con el HIV ................................................................... 640

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Contenido

24. Enfermedades neuromusculares................................................................ 643 Polineuropatía y polirradiculopatía............................................................... 643 Miopatía........................................................................................................ 652 25. El HIV y trastornos psiquiátricos .............................................................. 655 Depresión mayor .......................................................................................... 655 Trastornos psicóticos .................................................................................... 661 Tratamiento agudo en emergencia psiquiátrica ............................................ 664 Referencias ................................................................................................... 665 26. HIV y el Deseo de Paternidad .................................................................... 667 Introducción.................................................................................................. 667 Supervisión previa a la concepción .............................................................. 669 Infección por HIV en los hombres................................................................ 670 Infección por HIV en las mujeres................................................................. 671 Infección por HIV en ambos miembros de la pareja .................................... 671 Aspectos psicosociales ................................................................................. 672 Resumen ....................................................................................................... 672 Referencias ................................................................................................... 673 27. Profilaxis Posterior a la Exposición (PEP)................................................ 675 Transmisión .................................................................................................. 675 Riesgo de Transmisión ................................................................................. 675 Efectividad y limitaciones de PEP................................................................ 677 ¿Cuándo hay indicación de PEP? ................................................................. 677 Riesgos potenciales de PEP.......................................................................... 677 Intervenciones Iniciales ................................................................................ 678 Inicio de PEP ................................................................................................ 679 Manejo de PEP ............................................................................................. 681 Referencias ................................................................................................... 681 28. Perfiles de los Fármacos ............................................................................. 684 3TC - Lamivudina ........................................................................................ 684 Abacavir (ABC)............................................................................................ 686 Aciclovir....................................................................................................... 688 Anfotericina B .............................................................................................. 689 Amprenavir (APV) ....................................................................................... 690 Atazanavir .................................................................................................... 693 Atovacuona................................................................................................... 695 Azitromicina ................................................................................................. 696 AZT - Zidovudina......................................................................................... 697 Cidofovir ...................................................................................................... 699 Claritromicina............................................................................................... 700

Contenido

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Clindamicina................................................................................................. 701 Combivir®.................................................................................................... 702 Cotrimoxazol (Trimetoprim-sulfametoxazol)............................................... 702 d4T - Estavudina........................................................................................... 703 Dapsona ........................................................................................................ 705 Daunorrubicina liposomal ............................................................................ 706 ddC - Zalcitabina .......................................................................................... 707 ddI - Didanosina ........................................................................................... 708 Delavirdina ................................................................................................... 710 Doxorrubicina liposomal .............................................................................. 711 Efavirenz ...................................................................................................... 712 Emtricitabina (FTC) ..................................................................................... 714 Eritropoyetina ............................................................................................... 716 Etambutol ..................................................................................................... 717 Fluconazol .................................................................................................... 718 Fosamprenavir .............................................................................................. 719 Foscarnet ...................................................................................................... 721 Ganciclovir ................................................................................................... 722 G-CSF (Factor Estimulador de Colonias de Granulocitos) .......................... 723 Indinavir ....................................................................................................... 724 Interferón alfa 2a/2b ..................................................................................... 726 Interleucina-2................................................................................................ 727 Isoniazida (INH)........................................................................................... 729 Itraconazol .................................................................................................... 730 Kivexa® ....................................................................................................... 731 Lopinavir ...................................................................................................... 732 Nelfinavir...................................................................................................... 734 Nevirapina .................................................................................................... 735 Pentamidina .................................................................................................. 738 Pirimetamina................................................................................................. 739 Ribavirina ..................................................................................................... 740 Rifabutina ..................................................................................................... 742 Rifampina ..................................................................................................... 744 Ritonavir....................................................................................................... 745 Saquinavir..................................................................................................... 747 Sulfadiazina .................................................................................................. 749 T-20 (Enfuvirtide) ........................................................................................ 750 Tenofovir ...................................................................................................... 751 Tipranavir ..................................................................................................... 754

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Contenido

Trizivir®....................................................................................................... 755 Truvada®...................................................................................................... 756 Valganciclovir .............................................................................................. 757 Voriconazol .................................................................................................. 758 29. Interacciones Farmacológicas .................................................................... 763 Mecanismos de las interacciones farmacológicas durante el metabolismo. . 763 Interacciones farmacológicas importantes en el tratamiento del HIV .......... 765 Conclusión.................................................................................................... 769 Referencias ................................................................................................... 770 Medicamentos individuales .......................................................................... 771

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Parte 1

Bases

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1. Introducción
Bernd Sebastian Kamps y Christian Hoffmann Traducido por Gustavo Reyes-Terán Los primeros reportes de pacientes homosexuales afectados por enfermedades que hasta entonces habían sido raras, como la neumonía por Pneumocystis (PCP) y el sarcoma de Kaposi, se publicaron en mayo de 1981 (Centers for Disease Control 1981a, 1981b, 1981c). Pronto quedó claro que la nueva enfermedad afectaba también a otros grupos de población, cuando los primeros casos se reportaron en consumidores de drogas inyectables. Transcurrieron casi dos años hasta que en 1983, el virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (HIV-1), se definió como la causa primaria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (Barré-Sinoussi 1983, Broder 1984, Gallo 1984). Han transcurrido casi 25 años, en los que la infección por HIV ha dejado de ser una condición fatal para convertirse en una enfermedad crónica que puede tratarse. Veinticinco años, en los que el desarrollo de la terapia antirretroviral (ART) ha sido uno de los avances dramáticos en la historia de la medicina. Sin embargo, para la vasta mayoría de las personas que viven con HIV/SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), la ART está aún a años luz – mayoritariamente inaccesible en los países en vías de desarrollo en los que el HIV continúa devastando familias, comunidades y sociedades, especialmente las que son pobres y marginadas socialmente. En las siguientes 750 páginas, presentamos una revisión global del tratamiento de la infección por HIV y de sus complicaciones. Al igual que en los años previos, todos los capítulos se han revisado a fondo y la mayor parte del libro está disponibles en Internet (www.HIVMedicine.com) meses antes de imprimirse aquí. La filosofía que rige la publicación de HIV Medicine 2005 se publicó recientemente en www.freemedicalinformation.com. Esta es la manera en la que firmemente creemos se deberían manejar los libros de texto de medicina en el siglo 21.

Vías de transmisión
Existen diversas maneras en las que alguien puede infectarse con el HIV. Estas vías de transmisión están bien definidas (véase también el Capítulo “Profilaxis posterior a la exposición”). La infección por HIV puede transmitirse mediante: • • Las relaciones sexuales sin protección con una persona infectada; La inyección o transfusión de sangre contaminada o de productos de la sangre (la infección mediante inseminación artificial, los trasplantes de piel y los trasplantes de órganos también es posible); Compartir el equipo de inyección no esterilizado que se utilizó previamente por alguien infectado;

• •

La transmisión maternofetal (durante el embarazo, en el nacimiento y durante la lactancia). Las infecciones ocupacionales del personal de atención a la salud o de los trabajadores del laboratorio también pueden ocurrir. No obstante en un estudio de

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Introducción

1995 se estimó que aunque hubo de 600,000 a 800,000 daños por piquete de aguja entre los trabajadores de atención a la salud cada año en los Estados Unidos, la infección ocupacional no es frecuente. Se encontró que el riesgo de la transmisión ocupacional del HIV a los trabajadores de atención a la salud por las agujas contaminadas es de 0.3 % en las series de casos anteriores a la disponibilidad de los antirretrovirales (ART) potentes. A veces se tiene la preocupación de que puedan existir vías alternas de transmisión del HIV. Se debe manifestar claramente que el HIV NO se transmite mediante los moscos, las moscas, las pulgas, las abejas ni las avispas. El HIV NO se transmite por el contacto casual cotidiano. No se han documentado casos de infección por HIV que hayan surgido de saliva sin sangre o de lágrimas. Debido a que el HIV no se transmite por la saliva, no se puede contraer al compartir un vaso, un tenedor, un sándwich o una fruta (Friedland 1986, Castro 1988, Friedland 1990). En opinión de los expertos, la exposición de la piel intacta a los fluidos corporales contaminados por HIV (por ejemplo la sangre) no es suficiente para la transferencia del virus.

Relaciones sexuales
Las relaciones sexuales sin protección son la vía de transmisión más importante de infección por HIV en el mundo. Aun cuando se estima que el sexo anal receptivo tiene el mayor riesgo de infección, también se ha descrito la infección después de un contacto único de penetración. La presencia de otras enfermedades de transmisión sexual incrementa notablemente el riesgo de infección por HIV. A menor carga viral, el paciente será menos infeccioso. Un estudio prospectivo de 415 parejas discordantes para HIV en Uganda mostró que hubo 90 infecciones nuevas en un período máximo de 30 meses, y ninguna provino de una pareja con una carga viral menor a 1,500 copias/ml. El riesgo de infección incrementó con cada logaritmo de carga viral en un factor de 2.45 (Quinn 2000). Es importante resaltar que no siempre hay correlación entre la concentración de la carga viral en la sangre con la de otros fluidos corporales. Por tanto, el riesgo individual aún es difícil de calcular. Además, los pacientes infectados por HIV no están protegidos de la superinfección con nuevas cepas virales. A mayor carga viral, el paciente será más infeccioso. Esto es particularmente cierto para los pacientes durante la infección aguda por HIV. En este período, el virus se replica extensamente en ausencia de cualquier respuesta inmune de adaptación detectable, y alcanza concentraciones superiores a 100 millones de copias de RNA/ml de HIV-1 (véase el Capítulo “Infección aguda por HIV-1”).

Uso de drogas intravenosas
El compartir equipo de inyección no esterilizado que previamente fue utilizado por alguien que está infectado, es una vía de transmisión importante del HIV en muchos países con alta prevalencia de usuarios de drogas intravenosas. En contraste con el daño accidental por el piquete de aguja (véase también el Capítulo “Profilaxis posterior a la exposición”), el riesgo de transmisión al compartir el equipo de inyección es mucho mayor: el usuario de drogas intravenosas controla la posición adecuada de la aguja mediante la aspiración de la sangre.

Historia natural

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Maternofetal
En ausencia de intervención, aproximadamente el 15-30 % de las madres habrán de transmitir la infección durante el embarazo y el parto. En aproximadamente el 75 % de estos casos, el HIV se transmite durante el último período del embarazo o durante el parto. Aproximadamente el 10 % de las infecciones verticales por HIV tienen lugar antes de el tercer trimestre y el 10-15 % son causadas por la lactancia. En occidente, la infección perinatal (vertical) por HIV se ha vuelto rara desde la introducción de la profilaxis antirretroviral para evitar la transmisión y de la cesárea electiva. Los detalles pueden verse en el capítulo “Embarazo y HIV”.

Inyección o transfusión contaminados

de

productos

sanguíneos

En la mayoría de los países occidentales la administración o la transfusión de sangre contaminada o de productos de la sangre contaminados con HIV se ha convertido en un evento raro. Con los métodos actuales de prueba (los detalles se encuentran en el capítulo “Prueba del HIV”), el riesgo de adquirir el HIV de una unidad de sangre trasfundida es de aproximadamente 1:1 000 000. Sin embargo, en tanto que en los países de Europa occidental, los Estados Unidos, Australia, Canadá y Japón se lleva a cabo un escrutinio para HIV estricto y obligatorio de la sangre donada, no en todos los países se efectúa.

Historia natural
La “historia natural” descrita en lo sucesivo se refiere a la infección por HIV en ausencia de HAART. El síndrome viral agudo de la infección “primaria” por HIV (que se define por el período de tiempo transcurrido desde la infección inicial con HIV hasta el desarrollo de la respuesta de anticuerpos) muestra síntomas que con frecuencia se parecen a los de la mononucleosis. Estos aparecen en los días o semanas posteriores a la exposición al HIV (los detalles se encuentran en el capítulo “Infección aguda por HIV-1”). No obstante, es probable que los signos clínicos y los síntomas no se presenten en todos los pacientes. Durante la infección aguda por HIV suele haber una viremia alta en plasma y una disminución notoria de células CD4. La cuenta de células CD4 posteriormente se eleva otra vez, normalmente hasta valores inferiores a los que anteriores a la infección (véase la Figura 1).

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Introducción

Figura 1: Cuenta de células CD4 y carga viral durante la infección por HIV.

Después de la infección aguda habitualmente se alcanza un equilibrio entre la replicación viral y la respuesta inmune del huésped, y es probable que muchas personas infectadas no presenten manifestaciones clínicas de la infección por HIV durante años. Aun en ausencia de tratamiento antirretroviral, este período de latencia clínica puede durar 8-10 años o más. Sin embargo, el término “período de latencia” puede llevar a conclusiones erróneas, debido al elevado recambio del virus y a la constante destrucción diaria de las células T CD4. Al final del “período de latencia”, pueden aparecer diversos síntomas o enfermedades que no cumplen con la definición de SIDA. Estos incluyen leves signos inmunológicos, dermatológicos hematológicos y neurológicos. Varios de ellos se incluyen en la Categoría B del sistema de clasificación del CDC (véase la Tabla 1). También pueden desarrollarse los síntomas generales tales como la fiebre, la pérdida de peso, la sudoración nocturna y la diarrea. En esta situación, el valor de 200 CD4 células/µl es un punto de corte importante, por debajo del cual incrementa el riesgo de varias enfermedades que definen el SIDA. Entre ellas se incluyen varias enfermedades oportunistas y ciertas neoplasias (véase la Tabla 1). Por arriba de 200 células CD4/µl, la mayoría de las enfermedades que definen el SIDA son eventos raros (véase el capítulo “SIDA”). Sin embargo, el curso de la infección puede variar dramáticamente y en algunos casos la progresión al SIDA puede presentarse rápidamente. Los factores del huésped determinan principalmente si una persona infectada por el HIV habrá de desarrollar rápidamente la inmunodeficiencia clínicamente franca, o si esta persona pertenece al grupo de los no progresores a largo plazo, que representan aproximadamente el 5 % de todos los pacientes infectados (los detalles se encuentran en “Patogénesis de la infección por HIV-1”).

Sistema de clasificación del CDC

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Sistema de clasificación del CDC
El sistema de clasificación más aceptado para la infección por HIV, publicado inicialmente por U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en 1986, se basa en ciertas condiciones asociadas con la infección por HIV (véase la Tabla 1). Este sistema de clasificación estaba destinado a usarse en la conducción de la vigilancia de la salud pública y ha sido una herramienta epidemiológica útil durante muchos años. En 1993 se revisó la clasificación del CDC (CDC 1993b). Desde entonces la definición clínica del SIDA se expandió en los Estados Unidos (no en Europa) para incluir a los pacientes infectados por HIV que tengan una cuenta de células CD4 menor de 200 células/µl o menor al 14 % de todos los linfocitos, aun en ausencia de las condiciones mencionadas. Por tanto, la clasificación actual del CDC clasifica a las personas con base en su estado clínico y en las cuentas de linfocitos T CD4. Hay tres categorías clínicas (A, B, C – véase la Tabla 1) y tres categorías de linfocitos T CD4 (1, 2, 3 – véase la Tabla 2). Por ejemplo, un paciente con candidiasis orofaríngea y con una cuenta de 250 células CD4 /µl tendría la clasificación B2; alguien con la infección asintomática y con una cuenta de 550 células CD4 /µl tendría la categoría A1. La clasificación de las células CD4 debería basarse en la menor cuenta de células CD4 medida con precisión (“nadir de CD4”) y no en la cuenta más reciente. Para los niños menores de 13 años, hay un sistema de clasificación modificado y revisado para la infección por HIV (véase el capítulo “Terapia antirretroviral en niños”). Es importante resaltar que, además de la clasificación del CDC, hay un sistema de etapas de la infección por HIV publicado por la Organización Mundial de la Salud (World Health Organization (WHO). La clasificación de WHO es un método destinado a utilizarse ámbitos con recursos limitados y se utiliza ampliamente en África y en Asia.

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Introducción

Tabla 1. Categorías clínicas para la clasificación del CDC en personas infectadas por HIV Categoría A Infección asintomática por HIV Infección aguda (primaria) por HIV con enfermedad acompañante o con historia de infección aguda por HIV Linfadenopatía persistente generalizada Categoría B Las condiciones sintomáticas* que no están incluidas entre las condiciones de la categoría clínica C. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a: Angiomatosis bacilar Candidiasis orofaríngea (COF, “muguet”) Candidiasis vulvovaginal persistente, frecuente o de poca respuesta a la terapia Displasia cervical (moderada o severa)/ carcinoma cervical in situ Síntomas generales, tales como la fiebre (38.5° C) o la diarrea de duración mayor a 1 mes Leucoplasia vellosa oral Herpes zoster (culebrilla), que implique al menos dos episodios distintos o más de un dermatoma Púrpura trombicitopénico idiopático Listeriosis Enfermedad inflamatoria pélvica, particularmente si se complica por el absceso tubo ovárico Neuropatía periférica Categoría C – enfermedades que define al SIDA ** Candidiasis de bronquios, traquea o pulmones Candidiasis esofágica Cáncer cervical invasivo * Coccidioidomicosis diseminada o extrapulmonar Criptococosis extrapulmonar Criptosporidiosis crónica intestinal (de duración mayor a 1 mes) Enfermedad por citomegalovirus (distinta a la del hígado, bazo o ganglios) Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de la visión) Encefalopatía relacionada con el HIV Herpes simplex: úlcera(s) crónica(s) (de duración mayor a 1 mes) o bronquitis, pneumonitis o esofagitis Histoplasmosis, diseminada o extrapulmonar Isosporiasis, crónica intestinal (de duración mayor a 1 mes) Sarcoma de Kaposi Linfoma de Burkitt (o el término equivalente) Linfoma inmunoblástico (o equivalente) Linfoma primario de cerebro Complejo microbacteriano avium o M. kansasii diseminado o extrapulmonar Mycobacterium tuberculosis, en cualquier sitio (pulmonar o extrapulmonar) Mycobacterium, otras especies, o especies no identificadas, diseminado o extrapulmonar Pneumocystis pneumonia Pneumonia recurrente* Leucoencefalopatía progresiva multifocal Septicemia recurrente por Salmonella Toxoplasmosis cerebral Síndrome de desgaste por HIV * Estas condiciones deben cumplir con al menos uno de los siguientes criterios: a) las condiciones se atribuyen a la infección por HIV o indican un defecto en la inmunidad mediada por células, o b) los médicos consideran que las condiciones tienen un curso clínico o requieren de tratamiento que se complica por la infección por HIV. ** Una vez que se presenta una condición de la categoría C, la persona permanecerá en la categoría C.

Epidemiología
Tabla 2. Categorías de linfocitos T CD4* Categoría 1: >500 células CD4/µl Categoría 2: 200-499 células CD4/µl Categoría 3: <200 células CD4/µl

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*La clasificación se debe basar en la cuenta más baja y precisa de CD4, no en la cuenta más reciente.

Epidemiología
Este no es el sitio para una descripción detallada de la situación epidemiológica de la pandemia por HIV. La prevalencia e incidencia del HIV/SIDA varía considerablemente de continente a continente, de país a país, de región a región. Diversos países en África al sur del Sahara reportan tasas de infección del 30 %, especialmente en las zonas urbanas. En otros países la prevalencia del HIV permanece baja. No obstante, las tasas bajas nacionales de prevalencia pueden conducir a malas interpretaciones. Con frecuencia disfrazan las epidemias serias que inicialmente están concentradas en ciertas localidades o que están en grupos de población específicos y que amenazan con diseminarse a la población más extensa. La mejor revisión y la más completa es la que proporciona el programa conjunto de Naciones Unidas (United Nations Program on HIV/AIDS, UNAIDS). La actualización anual de la epidemia de SIDA de UNAIDS reporta los últimos cambios en la epidemia global de HIV/SIDA. Con mapas y resúmenes regionales, proporciona los cálculos más recientes de los alcances de la epidemia y explora las tendencias nuevas en la evolución de la epidemia. La revisión se encuentra en el sitio http://www.unaids.org/.
Tabla 1: La epidemia de SIDA* Número de personas que vivían con HIV/SIDA en 2004 Total Adultos Mujeres Niños menores de 15 años Personas con infección reciente por HIV en 2004 Total Adultos Niños menores de 15 años Muertes por SIDA en 2004 Total Adultos Niños menores de 15 años

39.4 millones 37.2 millones 17.6 millones 2.2 millones

(35.9 - 44.3 millones) (33.8 - 41.7 millones) (16.3 - 19.5 millones) (2.0 - 2.6 millones)

4.9 millones 4.3 millones 640,000

(4.3 - 6.4 millones) (3.7 - 5.7 millones) (570,000 – 750,000)

3.1 millones 2.6 millones 510,000

(2.8 - 3.5 millones) (2.3 - 2.9 millones) (460,000 – 600,000)

* Los intervalos dentro de los que se encuentran los cálculos de esta tabla definen los límites en los que se encuentran los números actuales, con base en la mejor información disponible. Fuente: UNAIDS, http://www.unaids.org/wad2004/EPIupdate2004_html_en/epi04_02_en.htm#TopOfPage

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Introducción

La Tabla 1 contiene una perspectiva general de la situación devastadora de la pandemia por HIV según UNAIDS.

Conclusión
El HIV no se puede transmitir con tanta facilidad como el virus de influenza. Por tanto, en comparación con otras enfermedades virales, la prevención del HIV es más fácil. En los países desarrollados, las personas que no quieren infectarse con HIV pueden protegerse y evitarán la infección por HIV. Estas mismas personas no tendrán la capacidad de evitar el virus de influenza de la siguiente pandemia. La infección por HIV se ha convertido en una enfermedad que puede tratarse – al menos en los países que pueden financiar la cobertura general de la salud. Los siguientes capítulos describen cómo debería tratarse a los pacientes en estos países. Fuera de estos paraísos de bienestar material, las cosas no han cambiado desde los primeros tiempos de la epidemia de HIV hace 25 años. Muchas personas viven en un mundo en el que al parecer no ha habido progreso médico. Esta es una situación lamentable, y esperamos que las generaciones futuras se desenvuelvan mejor que nosotros. Referencias
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Conclusión
14. Centers for Disease Control (1982a). epidemiologic notes and reports persistent, generalized lymphadenopathy among homosexual males. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 249. http://hiv.net/link.php?id=145

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Introducción
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Conclusión
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Introducción

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2. Infección Aguda por HIV-1
Marcus Altfeld and Bruce D. Walker Traducido por Gustavo Reyes-Terán

Introducción
En 40 – 90 % de los casos la infección aguda por HIV-1 se presenta como una enfermedad sintomática transitoria, asociada con valores elevados de replicación del HIV-1 y con la respuesta inmune específica expansiva contra el virus. Con 14,000 casos nuevos por día en el mundo, es un diagnóstico diferencial importante en los casos de fiebre de origen desconocido, erupción cutánea maculopapular y linfadenopatía. El diagnóstico de la infección aguda se pierde en la mayoría de los casos pues se asume que otras enfermedades virales (“gripe”) son la causa de los síntomas, y no hay anticuerpos específicos contra el HIV-1 en esta etapa de la infección. Por tanto, el diagnóstico requiere un grado alto de suspicacia clínica, con base en los síntomas clínicos y en la historia de exposición, además de las pruebas específicas de laboratorio (detección de RNA de HIV-1 o del antígeno p24 y de negatividad en los anticuerpos contra HIV-1) que confirmen el diagnóstico. El diagnóstico temprano preciso de la infección aguda por HIV-1 es importante, ya que es posible que los pacientes obtengan beneficio de la terapia en esta etapa temprana de la infección (ver adelante), y la infección de las parejas sexuales puede prevenirse.

Eventos inmunológicos y virológicos durante la infección aguda por HIV-1
Durante la infección aguda por HIV-1, el virus se replica extensamente en ausencia de una respuesta inmune de adaptación detectable y alcanza valores superiores a 100 millones de copias de RNA de HIV-1 /ml. Se piensa que durante este ciclo inicial de replicación viral es cuando tienen lugar procesos patogénicos importantes. Estos procesos incluyen el establecimiento del virus en una serie de reservorios tisulares y la destrucción de linfocitos CD4+ específicos para HIV-1. Los valores tan altos de la viremia por HIV-1 por lo general son de duración corta, lo que indica que el huésped es capaz de generar una respuesta inmune que controla la replicación viral. La viremia disminuye durante las siguientes semanas en varios órdenes de magnitud antes de alcanzar un punto de equilibrio viral. El punto de equilibrio que se alcanza después de la resolución de la infección aguda es un factor de predicción importante del índice de progresión de la enfermedad a largo plazo [Mellors 1995]. Diversos factores pueden influir en la replicación viral durante la infección aguda y en el establecimiento del punto de equilibrio viral. Estos factores incluyen la aptitud replicativa del virus infeccioso, los factores genéticos del huésped y su respuesta inmune. En tanto que los anticuerpos contra HIV-1 con actividad neutralizante rara

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Infección Aguda por HIV-1

vez son detectables durante la infección primaria por HIV-1, numerosos estudios han demostrado que la respuesta inmune celular específica para HIV-1 tiene un papel crucial en el control inicial de la replicación viral en esta fase de la infección. Durante la infección aguda por HIV-1 se ha descrito la respuesta masiva de expansión oligoclonal de células T CD8+ [Pantaleo 1994] y la aparición de células T CD8+ específicas para HIV-1 se ha asociado temporalmente con el decremento inicial de la viremia [Koup 1994, Borrow 1994]. Estas células T CD8+ tienen la capacidad de eliminar directamente a las células infectadas por HIV-1 mediante citólisis restringida a las moléculas del Sistema Principal de Histocompatibilidad (MHC) clase I, o indirectamente mediante la producción de citocinas, quimiocinas u otros factores solubles, con lo que se limita la generación de la nueva progenie viral [Yang 1997]. La relevancia biológica de las células T citotóxicas (CTL) específicas para HIV-1 en la infección aguda por HIV-1 se resaltó en estudios in vivo efectuados recientemente, en los que se demostró un incremento dramático de la viremia por SIV y un progreso clínico acelerado de la enfermedad en macacos después de la depleción artificial de células T CD8+ [Schmitz 1999, Jin 1999]. Hay evidencias adicionales de la presión antiviral ejercida por las CTL específicas para HIV-1 durante la infección primaria por este virus, que provienen de la rápida selección de especies virales con mutaciones del epítope CTL, detectadas a las pocas semanas de la infección con HIV-1 y SIV en humanos y en macacos rhesus respectivamente [Allen 2000, O’Connor 2002, Price 1997]. Durante la infección aguda por HIV-1 disminuye el número de células T CD4+, en ocasiones hasta valores que en ese momento permiten el desarrollo de infecciones oportunistas [Gupta 1993, Vento 1993]. Aun cuando el número de células T CD4+ tiende al rebote con la resolución de la infección primaria, rara vez retorna hasta los valores basales en ausencia de terapia antirretroviral. Además de la disminución en el número de células T CD4+, las anormalidades que con mayor frecuencia se detectan en la infección por HIV-1 son las deficiencias cualitativas en la función de las células T CD4+. La deficiencia en la función de las células T CD4+ se presenta en la fase inicial de la infección aguda [Rosenberg 1997, Altfeld 2001, Lichterfeld 2004], potencialmente debido a la infección preferencial de las células T CD4+ específicas por el virus [Douek 2002]. A este evento le sigue la deficiencia funcional de las células T CD4+ en respuesta a otros antígenos de memoria, así como también la respuesta reducida a antígenos nuevos [Lange 2003]. La deficiencia en la función de las células T CD4+ específicas para HIV-1 en la infección aguda por este virus tiene como resultado la deficiencia funcional de las células T CD8+ específicas para HIV-1 [Lichterfeld 2004]. Además de la respuesta inmune del huésped, los factores genéticos de éste desempeñan un papel importante en la susceptibilidad, en la resistencia a la infección por HIV-1 y en la velocidad de la progresión de la enfermedad después de la infección. El más importante de estos factores es la deleción en el principal correceptor para la entrada del HIV-1 a las células T CD4+, el receptor de quimiocinas denominado CCR5 [Samson 1996]. Los individuos homocigotos para la deleción de 32 pares de bases (CCR5delta32) no expresan el receptor en la superficie celular y sólo pueden ser infectados por cepas de HIV capaces de utilizar otros correceptores, como el CXCR4. Por tanto, aunque los individuos homocigotos

Signos y síntomas

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para CCR5delta32 muestran un grado significativo de resistencia a la infección por HIV-1, se han descrito numerosos casos de infección por cepas de HIV-1 que utilizan CXCR4 [O’Brien 1997, Biti 1997]. Los individuos heterocigotos para la deleción muestran puntos de equilibrio viral significativamente menores y una progresión más lenta del SIDA. Además de las mutaciones en el receptor de quimiocinas se han descrito numerosos alelos HLA clase I asociados con un punto de equilibrio viral más bajo y con la progresión de la enfermedad más lenta, entre los que se incluye el HLA-B27 y -B57 [O’Brien 2001, Kaslow 1996]. En estudios recientes se demostró que los individuos que expresan HLA-B57 presentan la infección aguda sintomática causada por HIV-1 con una frecuencia significativamente menor y muestran un mayor control de la replicación viral después de la infección aguda (Altfeld 2003). Estos datos demuestran que los factores genéticos del huésped pueden influir en las manifestaciones clínicas de la infección aguda por HIV-1 y tienen un impacto importante en los puntos de equilibrio viral y en la velocidad de la progresión de la enfermedad.

Signos y síntomas
Después de un período de incubación que tiene lugar pocos días o pocas semanas después de la exposición al HIV, la mayoría de los individuos infectados presentan una enfermedad aguda semejante a la gripe. La infección aguda por HIV-1 es un síndrome muy heterogéneo. Los individuos que presentan síntomas más severos durante la infección aguda tienden a progresar más rápido a SIDA [Vanhems 1998, Vanhems 2000, Sinicco 1993, Pedersen 1989, Keet 1993, Lindback 1994]. Los síntomas clínicos de la infección aguda por HIV-1 se describieron inicialmente en 1985 como una enfermedad parecida a la mononucleosis infecciosa [Cooper 1985].
Tabla 1: Síntomas principales de la infección aguda por HIV-1 Razón de momios (95% CI) Fiebre 80% 5.2 (2.3-11.7) Erupción cutánea 51% 4.8 (2.4-9.8) Úlceras bucales 37% 3.1 (1.5-6.6) Artralgia 54% 2.6 (1.3-5.1) Faringitis 44% 2.6 (1.3-5.1) Pérdida de apetito 54% 2.5 (1.2-4.8) Pérdida de peso > 2.5 kg 32% 2.8 (1.3-6.0) Malestar 68% 2.2 (1.1-4.5) Mialgia 49% 2.1 (1.1-4.2) Fiebre y erupción cutánea 46% 8.3 (3.6-19.3) De: Hecht FM y cols. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002, 16: 1119-1129 Síntoma Frecuencia

La fase sintomática de la infección aguda por HIV-1 dura de 7 a 10 días, rara vez dura más de 14 días. La naturaleza inespecífica de los síntomas es un gran reto para el clínico y enfatiza la importancia de una historia detallada de la exposición.

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Infección Aguda por HIV-1

Los síntomas más comunes (ver la Tabla 1) son fiebre, erupción cutánea maculopapular, úlceras orales, linfadenopatía, artralgia, faringitis, malestar, pérdida de peso, meningitis aséptica y mialgia [Kahn 1998]. En un estudio publicado recientemente por Hecht y cols. [Hecht 2002], la fiebre (80 %) y el malestar (68 %) tuvieron la sensibilidad más alta para el diagnóstico clínico de la infección aguda por HIV-1, en tanto que a la pérdida de peso (86 %) y a las úlceras orales (85 %) les correspondió la especificidad más alta. En éste los síntomas de fiebre y erupción cutánea (especialmente en combinación), seguidos de las úlceras orales y la faringitis tuvieron el mayor valor de predicción para el diagnóstico de la infección aguda por HIV-1. En otro estudio efectuado por Daar y cols. [Daar 2001], los mejores factores de predicción de la infección aguda por HIV fueron la fiebre, la erupción cutánea, la mialgia y la sudoración nocturna.

Diagnóstico
El diagnóstico de la infección aguda por HIV-1 se basa en la detección de la replicación del virus en ausencia de anticuerpos contra este, puesto que los anticuerpos no están presentes en la fase temprana de la infección. Se dispone de diferentes pruebas para el diagnóstico de la infección aguda por HIV-1. Las pruebas más sensibles se basan en la detección de RNA de HIV-1 en plasma. En un estudio publicado recientemente [Hecht 2002], todos los ensayos para RNA de HIV-1 que se probaron (DNA de cadena ramificada, PCR y GenProbe) tuvieron una sensibilidad de 100 %, pero ocasionalmente (en el 2 – 5 % de los casos) dieron lugar a resultados falsos positivos. Los resultados falsos positivos provenientes de estas pruebas generalmente están por debajo de 2,000 copias de RNA de HIV-1 por ml de plasma, y por tanto muy por debajo de los títulos elevados de carga viral que se observan normalmente durante la infección aguda por HIV-1 (en nuestros estudios el valor promedio es de 13 x 106 copias de RNA de HIV/ml en el intervalo de 0.25 – 95.5 x 106 copias de RNA de HIV-1/ml). La repetición de los ensayos de RNA de HIV-1 de la misma muestra con la misma prueba dio resultados negativos en todos los casos falsos positivos. Por tanto, la medición de RNA de HIV-1 de muestras duplicadas tiene sensibilidad de 100% y especificidad de 100%. En cambio, la detección del antígeno p24 tiene sensibilidad de tan solo 79% con especificidad de 99.5 – 99.96%. El diagnóstico de la infección aguda por HIV-1 debe confirmarse con una prueba positiva de anticuerpos contra HIV-1 (seroconversión) durante las siguientes semanas.

Diagnóstico

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Figura 1: Algoritmo para el diagnóstico de la infección aguda por HIV-1.
LEYENDA EN INGLÉS HIV-1 antibody positive Established HIV-1 infection Not acute infection HIV-1 RNA>5000 copies/ml Acute HIV Infection Suspected acute HIV-1 Infection HIV-1 RNA and HIV-1 antibody testing HIV-1 antibody negative HIV-1 RNA detectable Repeat HIV-1 RNA testing in same specimen HIV-1 RNA 50-5000 copies/ml Indeterminate Repeat algorithm on follow up-samples HIV-1 antibody negative HIV-1 RNA<50 copies/ml Not infected HIV-1 RNA<50 copies/ml Not infected TRADUCCIÓN Anticuerpos anti-HIV-1 positivos Infección establecida por HIV-1 Infección no aguda RNA de HIV-1>5000 copias/ml Infección aguda por HIV-1 Sospecha de infección aguda por HIV-1 RNA de HIV-1 y prueba de anticuerpos antiHIV-1 Anticuerpos anti-HIV-1 negativos RNA de HIV-1 detectable Repita la prueba de RNA de HIV-1 en el mismo espécimen RNA de HIV-1 50-5000 copias /ml Indeterminado Repita el algoritmo en las muestras de seguimiento Anticuerpos anti-HIV-1 negativos RNA de HIV-1<50 copias/ml No infectado (a) RNA de HIV-1<50 copias/ml No infectado (a)

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Infección Aguda por HIV-1

Durante la infección aguda por HIV-1 suele haber una disminución notable en el número de células CD4+ que posteriormente incrementa de nuevo, pero por lo general no retorna a los valores iniciales. En contraste, el número de células CD8+ incrementa inicialmente, lo que podría dar una relación CD4+/CD8+ < 1. La mononucleosis infecciosa es el diagnóstico diferencial más importante. También puede tomarse en consideración la hepatitis, la influenza, la toxoplasmosis, la sífilis y los efectos colaterales de los medicamentos. En resumen, el paso más importante en el diagnóstico de la infección aguda por HIV-1 es su inclusión en el diagnóstico diferencial. Por tanto, la sospecha clínica de infección aguda por HIV-1 simplemente requiere la realización de una prueba de anticuerpos contra HIV-1 y probablemente la repetición de la determinación de la carga viral de HIV-1, como se muestra en el algoritmo en la Figura 1 (adaptación de [Hecht 2002]).

Tratamiento
El objetivo de la terapia antirretroviral durante la infección aguda por HIV-1 es reducir el número de células infectadas, preservar la respuesta inmune específica para HIV-1 y de ser posible, reducir el punto de equilibrio viral a largo plazo. En diversos estudios recientes se ha mostrado que el tratamiento de la infección aguda por HIV-1 permite la supresión viral a largo plazo, conlleva a la preservación y al incremento de las respuestas de células T de ayuda específicas para HIV-1 y permite la conservación de una población viral muy homogénea. Los primeros estudios piloto en pacientes que recibieron tratamiento durante la infección aguda por HIV-1 y que posteriormente se sometieron a interrupciones estructuradas del tratamiento, muestran que la respuesta inmune contra HIV-1 podría estimularse [Rosenberg 2000]. La mayoría de los pacientes pudieron suspender la terapia posteriormente y presentaron al menos un control temporal de la replicación viral, con puntos de equilibrio viral que en algunos pacientes se mantuvieron por debajo de 5,000 copias/ml durante más de 3 años. Sin embargo, en la mayoría de los individuos en este estudio [Kaufmann 2004], así como en otros estudios que evaluaron el control viral después del tratamiento de la infección primaria [Markowitz 1999], hubo rebote de la carga viral durante el seguimiento a largo plazo, lo que requirió del inicio de la terapia. El beneficio clínico a largo plazo del inicio temprano de la terapia no ha sido demostrado. Se desconoce cuál puede ser la duración del período entre la infección aguda y el inicio de la terapia sin que se pierda el beneficio inmunológico, virológico y clínico. En vista de que no se tiene respuesta a estas preguntas, los pacientes con infección aguda por HIV-1 deberían tratarse en ensayos clínicos controlados [Yeni 2002]. Si los pacientes no pueden recibir tratamiento en ensayos clínicos controlados, se les deberá plantear y ofrecer el tratamiento habitual de primera línea. Durante la asesoría a los pacientes es importante indicar claramente la falta de datos definitivos sobre el beneficio clínico del inicio temprano de la terapia antirretroviral y señalar los riesgos de la terapia antirretroviral y de las interrupciones del tratamiento. También se debe indicar la toxicidad a los medicamentos, el desarrollo de resistencia, el síndrome retroviral agudo durante el

Referencias

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rebote viral, la transmisión del HIV-1 y la reinfección durante las interrupciones del tratamiento.

Referencias
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Cómo hacer la prueba

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Wolfgang Preiser Traducido por Gustavo Reyes-Terán La conciencia de la infección por HIV es el prerrequisito para hacer el mejor uso de las opciones terapéuticas más recientes. Por tanto, se recomienda la búsqueda de asesoría y la realización de la prueba de HIV después de una exposición potencial. A diferencia de lo que sucedía en el pasado, la prueba de HIV actualmente tiene una gran relevancia terapéutica: Es probable que el inicio oportuno de HAART mejore la calidad de vida y que de hecho prolongue la vida considerablemente. En consecuencia, durante la década pasada hubo un cambio en la actitud hacia la prueba de HIV: en tanto que la prueba de HIV antes se consideraba un abuso de los derechos civiles de los individuos examinados, en la era de HAART el personal de atención a la salud está obligado a supervisar categóricamente la prueba de HIV a fin de permitir que el paciente se beneficie del tratamiento óptimo de la infección. La prueba de HIV también puede tener beneficio para una tercera persona, por ejemplo en el caso de la prueba a un paciente índice que se ha lastimado con una aguja, o en el escrutinio de una mujer embarazada. Si un paciente padece una enfermedad de relación probable con el HIV, el diagnóstico de exclusión de la infección por HIV ofrece indicios importantes para el diagnóstico y el manejo terapéutico. En la mayoría de los casos esto corresponde al diagnóstico de una infección por HIV establecida, que el paciente ha tenido por algún tiempo (suele ser por años). Los casos especiales son aquellos en los que hay sospecha de infección primaria aguda o de infección adquirida verticalmente, puesto que estos casos requieren estrategias particulares para la prueba (véase adelante). Además del uso diagnóstico a nivel individual, las pruebas de HIV se usan en gran número en el escrutinio de los donadores de sangre, en los productos sanguíneos y en el trasplante de órganos para garantizar su seguridad, así como para la vigilancia epidemiológica (a menudo de manera anónima) (UNAIDS, 1997a y 2001).

Cómo hacer la prueba
El diagnóstico de la infección por HIV normalmente se hace de manera indirecta, es decir, mediante la demostración de anticuerpos específicos contra el virus (Gürtler 1996). Estos anticuerpos se encuentran prácticamente en el 100% de los sujetos infectados por HIV y constituyen un marcador de la respuesta inmune humoral contra el agente. En contraste con muchos otros virus, los anticuerpos no tienen un efecto inmunoprotector que confiera inmunidad. La presencia de estos es semejante en la infección crónica y en la infección activa por HIV. Los casos en los que los individuos de manera persistente no presentan anticuerpos detectables contra HIV aun con la infección por HIV son extremadamente raros y hasta la fecha desempeñan un papel menor o nulo en la práctica clínica (Connick 2005). Sin embargo, esto podría cambiar en el futuro (Kassutto, 2005). Además del diagnóstico indirecto basado en la detección de anticuerpos, también es posible efectuar el diagnóstico directo de la infección por HIV: Se puede hacer

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Prueba para HIV

mediante la demostración del virus infeccioso (con el uso de cultivos celulares esto sólo es posible en laboratorios con un nivel mínimo de 3 en cuanto a bioseguridad), o de los antígenos virales (ELISA para el antígeno p24) o del ácido nucleico viral (genoma viral). El último método también se denomina prueba de ácidos nucleicos (nucleic acid testing, NAT). Actualmente la prueba más empleada es la detección del genoma viral puesto que no requiere un laboratorio de alta seguridad, es más sensible que la detección del antígeno y permite la cuantificación. Para determinar las condiciones de la infección de un paciente, la detección directa del virus mediante pruebas cualitativas (que proporcionan una respuesta de tipo "si/no") sólo es útil en ciertas circunstancias; como en la sospecha de infección primaria o en el caso de bebés de madres infectadas con HIV (ver los detalles adelante). Sin embargo, los ensayos geonómicos virales cuantitativos han adquirido gran importancia: La determinación de la llamada "carga viral", es decir la concentración de RNA viral en plasma, se ha convertido en una herramienta indispensable para la orientación de la terapia antirretroviral. El término "prueba de HIV" (al que de manera imprecisa en ocasiones se hace referencia como "prueba de SIDA"), casi siempre se refiere a la prueba de anticuerpos específicos para HIV como marcador de la infección.

Diagnóstico de anticuerpos contra HIV
La prueba de anticuerpos contra HIV invariablemente requiere que se disponga de al menos dos ensayos diferentes: 1. Una prueba de escrutinio y 2. Una prueba de confirmación. La mayoría de las pruebas de escrutinio se basan en el principio del inmunoensayo ELISA (Enzyme Linked Immuno sorbent Assay) o en otras pruebas semejantes (UNAIDS, 1997b). Las pruebas de escrutinio deben ser extremadamente sensibles para minimizar la posibilidad de obtener un resultado falso negativo. Esto significa que también deben tener la capacidad de detectar los anticuerpos de baja afinidad que se encuentran al inicio de la infección primaria. Estas pruebas también deben poder detectar anticuerpos dirigidos contra todos los subtipos diferentes de HIV (HIV-1, HIV-2) y los subtipos (HIV-1-N, HIV-1-O, HIV-1-M) (UNAIDS/WHO, 1992 y 1997). Si el resultado de esta prueba de escrutinio es positivo, esto debe confirmarse mediante al menos un ensayo confirmativo. Con este propósito, en algunos países como Alemania y EE UU se prescribe el uso del ensayo llamado Western blot o el de inmunofluorescencia (IFT o IFA). En otros sitios como Gran Bretaña, la confirmación puede efectuarse mediante el uso de diferentes pruebas aplicadas en una secuencia definida a manera de algoritmo. Esta última aproximación de ningún modo es inferior a la confirmación por Western blot, de hecho presenta varias ventajas puesto que es más barata y objetiva (Tamashiro 1993).

Prueba de escrutinio de ELISA
Es posible obtener diferentes pruebas comerciales de ELISA en placas de 96 pozos de microtitulación. Aun cuando la prueba puede efectuarse manualmente, cuando se

Diagnóstico de anticuerpos contra HIV

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realiza de manera automatizada es posible probar un gran número de muestras de pacientes de manera segura y económica. También es posible obtener otros kits con formato semejante de la prueba que pueden realizarse en gran escala con equipo automatizado de pipeteo y de análisis. Hay diferentes "formatos" de la prueba de ELISA, todos se basan en el principio de la reacción específica antígeno-anticuerpo. Inicialmente se usaba el antígeno de HIV "virus completo" obtenido de cultivos celulares (pruebas de la primera generación). Actualmente se usa una mezcla de proteínas de virus recombinante o de péptidos sintéticos con epítopes inmunodominantes representativos (pruebas de la segunda generación en adelante). A fin de evitar la manipulación de cepas, es importante saber qué tan lejos están los antígenos empleados de poder detectar los anticuerpos contra los diferentes tipos (HIV-1, HIV-2) y subtipos (HIV-1-N, HIV-1-O, HIV-1-M) de virus potencialmente presentes. Un ejemplo de ello son los pacientes infectados con HIV-2 en el Oeste de África, a los que sólo se les aplica la prueba de anticuerpos contra HIV-1. Debido a la reactividad cruzada, la diferenciación serológica confiable entre la infección por HIV-1 y HIV-2 sólo es posible mediante el uso de ensayos especiales, y de ser necesario tendría que discutirse directamente con el laboratorio. En la mayoría de las pruebas de ELISA, el antígeno viral está unido a la llamada fase sólida (es decir, al fondo de los pozos de la placa de microtitulación). La unión antígeno-anticuerpo se lleva a cabo después de que se añade el suero del paciente que contiene anticuerpos dirigidos específicamente contra estos antígenos. El paso de lavado asegura la eliminación de todos los elementos del suero que no se hayan unido, inclusive de los anticuerpos que no reconozcan el antígeno viral. Si el anticuerpo se ha unido al antígeno viral, se detecta mediante la adición de un "conjugado" marcado con una enzima. Este conjugado puede ser un segundo anticuerpo, por ejemplo un anticuerpo de cabra dirigido contra una molécula de anticuerpo de humano (ensayo de "antiglobulina") o puede estar dirigido contra un antígeno viral (que suele ser el mismo antígeno que recubre la fase sólida: ensayo "inmunométrico" o de sándwich; pruebas de la tercera generación), acoplado a una molécula enzimática. La ventaja de los ensayos "inmunométricos" es que detectan anticuerpos de todas clases (inclusive los anticuerpos IgM "iniciales" que no desempeñan un papel relevante en la infección por HIV). De nuevo, un paso de lavado garantiza la eliminación de todo el conjugado no unido. Finalmente se añade el sustrato. Si en el paso previo el conjugado se une, el sustrato es transformado por la acción de la enzima contenida en el conjugado. Esto ocasiona un cambio en el color; se mide la intensidad ("densidad óptica", O.D.) del color de esta reacción y se asume que es proporcional a la actividad del anticuerpo en la muestra. Al efectuar cada prueba se incluyen especimenes positivos y negativos de control y los valores de O.D. obtenidos en ellos se suelen usar para calcular el punto de corte de la prueba (es decir el valor de la O.D. usado para distinguir los valores positivos de los negativos). Los ensayos "competitivos" son un caso especial, en el que los anticuerpos contra HIV marcados con una enzima se añaden a la fase sólida junto con la muestra del paciente. Así, estos anticuerpos compiten con los anticuerpos del paciente por los sitios de unión del antígeno. Si el paciente carece de anticuerpos contra HIV, se unirán todas o la mayoría de las moléculas del anticuerpo marcado con la enzima,

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Prueba para HIV

lo que causará una reacción de color intenso después de añadir el sustrato. De manera recíproca, a mayor cantidad de anticuerpos presentes en la muestra de paciente, menos intenso será el color de la reacción. Estos ensayos "competitivos" generalmente son de alta especificidad. Los diferentes formatos tienen ventajas y desventajas, por lo que resulta importante saber en qué formato se basa un ensayo en particular. Las pruebas de anticuerpos de la 4ta generación combinan la detección de anticuerpos de HIV con la detección del antígeno viral p24, a fin de reducir la "ventana del diagnóstico" (ver adelante) (Brust 2000). La precisión de una prueba radica en dos factores: la sensibilidad y la especificidad de la prueba. La sensibilidad denota la capacidad de la prueba para identificar correctamente una muestra positiva como tal, en tanto que la especificidad mide su capacidad para identificar correctamente una muestra negativa como tal. Las pruebas de escrutinio son extremadamente sensibles (casi del 100%), lo que significa que pueden detectar incluso una actividad muy baja de anticuerpos contra HIV, por ejemplo, los que hay al inicio de la infección primaria. La sensibilidad alta disminuye la posibilidad de un resultado "falso-negativo" y por tanto de una conclusión errónea: "El paciente no está infectado por HIV", aunque de hecho sí lo esté. Siempre que se use una prueba adecuada de escrutinio, un resultado negativo obtenido a los seis meses o después del momento de la infección potencial, significa que la posibilidad de infección es virtualmente nula debido a la alta sensibilidad de la prueba (Preiser 2000). Las pruebas para HIV que se vendieron por primera vez después del 7 de diciembre de 2003, están sujetas a legislación de la Unión Europea sobre artículos para diagnóstico in vitro y deben tener la marca de la CE. Entre las condiciones que se deben cumplir está que 600 muestras positivas para HIV que incluyan 200 muestras positivas para HIV-2 obtenidas en diferentes etapas de la infección y de la enfermedad por HIV, tienen que identificarse correctamente como positivas. Para las pruebas de escrutinio se debe poner énfasis en la mayor sensibilidad. Cualquier falla en la identificación correcta de una muestra positiva podría tener consecuencias graves. Sin embargo, esta gran sensibilidad ocasiona de algún modo una menor especificidad. Esto significa que el resultado de la prueba en ocasiones puede ser "falso positivo". Por tanto, el resultado de la prueba indica la presencia de anticuerpos contra HIV aunque de hecho alguna sustancia presente en la muestra se haya identificado erróneamente como anticuerpos contra HIV. La causa de los resultados falsos positivos puede ser la estimulación inmune de algún tipo (infecciones virales agudas, embarazo, inmunizaciones, enfermedades autoinmunes). Las pruebas de escrutinio para HIV de las que se dispone actualmente tienen una especificidad de al menos el 99.5%; es decir, entre 4,000 muestras negativas para HIV-probadas, un máximo de 20 podrían dar un resultado de reactividad falso. Debido a la posibilidad de reactividad no específica inherente a todo ensayo, para evitar malentendidos es preferible usar el término "reactivo" en lugar de "positivo" al referirse al resultado de la prueba de escrutinio. Para excluir el riesgo de reportes finales de resultados falsos positivos, todos los resultados de reactividad del escrutinio deben confirmarse mediante pruebas confirmativas. Sólo entonces se podrá hablar de "una prueba positiva para HIV".

Diagnóstico de anticuerpos contra HIV

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Importante: Una prueba de escrutinio reactiva no implica la infección por HIV. Sólo una prueba de confirmación positiva permite el diagnóstico de la infección por HIV y normalmente sólo este resultado se le deberá comunicar al paciente. Otras causas potenciales para la obtención de resultados falsos positivos (o también falsos negativos) son los errores que ocurren en el laboratorio o en la fase previa o posterior del análisis. Además de los errores causados por la confusión de las muestras o por la contaminación con material de muestras positivas mediante técnicas subóptimas de pipeteo etc., puede haber errores administrativos (etiquetado incorrecto de los tubos de las muestras o de los formularios de las requisiciones, ingreso de datos erróneo al laboratorio o al software clínico, etc.). La mayor atención se debe poner también en los pasos que aparentemente no son importantes a fin de proteger la calidad de las pruebas del laboratorio.

Ensayo confirmativo de Western blot
El Western blot es una metodología que se suele usar para las pruebas confirmativas de las muestras que tienen reactividad positiva durante el escrutinio. El HIV se propaga en cultivos celulares, se recolecta, se purifica y se desnaturaliza (es decir, se separan sus componentes). Después, las proteínas virales se separan de acuerdo al peso molecular mediante electroforesis y se transfieren a una membrana de nirocelulosa. La membrana se corta en tiras. Para efectuar la prueba, la membrana se incuba con el suero del paciente. Si el suero contiene anticuerpos contra las diferentes proteínas virales, estas se unirán a la superficie de las tiras a las que se han transferido los antígenos correspondientes. Si la reacción antígenoanticuerpo tiene lugar, se revela mediante un segundo anticuerpo marcado con una enzima, y con el sustrato correspondiente de la enzima. Esto da lugar a la aparición de "bandas" en la tira de prueba. En el Western blot, a las proteínas del HIV y a las bandas correspondientes se les denomina "p" (de proteína) o "gp" (de glicoproteína), seguidas de la masa molecular relativa (x 1000). Pueden dividirse en tres grupos (aquí se usa el examen del Western blot para HIV-1): las glucoproteínas env o de envoltura (gp41, gp120, gp160), las proteínas gag o del núcleo (p18, p24/25, p55) y las proteínas pol o de endonucleasa-polimerasa (p34, p40, p52, p68). El Western blot es un ensayo confirmativo que sólo se efectúa si la muestra tiene reactividad en el ensayo del escrutinio. Se dispone comercialmente del Western blot para HIV-1 y para HIV-2. El resultado de un Western blot puede ser equívocamente positivo o negativo (en el caso de un patrón incompleto de bandas visibles) lo que puede reflejar la reactividad dudosa o no específica. Las diversas organizaciones tienen diferentes criterios para la interpretación de los resultados de Western blot. Para que un resultado se defina como positivo, por ejemplo la Cruz Roja Americana requiere al menos de tres bandas, una de cada grupo (es decir, una banda de gag, una de pol y una de env). La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE UU (FDA) exige la positividad de las bandas p24, p34 y gp41 o gp120/160 (Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, 1989). No obstante, según la recomendación de la OMS, un Western blot se considera positivo sólo si se encuentran dos bandas env. En Alemania, se aplica la norma DIN 58969 parte 41 (Deutsches Institut für Normung, 2000): Una muestra de suero es positiva para HIV si reacciona con al menos una glicoproteína

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Prueba para HIV

viral y con una de las otras proteínas del HIV. Todos los demás patrones de bandas específicos del virus se consideran dudosos. Entre las desventajas del Western blot se incluye el precio relativamente elevado, las exigencias del procedimiento y la subjetividad inevitable durante la lectura e interpretación de los resultados. Por estas razones muchos países prefieren las pruebas confirmativas que usan los algoritmos apropiados de prueba, que constan de una combinación de diferentes pruebas de ELISA o de pruebas rápidas de sensibilidad y especificidad bien establecidas y que se evalúan en el contexto apropiado. Además de la seguridad obligatoria mediante pruebas confirmativas, por ejemplo mediante Western blot, el diagnóstico serológico de una infección por HIV siempre requiere que se pruebe una segunda muestra de sangre del paciente tomada de manera independiente. De ser posible, sólo entonces se le informará al paciente sobre el diagnóstico.

Dispositivos de prueba simples / rápidos
Actualmente se dispone de varias pruebas rápidas de HIV a las que también se hace referencia como pruebas "point-of-care" (diagnósticos en el sitio de cuidado del paciente), "de cabecera" o "dispositivos de prueba simples/rápidos". Estas pruebas se basan en uno de cuatro principios inmunodiagnósticos: aglutinación de partículas, inmunodot (tira reactiva), inmunofiltración o inmunocromatografía (Giles 1999, Branson 2000). En la mayoría de los casos los resultados están disponibles en 15 a 30 minutos; con frecuencia se usa sangre total o de vasos capilares (obtenida de la punta del dedo o del lóbulo de la oreja), con lo que se puede prescindir de la centrifugación requerida para una muestra de sangre venosa obtenida mediante punción de la vena. Muchas de estas pruebas rápidas contienen un control interno "inherente", por ejemplo, una banda control que indica si el material de la muestra se añadió correctamente, y si procede, también los reactivos. Si este control "inherente" falla, el resultado de la prueba no debe aceptarse (es importante evitar los resultados falsos negativos, cuando por ejemplo la muestra no se añadió o el tiempo para la lectura del resultado fue insuficiente). Estas pruebas rápidas pueden resultar útiles si el resultado se necesita rápidamente, por ejemplo, en las salas de urgencias, antes de las operaciones de emergencia, después de los accidentes por punción con agujas, y para minimizar el índice de resultados de pruebas "sin reclamo" (si sólo puede disponerse de los resultados después de algunos días, algunas personas no regresarán para recibirlos). Las pruebas rápidas, que son fáciles de realizar y que requieren de poco equipo, también son útiles en los países en vías de desarrollo (Branson 2003; WHO 2004). No obstante, estas pruebas deberán cumplir con los requerimientos básicos para las pruebas de escrutinio de ELISA (WHO/UNAIDS 1998). En los países desarrollados, una prueba rápida idealmente sólo debería usarse como orientación inicial y el paciente debería someterse a la prueba nuevamente lo antes posible en un laboratorio de rutina. Los problemas que suele haber con las pruebas rápidas – además de la necesidad de entrenar adecuadamente al personal – son la necesidad de supervisar al paciente antes de la prueba y la obtención de su consentimiento. Cualquier prueba para HIV que pueda efectuarse por personas relacionadas con la

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ley, siempre conlleva la posibilidad de ser mal utilizada (como es la aplicación obligatoria de la prueba a los prisioneros, etc.). Mientras tanto, la FDA ha otorgado la licencia para diversas pruebas rápidas de HIV: OraQuick® (OraSure Technologies, Pensilvania, E.U.A.), Reveal™ (MedMira Laboratories, Halifax, Nueva Escocia), Uni-Gold Recombigen™ (Trinity Biotech, Irlanda) y el sistema diagnóstico Murex de un solo uso (SUDS). Después de algunas experiencias que generaron preocupación (al menos a cinco individuos infectados con HIV se les informó que los resultados de las pruebas rápidas eran falsos positivos, es decir, que eran negativos para HIV), en los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) se enfatizó recientemente la necesidad de confirmar adecuadamente las pruebas y de hacer una prueba de seguimiento a las cuatro semanas en caso necesario (CDC 2004).

Tipos de muestras
En la mayoría de los casos se usan muestras de suero, plasma con EDTA y en ocasiones de sangre total para la prueba de anticuerpos contra HIV. Si se retrasa el procesamiento de las muestras, es preferible retirar el plasma o el suero de los constituyentes corpusculares de la sangre, puesto que la hemólisis puede causar problemas con ciertas pruebas. Las inmunoglobulinas pueden ser eluidas de las gotas de sangre añadidas a los filtros de papel y se pueden secar. La prueba de anticuerpos contra HIV en estos eluatos se usa para el escrutinio (anónimo y desvinculado) de las mujeres embarazadas, mediante el uso de tarjetas para la prueba de Guthrie con gotas de sangre obtenidas por el modo habitual de bebés recién nacidos (cuya prevalencia de anticuerpos refleja la de sus madres). En los países en vías de desarrollo en los que no hay instalaciones suficientes para el almacenamiento y el transporte a temperaturas bajas, las gotas de sangre deshidratadas pueden representar una herramienta útil y no costosa para el almacenamiento y el transporte de las muestras. Cuando la sangre está completamente seca no constituye un riesgo de infección aunque provenga de pacientes infectados con HIV. De manera alternativa, la orina o el fluido oral (trasudado oral, al que con frecuencia y de manera incorrecta se hace referencia como "saliva") también puede emplearse en algunos ensayos (Tamashiro 1994; King 2000). En marzo de 2004 la FDA otorgó la licencia para una prueba rápida en la que se emplea fluido oral para el diagnóstico de la infección por HIV. Desde noviembre de 2002 se obtuvo la licencia para el mismo ensayo comercializado por OraSure Technologies, como prueba rápida para la detección de anticuerpos contra HIV en sangre total (véase adelante). De acuerdo a la información que se encuentra disponible, este ensayo permite la detección de anticuerpos contra HIV-1 o HIV-2 con una sensibilidad de 99.3 % y una especificidad de 99.9 %. Bajo ciertas condiciones, sólo es posible efectuar la prueba en especimenes distintos a la sangre, puesto que permiten que la toma de muestra no sea invasiva. No obstante, tienen una sensibilidad y una especificidad considerablemente menor. Por lo tanto, aún se prefiere la sangre. En cualquier tipo de muestra que se use, un resultado de reactividad positiva definitivamente requiere de una prueba confirmativa.

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Prueba para HIV

Realización de la prueba
De los ensayos inmunológicos, las pruebas de anticuerpos contra HIV son de las que más se dispone comercialmente. La sensibilidad (alta sensibilidad → pocos resultados falsos negativos) y la especificidad (alta especificidad → pocos resultados falsos positivos) son los dos parámetros más importantes y tienen que calcularse de manera individual para cada ensayo. No obstante, en la práctica no importa tanto la sensibilidad y la especificidad de una prueba sino su valor de predicción. Esto se debe a que se desconoce el estado real del paciente evaluado en relación con el HIV, y existe la necesidad de deducir su estado a partir del resultado de la prueba. El valor de predicción positivo (PPV) es la probabilidad de que un paciente con un resultado positivo en la prueba esté realmente infectado; y vice versa, el valor de predicción negativo (NPV) es la probabilidad de que un paciente con un resultado negativo realmente no esté infectado. En la Tabla 1 se explica la conexión entre los parámetros.
TABLA 1: Tabla de dos por dos. Resultado de la prueba: positivo negativo verdaderamente falso negativo positivo falso positivo verdaderamente negativo

Condición verdadera del paciente (ejemplo de la determinación mediante la prueba de referencia):

positivo negativo

Sensibilidad = número de verdaderamente positivos / (número de verdaderamente positivos + número de falsos negativos) = probabilidad de que haya un resultado positivo de la prueba si el paciente está infectado Especificidad = número de verdaderamente negativos / (número de verdaderamente negativos + número de falsos positivos) = probabilidad de que haya un resultado negativo de la prueba si el paciente no está infectado Valor de predicción positivo (PPV) = número de verdaderamente positivos / (número de verdaderamente positivos + número de falsos positivos) = probabilidad de que un paciente con resultado positivo esté realmente infectado Valor de predicción negativo (NPV) = número de verdaderamente negativos / (número de verdaderamente negativos + número de falsos negativos) = probabilidad de que un paciente con resultado negativo realmente no esté infectado Aunque en principio no suene convincente, el valor de predicción de una prueba no sólo depende de su sensibilidad y especificidad, sino también de la prevalencia del

Diagnóstico de anticuerpos contra HIV

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HIV (es decir, la probabilidad previa a la prueba para dar un resultado positivo o negativo, respectivamente) en la población evaluada. La Figura 1 ilustra esta relación mediante el uso de poblaciones ficticias con tasas de seroprevalencia para HIV entre 0.02% (por ejemplo donadores de sangre europeos) y 20% (por ejemplo grupos sexualmente activos en países altamente endémicos). Puede observarse que en el primero, la gran mayoría con resultados positivos en la prueba (o mejor dicho reactivos) son en realidad falsos positivos: sólo el 4.8 % de aquellos con resultados positivos están realmente infectados. En cambio, el 98 % de los resultados positivos de la prueba en el grupo de alto riesgo con seroprevalencia del 20% son "verdaderos" (por lo que según la OMS, de manera excepcional las pruebas confirmativas podrían omitirse aquí). Estos ejemplos enfatizan la importancia de las estrategias adecuadas en las pruebas confirmativas de todos los resultados positivos de las pruebas de escrutinio.

100%

80%

Valor predictivo positivo

60%

40%

20%

0% 0.02% 0.2% 2% 20% Tasa de seroprevalencia de HIV
FIGURA 1: Ilustración de la dependencia del valor de predicción positivo (PPV) en la tasa de seroprevalencia en la población evaluada con una prueba de anticuerpos con una constante de especificidad de 99.6 % (es decir, 4 resultados falsos positivos por cada 1,000 muestras probadas).

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Prueba para HIV

Desafortunadamente este fenómeno estadístico es frecuente y se utiliza negativamente con propósitos propagandísticos. De manera inevitable, en los donadores de sangre con baja prevalencia, por ejemplo en Alemania, realmente sólo una pequeña proporción de los que tienen un resultado de reactividad en la prueba de escrutinio están realmente infectados. Sin embargo, dado que la reactividad en cualquier prueba de escrutinio debe tener seguimiento mediante pruebas confirmativas aun antes de que el individuo en cuestión sea informado, este fenómeno no debería tener consecuencias mayores: si el Western blot no confirma el resultado de reactividad de ELISA, el paciente o donador de sangre simplemente no es HIV "positivo". No obstante, desafortunadamente con frecuencia se usa para "probar" la presunta inutilidad de las pruebas de HIV.

Cuándo hacer la prueba
Después de la infección, normalmente transcurren de tres a doce semanas para que los anticuerpos producidos por la respuesta inmune de la persona infectada sean detectables. Aun cuando los pacientes sientan preocupación y ansiedad y por ello ejerzan presión para que se les haga la prueba de HIV, esta no debería efectuarse de manera prematura cuando acaba de ocurrir el contacto potencialmente riesgoso. No obstante, después de una exposición ocupacional es importante hacer la prueba inmediatamente a fin de confirmar la seronegatividad negativa inicial en la persona que sufrió la punción. En aproximadamente el 5% de los individuos de infección reciente suelen transcurrir más de dos meses antes de la formación de los anticuerpos. Por lo tanto, es probable que posteriormente se requiera otra prueba. La probabilidad de infección por HIV se incrementa si la respuesta a alguna de las siguientes preguntas es positiva: • • • • • ¿Tuvo relaciones sexuales sin condón con una persona infectada por HIV? ¿Ha tenido infecciones de transmisión sexual como clamidia o gonorrea últimamente? ¿Utilizó jeringas o cánulas previamente utilizadas por otras personas con adicción a las drogas administradas por vía intravenosa (compartió agujas)? ¿Recibió alguna transfusión sanguínea o factores de coagulación entre 1978 y 1985?

¿Tuvo relaciones sexuales con una persona que pudiese contestar afirmativamente alguna de las preguntas anteriores? Cada vez se argumenta más la idea de que a la prueba de HIV "no se le debería otorgar una categoría especial " (Manavi y cols., 2005; Beckwith y cols., 2005). Se ha encontrado que con el cambio epidemiológico entre los grupos que antes no se consideraban "de alto riesgo" se puede perder el diagnóstico de las infecciones por HIV. Además la responsabilidad de proporcionar la asesoría adecuada previa a la prueba desanima al personal de la salud a sugerir a los pacientes que se hagan la prueba.

Un problema: La "ventana de tiempo" para el diagnóstico

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Un problema: La "ventana de tiempo" para el diagnóstico
Un problema importante para la prueba de anticuerpos contra HIV es la “ventana de tiempo”. Este es el período que transcurre entre la adquisición de la infección por HIV y la presencia de concentraciones detectables de anticuerpos (Busch 1997). El cambio de la negatividad a la positividad de anticuerpos se denomina "seroconversión". Las pruebas de escrutinio que se usan actualmente tienen la capacidad de detectar la infección por HIV a las 6 y a las 12 semanas de la infección primaria en aproximadamente el 80% y casi en el 100% de los casos respectivamente. En los casos muy raros sólo es posible diagnosticar la infección después de tres o hasta seis meses. Con los ensayos de escrutinio de la 4ta generación se pretende reducir la duración de la "ventana de diagnóstico" mediante la detección simultánea de anticuerpos contra HIV y de anticuerpos contra el antígeno p24 de HIV (Gürtler 1998, Ly 2001). No obstante, estas pruebas de la 4ta generación presentan algunos problemas: Aunque dan un resultado positivo tempranamente, debido a razones metodológicas (Meier 2001), es probable que haya una segunda fase de “ventana de diagnóstico” durante la cual las pruebas sean negativas otra vez. Durante la seroconversión la prueba de escrutinio dará resultados dudosos o de reactividad débil. Es probable que en el Western blot de confirmación durante esta etapa no se observen bandas o que se observe un patrón de bandas incompleto en el que la primera banda visible suele ser la de p24. Los resultados obtenidos en estos casos con frecuencia son indistinguibles de los observados en las personas no infectadas que en ocasiones muestran cierto grado de reactividad inespecífica en bandas aisladas de p24. Esto ilustra claramente la relevancia de transmitir la información clínica importante al laboratorio que efectúa las pruebas (por ejemplo "la sospecha de infección primaria", "el escrutinio de rutina", etc.). Estos casos con frecuencia no se aclaran en el momento, pero se resuelven con pruebas de seguimiento al poco tiempo. Si en realidad se trata de una seroconversión, la serorreactividad incrementará significativamente tan sólo unos días después y en unas cuantas semanas se encontrará un patrón completo de bandas en el Western blot. En función de las circunstancias individuales se recomienda la detección directa del virus al inicio, por ejemplo mediante PCR. Atención: Es probable que la profilaxis antirretroviral posterior a la exposición dificulte la detección directa del virus y potencialmente podría retardar la seroconversión. El incremento gradual de serorreactividad durante la seroconversión puede utilizarse para el diagnóstico: Las estrategias de prueba "desensitised" o "detuned" pueden usarse para medir la incidencia del HIV (es decir, la tasa de infecciones nuevas – en contraste con las pruebas habituales de anticuerpos que miden la prevalencia del HIV, es decir, las infecciones establecidas): Mediante la combinación intencional de pruebas de anticuerpos de alta sensibilidad y de baja sensibilidad, es posible calcular la proporción de muestras positivas que son de infección reciente (Parekh 2001; Constantine y cols. 2003).

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Prueba para HIV

Detección directa del HIV
La infección por HIV también puede diagnosticarse mediante la detección del virus en lugar de la vía indirecta de detección de anticuerpos. La detección del virus sólo es necesaria en ciertas situaciones, debido a su elevado costo sólo debería efectuarse con indicación. El aislamiento del virus en los cultivos celulares se reserva para casos especiales puesto que es exigente, implica un cierto riesgo y por tanto requiere del uso de un laboratorio de alta seguridad. Alternativamente se encuentran disponibles los ensayos para la detección del antígeno p24 de HIV-1. Aunque el ELISA del antígeno p24 fue reemplazado por ensayos más sensibles de detección de ácidos nucleicos, las pruebas de escrutinio de anticuerpos de la 4ta generación incorporan la detección del antígeno p24 además de la detección de los anticuerpos contra HIV para reducir el período de la "ventana diagnóstica" (ver adelante). La detección del ácido nucléico viral (es decir, del genoma viral) puede efectuarse mediante diferentes técnicas de laboratorio. Estos métodos pueden usarse para detectar cDNA proviral en leucocitos (lo cual requiere muestras de sangre total con EDTA) o RNA viral en la fracción que no contiene células (lo cual requiere plasma con EDTA o sangre total con EDTA). El análisis cualitativo del genoma viral sirve como marcador de la infección. Funciona como complemento o como sustituto de la prueba de anticuerpos para el diagnóstico de la infección por HIV en situaciones particulares (como es la sospecha de infección primaria reciente: la ausencia de anticuerpos durante la ventana del diagnóstico; recién nacidos de madres infectadas: presencia de anticuerpos maternos – ver adelante). • La detección cuantitativa de RNA de HIV en plasma se usa como marcador apropiado para monitorear la terapia y para calcular la infectividad (Berger 2002). Las pruebas más sensibles pueden detectar aproximadamente 50 copias/ml.

Existen varios métodos comerciales y no comerciales para la prueba cuantitativa de ácidos nucleicos. Estos se basan en diferentes principios: reacción de la polimerasa en cadena (PCR), DNA ramificado (b-DNA), amplificación de ácidos nucleicos basada en la secuenciación (NASBA) o la reacción en cadena de la ligasa (LCR). La prueba de la llamada "carga viral" se ha convertido en una herramienta clínica indispensable, como un marcador de pronóstico y terapéutico.

Resultados de las pruebas
Es muy raro obtener resultados falsos positivos por Western blot. Por lo tanto, un resultado positivo obtenido por Western blot confirma la presencia de anticuerpos específicos contra HIV y por consecuencia la infección por HIV. El resultado positivo de una prueba (es decir, las pruebas positivas de escrutinio y de confirmación y la exclusión de confusión de muestras mediante la aplicación de la prueba a una segunda muestra) significa que el individuo evaluado:

Resultados de las pruebas • •

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Está infectado con HIV (es decir, porta el virus que causa el SIDA) – excepto en los niños pequeños (véase adelante);

Es probable que infecte a otros con HIV en caso de que no se tomen precauciones (véase el capítulo "Transmisión"). El resultado positivo de una prueba NO significa que la persona evaluada: • Tiene SIDA; • Necesariamente desarrollará SIDA. El resultado negativo significa: • Que los anticuerpos de HIV no se detectaron en la sangre de la persona en el momento en el que se le realizó la prueba. El resultado negativo de una prueba NO significa que: • • • El individuo no está infectado con HIV (la prueba puede haber sido efectuada durante el "período de la ventana de diagnóstico); La persona evaluada es inmune o resistente al HIV;

La persona evaluada puede tener relaciones sexuales sin tomar precauciones "sexo con seguridad". Fuera de la "ventana de diagnóstico", es decir después de seis meses de una probable exposición al HIV, la prueba de escrutinio de HIV rara vez da un resultado "falso negativo". Por lo tanto, una prueba negativa significa que la persona no está infectada con HIV – siempre bajo el supuesto de que mientras tanto no ha habido nuevas exposiciones. Un resultado raro "equívoco" en las pruebas confirmativas significa que: • La prueba no dio un resultado inequívoco. En consecuencia, se requiere de una prueba de seguimiento al poco tiempo. En particular cuando hay síntomas como fiebre, crecimiento de ganglios linfáticos, erupción cutánea o síntomas neurológicos se debe sospechar de infección aguda por HIV en la que la seroconversión acaba de empezar. Se encuentran las primeras bandas de reactividad pero el patrón completo de bandas de Western blot no está presente. La seroconversión tiende a seguir ciertos patrones; en el Western blot algunas bandas son positivas más tempranamente (como p24 o gp120) y otras aparecen más tarde.

En el caso de un Western blot inequívoco y si hay sospecha de infección primaria aguda por razones clínicas y/o de anamnesis, se deberá intentar la detección directa del virus mediante PCR. La finalidad de esto es detectar y posiblemente tratar una infección aguda por HIV a tiempo (véase también el capítulo "Infección aguda por HIV"), cuanto antes mejor. Advertencia: Si en el caso de sospecha de una infección primaria se utiliza un ensayo cuantitativo de RNA de HIV para la detección del virus en plasma (porque es más accesible que la PCR para la detección de DNA proviral en los leucocitos), se debe tener en mente que estas pruebas en ocasiones pueden dar resultados falsos positivos (Rich 1999). Estos resultados falsos positivos habitualmente indican valores bajos de RNA de HIV (normalmente no más de 2,000 copias / ml) que tienen poca probabilidad de encontrarse en la infección aguda verdadera (que

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normalmente se presenta con valores altos de "carga viral"). No obstante, este problema a veces ha causado confusión y subdiagnóstico. Es probable que ocurra este fenómeno con cualquiera de los ensayos disponibles de carga viral. Cuando esto pase inadvertido, al paciente se le diagnosticará erróneamente como "infectado" con todas las consecuencias nocivas de ello. Para evitar este problema (bajo el supuesto de que el ensayo se corra sin errores y que se tengan prácticas adecuadas de control de calidad en el laboratorio), se deberá usar una prueba de cDNA proviral en la fracción de leucocitos de la sangre. No obstante, esto se ofrece en relativamente pocos laboratorios.

Un caso especial: Los bebés que nacen de madres infectadas por HIV
Afortunadamente el riesgo de transmisión de HIV de la madre al bebé (MTCT) (véase capítulo "HIV y embarazo") se ha reducido considerablemente en los países industrializados, es probable que haya bajado hasta el 1 %. No obstante, el diagnóstico del HIV es esencial en todos los recién nacidos expuestos. En los bebés que nacen de madres infectadas por HIV, los anticuerpos contra el HIV suelen ser detectables incluso a los 12 a 15 meses de edad. Estos anticuerpos se transmiten pasivamente de la madre al feto y atraviesan la placenta desde aproximadamente la semana 30 del embarazo en adelante. Los anticuerpos maternos IgG confieren cierta protección inmune fisiológica contra diversas infecciones, pero en el caso del HIV no tienen ninguna eficacia protectora. Esto significa que todos los niños que nazcan de madres HIV positivas, inclusive los niños que no estén infectados (la mayoría en cualquier medio), inicialmente tendrán resultados positivos en las pruebas de anticuerpos contra HIV, pero con el tiempo la reactividad disminuirá hasta la negatividad con la eliminación completa de los anticuerpos maternos. Por tanto, previamente era necesario esperar nueve meses o más para observar una caída significativa en la concentración de anticuerpos del niño. La infección por HIV del niño sólo se podía excluir con certeza mediante la prueba repetida en intervalos regulares (Newell 1995). Si los anticuerpos contra HIV persisten en un niño expuesto verticalmente después de los 15 meses, el niño está infectado por HIV. Actualmente la PCR permite un diagnóstico más rápido. La infección por HIV del bebé debería diagnosticarse o excluirse directamente mediante la detección del virus. Hasta ahora no es claro si la detección de cDNA proviral (intracelular) de leucocitos o de RNA de HIV (extracelular) de plasma sanguíneo es más sensible. En cualquier caso, todos los resultados positivos de las pruebas deberán confirmarse de inmediato en una segunda muestra. Importante: Es probable que varios métodos para la detección de ácidos nucleicos de HIV no tengan éxito en caso de subtipos "exóticos" de HIV-1 (es decir, que no sean del subtipo B) (y de HIV-2) y que den resultados falsos negativos (Haas 1996). Para excluir esta posibilidad también deberá probarse una muestra materna en caso necesario (por ejemplo si la madre o la persona que la infectó no provienen de Europa) a fin de asegurar la capacidad de la prueba para detectar la cepa viral en cuestión. Si las pruebas de la madre son positivas para PCR con el mismo ensayo,

Caso especial: Daño por punción con aguja u otra exposición laboral al HIV se podría usar un resultado negativo de la prueba para el bebé, de otro modo habrá que elegir un método apropiado en un laboratorio especializado o habrá que recurrir a la prueba de anticuerpos sola con sus limitaciones (véase adelante). Con respecto a los métodos cuantitativos para la detección de RNA, es necesario reconocer el problema de los resultados que dan una señal baja falsa positiva (véase adelante). En los bebés expuestos se requieren al menos dos resultados negativos de PCR de HIV para excluir la infección por HIV: el primero entre el 1er y el 4to mes de vida y el segundo después del 4to mes puesto que sólo entonces alcanza plena significancia para la exclusión (Rossi 1992). Además la PCR deberá efectuarse durante el primer mes de vida (pero no durante los primeros días que siguen al nacimiento puesto que podría haber contaminación con el virus materno), ya que el diagnóstico temprano de la infección neonatal es importante para la profilaxis de Pneumocystis y para la terapia antirretroviral temprana durante los primeros meses de vida. Si la prueba de la primera muestra da un resultado positivo (y se confirma), esto indica infección intrauterina (lo menos frecuente). En caso de transmisión perinatal durante el nacimiento (el escenario más común), el virus sólo podrá detectarse en la muestras que se obtengan posteriormente. Atención: la lactancia conlleva un riesgo significativo de transmisión. Lo que se estableció antes sólo es válido si se excluye la adquisición postnatal de la infección. También con resultados negativos de PCR de HIV deberá documentarse la eliminación completa de anticuerpos maternos al menos una vez en niños expuestos al HIV.

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Caso especial: Daño por punción con aguja u otra exposición laboral al HIV
Aquí deben considerarse dos aspectos: la prueba del paciente índice (el "donador" a partir del cual se generó el riesgo potencial de infección) y la prueba de la persona expuesta (el "receptor"). Los reglamentos nacionales y locales respecto a esto deben respetarse por razones legales y por otras razones. Si se sabe quien es el paciente índice se le deberá aplicar la prueba después de la supervisión pertinente y del consentimiento. Idealmente se debería llamar de inmediato al superior de la persona– para los anticuerpos contra HIV, HBsAg (no se debe olvidar la inmunización contra el virus de la hepatitis B en caso necesario), y los anticuerpos contra HCV. Según las circunstancias (por ejemplo el fin de semana), deberá considerarse el uso de un ensayo rápido (ver adelante). Con frecuencia se debe tomar una primera decisión preliminar aun antes de que se disponga del resultado de la prueba del paciente índice. Cualquier demora en el inicio de la profilaxis posterior a la exposición al HIV (HIV PEP) reduce la posibilidad de éxito (CDC 2001). Por lo que si existe alguna duda, la primera y la segunda dosis de HIV PEP deberán administrarse (deberán estar disponibles día y noche en forma de "paquete de inicio") y posteriormente deberá suspenderse la administración en cuanto se disponga de un resultado negativo. Sería un error iniciar la HIV PEP sólo cuando que se obtenga un resultado positivo puesto que esto implicaría el retraso de la primera administración durante el período en el que se tiene la máxima posibilidad de prevenir la infección.

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Si el paciente índice es seronegativo las posibilidades que tiene son remotas – en ausencia de cualquier evidencia clínica que sugiera síndrome retroviral agudo y que se encuentre en la "ventana diagnóstica"-. Por lo tanto habitualmente no se recomienda el uso de un método de detección directa del virus (para excluir una infección primaria reciente antes de la seroconversión). En el caso de que se desconozca al paciente índice deberá considerarse la situación epidemiológica. Importante: Normalmente en las agujas para inyección utilizadas no debería probarse la presencia de anticuerpos o de material genómico de HIV. El esfuerzo, el costo y particularmente la incertidumbre que prevalece (debido a la validez cuestionable del resultado) están fuera de proporción en comparación con el riesgo extremadamente remoto de infección con un agente que afortunadamente tiene poca estabilidad y tenacidad. Si el paciente índice es positivo para HIV, toda la información disponible (inclusive los resultados de la "carga viral" actual, los resultados de los ensayos de resistencia, etc.) deben considerarse en la decisión del tipo de HIV PEP (véase el capítulo relevante). En el caso de un paciente índice HIV positivo, al individuo lesionado se le debe hacer la prueba de anticuerpos de HIV mediante un ensayo de escrutinio rutinario. La demostración de la seronegatividad inicial tiene importancia legal para el reclamo de la compensación y de la cobertura del seguro en caso de transmisión ocupacional. Las siguientes pruebas de seguimiento se recomiendan a las 6 semanas, a los 3 meses y a los 6 meses después de la exposición (Ciesielski, 1997). Si el paciente índice está infectado con HIV, se recomienda una prueba de seguimiento adicional del receptor lesionado después de 12 meses; pero esto es opcional (Ridzon 1997). Adicionalmente, la prueba de HIV (y posiblemente también la prueba para la detección directa del virus) deberían hacerse de inmediato si en cualquier momento después del incidente el receptor desarrolla una enfermedad comparable con un síndrome retroviral agudo.

¿Qué es relevante en la práctica?
En todas y cada una de las pruebas para HIV, se deben considerar diferentes aspectos de importancia. Desafortunadamente es lamentable que a veces aún ocurran actos de negligencia y descuido. Es necesario darse cuenta de que: A pesar de todo el progreso terapéutico, un resultado positivo de la prueba aún tiene consecuencias psicológicas inmensas para la persona en cuestión. El significado del resultado positivo de una prueba difícilmente puede sobrevalorarse. Por lo tanto a cada paciente se le debe informar de antemano que se le hará la prueba de HIV. Si el resultado es positivo en una “revisión de rutina preoperatoria” de la manera en la que a veces se lleva a cabo, puede tener consecuencias desagradables y legales para el personal médico a cargo. Aunque el consentimiento del paciente no se tiene que obtener por escrito, se debe documentar en el expediente del paciente. En el caso de niños o de pacientes que no pueden dar un consentimiento con validez legal, se debe informar a los padres o a los tutores legales.

¿Qué es relevante en la práctica?

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Por otra parte, en tanto que la obtención del consentimiento válido es importante no siempre requiere de discusiones a fondo sobre los factores de riesgo, las consecuencias, etc. Sería más adecuada la supervisión previa a la prueba para cada persona en particular. Se deberá evitar ocasionar ansiedad innecesaria y angustia psicológica. Los resultados de la prueba de HIV sólo se deberán comunicar por doctores que posean muchos conocimientos sobre HIV y SIDA o que sepan a donde referir sin demora a los pacientes con una infección por HIV de diagnóstico reciente. Las personas confrontadas con este diagnóstico por primera vez requieren apoyo intenso de inmediato. Algunas veces a los pacientes se les proporciona información que no es vigente y puede tomarles semanas o a veces meses iniciar la comunicación con un médico competente. El resultado positivo de una prueba de HIV jamás deberá transmitirse al paciente por vía telefónica. En primer lugar, esto no permite la suficiente supervisión posterior a la prueba, y en segundo lugar el teléfono imposibilita valorar la reacción del paciente – que puede ser incluso de suicidio. En algunas ocasiones la reacción es muy irracional y emocional, por lo que se requiere de una sesión de supervisión más extensa. Esta reacción individual no se puede anticipar. Si es posible, deberá repetirse la cita en el momento de tomar la muestra. En caso de que el resultado de una prueba sea negativo, uno puede llamar al paciente. Por las razones mencionadas, una prueba rápida de autodiagnóstico es extremadamente problemática. Las pruebas de "diagnóstico rápido" o "a la cabecera del paciente" pueden ser de gran utilidad en ciertas circunstancias, por ejemplo en los cuartos de emergencia. Pero también albergan el problema de la utilización no profesional sin la supervisión ni el cuidado adecuados del paciente. El resultado aislado de reactividad en una prueba de escrutinio en ninguna circunstancia se le debe comunicar al paciente. Debido a que existen numerosos factores que pueden causar que una prueba de escrutinio sea falsa positiva, siempre se debe esperar el resultado de un ensayo confirmativo. Si el patrón de bandas del Western blot está incompleto, esto puede representar la seroconversión en curso (es decir, la infección aguda) o la inespecificidad. Estas pruebas siempre deberán discutirse con el laboratorio y con un médico experimentado en HIV – antes de informar al paciente. Hemos visto casos en los que al paciente se le dejó en la creencia de que estaba infectado por HIV durante días o hasta semanas, tan solo por la reactividad cruzada del ELISA y por no esperar el resultado de la prueba confirmativa. Aun con seropositividad para HIV confirmada por Western blot se debería añadir la siguiente declaración a cada resultado positivo: "La demostración de anticuerpos específicos contra HIV no significa que el paciente tenga SIDA. Todo resultado positivo se debe confirmar con una segunda muestra de sangre obtenida de manera independiente y sólo entonces se deberá informar al paciente". Se deberá conocer la razón de solicitud de la prueba de HIV para cada muestra. La fobia al SIDA plantea un problema difícil y no es rara. Es decir, en personas que están convencidas de manera errónea de estar infectadas por HIV, y casi siempre en ausencia de un riesgo apreciable. A menudo estas personas solicitan la prueba en intervalos cortos, a diferentes médicos y a veces también solicitan pruebas caras de PCR. Estas personas (que con frecuencia también imaginan que se les oculta el

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resultado positivo de la prueba) necesitan ayuda psicológica y probablemente psiquiátrica más que la repetición de la prueba de HIV.

Fuentes de Internet de utilidad relacionadas con la prueba de HIV
• World Health Organization (WHO), Department of Essential Health Technologies: http://www.who.int/bct/Main_areas_of_work/BTS/HIV_Diagnostics/HIV_Dia gnostics.htm with the following web pages: Overview of HIV Diagnostic Technologies: http://www.who.int/bct/Main_areas_of_work/BTS/HIV_Diagnostics/Overview _of_HIV_Diagnostic_Tech.htm HIV Test Kit Evaluation: http://www.who.int/bct/Main_areas_of_work/BTS/HIV_Diagnostics/HIV_Test _Kit_Evaluation.htm with downloadable reports containing the evaluation results of different commercially available HIV tests and the "WHO HIV Test Kit Bulk Procurement Scheme" UNAIDS: HIV diagnostic tests: http://www.unaids.org/en/in+focus/topic+areas/hiv+diagnostic+tests.asp from which one can reach "Sources and prices of selected drugs and diagnostics for people living with HIV/AIDS" in its current version The 3 by 5 Initiative, AIDS Medicines and Diagnostics Service (AMDS), HIV/AIDS Diagnostics: http://www.who.int/3by5/amds/diagnostics/en/ Centers for Disease Control and Prevention (CDC), USA, Division of HIV/AIDS Prevention: http://www.cdc.gov/hiv/testing.htm, http://www.cdc.gov/hiv/rapid_testing/ U. S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Licensed / Approved HIV, HTLV and Hepatitis Tests: http://www.fda.gov/cber/products/testkits.htm The European Commission, Enterprise & Industry, Medical Devices: http://europa.eu.int/comm/enterprise/medical_devices/index.htm In Vitro Diagnostic Directive (IVDD)

Referencias
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Referencias
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4. Patogénesis de la Infección por HIV-1
Andrea Rubbert and Mario Ostrowski Traducido por Gustavo Reyes-Terán

Desde la descripción inicial del virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (HIV1) en 1983 (1, 2) y del HIV-2 en 1986 (3), estos dos virus se han identificado durante casi 20 años como la causa primaria del síndrome de inmunodeficiancia adquirida (SIDA). Debido a que actualmente el HIV-1 es la principal causa de SIDA en el mundo, nuestra discusión se limitará principalmente a la infección por HIV-1. El número de personas infectadas en el mundo es superior a 40 millones, la mayoría de estas vive en países en vías de desarrollo de África al sur del Sahara, Asia y América del Sur. La introducción de los inhibidores de proteasa y de los inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleótidos (NNRTI) a los regímenes de tratamiento antirretroviral en 1995 inició la era de la terapia antirretroviral altamente activa (HAART). Esto causó la mejoría dramática de la mortalidad y la morbilidad por la enfermedad del HIV determinada por una incidencia disminuida de infecciones oportunistas, tumores y muertes. A pesar de todas las ventajas terapéuticas logradas durante la última década, incluyendo el desarrollo de HAART, una vez que un individuo se infecta la erradicación del virus aún es imposible. Además, están surgiendo nuevos problemas relacionados con la toxicidad a corto y a largo plazo de los tratamientos con medicamentos y la frecuencia de mutaciones de resistencia tanto en los virus circulantes como en los transmitidos. En la mayoría de los países en el sureste de Asia y en África, la incidencia y la prevalencia de la infección por HIV-1 continúa incrementando y sobrepasa la de Europa y Norte América. Sin embargo, debido a los altos costos de los regímenes de medicamentos y a la falta de infraestructura de atención médica en estos países en vías de desarrollo, el uso generalizado de HAART actualmente aún es difícil. Por tanto, el curso de la pandemia por HIV-1 depende principalmente de cómo y en qué medida los países en vías de desarrollo con alta prevalencia de HIV-1 puedan aprovechar el progreso médico alcanzado en Europa y en Norte América. El curso de esta pandemia también dependerá de la disponibilidad de una vacuna efectiva de profilaxis en el futuro próximo. La comprensión de la inmunopatogénesis de la infección por HIV-1 es el principal prerrequisito para mejorar racionalmente las estrategias terapéuticas y para desarrollar inmunoterapias y vacunas profilácticas. Al igual que en otras infecciones virales, el curso individual de la infección por HIV-1 depende de factores virales y del huésped. El curso de la infección por HIV-1 en humanos infectados por este virus puede variar dramáticamente, aun si las infecciones primarias provinieran de la misma fuente (4). En algunos pacientes infectados por HIV-1 no progresores a largo plazo (por ejemplo, que no presentan disminución en la cuenta de células CD4 o infección crónica durante al menos 7 años sin desarrollo de SIDA), se identificó un virion defectuoso (5). En consecuencia, la infección con un virus defectuoso, o con un virus con poca capacidad para replicarse puede prolongar el curso clínico de la

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Patogénesis de la Infección por HIV-1

infección por HIV-1. Sin embargo en la mayoría de los individuos, la infección por HIV-1 se caracteriza por un virus competente para la replicación con un elevado recambio diario de viriones. Los factores del huésped también pueden determinar si una persona infectada por HIV-1 desarrolla rápidamente la inmunodeficiencia clínicamente abierta, o si esta persona pertenece al grupo de los no progresores a largo plazo, que representa aproximadamente el 5% del total de los pacientes infectados. La identificación y la descripción de los factores del huésped que contribuyen al curso de la infección por HIV, incluyendo los mecanismos de defensa inmunológica y los factores genéticos, será crucial para nuestra comprensión de la inmunopatogénesis de la infección por HIV y para el desarrollo de estrategias inmunoterapéuticas y de profilaxis.

1. Estructura del HIV-1
El HIV-1 es un retrovirus y pertenece a la familia de los lentivirus. Las infecciones con los lentivirus suelen presentar un curso crónico de la enfermedad, un período largo de latencia clínica, replicación viral persistente e implicación del sistema nervioso central. Las infecciones por visna en ovejas, por el virus de la inmunodeficiencia simiana en monos (SIV), o por el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) en gatos son ejemplos típicos de infecciones por lentivirus. Mediante microscopía electrónica es posible observar que el HIV-1 y el HIV-2 tienen un parecido sorprendente. Sin embargo, difieren en el peso molecular de sus proteínas y presentan diferencias en los genes accesorios. El HIV-2 tiene una relación genética más estrecha con el SIV encontrado en los sooty mangabeys (SIVsm) que con el HIV-1 y es probable que se haya introducido en la población humana mediante los monos. Tanto el HIV-1 como el HIV-2 se replican en las células T CD4 y se consideran patogénicos en las personas infectadas, aunque la inmunodeficiencia propiamente puede ser menos severa que en las personas infectadas por HIV-2.

1.1. Estructura morfológica del HIV-1
Las partículas virales del HIV-1 tienen un diámetro de 100 nm y están rodeadas por una membrana de lipoproteína. Cada partícula viral contiene 72 complejos de glucoproteína que están integrados en esta membrana lipídica y cada uno está compuesto de trímeros de la glucoproteína externa gp120 y de la proteína trasmembranal gp41. La unión entre gp120 y gp41 no es fuerte, por tanto la gp120 se puede liberar espontáneamente en el medio local. La glicoproteína gp120 se puede detectar en suero (6) así como también en el tejido linfático de los pacientes infectados por HIV (7). Durante el proceso de gemación es probable que en su capa lipoprotéica los virus incorporen proteínas del huésped provenientes de la membrana de la célula huésped, tales como proteínas HLA clase I y II, o proteínas de adhesión como ICAM-1 que podrían facilitar la adhesión a otras células blanco. La proteína de matriz p17 está anclada en el interior de la membrana lipoprotéica viral. El antígeno p24 de la cápside contiene dos copias de RNA del HIV-1. El RNA del HIV-1 es parte de un complejo de proteína-ácido nucléico que está compuesto por la nucleoproteína p7 y la transcriptasa inversa p66 (RT). La partícula viral contiene todo el equipo enzimático necesario para la replicación: la

1. Estructura del HIV-1

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transcriptasa inversa (RT), la integrasa p32 y la proteasa p11 (perspectiva general en: 8) (Figura 1).

1.2. Organización del genoma viral
La mayoría de los retrovirus competentes para la replicación dependen de tres genes: gag, pol y env: gag significa “antígeno de grupo”, pol representa la “polimerasa” y env se refiere a “envoltura” (perspectiva general en: 9) (Figura 2). El esquema estructural “clásico” del genoma retroviral es: 5’LTR-gag-pol-env-LTR 3’. Las regiones LTR (“long terminal repeat”) son los dos extremos del genoma viral, que están conectados con el DNA celular de la célula huésped después de la integración y no codifican para ninguna proteína viral. Los genes gag y env codifican para la nucleocápside y para las glucoproteínas de la membrana viral; el gene pol codifica para la transcriptasa inversa y para otras enzimas. Además, el HIV-1 contiene seis genes (vif, vpu, vpr, tat, rev y nef) en su RNA de 9kB, que contribuyen a su complejidad genética. En el pasado nef, vif, vpr y vpu se clasificaron como genes accesorios puesto que no se requieren en lo absoluto para la replicación in vitro. No obstante, la regulación y la función de estos genes accesorios y de sus proteínas se ha estudiado y se ha descrito en más detalle en los años recientes. Los genes accesorios nef, tat y rev se producen en la parte inicial del ciclo de replicación viral. Tat y rev son proteínas reguladoras que se acumulan en el núcleo y se unen a regiones definidas del RNA viral: TAR (elementos de respuesta de transactivación), que se encuentran en las regiones LTR; y RRE (elementos de respuesta a rev), que se encuentran en el gene env, respectivamente. La proteína tat es un activador de la transcripción potente de la región promotora LTR y es esencial para la replicación viral en casi todos los sistemas de cultivo in vitro. La ciclina T1 es un cofactor celular necesario para tat (10). Tat y rev estimulan la transcripción del DNA proviral de HIV-1 a RNA, promueven el alargamiento del RNA, incrementan el transporte del RNA de HIV del núcleo al citoplasma y son esenciales para la traducción. Rev también es un factor de exportación nuclear que es importante para el cambio de la expresión temprana de proteínas reguladoras a las proteínas estructurales que se sintetizan posteriormente.

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Patogénesis de la Infección por HIV-1

Figura 1: Estructura de la partícula del virion de HIV. Véase la explicación detallada en el texto. LEYENDA TRADUCCIÓN p17 matrix protein proteína de matriz p17 p12 integrase integrasa p12 p24 core antigen antígeno de la cápside p24 p7-gag p7-gag p9-gag p9-gag lipid membrane membrana lipídica host cell proteins proteínas de la célula huésped HIV –RNA RNA de HIV reverse transcriptase transcriptasa inversa

1. Estructura del HIV-1

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Figura 2: El HIV y sus genes. Véase la explicación detallada en el texto. LEYENDA TRADUCCIÓN U3 U3 R R U5 U5 gag gag pol pol vif vif vpr vpr tat tat nef nef vpu vpu env env rev rev p17 p17 p24 p24 p7 p7 p11 protease proteasa p11 p66 reverse transcriptasa inversa transcriptase (RT) (RT) p66 p32 integrase integrasa p32 gp120 gp120 gp41 gp41

Se ha demostrado que Nef tiene diversas funciones. Nef puede disminuir la expresión de CD4 (11) y de las moléculas clase I del HLA (12) en la superficie de las células infectadas por HIV-1, lo que probablemente representa un mecanismo importante de escape del virus para evadir un ataque mediado por células T CD8+ citotóxicas y para evitar el reconocimiento por las células T CD4. Nef también puede interferir con la activación de células T al unirse a varias proteínas involucradas en las vías intracelulares de transducción de señales (perspectiva general en: 13).

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Patogénesis de la Infección por HIV-1

En macacos rhesus infectados por SIV se encontró que la integridad del gene nef fue esencial para alcanzar una tasa elevada de producción viral y la progresión de la enfermedad. En una cohorte de pacientes australianos no progresores a largo plazo se identificó un HIV-1 con deleciones en nef (5). Sin embargo, los reportes más recientes indican que algunos de estos pacientes actualmente están desarrollando signos de progresión de la enfermedad y la disminución de células T CD4. Por consiguiente, aunque las deleciones del gene nef pueden reducir la replicación viral, no siempre pueden impedir el desarrollo del SIDA. El gene vpr parece ser esencial para la replicación viral en células que no se dividen como los macrófagos. Puede estimular a las regiones LTR del HIV y a otros promotores virales y celulares. Recientemente se demostró la importancia de vpr en el transporte del complejo preintegrado viral al núcleo (perspectiva general en: 14) y puede mantener a las células en la fase G2 del ciclo. El gene vpu es importante para el proceso de “gemación” del virus puesto que las mutaciones en vpu se asocian con la persistencia de las partículas virales en la superficie de la célula huésped. Vpu también está involucrado en el proceso de degradación de los complejos CD4-gp160 en el retículo endoplásmico y por tanto permite el reciclaje de gp160 para la formación de viriones nuevos (15). Algunas publicaciones recientes han resaltado un papel nuevo e importante para vif en el apoyo de la replicación viral (16). Los HIV-1 cultivados deficientes en vif no se replican en las células T CD4, en algunas células T (“las células no permisivas”), ni en macrófagos. Los HIV-1 cultivados deficientes en vif tienen la capacidad de entrar a una célula blanco y de iniciar la retrotranscripción, pero la síntesis del DNA proviral permanece incompleta. La fusión in vitro de las células “permisivas” y las “no permisivas” genera un fenotipo “no permisivo”, lo que sugiere que la replicación del HIV depende de la presencia o ausencia de un inhibidor celular. Este factor inhibitorio endógeno se identificó recientemente como APOBEC3G (17). La APOBEC3G (“apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptide-like 3G”) pertenece a una familia de enzimas intracelulares que específicamente deaminan la citocina a uracilo en el mRNA o el DNA, lo que tiene como resultado la acumulación de mutaciones G por A que causan la degradación del DNA viral. El gene vif bloquea la actividad inhibitoria de APOBEC3G mediante la formación de un complejo con APOBEC3G (Figura 3a).

1. Estructura del HIV-1

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3a

3b Figura 3. Infección por la cepa silvestre de HIV: vif interacciona con APOBEC3G, se une a APOBEC3G e impide su incorporación en los virus nuevos que se forman (Figura 3a). Los virus de HIV en los que se ha suprimido vif no pueden inhibir la APOBEC3G intracelular, que posteriormente se incorpora en los virus nuevos e interfiere con la retrotranscripción en la célula blanco. LEYENDA HIV-wild type Producer cell Wild type- virus RT Target cell APOBEC vif DNA degradation Incomplete RT products Stop during RT vif HIV APOBEC3G TRADUCCIÓN HIV silvestre Célula productora Virus silvestre RT Célula blanco APOBEC vif Degradación del DNA Productos incompletos de la RT Interrupción durante la retrotranscripción vif HIV APOBEC3G

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Patogénesis de la Infección por HIV-1

Es interesante que la actividad antiviral de APOBEC3G es altamente conservada entre varias especies, en tanto que el bloqueo de APOBEC3G por vif es muy específico para HIV. El gene vif del HIV-1 no forma complejos con APOBEC3G de murinos o de rhesus. En ausencia de vif, APOBEC3G se incorpora en las partículas virales nuevas que se forman y en las células blanco infectadas posteriormente se bloquea la síntesis de DNA proviral (Figura 3b). En contraste, en presencia de vif, APOBEC3G forma complejos, es degradada y no es incorporada en los viriones nuevos formados. La enzima APOBEC3G se expresa en linfocitos y en macrófagos, que son las principales células blanco de infección por HIV. Actualmente hay varias preguntas sin respuesta acerca de la regulación de la APOBEC3G intracelular: por ejemplo, la posibilidad de que haya una cantidad crítica de APOBEC3G intracelular que restrinja la infección por HIV en presencia de vif, o la posibilidad de que haya polimorfismos genéticos de APOBEC3G que potencialmente pudiesen afectar el curso de la enfermedad. Mientras tanto, se han descrito los epítopes de interacción entre vif y APOBEC3G y se ha explorado la vía de degradación intracelular del complejo APOBEC3G-vif. Es importante resaltar que los inhibidores específicos que bloquean la interacción de vif con APOBEC3G o que interfieren con la degradación intracelular de APOBEC3G podrían representar tratamientos prometedores en el futuro. En principio, es probable que el bloqueo de las estructuras celulares se asocie con un riesgo mínimo de que el desarrollo de resistencia comprometa la eficacia de un agente antiviral. Por tanto, el enfoque en vif y APOBEC3G representa una aproximación terapéutica interesante. En resumen, estos datos explican porqué vif es esencial para la replicación del HIV y dan una razón por la cual la replicación del HIV es específica de especie. Se descubrió otro factor celular (véase adelante) que explica la especificidad de especie de la replicación del HIV. El papel crucial de APOBEC3G o de otras deaminasas de citidina probablemente no se restringe al HIV-1. La acumulación de mutaciones G por A también se demostró en diversos virus de HBV cultivados. La acumulación de DNA de HBV se reduce considerablemente en presencia de APOBEC3G pero la cotransfección con vif revierte esta inhibición (18).

2. Ciclo de replicación del HIV
2.1. Entrada del HIV
CD4 como principal receptor del HIV El receptor CD4 es una glicoproteína monomérica de 58 kDa que puede detectarse en la superficie celular de aproximadamente 60% de los linfocitos T, en los precursores de células T de la médula ósea y del timo, en los monocitos, los macrófagos, los eosinófilos, las células dentríticas y las células de la microglia del sistema nervioso central. El dominio extracelular de CD4 en las células T está compuesto de 370 aminoácido. El dominio transmembranal hidrofóbico y la parte citoplásmica de CD4 en las células T constan de 25 y 38 aminoácidos respectivamente. En la parte extracelular de CD4 se han descrito cuatro regiones

2. Ciclo de replicación del HIV

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D1-D4 que son dominios semejantes a los de las inmunoglobulinas. Los residuos de la región V2 de CD4 (aminoácidos 40-55) son importantes para la unión de gp120 con CD4, y esta región se superpone con el sitio de unión de CD4 a sus ligandos naturales, las moléculas clase II del HLA. La identificación del sitio de unión de gp120 con la molécula CD4 de las células T estimuló el intento de usar CD4 soluble (sCD4) para neutralizar el virus circulante en los pacientes con el propósito de inhibir la diseminación viral. No obstante, fue evidente que aun cuando los virus cultivados en el laboratorio eran neutralizados fácilmente por sCD4, la neutralización de los virus primarios cultivados de pacientes no se ha logrado. En contraste, el sCD4 indujo cambios conformacionales en la envoltura viral que promovieron la infección de las células blanco (19). En las células T el CD4 se vincula con el complejo del receptor (TCR) y juntos se unen a las moléculas clase II del HLA de las células presentadoras de antígeno. La unión de gp120 a CD4 es un paso crucial para la entrada del virus y además interfiere con las vías de transducción de señales intracelulares y promueve la apoptosis en las células T CD4 (20). En los dos últimos años, la idea de bloquear a CD4 como el principal receptor celular para HIV ha vuelto a causar interés. PRO542 es una proteína de fusión tetravalente CD4-IgG2 obtenida mediante ingeniería genética que no sólo inhibió la replicación viral in vitro, sino que también mostró una eficacia antiviral impresionante en los pacientes con carga viral alta que se incluyeron en los ensayos clínicos iniciales (21). En 1984 se describió el papel de CD4 como el principal receptor necesario para HIV-1, HIV-2 y SIV (22, 23). No obstante, los experimentos con líneas celulares no humanas transfectadas con CD4 humano mostraron que la expresión del CD4 humano en la superficie celular de una línea celular no humana no era suficiente para conseguir la entrada del HIV. Por tanto, se postuló la existencia de correceptores humanos adicionales necesarios para la entrada del virus. Por otra parte, algunos HIV-1 cultivados en el laboratorio, así como también algunos HIV-2 y SIV cultivados son capaces de infectar células humanas independientemente de CD4. Es interesante que los anticuerpos monoclonales contra CD4 indujeron la unión de los epítopes conformacionales (CD41) a la gp120 de virus independientes de CD4. Esta observación sugiere que la gp120 de los virus independientes de CD4 expone las regiones necesarias para que haya reconocimiento y unión por parte del correceptor y por tanto la unión con CD4 no es un prerrequisito de entrada para estos virus. Los virus independientes de CD4 son fáciles de neutralizar con suero de pacientes infectados con HIV, lo cual sugiere que la respuesta inmune es selectiva contra virus independientes de CD4 (24).

Receptores de quimiocinas como correceptores para la entrada del HIV Un hito para la descripción de los eventos tempranos que dan lugar a la entrada del HIV-1 fue una observación de Cocchi y sus colaboradores en 1995. Las células T CD8+ de individuos infectados con HIV son capaces de suprimir la replicación viral en los cocultivos con células T CD4 autólogas o alogénicas infectadas por HIV, y esto es independiente de su actividad citotóxica (25). Cocchi identificó las

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quimiocinas MIP-1α, MIP-1ß y Rantes en sobrenadantes de células T CD8+ derivadas de pacientes infectados con HIV, y pudo demostrar que estas quimiocinas eran capaces de suprimir la replicación de manera dependiente de la dosis de algunos de los virus cultivados que se probaron, pero no de todos (26). MIP-1α, MIP-1ß y Rantes son ligandos para los receptores de quimiocinas CCR5. Pocos meses después varios grupos demostraron que CCR5 es un correceptor para los virus monocitortópicos (con tropismo por macróofagos) de HIV-1 cultivados (27, 28, 29). Unas semanas antes, el receptor para quimiocina CXCR4 (fusina) se describió como el correceptor con tropismo por células T usado por virus de HIV-1 cultivados (30). Los virus de HIV-1 monocitotrópicos son generalmente los que se propagan con mayor facilidad en cultivos de macrófagos, son incapaces de infectar líneas de células T (por ejemplo, células T inmortalizadas), pero tienen la capacidad de infectar fácilmente células T primarias de muestras de sangre periférica. De manera inversa, los HIV-1 cultivados con tropismo por células T se han identificado como los que se propagan fácilmente en líneas de células T y crecen poco en macrófagos, pero también son capaces de infectar células T primarias de muestras de sangre periférica. Por tanto, es importante notar que las variantes con tropismo por macrófagos y las variantes con tropismo por células T de HIV-1 pueden infectar fácilmente células humanas T no inmortalizadas in vitro. Se ha descrito con anterioridad el papel de las quimiocinas (“citocinas quimiotácticas”) y de sus receptores en la promoción de la migración (“quimiotaxis”) de los leucocitos. También se ha descrito la función proinflamatoria de las citocinas. Son proteínas de 68-120 aminoácidos que dependen de la estructura del motivo común de cisteina, que puede subdividirse en C-X-C (αquimiocinas), C-C (ß-quimiocinas) y C-quimiocinas. Las quimiocinas presentan un alto grado de homología estructural entre ellas y pueden compartir los receptores a los que se unen. Los receptores de quimiocinas pertenecen al grupo de receptores con siete regiones transmembranales (“7 receptores transmembranales”), que están unidos intracelularmente a las proteínas G. El SDF-1 (“factor 1 derivado de células del estroma”) se identificó como el ligando natural de CXCR4 y tiene la capacidad de inhibir la entrada de los HIV-1 cultivados con tropismo por células T y a las células T CD4 activadas. Los ligandos naturales de CCR5 son Rantes (“regulado con la activación, expresado por células T y secretado”), MIP-1α (“proteína inhibidora de macrófagos”) y MIP-1ß. Tienen la capacidad de inhibir la entrada de HIV-1 con tropismo por macrófagos a las células T. La figura 4 contiene un modelo esquemático: Los HIV-1 cultivados con tropismo por células T infectan principalmente células T CD4 activadas de sangre periférica y líneas celulares y usan CXCR4 para entrar a la célula blanco CD4+. Los virus cultivados con tropismo por macrófagos tienen la capacidad de infectar células T CD4, monocitos y macrófagos y dependen del uso de CCR5 y de CD4 para entrar al virus. Actualmente hay una comprensión más detallada de la interacción de gp120 y de los receptores celulares. Gp120 se une principalmente a ciertos epítopes de CD4. La unión a CD4 induce cambios conformacionales en gp120 que promueven una interacción más eficiente de la región V3 de gp120 con su respectivo correceptor. La fusión de membrana depende de la unión de gp120 con su correceptor. Gp41, la parte transmembranal de glicoproteína de envoltura gp160, es crucial para la fusión

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de la membrana viral y la membrana de la célula huésped. De manera análoga a la hemaglutinina de influenza, se postuló que la unión de gp120 con CD4 induce un cambio conformacional en gp41 que permite que ésta inserte su región hidrofóbica NH2 terminal en la membrana celular blanco. Gp41 se ha comparado con una “ratonera” y el análisis cristalográfico de la estructura ectodomínica de gp41 parece confirmar esta hipótesis (31). La identificación de secuencias de aminoácidos cruciales para este proceso se usó para sintetizar péptidos que se unen a los dominios de gp41, que son críticos para la inducción de cambios conformacionales e inhiben la fusión de membrana. T20 es el primero de muchos péptidos que se une a gp41, se ha probado en ensayos clínicos para la supresión de la replicación viral (32). Actualmente T20 está disponible como opción terapéutica para los pacientes seleccionados. Una desventaja de T20 es que se debe administrar por vía intramuscular, no como píldora. Mediante el uso de líneas celulares transfectadas se identificaron otros receptores de quimiocinas además de CCR5 y CXCR4. Se identificaron receptores tales como CCR3, CCR2, CCR8, CCR9, STRL33 (“Bonzo”), Gpr 15 (“Bob”), Gpr 1, APJ y ChemR23 y se mostró que algunos HIV cultivados los utilizan para entrar (33, 34). Es probable que APJ sea un correceptor relevante en el sistema nervioso central. A pesar del amplio espectro de potenciales correceptores, CCR5 y CXCR4 parecen ser los correceptores más relevantes para HIV-1 in vivo.

Figura 4: Inhibición de la entrada viral de HIV cultivados que utilizan CCR5 (monocitotrópicos) y CXCR4 (con tropismo por células T) por los ligandos naturales de los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4.

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TRADUCCIÓN Célula blanco CD4+ HIV cultivado con tropismo por células T HIV cultivado con tropismo por macrófagos SDF-1 CD4 HIC CXCR4 CCR5 MIP-1α MIP-1β RANTES HIV

LEYENDA CD4+ target cell T-tropic HIV isolate M-tropic HIV isolate SDF-1 CD4 HIC CXCR4 CCR5 MIP-1α MIP-1β RANTES HIV

La importancia de CCR5 como el correceptor predominante para los HIV cultivados con tropismo por macrófagos se enfatiza por otra observación. La mayoría de las personas con un defecto genético de CCR5 son resistentes a la infección por HIV-1 (35). Los experimentos in vitro muestran que los linfocitos derivados de estas personas son resistentes a la infección por HIV-1 cuando se utilizan virus cultivados con tropismo por macrófagos, pero no cuando se utilizan virus cultivados con tropismo por células T. Los linfocitos de estos individuos no expresan CCR5 en la superficie de sus células y tienen una deleción genética de 32 pares de bases en el gene CCR5. En el mundo se han identificado pocos pacientes que han adquirido la infección por HIV-1 a pesar de la deleción homocigota de CCR5. Como era de esperarse, todos ellos se infectaron con el virus aislado HIV-1 que utiliza CXCR4 (36). En los estudios epidemiológicos la frecuencia alélica de la deleción del gene CCR5 es del 10-20% entre los caucásicos, particularmente entre los descendientes del norte de Europa. La frecuencia de un individuo homocigoto es de aproximadamente el 1% en caucásicos (37). Sin embargo, en los estudios conducidos en poblaciones africanas o asiáticas no se encuentra esta deleción de 32 pares de bases de CCR5, lo cual sugiere que esta mutación surgió después de la separación de estas poblaciones en la historia evolutiva. Los individuos heterocigotos para la deleción de 32 bp de CCR5 presentan una expresión disminuida de CCR5 en la superficie celular y se encuentran con más frecuencia en cohortes de no progresores a largo plazo en comparación con los pacientes con progresión rápida de la enfermedad (37). Además, los pacientes infectados por HIV que son heterocigotos para la deleción de 32 bp de CCR5, presentan una progresión más lenta a SIDA, una mejor respuesta al tratamiento con HAART y la incidencia de linfoma en ellos está disminuida. Estos datos demuestran que la densidad de CCR5 en la superficie celular no sólo es un factor limitante para la replicación del HIV in vitro sino también in vivo. Además de la deleción de 32bp de CCR5 se han descrito otros polimorfismos en los receptores de quimiocinas (CCR2) o de sus promotores (CCR5). Con base en la incidencia de estos polimorfismos en cohortes definidas de pacientes, se asociaron con un curso más rápido o con un curso más favorable de la enfermedad en función del polimorfismo en particular (38, 39). En los pacientes con progresión rápida de la enfermedad (con caída rápida en la cuenta de células T CD4) con frecuencia se aislan virus que utilizan CXCR4 como correceptor predominante, en comparación con los pacientes con cuentas estables de células T CD4.

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La expresión de correceptores en los linfocitos CD4+ depende de su nivel de activación. El CXCR4 se expresa principalmente en células T vírgenes (naïve), en tanto que CCR5 está presente en las células T activadas y efectoras/de memoria. Durante la etapa temprana de la infección por HIV-1 se detectan predominantemente virus con tropismo por macrófagos. Es interesante que los HIV-1 cultivados con tropismo por macrófagos tienen preferencia en la transmisión independientemente de que el “donador” albergue predominantemente virus con tropismo por células T. No se sabe si esta preferencia “in vivo” de los HIV-1 cultivados con tropismo por macrófagos está determinada por un transporte selectivo de virus con tropismo por macrófagos por células dendríticas localizadas en la submucosa, o si el medio local de citocinas/quimiocinas favorece la replicación de virus con tropismo por macrófagos. Los estudios recientes de Cheng Meyer y colaboradores sugieren que los HIV-1 con tropismo por macrófagos tienen la capacidad de ‘esconderse’ más fácilmente del sistema inmune mediante su replicación en los macrófagos, en comparación con los virus con tropismo por células T, lo cual les confiere una ventaja de supervivencia en el individuo infectado. En consecuencia, el bloqueo de CCR5 representa un blanco prometedor para la intervención terapéutica. Los anticuerpos monoclonales contra CCR5 (2D7 y otros) tienen capacidad de bloquear la entrada de los HIV cultivados que utilizan CCR5 a las células T CD4 y a los macrófagos in vitro. Se diseñaron pequeñas moléculas inhibidoras de CCR5 que se están probando actualmente en ensayos clínicos. No obstante, los estudios in vitro y los experimentos que utilizan ratones SCID, sugieren que el bloqueo de CCR5 con virus aislados podría alterar el tropismo hacia el uso incrementado de CXCR4. Las pequeñas moléculas inhibidoras tales como T22, ALX40-4C o AMD3100 son capaces de inhibir a CXCR4 (40, 41) y también están sujetas a ensayos preclínicos y clínicos. Actualmente se están desarrollando estrategias para modular la expresión de los receptores de quimiocinas. Las intracinas son quimiocinas que permanecen en el citoplasma y tienen la capacidad de capturar y unirse a su receptor correspondiente durante su trayectoria a la superficie celular (42). El “RNA corto de interferencia” (siRNA) es una nueva herramienta molecular con capacidad de inactivar selectivamente a los genes blanco. El RNA de doble cadena es cortado por la enzima dicer-1 en fragmentos pequeños (“21-23 meros”). Estos oligómeros pueden unirse complementariamente a secuencias mayores de RNA que son degradadas posteriormente. Esta estrategia se emplea actualmente en plantas y se usa por su actividad antiviral. El uso de siRNA contra CCR5 puede impedir la expresión de CCR5 in vitro. Aun cuando el uso terapéutico de los bloqueadores de receptores de quimiocinas parece prometedor, hay muchas preguntas sin responder. Mediante el uso de ratones knockout se demostró que la ausencia de CXCR4 o de SDF-1 se asocia con defectos severos en la hematopoyesis y en el desarrollo cerebelar (43). No es claro si el bloqueo de CXCR4 postnatal o en adultos pueda afectar a otros órganos o sistemas.

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2.2. Eventos posteriores a la fusión
Después de la fusión de la membrana la cápside del virus se “descubre” en el citoplasma de la célula blanco. Estos “eventos tempranos” se han estudiado recientemente en más detalle. El HIV puede entrar a los linfocitos de rhesus pero la replicación se detiene antes o durante la retrotranscripción temprana. Este bloqueo intracelular está mediado por el factor celular TRIM5α, que es un componente de los cuerpos citoplásmicos y cuya función principal aún se desconoce. El TRIM5α de diferentes especies inhibe de manera particular a los diversos retrovirus. Por ejemplo, el TRIM5α de macacos rhesus (TRIM5α rh) inhibe más la replicación del HIV que el TRIM5α humano, en tanto que el SIV (virus de la inmunodeficiencia humana) que infecta de manera natural a los monos del viejo mundo, es menos susceptible a ambas formas de TRIM5α, lo que explica en parte la especificidad de especie del HIV por las células humanas (44). El TRIM5α de células humanas o de primates es capaz de inhibir la replicación de otros lentivirus y es un factor de resistencia celular nuevo cuyo significado biológico definitivo aún está por definirse. El bloqueo de la retrotranscripción por TRIM5α no se ha esclarecido pero se ha hipotetizado que TRIM5α interfiere con la proteína de cápside del virus entrante, convietiéndola en el blanco de la ubiquitinación y de la degradación proteolítica. La entrada del HIV-1 a las células T en reposo es comparable con su entrada a las células T activadas, pero la síntesis del DNA del HIV-1 queda inconclusa en las células en reposo (45). La conversión de RNA viral a DNA proviral mediada por la enzima viral transcriptasa inversa (RT), se lleva a cabo en el citoplasma de la célula blanco y es un paso crucial en el paso de replicación viral. El bloqueo de la RT por el inhibidor de nucleósido zidovudina fue el primer intento de inhibir la replicación viral en pacientes infectados por HIV-1. En la actualidad se dispone de numerosos inhibidores de RT no nucleósidos, nucleótidos y nucleósidos para uso clínico y han ampliado el arsenal terapéutico considerablemente desde mediados de los ochenta. La retrotranscripción se lleva a cabo en diversos pasos. Después de la unión de los promotores del tRNA, la síntesis del DNA proviral se efectúa como una polimerización de la cadena negativa que inicia en el PBS (“sitio de unión del promotor”) y se extiende hasta la 5’ repeat region como un DNA R/U5 corto. El siguiente paso incluye la degradación del RNA del PBS por la enzima viral RNAasa H y un “cambio de plantilla” del DNA R/U5 con la hibridación de la secuencia R en el extremo 3’ del RNA. Hasta aquí ya está completa la polimerización del DNA proviral con la degradación del tRNA. La retrotranscripción tiene como resultado el DNA del HIV de doble cadena con las regiones LTR (“long terminal repeats”) en cada extremo. El HIV-1 entra en las células T en reposo y la retrotranscripción puede tener como resultado la acumulación del DNA proviral de HIV que no se integra. No obstante, la activación celular es necesaria para la integración del DNA proviral del HIV en el genoma de la célula después del transporte del complejo de pre-integración al núcleo. La activación celular puede presentarse in vitro luego de la estimulación con antígenos o mitógenos. La activación in vivo del sistema inmune se observa después del contacto con el antígeno o de la vacunación o durante una infección oportunista. Adicionalmente, están apareciendo evidencias de que gp120 del HIV

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por sí misma puede activar a la célula infectada para incrementar la integración. Además de los monocitos, los macrófagos y las células de la microglia, las células T CD4+ en reposo con infección latente que contienen DNA de HIV proviral no integrado son reservorios celulares importantes de HIV de vida larga (46). Debido a que la infección natural por HIV-1 se caracteriza por ciclos continuos de replicación viral en células T CD4+ activadas, la latencia viral en estas células T CD4+ en reposo probablemente es un fenómeno accidental sin importancia en la patogénesis de la enfermedad. Este pequeño reservorio de provirus latente en células T CD4+ en reposo adquiere importancia en individuos tratados con HAART, ya que los antivirales son incapaces de afectar a los provirus que no se replican y por tanto el virus habrá de persistir en esas células y será competente para la replicación para proveer nuevos ciclos de infección si se interrumpen los medicamentos. En consecuencia, la existencia de este reservorio latente impide que HAART erradique por completo al virus de los individuos infectados. Hasta hace poco tiempo no era claro porqué el HIV se replica poco en los linfocitos T CD4 en reposo. La proteína celular Murr1 que desempeña un papel en el metabolismo del cobre, es capaz de inhibir la replicación del HIV en células T CD4 no estimuladas. La proteína Murr1 se detectó en células T CD4 primarias en reposo e interfiere con la activación del factor de transcripción NFκB al inhibir la degradación de IκBα. El IκBα impide la migración de NFκB al núcleo, especialmente después de la estimulación con citocinas (por ejemplo con TNFα). Debido a que la región LTR del HIV-1 tiene varios sitios para NFκB, la inhibición de la migración de NFκB al núcleo debería inhibir la replicación del HIV. La inhibición de murr-1 por siRNA se asocia con la replicación del HIV en células T CD4 en reposo (47). La persistencia del HIV en las células T CD4 en reposo y en otros reservorios celulares parece ser una de las principales razones por las que la erradicación del HIV no es factible. Para el desarrollo de estrategias dirigidas a la erradicación del HIV sería crucial tener un conocimiento más detallado de cómo y cuando se establecen los reservorios celulares del HIV y cómo pueden ser atacados. Los factores celulares de transcripción como NF-kB también pueden unirse a las regiones LTR. Después de la estimulación con mitógenos o con citocinas, el NF-kB se trasloca al núcleo y ahí se une a la región LTR del HIV e inicia la transcripción de los genes de HIV. La transcripción tiene como resultado la síntesis temprana de proteínas reguladoras de HIV-1 tales como tat o rev. Tat se une a la región TAR (“elemento de respuesta de transactivación”) al inicio del RNA del HIV-1 en el núcleo y estimula la transcripción y la formación secuencias más largas de RNA. Rev activa la expresión de genes estructurales y de enzimas e inhibe la producción de proteínas reguladoras, por tanto promueve la formación de partículas virales maduras. Las proteínas codificadas por pol y gag forman el núcleo de la partícula madura del HIV; los productos codificados por env forman las “espículas” de gp120 de la envoltura viral. Estas se sintetizan como grandes moléculas precursoras de gp160 que la proteinasa del HIV-1 corta para dar lugar a la gp120 y la gp41. Las proteínas gag también se derivan de una molécula precursora de 53 kD que al ser cortada por la proteasa del HIV genera las proteínas gag p24, p17, p9 y p7. El corte de las moléculas precursoras por la proteasa del HIV-1 es necesario para la generación de partículas virales capaces de infectar, por tanto la proteasa viral representa otro blanco interesante para el bloqueo terapéutico (48). La formación de

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las partículas virales nuevas es un proceso que se efectúa por pasos: el RNA del HIV forma la nueva cápside viral, las proteínas gag y varias enzimas pol y se mueve a la superficie celular. La proteasa del HIV corta las grandes moléculas precursoras, lo que tiene como resultado la gemación de la partícula viral infecciosa a través de la membrana de la célula huésped. Durante el proceso de gemación la membrana lípidica del virus puede incorporar varios proteínas del huésped y enriquecerse con ciertos fosfolípidos y colesterol. En contraste con las células T en las que la gemación se lleva a cabo en la superficie celular y los viriones se liberal al espacio extracelular, el proceso de gemación en los monocitos y en macrófagos tiene como resultado la acumulación de viriones en las vacuolas celulares. La replicación de los retrovirus está sujeta a error y se caracteriza por una tasa alta de mutaciones espontáneas. En la retrotranscripción hay un promedio de 1-10 errores por genoma y por ciclo de replicación. Las mutaciones pueden causar la formación de especies virales incompetentes para la replicación. Pero las mutaciones que causan resistencia a los medicamentos también pueden acumularse y volverse dominantes al haber presión selectiva con ciertos medicamentos antirretrovirales y una supresión incompleta de la replicación viral. Adicionalmente la replicación viral es dinámica y las partículas virales se producen y depuran a una tasa promedio de 109 partículas nuevas por día. En consecuencia, en una persona existe una acumulación de diferentes variantes del virus estrechamente relacionadas entre sí debida a la extensa replicación viral y a las altas tasas de mutación. Se hace referencia a estas variantes como “cuasi especies virales”. La presión selectiva sobre las mutaciones no sólo es ejercida por ciertos medicamentos sino también por componentes del sistema inmune tales como los anticuerpos neutralizantes o por las células T citotóxicas (CTL).

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3.1. Papel de las células presentadoras de antígeno
Las células dendríticas como prototipo de células presentadoras de antígeno Las células dentríticas, los macrófagos y las células B son las principales células presentadoras del sistema inmune. Las células dendríticas (DC) son los inductores más potentes de las respuestas inmunes específicas y se considera que son esenciales para iniciar las reacciones inmunes antígeno específicas primarias. Los precursores de las DC migran de la médula ósea hacia los órganos linfáticos primarios y hacia el tejido de la submucosa del intestino, al sistema genitourinario y al tracto respiratorio. Las DC tienen la capacidad de captar y procesar antígenos solubles y de migrar a los órganos linfáticos secundarios, en donde activan a las células T antígeno específicas. Las DC son una familia heterogénea de células con diferentes capacidades funcionales y con expresión de marcadores fenotípicos que dependen del microambiente local y del estado de maduración. Las DC inmaduras tienen la capacidad de captar y procesar antígenos extraños, pero no tienen las grandiosas

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capacidades de estimulación de las células T. Las células DC maduras presentan una capacidad predominantemente inmunoestimulante. Las DC de los tejidos y las células de Langerhans son DC especializadas en piel y mucosas. Son de un fenotipo más inmaduro y pueden captar antígeno. Una vez que estas DC han captado el antígeno, migran a los tejidos linfoides en donde desarrollan un fenotipo maduro. La estimulación de linfocitos T CD8+ y la formación de células T citotóxicas antígeno específicas (CTL) depende de la presentación de un péptido en el contexto de los antígenos MHC clase I. Las DC pueden ser infectadas por virus, por ejemplo por el de influenza. En consecuencia se producen proteínas virales en el citoplasma de la célula de manera semejante que las proteínas celulares, después son degradadas a péptidos virales y se traslocan del citosol al retículo endoplásmico, en donde se unen a los antígenos MHC clase I. Estos complejos péptido-molécula MHC clase I migran a la superficie de la DC. El número de complejos específicos antígeno-MHC clase I suele ser limitado. Estos complejos habrán de ser reconocidos por clonas de células T que se encuentran en una proporción de 1:100.000 o menor. El receptor de células T (TCR) puede presentar tan solo una afinidad baja (1mM o menor). La alta densidad de moléculas de coestimulación en la superficie de las DC incrementa la interacción TCR-MHC: péptido lo que permite que la transmisión de señales mediante la célula T sea eficiente y promueva la proliferación (expansión clonal) de la célula T. Las células infectadas por el virus o las células tumorales no suelen expresar moléculas coestimuladoras, por lo que es probable que no puedan inducir una expansión clonal de las células efectoras. Esto reduce la importancia de que al inicio se tenga un sistema operante altamente especializado de células presentadoras de antígeno, por ejemplo las DC, para la estimular la expansión y proliferación de células T. Interacción de las células dendríticas con las células B/T Los linfocitos B y T pueden considerarse las principales células efectoras de las respuestas antígeno específicas. Sin embargo, su función está controlada por las células dendríticas. Las DC tienen la capacidad de captar antígenos en la periferia. Estos antígenos son procesados y expresados en la superficie celular, junto con las moléculas coestimulatorias que inician la activación de las células T. Las células B pueden reconocer al antígeno después de que este se une a su receptor. El reconocimiento antigénico por las células T requiere del procesamiento previo y la presentación de péptidos antigénicos por parte de las DC. Las células T expresan diferentes receptores celulares (TCR), que pueden unirse al péptido: MHC clase I en la superficie celular de las células dendríticas para activar a las células T CD8+, o al péptido: MHC clase II para activar a las células T CD4. La capacidad de las DC para activar a las células T también depende de la secreción de citocinas estimuladoras como la IL-12, que es una citocina clave para la generación y activación de las células TH1 y de las células asesinas NK (natural killer). Solamente se requieren pocas DC y pequeñas cantidades de antígeno para inducir una respuesta antígeno específica potente de células T, lo que demuestra la potencia de inmunoestimulación de las DC. La expresión de moléculas de adhesión y de lectinas tales como DC-SIGN apoya la unión de las DC con las células T y promueve el vínculo con el TCR. La DC-SIGN es una lectina tipo C que también se une a los lentivirus tales como SIV, HIV-1 y HIV-2 mediante la interacción de gp120 con los carbohidratos (49). Los estudios inmunohistoquímicos muestran la

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expresión de DC-SIGN en las DC de submucosa e intradérmicas in vivo, lo que sugiere la participación de DC-SIGN en la transmisión vertical y de mucosas del HIV. La expresión de DC-SIGN incrementa la transmisión del HIV a las células T y permite la utilización de los correceptores si su expresión es limitada. Por tanto, es probable que DC-SIGN sea un mecanismo mediante el cual el HIV-1 es captado por las DC en mucosas. Posteriormente es transportado por las DC a los tejidos linfoides, donde el HIV-1 puede infectar a todas las células T CD4 localizadas ahí.

3.2. El tejido linfoide como sitio de replicación viral
La replicación viral en el tejido linfoide ya es extensiva en las etapas iniciales de la enfermedad (50,51). Durante la fase inicial de la infección por HIV-1, hay una explosión viral en plasma seguida de una disminución relativa de la viremia. En este período se genera una fuerte respuesta HIV-1 específica de células T citotóxicas, que en la mayoría de los pacientes coincide con la supresión temprana de la viremia en plasma. Los viriones son atrapados por la red de células dendríticas foliculares (FDC) en el tejido linfoide. Los macrófagos, las células T CD4 en reposo y activadas son los principales blancos de infección. Durante todo el curso de la infección con HIV-1, el tejido linfoide representa el sitio principal de replicación del HIV-1. La frecuencia de células que contienen DNA proviral es 510 veces mayor en el tejido linfoide que en las células mononucleares circulantes de sangre periférica, y la replicación viral en tejido linfoide es aproximadamente 10100 veces mayor que en sangre periférica. En consecuencia, el virus se acumula principalmente en los ganglios linfáticos. Después de la entrada del HIV-1 a las células T CD4 en reposo y después de la retrotranscripción, el genoma viral es representado por DNA proviral del HIV sin integrar. La activación de las células T CD4 es necesaria para la integración del DNA del HIV en el genoma de la célula huésped y por tanto es un requisito para la síntesis de viriones nuevos. En este sentido, el microambiente del tejido linfoide representa el ambiente óptimo para la replicación viral. El contacto celular estrecho entre los linfocitos T CD4+ y las células presentadoras de antígeno, la presencia de viriones infecciosos en la superficie de las FDC y la producción abundante de citocinas proinflamatorias como la IL-1, la IL-6 o el TNFα, promueve la inducción de la replicación viral en las células infectadas e incrementa la replicación viral en las células que ya están produciendo el virus. Se debe resaltar que tanto la IL-1 como el TNFα inducen NF-κβ, que se une al LTR del HIV-1 para promover la transcripción viral. La importancia de la activación inducida por antígeno de las células T CD4 es enfatizada por varios estudios in vivo e in vitro que demuestran un incremento en la replicación del HIV-1 en asociación con la administración de la vacuna para tétanos o influenza, o por la infección con Mycobacterium tuberculosis (52). No obstante que el beneficio clínico de la vacunación contra los patógenos comunes (por ejemplo influenza y tétanos) en los pacientes infectados por HIV-1 pesa más que el riesgo potencial del incremento temporal en la carga viral, estos estudios indican que en toda situación en la que se activa el sistema inmune puede presentarse un incremento en la replicación viral. Los pacientes tratados con HAART presentan un incremento impresionante en el número de linfocitos T CD4 infectados productivamente en el tejido linfoide (53). En todos los pacientes examinados hasta la fecha persiste un pool de células T en

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reposo con la infección latente, a pesar de la supresión exitosa de la viremia en plasma (46). En estas células que pueden generar más ciclos de replicación viral, se detienen los medicamentos antivirales. Durante el curso natural de la infección por HIV-1 disminuye lentamente el número de células T CD4 mientras que la viremia en plasma incrementa en la mayoría de los pacientes. Si se realiza un análisis secuencial del tejido linfoide, la progresión de la enfermedad se refleja por la destrucción de la arquitectura del ganglio linfoide y por la disminución del atrapamiento viral. Varios estudios inmunológicos indican que la paracorteza de los ganglios linfáticos es el principal sitio de inicio de la replicación viral del HIV (50, 51). La infección de las células T CD4 aledañas y el inicio de la activación de las células T por las DC, contribuye a la diseminación del HIV-1 en el ambiente linfoide. De manera similar a la infección por SIV en los macacos rhesus, la infección por HIV en todas las etapas de la enfermedad se asocia con mayor replicación y destrucción de células T CD4 de la lámina propria intestinal y de la submucosa, que de los ganglios linfáticos (54, 55, 56). Esto probablemente se debe a que el intestino está poblado predominantemente por células T CD4 efectoras de memoria que expresan CCR5, que representan un blanco ideal para la replicación del HIV en comparación con las poblaciones mezcladas de células T CD4 de los ganglios linfáticos. Falta establecer si esta depleción severa de células T en el intestino, presente desde el inicio de la infección, desempeña un papel directo en la homeostasis anormal de las células T CD4 observada durante la enfermedad. En estudios recientes también se ha examinado el efecto de la infección por HIV en el timo y su papel en la depleción de células T CD4 y en la homeostasis. Los trabajos recientes sugieren que la producción de células T CD4 del timo disminuye durante la infección por HIV, particularmente con la edad. Este defecto se debe a las anormalidades de la proliferación intratímica de las células T, cuyo mecanismo aún no se define puesto que los timocitos no expresan CCR5 y no necesariamente son el blanco del HIV (57, 58).

3.3. Sistema del HLA y la respuesta inmune al HIV
Los linfocitos T CD8 reconocen a “su” antígeno (péptido) en el contexto de las moléculas HLA clase I de las células presentadoras de antígeno, en tanto que los linfocitos T CD4 requieren la presentación de péptidos antigénicos en el contexto de las moléculas HLA clase II. La generación de una respuesta inmune específica contra HIV depende del patrón individual del HLA. Las células presentadoras de antígeno pueden unir péptidos de HIV en diferentes formas dentro de los “surcos” de las moléculas HLA clase I. Por tanto, las células T CD8 pueden ser activadas en una forma óptima o subóptima, o pueden no ser activadas en lo absoluto. Mediante cohortes extensas de pacientes infectados con HIV-1 en los que se conocía el curso natural de la enfermedad (progresores rápidos versus lentos), se identificaron los patrones de HLA y se asociaron con la progresión lenta de la enfermedad versus la progresión rápida. Estos estudios sugieren que el tipo de HLA podría ser responsable del curso benigno de la enfermedad en aproximadamente el 40% de los pacientes con enfermedad a largo plazo no progresora. La homocigosis de HLA Bw4 se considera protectora. Los pacientes que presentan heterocigosis de locus HLA clase I suelen presentar una

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progresión más lenta de la inmunodeficiencia que los pacientes con homocigosis en estos locus (59). Un estudio inicial de Kaslow en 1996 demostró que los alelos del HLA B14, B27, B51, B57 y C8 se asocian con una progresión lenta de la enfermedad, y la presencia de los alelos del HLA A23, B37 y B49 se asoció con el desarrollo rápido de la inmunodeficiencia (60). Todos los pacientes con HLA B35 han desarrollado síntomas de SIDA después de 8 años de infección. Los estudios más recientes sugieren que las parejas discordantes con una “discrepancia” en las moléculas HLA clase I tienen un efecto protector en cuanto a la transmisión heterosexual (61). Los estudios in vitro en pacientes HLA B57 muestran que estos pacientes presentan una función CTL restringida a B57 contra péptidos de HIV. No obstante, es probable que la identificación de alelos protectores del HLA o de péptidos restringidos por el HLA en los pacientes infectados por HIV-1 con un curso benigno de la enfermedad no necesariamente indique que los mismos alelos o péptidos sean cruciales para el diseño de una vacuna protectora. Kaul y colaboradores pudieron demostrar que las células T CD8 de mujeres africanas expuestas al HIV-1 pero no infectadas, reconocen diferentes epítopes de los que reconocen las células T CD8 de mujeres africanas infectadas por HIV-1 (62). Esto sugiere que los epítopes contra los que se dirige el sistema inmune durante una infección natural podrían ser diferentes de los que son protectores contra la infección. Los antígenos HLA de clase II son cruciales para el desarrollo de una respuesta T CD4 específica para HIV-1. Rosenberg (1997) fue el primero en demostrar que los pacientes infectados por HIV-1 no progresores a largo plazo tenían células T CD4 específicas para HIV-1 que proliferaron en presencia de antígenos del mismo (63). La identificación de alelos protectores o desfavorables HLA de clase II está menos elaborada que la de los alelos protectores HLA de clase I. Las cohortes de niños infectados verticalmente y de adultos infectados por HIV demuestran un efecto protector del HLA DR13 (64). Los receptores KIR (“Killer cell immunoglobulin like receptors”) son ligandos que se unen a los antígenos de las moléculas HLA clase I, y mediante la inhibición o la activación de los receptores regulan la activación de las células NK. Se ha demostrado que los polimorfismos de los genes KIR correlacionan con la progresión lenta o rápida de la enfermedad por HIV, especialmente cuando el análisis incluye polimorfismos conocidos de HLA clase I (65). En resumen, se han identificado varios polimorfismos genéticos que tienen impacto en el curso de la enfermedad por HIV. Sin embargo, actualmente no existe un fundamento para recomendar la prueba de rutina en pacientes individuales o para tomar decisiones terapéuticas con base en las pruebas genéticas.

3.4. La respuesta inmune celular específica contra HIV
Las células T citotóxicas (CTL) tienen la capacidad de reconocer y eliminar células infectadas por virus. Varios estudios demuestran claramente que las CTL son cruciales para el control de la replicación del HIV y que tienen un impacto considerable en la progresión de la enfermedad una vez que se establece la infección. No obstante, hay pocas evidencias de que las CTL desempeñan un papel relevante en la protección primaria.

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Al comparar los pacientes infectados con HIV-1 en los que disminuye rápidamente el número de linfocitos T CD4 con los pacientes con curso lento no progresor de la enfermedad (“LTNP” = no progresores a largo plazo), se puede concluir que los LTNP tienen grandes cantidades de precursores de CTL con una gama amplia de especificidades contra diversas proteínas de HIV-1. La diferente capacidad de ciertos alelos del HLA para presentar las partículas virales con cierta eficiencia y para inducir una respuesta inmune potente podría explicar porqué ciertos alelos del HLA se asocian con un curso más rápido o más lento de la enfermedad (véase adelante). Se han descrito personas que desarrollaron mutantes de “escape” de CTL después de años de tener la enfermedad estable y una respuesta fuerte de CTL. La evolución de las mutantes de escape de CTL se ha asociado con una disminución rápida de células T CD4 en estos pacientes, lo que indica un papel protector de las CTL (66). Las respuestas de CTL específicas para HIV se han detectado en los individuos expuestos al virus pero que no se han infectado. Se han identificado CTL específicas para nef en parejas heterosexuales no infectadas de pacientes infectados con HIV y se han encontrado CTL específicas para env en trabajadores del área de la salud seronegativos después de la exposición a material que contiene HIV-1 (accidente con piquete de aguja) (67). Desafortunadamente los pacientes con una respuesta diversa y fuerte de CTL no parecen estar protegidos de la superinfección de un virus de HIV diferente pero estrechamente relacionado (68). La presencia de la respuesta CTL no solamente correlaciona con la supresión de la viremia en plasma durante la fase inicial de la infección por HIV. En los pacientes en los que se interrumpió de manera estructurada la terapia, especialmente cuando se inició HAART en la etapa temprana de la infección, se demostró la aparición de CTL específicas para HIV durante las pausas. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes que presentan una respuesta CTL potente temporal, aún no es claro porqué después disminuye esta respuesta. La aparición de las mutantes de “escape” viral podría explicar porqué los epítopes reconocidos previamente dejan de ser inmunodominantes. La proteína nef puede regular negativamente los antígenos HLA clase I y así contrarrestar el reconocimiento de las células infectadas por las CTL. Además, la mayoría de las personas infectadas presentan respuestas detectables de CTL. No es claro porqué estas personas no pueden controlar el virus. Es interesante que las CTL de los pacientes infectados con HIV carecen de perforina y tienen un fenotipo inmaduro en comparición con las células efectoras específicas anti-CMV (69), aun cuando la capacidad de secretar quimiocinas y citocinas no esté dañada. En otro estudio reciente se obtuvo evidencia de que la capacidad de matar de las CTL específicas para HIV se asocia con su capacidad de producir simultáneamente interferón-γ y TNFα (70). Las células T CD8 también se pueden infectar con HIV (71), aunque esto no se ha demostrado para las células T CD8 con especificidad por HIV. No es claro si las células T CD8 expresan temporalmente CD4 y cuáles receptores de quimiocinas son los mediadores de la infección de estas células T CD8. La proliferación y la activación de las CTL depende de la ayuda de células T antígeno específicas. Rosenberg y su grupo demostraron que el inicio de HAART

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durante la infección primaria por HIV se asoció con la persistencia de una respuesta de células T CD4 específica para HIV que no se detectó en los pacientes analizados durante la etapa crónica de la enfermedad (63). El HIV infecta preferentemente a las células T CD4 preactivadas. Debido a que las células T CD4 específicas para HIV son de las primeras células que se activan durante la infección por HIV, su infección preferencial se demostró por Douek y su grupo (72). Por tanto, no es claro si la pérdida de actividad CTL específica para HIV durante el curso de la enfermedad refleja un defecto intrínseco de CTL o es secundario a la pérdida de células T CD4 específicas de ayuda. Se han desarrollado varias estrategias terapéuticas de vacunación durante los últimos años. La mayoría se han probado en macacos rhesus infectados por SIV, con la intención de inducir una respuesta CTL específica para SIV capaz de alterar el curso de enfermedad. Recientemente Lu y su grupo publicaron una aproximación prometedora sobre un estudio de vacunación en el que se usaron células dendríticas autólogas en macacos rhesus infectados por SIV pulsadas (cocultivadas) con SIV inactivado (73). En contraste con el grupo control no vacunado, los monos vacunados mostraron una disminución considerable de la carga viral y desarrollaron una respuesta inmune humoral y celular contra SIV. Mientras tanto, se inició un ensayo clínico piloto en una cohorte de 18 pacientes infectados con HIV vírgenes a tratamiento con antirretrovirales con carga viral estable. Los pacientes fueron vacunados con células dendríticas autólogas derivadas de monocitos pulsadas con virus autólogo inactivado. Durante los siguientes 112 días se observó una disminución de 80% en la carga viral y se mantuvo por más de un año en 8 pacientes. Paralelamente se detectaron células T CD8 específicas para gag y células T CD4 específicas para HIV productoras de IFNγ y/o interleucina 2 (74). La vacunación terapéutica con células dendríticas autólogas parece tener potencial inmunoterapéutico, pero definitivamente se requieren más estudios clínicos controlados. Además de las actividades citotóxicas dirigidas contra células infectadas por HIV, las células T CD8 de pacientes infectados con HIV-1 presentan una extraordinaria actividad soluble inhibitoria del HIV que inhibe la replicación del virus en cultivos autólogos y alogénicos (75). A pesar de los múltiples esfuerzos por identificar esta actividad inhibitoria (“CAF”) no se ha identificado, aunque las quimiocinas como MIP-1α, MIP-1ß, RANTES (26), IL-16 (76), MDC (77), y las defensinas (78), pueden ser responsables de al menos una parte de la inhibición.

3.5. Respuesta inmune TH1/TH2
Las células T CD4 pueden diferenciarse en las subpoblaciones TH1 y TH2 en función del patrón de citocinas que secretan. Las células T CD4 TH1 producen principalmente interleucina 2 (IL-2) e IFNγ, que son las citocinas que apoyan las funciones efectoras del sistema inmune (CTL, células NK, macrófagos). Las células TH2 producen principalmente IL-4, IL-10, IL-5 e IL-6, que son las citocinas que favorecen el desarrollo de una respuesta inmune humoral. Debido a que las citocinas TH1 son críticas para la generación de CTL, una respuesta TH1 específica para HIV-1 se considera una respuesta inmune protectora. Los estudios en personas expuestas al HIV que no se infectaron han mostrado que después de la estimulación in vitro con HIV-1, con antígenos env (gp120/gp160) y con péptidos, las células T

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de estos individuos secretan IL-2 en contraste con las personas control no expuestas (79). Se han llevado a cabo estudios similares en trabajadores del área de la salud después de los accidentes con agujas y en recién nacidos provenientes de madres infectadas. Aunque estas observaciones podrían indicar que una respuesta inmune TH1 es potencialmente protectora, debería considerarse que podrían generarse respuestas inmunes semejantes después del contacto con partículas virales no infecciosas, por lo que no necesariamente representan un medio de protección contra un virus competente para la replicación.

3.6. Respuesta inmune humoral específica para HIV-1
La asociación entre una respuesta inmune humoral específica para HIV-1 y el curso de la enfermedad está bien descrita. En un modelo con SIV, la inyección de un cóctel de varios anticuerpos neutralizantes puede impedir la infección por SIV después de un reto viral a las mucosas (80), lo que indica que la protección primaria depende principalmente de una respuesta inmune extensa. En contraste, la depleción de células B por un anticuerpo monoclonal dirigido contra células B en monos con la infección por SIV ya establecida, no afecta el curso de la viremia en plasma (81). Se observó la progresión lenta de la inmunodeficiencia en los pacientes con títulos altos de anticuerpos anti-p24 (82), la persistencia de anticuerpos neutralizantes contra virus autólogos y primarios (83), y la falta de anticuerpos contra ciertos epítopes de gp120 (84). Los pacientes infectados con HIV no progresores a largo plazo suelen tener una amplia actividad neutralizante hacia una gama de virus cultivados y muestran persistencia de anticuerpos neutralizantes contra virus autólogos. Actualmente no se ha esclarecido si la persistencia de anticuerpos neutralizantes en LTNP es parte de la protección o si simplemente refleja la integridad de un sistema inmune relativamente intacto. Los individuos con riesgo considerable a la infección por HIV-1, pero que están considerados “expuestos no infectados”, por definición son personas que carecen de una respuesta detectable de anticuerpos contra HIV-1. Esta definición implica que una respuesta inmune humoral sistémica puede no representar un mecanismo protector crucial. Se ha demostrado que estas personas pueden mostrar una respuesta local (en mucosas) de IgA contra proteínas de HIV-1 que no son detectadas por los métodos habituales de prueba de anticuerpos (85). Por tanto, es probable que la IgA local, más que la IgG sistémica, se asocie con protección contra la infección por HIV-1. También se tiene evidencia de que algunos anticuerpos anti-HIV-1 pueden aumentar la infección de células T CD4. En numerosos estudios previos y recientes se ha demostrado la existencia de anticuerpos neutralizantes en individuos infectados por HIV-1, pero hay un lapso de tiempo en el que aparecen. Es decir que las personas habrán de desarrollar anticuerpos neutralizantes contra sus propios virus con el tiempo, pero para el momento en el que se desarrollen, los virus nuevos circulantes en plasma serán resistentes a la neutralización, aun cuando los anteriores ahora sean sensibles a los anticuerpos actuales en el suero del paciente. Por tanto, la respuesta de anticuerpos parece dirigirse contra un blanco que se “mueve”, permitiendo que los virus se escapen continuamente. El conocimiento generado de la comprensión de los

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mecanismos de escape humoral probablemente conducirá a nuevas terapias potenciales. El conocimiento y la comprensión de los mecanismos patofisiológicos durante el curso de la infección por HIV-1 no sólo han contribuido al desarrollo de estrategias de tratamiento antirretroviral, sino que han dado lugar a nuevas aproximaciones terapéuticas como las terapias con citocinas (por ejemplo la IL-2) y a la vacunación terapéutica. Sin embargo, el reto más importante y por tanto la demanda para una mayor comprensión de la inmunopatogénesis de la infección por HIV-1 es el desarrollo de una vacuna protectora, que se requiere urgentemente para interrumpir la epidemia especialmente en los países al sur del Sahara y al sureste de Asia.

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Patogénesis de la Infección por HIV-1

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Parte 2

HAART
Traducido por Gustavo Reyes-Terán

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1. Perspectiva
Christian Hoffmann El desarrollo de la terapia antirretroviral ha sido uno de los progresos más dramáticos en la historia de la medicina. Pocas áreas han estado sujetas a tendencias tan rápidas y efímeras. Quienes han presenciado los avances de años recientes han pasado por numerosos altibajos: Los primeros años, de 1987 a 1990, trajeron grandes esperanzas y los primeros avances modestos con el uso de la monoterapia (Volberding 1990, Fischl 1990). Pero cuando llegaron los resultados del estudio Concorde (Hamilton 1992, Concorde 1994), tanto médicos como pacientes cayeron en una depresión que habría de durar varios años. La zidovudina se probó inicialmente en humanos en 1985 y se introdujo como tratamiento en marzo de 1987 con grandes expectativas, al menos al inicio no parecía ser muy efectiva. Lo mismo ocurrió con los análogos de nucleósidos zalcitabina, didanosina y estavudina que se introdujeron entre 1991 y 1994. La falta de opciones consistentes de tratamiento originó un debate que duró años sobre cuáles análogos de nucleósidos deberían usarse, cuándo y en qué dosis. Una pregunta que surgió fue: ¿Era necesario poner la alarma del despertador durante la noche para tomar la sexta dosis de zidovudina? Muchos pacientes que habían contraído la infección durante el inicio y mediados de los 80 empezaron a morir. Se establecieron hospicios y se formaron más y más grupos de apoyo y servicios de enfermería ambulatorios. La gente se acostumbró al SIDA y a su costo en muertes. No obstante, hubo un progreso definitivo en el área de infecciones oportunistas (OI) – el cotrimoxazol, la pentamidina, el ganciclovir, el foscarnet y el fluconazol salvaron la vida de muchos pacientes, al menos a corto plazo. Algunos médicos comenzaron a soñar en una especie de “megaprofilaxis”, pero el panorama general aún estaba manchado por la falta de esperanza. Muchas personas recuerdan el sombrío, casi deprimente estado de ánimo que predominó en la IX Conferencia Mundial de SIDA en Berlín en junio de 1993. Entre 1989 y 1994 las tasas de morbilidad y de mortalidad apenas fueron afectadas. Posteriormente en septiembre de 1995 los resultados preliminares del estudio europeo australiano DELTA (Delta 1995) y del estudio americano ACTG 175 (Hammer 1996) fueron los focos de atención. Resultó evidente que la terapia combinada con dos análogos de nucleósidos era más efectiva que la monoterapia. De hecho, las diferencias observados en los parámetros clínicos (SIDA, muerte) eran significativas. Ambos estudios demostraron que potencialmente era de gran importancia iniciar inmediatamente el tratamiento con dos análogos de nucleósidos, en contraposición al uso “secuencial” de los medicamentos. Esto de ningún modo representaba el descubrimiento final. En ese momento los primeros estudios con inhibidores de proteasa (PI), una clase de medicamentos completamente nueva, se habían llevado a cabo durante meses. Los PI se habían diseñado en el laboratorio usando el conocimiento de la estructura molecular del HIV y de la proteasa – su valor clínico era incierto al principio. Los datos

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preliminares y diversos rumores estaban en circulación. En el otoño de 1995 empezó la competencia intensa entre tres compañías: Abbott, Roche y MSD. Con grandes esfuerzos se perseguía la licencia los tres PI: el ritonavir, el saquinavir y el indinavir, claramente con el objetivo de introducir el primer PI en el mercado. Los monitores de estos estudios en las diferentes compañías “vivieron” durante semanas en los sitios que participaron en los ensayos clínicos. En horarios tardíos durante la noche era necesario perfeccionar los archivos de reportes de casos y resolver miles de discrepancias. Todos estos esfuerzos condujeron a la aprobación rápida (fast track) entre diciembre de 1995 y marzo de 1996 de los tres PI – primero el saquinavir, seguido del ritonavir y el indinavir – para el tratamiento del HIV. Muchos médicos (incluyendo al autor) no estaban realmente concientes de los que estaba sucediendo en esos meses. El SIDA siempre estaba presente. Los pacientes estaban muriendo puesto que sólo un número relativamente pequeño estaba participando en los ensayos clínicos con PI – y muy pocos estaban recibiendo tratamiento de acuerdo a los criterios actualizados. Las dudas permanecían. En los años previos varias veces se habían generado esperanzas por presuntas curas milagrosas. Al inicio de enero de 1996 había otros temas de mayor importancia: la medicina paliativa, el tratamiento de CMV, de MAC, el síndrome de desgaste asociado con el SIDA, el manejo del dolor, las terapias ambulatorias de infusión y hasta la eutanasia. En febrero de 1996 durante la tercera conferencia sobre retrovirus e infecciones oportunistas (3rd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI) en Washington, muchos perdieron la respiración cuando Bill Cameron reportó los primeros datos del estudio ABT-247 durante la sesión principal. En el auditorio había un silencio absoluto. Los oyentes fascinados escuchaban que la sola adición de la solución oral de ritonavir podía reducir la frecuencia de muerte y de SIDA del 38 % al 22 % (Cameron 1998). ¡Estos resultados eran sensacionales en comparación con todo lo que se había publicado antes! Pero para muchos las terapias combinadas que se usaron extensamente desde 1996 en adelante llegaron muy tarde. Algunos pacientes severamente enfermos con SIDA se recuperaron en estos meses pero aún en 1996, muchos murieron. Aunque la tasa de SIDA en los grandes centros se había reducido a la mitad entre 1992 y 1996 (Brodt 1997), en los centros de menor tamaño en este año murió aproximadamente uno de cada cinco pacientes. No obstante, el potencial de los nuevos medicamentos se estaba volviendo evidente y la conferencia internacional World AIDS Conference efectuada en Vancouver pocos meses después en junio de 1996, fue como una gran fiesta de los PI. Inclusive los canales ordinarios de noticias reportaron la noticia sobre los “cócteles para SIDA”. La extraña expresión nada científica “terapia antirretroviral altamente activa” (HAART) comenzó a extenderse irreversiblemente. Los médicos estaban muy contentos y se contagiaron de este entusiasmo. En ese tiempo David Ho, nombrado “El hombre del año” de la revista Time en 1996, había enfocado su atención en la hasta entonces incomprendida cinética del HIV con su relevante investigación (Ho 1995, Perelson 1996). Un año antes Ho había acuñado el lema “golpear fuerte y tempranamente” y casi todos los médicos estaban tomando esto en consideración. Con el nuevo conocimiento sobre el increíblemente elevado recambio del virus y la nada rentable destrucción diaria de

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células T CD4+, ya no se consideraba la “fase de latencia” – ni la vida sin la terapia antirretroviral. En muchos centros casi todos los pacientes se trataban con HAART. En sólo tres años, de 1994 a 1997, la proporción de pacientes no tratados en Europa disminuyó de 37% a casi 9 %, en tanto que la proporción de pacientes tratados con HAART aumentó de 2 % a 64% (Kirk 1998). Las cosas tenían buen aspecto. En junio de 1996, se obtuvo la licencia para la nevirapina, el primer inhibidor de RT no nucleósido y se introdujo un medicamento de una tercera clase. El nelfinavir, otro PI, también había llegado. La mayoría de los pacientes parecían tolerar bien los medicamentos. ¿30 pastillas al día? No había problema en tanto fueran de ayuda, y ahora lo eran. Se redujo drásticamente el número de casos de SIDA. En sólo unos cuantos años, entre 1994 y 1998, la incidencia de SIDA en Europa se redujo de 30.7 a 2.5 por 100 pacientes/año – es decir a menos de la décima parte. La reducción en la incidencia de diversas enfermedades oportunistas (OI) temidas, en particular de CMV y MAC, fue aún más dramática. Los oftalmólogos de HIV tenían que buscar nuevas áreas de trabajo. Los ensayos clínicos extensos de OI que se habían planeado sólo unos meses antes se tambaleaban debido a la falta de pacientes. Los hospicios, que habían recibido donaciones considerables, tenían que cerrar o tomar una orientación nueva. Los primeros pacientes empezaron a dejar los hospicios y regresaron al trabajo. Los servicios ambulatorios de enfermería se acabaron. Las salas de hospital para SIDA estaban ocupadas por otros pacientes. En 1996 y 1997 algunos pacientes empezaron a quejarse del aumento de los depósitos de grasa del abdomen, ¿No era esto una buena señal después los años de desgaste y de la nutrición suplementaria? No sólo los PI contenían lactosa y gelatina, sino que se pensaba que la menor viremia consumía menos energía. Se asumía que debido a que los pacientes estaban menos deprimidos y en general estaban más sanos podrían comer más. Cuando mucho, era ligeramente perturbador que los pacientes conservaban las caras delgadas. No obstante, más y más pacientes empezaron a quejarse del abrumador número de píldoras. En junio de 1997 la FDA publicó la primera advertencia sobre el desarrollo de diabetes mellitus asociada con el uso de PI (Ault 1997). En febrero de 1998, el CROI en Chicago finalmente reconoció entre los médicos que los inhibidores de proteasa no eran tan selectivos como se había creído. Un poster tras otro, de hecho paredes completas de fotos de pacientes, mostraban aumento de los depósitos de grasa del abdomen, giba de búfalo y adelgazamiento de piernas y cara. Al inicio de 1998 se introdujo un término nuevo que habría de influir en la terapia antirretroviral de los años siguientes: la lipodistrofia. Así se demostró que la vieja sabiduría médica estaba en lo cierto acerca de HAART: todos los medicamentos efectivos tienen efectos colaterales. La verdadera causa de la lipodistrofia se desconocía. Después, al principio de 1999, surgió una hipótesis nueva en Holanda: la “toxicidad mitocondrial”, que se ha convertido en un término ubicuo en el área clínica del HIV en la actualidad. El sueño de la erradicación (y de la cura), del cual había esperanzas al inicio, tuvo que abandonarse también. Es evidente que los modelos matemáticos no son apropiados para predecir lo que habrá de suceder en la realidad. En 1997 aún se calculaba que la supresión viral, con una duración máxima de tres años, era necesaria. Después de este período, se predijo que todas las células infectadas

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probablemente habrían muerto. La erradicación era la palabra mágica. Desde entonces en cada conferencia se ajustó una duración de tres años. No es tan fácil predecir la naturaleza, y los estudios nuevos llegaron a la conclusión de que el HIV es detectable en las células con infección latente, aun después de la supresión a largo plazo. Hasta la fecha nadie sabe cuánto sobreviven estas células con infección latente, y si un número pequeño de ellas sería suficiente para el resurgimiento de la infección al interrumpir el tratamiento. Finalmente, durante la conferencia sobre SIDA efectuada en Barcelona, los expertos en el área admitieron su desesperanza sobre los prospectos de erradicación. Los cálculos más recientes para la erradicación de estas células son de aproximadamente 50-70 años. Una cosa es segura: el HIV no será curable durante al menos los próximos 10 años. En lugar de la erradicación, se ha vuelto más realista considerar que en el futuro se logre el control de la infección por HIV durante toda la vida, como sería el caso de una enfermedad crónica, de manera similar a la diabetes mellitus. No obstante, esto significa que los medicamentos deben administrarse durante muchos años, lo que requiere de una gran disciplina por parte de los pacientes. Quienes están familiarizados con el control de la diabetes comprenden el reto que tienen que enfrentar los pacientes y los médicos, y la importancia del desarrollo de combinaciones mejores en los próximos años. Difícilmente alguien tendrá la disciplina y la capacidad, tanto mental como física, para tomar las píldoras disponibles en la actualidad varias veces diariamente en horas fijas durante los próximos diez, veinte o treinta años. Pero probablemente esto no será necesario. Habrá regímenes nuevos y mejorados. Están por venir regímenes de una administración al día y probablemente de dos administraciones a la semana. Al mismo tiempo, durante los últimos tres años ha cambiado la aproximación de muchos médicos hacia el tratamiento debido al conocimiento de los riesgos inherentes a la terapia antirretroviral. En el año 2000 ya se estaban revisando muchas recomendaciones estrictas de los años previos. Actualmente se escucha más “Hay que pegarle duro al HIV, pero sólo cuando sea necesario” en lugar de “Hay que pegarle duro y tempranamente” (Harrington y Carpenter 2000). En los simposia se está explorando la pregunta simple: ¿Cuándo se debe iniciar? Suele ser una pregunta que requiere de gran sensibilidad. A pesar de todo el escepticismo es importante no olvidar que HAART suele hacer milagros. La criptosporidiosis y el sarcoma de Kaposi simplemente desaparecen. Aun la leucoencefalopatía multifocal progresiva puede curarse por completo. Además puede suspenderse la profilaxis secundaria para CMV y sobre todo, los pacientes se sienten significativamente mejor a pesar de que algunos activistas y consejeros de SIDA aún no lo quieran admitir. No obstante, esto también significa que muchos médicos jóvenes en los países desarrollados que iniciaron la clínica del HIV a finales de los 90 no suelen saber lo que realmente significa el SIDA. Para ellos representa un accidente cuyo daño tiene compostura. Ellos no vivieron la "era de piedra" del SIDA. Los médicos que tratan el HIV están bien supervisados, tal vez mejor que otros médicos, para recordar la "era de piedra", en tanto que mantienen la mente abierta para nuevas aproximaciones. Los médicos que se oponen estrictamente a la interrupción del tratamiento e insisten en el uso de regímenes particulares de tratamiento, no sólo pasan por alto la realidad del tratamiento sino que pierden el

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tacto. Quienes no hacen un esfuerzo por ampliar su conocimiento varias veces al año en diferentes conferencias, no podrán proporcionar el tratamiento adecuado para los pacientes en un área que cambia de dirección al menos cada dos o tres años. Aquellos que se apegan estrictamente a la medicina para HIV basada en evidencias y que sólo dan tratamiento de acuerdo a las normas establecidas, rápidamente se vuelven anticuados. La medicina para HIV cambia continuamente. Las guías de tratamiento son sólo guías. Por lo general ya no están actualizadas en el momento de su publicación. No hay leyes escritas en piedra. Sin embargo, quienes confunden la libertad terapéutica con las elecciones aleatorias y asumen que es posible ignorar los datos y los resultados provenientes de la investigación básica, también pierden el sentido esencial. El tratamiento individualizado no es el tratamiento aleatorio. Además, no es posible enfatizar lo suficiente que los médicos también son responsables del problema de mal adherencia. Muchos médicos experimentados han llegado a hacer caso omiso de lo siguiente: cada paciente tiene el derecho de saber porqué está tomando una cierta terapia, o de hecho porqué ha dejado de hacerlo. El HIV aún es un oponente peligroso y astuto. Los pacientes y los médicos deben enfrentarlo juntos. A continuación se describe cómo esto puede llevarse a cabo.

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2. Revisión de agentes antirretrovirales

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2. Revisión de agentes antirretrovirales
Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy
Tabla 2.1: Agentes antirretrovirales Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleósidos y Nucleótidos (NRTIs) Nombre comercial Abreviación Fármaco Fabricante Combivir™ CBV AZT+3TC GSK Emtriva™ FTC Emtricitabina Gilead Epivir™ 3TC 3TC, lamivudina GSK Hivid™ ddC ddC, zalcitabina Roche Kivexa™ 3TC+ABC Retrovir™ AZT AZT, zidovudina GSK Trizivir™ TZV AZT+3TC+ABC GSK Truvada™ FTC+TDF Gilead Videx™ ddI ddI, didanosina BMS Viread™ TDF Tenofovir Gilead Zerit™ d4T D4T, estavudina BMS Ziagen™ ABC Abacavir GSK Inhibidores de la Transcriptasa Inversa no Análogos de Nucleósidos (NNRTIs) Rescriptor™ DLV Delavirdina Pfizer Sustiva™ EFV Efavirenz BMS Viramune™ NVP Nevirapina Boehringer Ingelheim Inhibidores de la Proteasa (PIs) Agenerase™ APV Amprenavir Crixivan™ IDV Indinavir Fortovase™ SQV-FTV Saquinavir gelatina blanda Invirase™ SQV-INV Saquinavir gelatina dura Kaletra™ LPV Lopinavir/ritonavir Lexiva™/Telzir™ FPV Fosamprenavir Norvir™ RTV Ritonavir Reyataz™ ATV Atazanavir Viracept™ NFV Nelfinavir Inhibidores de Fusión Fuzeon™ T-20 Enfuvirtide GSK MSD Roche Roche Abbott GSK Abbott BMS Roche Roche

En la actualidad se encuentran disponibles cuatro clases de agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por HIV: análogos de nucleósidos y nucleótidos (NRTIs), inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (NNRTIs), inhibidores de proteasa (PIs) e inhibidores de fusión, con T-20 como prototipo. Más de 20 fármacos han sido aprobados para utilizarse, incluso fórmulas de agentes antirretrovirales, tanto individuales como combinados . Una serie de otros fármacos y de nuevas clases de éstos están casi terminados y se espera que se

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aprueben en unos cuantos años. La investigación también se enfoca en estrategias inmunomoduladoras, con vacunas o citocinas (interferones, interleucinas). La siguiente revisión tratará principalmente con agentes antirretrovirales individuales y con sus características y problemas específicos. Se describen combinaciones comunes en el capítulo acerca de “Con qué HAART empezar”.

Análogos de nucleósidos (NRTI)
Mecanismo de acción Los análogos de nucleósidos también se conocen como inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Su blanco es la enzima transcriptasa inversa del HIV. Al actuar como sustratos alternativos o “bloques de construcción falsos”, compiten con los nucleósidos fisiológicos, difieren de ellos sólo en una pequeña modificación en la molécula de ribosa. La incorporación de análogos de nucleósidos interrumpe la síntesis de DNA, puesto que ya no se pueden formar los enlaces fosfodiéster para estabilizar la doble cadena. Los análogos de nucleósidos se convierten en el metabolito activo únicamente después de la endocitosis, y entonces son fosforilados para convertirse en derivados de trifosfato. El AZT y la d4T son análogos de timidina, mientras que la ddC, el FTC y la 3TC son análogos de citidina . En consecuencia, las combinaciones de AZT más d4T, de ddC más 3TC, o de FTC más 3TC carecen de sentido, puesto que ambos fármacos de cada combinación competirían por las mismas bases. La ddI es un análogo de inosina , que es convertido en didesoxiadenosina; el abacavir es un análogo de guanosina . Existe un grado elevado de resistencia cruzada entre análogos de nucleósidos (ver también el capítulo “Resistencia”). Los análogos de nucleósidos son fáciles de tomar y una dosis una vez al día es suficiente en la mayoría de estos fármacos. La tolerabilidad general es bastante buena. Los efectos secundarios frecuentes, durante las primeras semanas de tratamiento, son fatiga, cefalea y problemas gastrointestinales, los cuales abarcan desde leves molestias abdominales, hasta náuseas, vómito y diarrea. Las molestias gastrointestinales se corrigen fácilmente con tratamiento sintomático. Sin embargo, los análogos de nucleósidos producen una amplia variedad de efectos secundarios a largo plazo, que incluyen mielotoxicidad, acidosis láctica, polineuropatía y pancreatitis. Aunque en un inicio la lipodistrofia se relacionaba exclusivamente con el tratamiento con inhibidores de proteasa, muchos trastornos del metabolismo de lípidos (en especial lipoatrofia) se atribuyen ahora también a los análogos de nucleósidos (Galli 2002). Los efectos secundarios a largo plazo que probablemente se relacionan con toxicidad mitocondrial fueron descritos por vez primera en 1999 (Brinkmann 1999). Las funciones de las mitocondrias requieren de nucleósidos. El metabolismo de estos orgánulos importantes se interrumpe con la incorporación de nucleósidos falsos, lo que conduce a la degeneración mitocondrial. Existen datos clínicos y científicos más recientes que indican que probablemente existen diferencias considerables entre fármacos individuales, con respecto a la toxicidad mitocondrial. Por ejemplo, la d4T es más tóxica que el abacavir. Consulte más detalles en el capítulo de “Toxicidad mitocondrial”.

2. Revisión de agentes antirretrovirales

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Los análogos de nucleósidos se eliminan principalmente mediante excreción renal y no interactúan con fármacos que se metabolizan por medio de enzimas hepaticas. Por ende, hay poco potencial para su interacción. No obstante, las sustancias como la ribavirina, que también se activa mediante fosforilación intracelular, pueden interactuar con análogos de nucleósidos de AZT, d4T y ddI (Piscitelli 2001).

Agentes individuales: características y problemas especiales El abacavir (Ziagen™) es un análogo de guanosina, con buena penetración en el SNC. Los primeros estudios han demostrado que este fármaco puede disminuir la carga viral en aproximadamente 1.4 logs en un lapso de 4 semanas, pero se desarrolla resistencia con relativa rapidez (Harrigan 2000). El Abacavir es fosforilado dentro de las células para dar lugar al trifosfato de carbovir, el cual tiene una larga vida media (Harris 2002). El abacavir fue aprobado en octubre de 2004 para utilizarse como terapia una vez al día (Gazzard 2003, Clumeck 2004). El Abacavir también es un componente del Trizivir™, junto con AZT+3TC, y por lo tanto, numerosos estudios han probado el abacavir en esta combinación (ver Nuke Triple). En el Estudio 5095, la combinación resultó ser menos eficaz virológicamente que el efavirenz más AZT+3TC (Gulick 2004). El Estudio CNA3005, aleatorizado doble ciego, también había demostrado una menor eficacia en comparación con indinavir, particularmente con una carga viral más elevada (Staszewski 2001). Sin embargo, el abacavir fue más eficaz que el indinavir en el Estudio CNA3014, aleatorizado abierto, debido a una mejor aherencia (Vibhagool 2004). En otro estudio, la eficacia fue comparable con aquélla del nelfinavir (Matheron 2003). El Abacavir, además de la 3TC, también es componente de Kivexa™. La combinación de nucleósidos de abacavir+3TC es tan eficaz como la de AZT+3TC (DeJesus 2004) y la de d4T+3TC (Podzamczer 2004), aunque causa menos lipodistrofia que ésta última. Diversos estudios, como el CNA3002 y el CNA3009, han demostrado que el abacavir también puede utilizarse para reforzar un esquema que está fallando virológicamente si es añadido a tiempo, antes de que la carga viral sea demasiado alta (Katlama 2000, Rozenbaum 2001). El abacavir se emplea con frecuencia para sustituir a PI o a NNRTI, con el fin de simplificar la HAART. Varios estudios, como TRIZAL, NEFA, CNA30017 y SimplifyHAART han demostrado que los pacientes que siguen un esquema de HAART exitoso que contiene PI o NNRTI, pueden cambiar con relativa seguridad al abacavir más dos otros análogos de nucleósidos (Katlama 2003, Montaner 2000, Martinez 2003, Bonjoch 2004). Sin embargo, existe cierto grado de riesgo asociado con esta estrategia, particularmente en pacientes que han recibido un tratamiento previo extenso, quienes entonces podrían presentar falla virológica (Opravil 2002, Martinez 2003). Parece que el abacavir puede compararse favorablemente con la d4T, con respecto a la toxicidad mitocondrial. No obstante, el cambio de d4T a abacavir condujo a cambios moderados en el mejor de los casos y en ocasiones, sólo a efectos subclínicos, en casos con lipodistrofia existente (Carr 2002, Thompson 2003, John 2003). La mayoría de los datos in vitro confirma que la mejoría de la lipoatrofia se asocia con un incremento del DNA mitocondrial (Hoy 2004, Martin 2004, McComsey 2004+2005).

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Una desventaja del uso de abacavir es el riesgo de una reacción de hipersensibilidad (HSR). Ésta se presenta en aproximadamente 4-6% de los pacientes, casi siempre (en 93%) dentro de las primeras seis semanas de tratamiento. Todos los medicos tratantes deben estar familiarizados con este syndrome. El riesgo parece ser significativamente mayor (hasta de 18%) en pacientes con infección aguda con HIV, y el abacavir debe evitarse en estos casos (Stekler 2004). Una HSR puede ser fatal después de un nuevo reto en casos individuales. Se han reportado casos de HSR grave, después de una sola tableta de abacavir (De la Rosa 2004), o incluso después de la interrupción del tratamiento, a pesar de haber tolerabilidad previa (ElSahly 2004). La combinación de fuertes advertencias incluidas en el inserto del empaque y los síntomas frecuentemente inespecíficos de la HSR, representa un reto constante para el médico tratante. Diversos reportes han sugerido últimamente que los pacientes con el genotipo de HLA B5701 podrían tener una predisposición genética y por ende, un mayor riesgo que otros (Mallal 2002, Hetherington 2002). El AZT – Zidovudina (Retrovir™) fue el primer agente antirretroviral que apareció en el mercado, en 1987. Incluso los primeros estudios que probaron la monoterapia con AZT pudieron demostrar un beneficio significativo en la sobrevida – por lo menos en pacientes significativamente inmunocomprometidos (Fischl 1987). En contraste, otros dos estudios iniciales muy grandes, ACTG 016 y ACTG 019, no pudieron demostrar ningún beneficio significativo en la sobrevida (en pacientes asintomáticos), aunque el riesgo de progreso de la enfermedad se redujo de manera significativa en ambos (Fischl 1990b, Volberding 1990). Aun en ese momento, empezaba a ser aparente que el éxito de la monoterapia con AZT era probablemente limitada. De hecho, el Estudio Concorde le dio cierto grado de desprestigio al AZT. Demostraba que el tratamiento con AZT no tenía ningún beneficio a largo plazo. Además, las altas dosis que se administraron en estos escasos primeros años condujeron a una mielotoxicidad considerable (Fischl 1990a). El monitoreo de la biometría hemática es obligada, incluso con las dosis estándares que se administran en la actualidad. El tratamiento a largo plazo casi siempre aumenta el MCV y también hay un uso limitado para el monitoreo del apego al AZT. Las molestias gastrointestinales iniciales pueden ser un problema a corto plazo. La miopatía o incluso la cardiomiopatía relacionadas con el AZT son muy raras. El AZT parece tener un perfil más favorable en términos de la toxicidad a largo plazo. La falta de neurotoxicidad y la buena penetración en el CNS son ventajas importantes de este fármaco, el cual continúa siendo la piedra angular de muchos regímenes de HAART y de la profilaxis de la transmisión. El AZT también es un componente tanto de Combivir™, como de Trizivir™, a una dosis ligeramente mayor (300 mg en vez de 250 mg). Esto podría dar lugar ocasionalmente a una mayor mielotoxicidad y por lo tanto, a anemia. También debe hacerse notar que la patente del AZT expira en 2005, y se espera que el precio de este fármaco disminuya posteriormente, por lo menos a la mitad. El fabricante, GSK, está realizando estudios en la actualidad casi exclusivamente con la combinación abacavir+3TC.

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La ddC - Zalcitabina (Hivid™) fue el tercer análogo de nucleósidos que llegó al mercado, en 1992. Los estudios tales como Delta-1, ACTG 175 y CPCRA007 demostraron un beneficio significativo de la combinación AZT+ddC en la sobrevida, comparada con la monoterapia de AZT, en pacientes sin tratamiento previo (Hammer 1996, Delta 1996, Saravolatz 1996). Sin embargo, en pacientes tratados previamente con AZT, la adición de ddC apenas mostró algún beneficio (Fischl 1995, Delta 1996, Saravolatz 1996). AZT+ddI es más eficaz que AZT+ddC (HCTG 1999). El fármaco se ha marginado en los últimos años debido a una resistencia cruzada con ddI y 3TC (Craig 1997), a problemas con neuropatía periférica, estomatitis dolorosa, al requisito de una dosis de tres veces al día y a la falta de datos en la era de HAART. Por estas razones, la ddC es, por mucho, el análogo de nucleósidos que menos se utiliza en la actualidad. Aunque sí parece posible la dosificación de dos veces al día (Moyle 1998), actualmente no hay fundamentos para el uso de ddC. Por consiguiente, es probable que este fármaco desaparezca por completo de la terapia antirretroviral. La ddI – Didanosina (Videx™) es un análogo de nucleósidos con eficacia comprobada en numerosos estudios aleatorizados. La introducción de las tabletas resistentes a ácidos en el año 2000, que sustituyeron a las tabletas masticables que se usaron durante muchos años, ha contribuido considerablemente en la mejoría de la tolerabilidad. La ddI todavía es un componente de muchos regímenes de HAART. Estudios aleatorizados como Delta 1, ACTG 175 y CPCRA007 demostraron una mejoría significativa de las tasas de sobrevida de pacientes sin tratamiento previo, que recibieron AZT+ddI, comparados con la monoterapia con AZT. Como ocurrió con el caso de la ddC, este efecto fue menos notable en pacientes tratados previamente con AZT. Por ende, la adición de ddI en el estudio Delta 2 condujo a un beneficio significativo de la sobrevida, aunque éste no fue el caso en el estudio CPCRA007 (Saravolatz 1996). En el estudio ACTG 175, la monoterapia con ddI fue más potente que el AZT, incluso con respecto al avance de la enfermedad (Hammer 1996). No obstante, esta ventaja de la ddI no pudo demostrarse en otros estudios (Dolin 1995, Floridia 1997). Después de un fracaso con AZT, la ddI es probablemente más eficaz que la d4T (Havlir 2000). Las molestias gastrointestinales y la polineuropatía son los efectos secundarios principales. La pancreatitis es un efecto secundario específico que se presenta hasta en el 10% de los casos, y puede ser fatal en casos individuales. Esta toxicidad probablemente sea dosis-dependiente (Jablonowski 1995). No está clara la causa de esto, pero es posible que esté relacionada con trastornos del metabolismo de purinas, específicos de la ddI (Moyle 2004). Debe tenerse una precaución especial con las combinaciones con d4T, hidroxiurea o tenofovir (Havlir 2001, Martinez 2004). Los pacientes con una historia de pancreatitis, o incluso con pancreatitis crónica, no deben tratarse con ddI. La dosis debe reducirse de 400 mg a 300 mg en pacientes con peso inferior a 60 kg, y es necesario disminuir la dosis a 250 mg cuando se administra combinada con tenofovir (Kearney 2003). Sin embargo, la combinación con tenofovir parece ser desfavorable por diversas rezones (ver adelante). Una ventaja del uso de ddI es la dosificación simple de una vez al día, que posiblemente se debe a la larga vida media intracellular; como contrapeso está la

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necesidad de tomar el fármaco en condiciones de ayuno. Además, la mayoría de los demás análogos de nucleósidos están aprobados para dosificarse una vez al día. La d4T – Estavudina (Zerit™) fue el segundo análogo de timidina que se introdujo después del AZT. Con frecuencia, es mejor tolerado que el AZT en un inicio, produce menos efectos secundarios gastrointestinales y mielotoxicidad limitada. Es definitivamente igual de eficaz (Spruance 1997, Squires 2000), y solía ser uno de los agentes antirretrovirales más frecuentemente prescritos de todos. Sin embargo, diversos estudios aleatorizados han desacreditado recientemente a este fármaco. En el Estudio Gilead 903, la d4T se comparó en un diseño doble ciego contra tenofovir (ambos combinados con 3TC+efavirenz), en pacientes sin tratamiento previo. Ambos fármacos presentaron una eficacia virológica comparable, pero el tenofovir tuvo una tolerancia significativamente mayor que la d4T, en particular con respecto a la toxicidad mitocondrial y a los cambios de lípidos (Gallant 2004). De hecho, el Estudio FTC-301, en el que la d4T se comparó de nuevo en un diseño aleatorizado doble ciego contra FTC (ambos combinados con ddI+efavirenz), tuvo que interrumpirse prematuramente, dado que la d4T no sólo fue más tóxica, sino que también mostró tener una eficacia virológica significativamente menor (Saag 2004). No hay duda de que la lipoatrofia se presenta con mayor frecuencia con la d4T que con otros análogos de nucleósidos. Los datos son deprimentes: no sólo los estudios de laboratorio (Thompson 2003, Van der Valk 2003, Martin 2004, McComsey 2004), sino también las observaciones clínicas confirman la toxicidad mitocondrial de la d4T. Un pequeño estudio prospectivo demostró que la d4T era el factor más importante que contribuía a la pérdida de tejido graso en las extremidades (Mallon 2003). En una cohorte alemana, el riesgo de lipoatrofia con la terapia de d4T se duplicó en un año (Mauss 2002); en una cohorte suiza, se triplicó en dos años (Bernasconi 2002). Otros datos, con una excepción (Bogner 2001), apuntan en la misma dirección (Mallal 2000, Chene 2002, Saves 2002). Se han publicado numerosos estudios recientemente en los que la sustitución de la d4T con otros análogos de nucleósidos, en particular con abacavir o tenofovir, ha tenido efectos positivos en la lipoatrofia y en otros trastornos metabólicos (Carr 2003, John 2003, Moyle 2003, Martin 2004, McComsey 2004, Suleiman 2004). No obstante, el efecto en aumento de tejido graso subcutáneo no se detectó clínicamente en general, sólo con un dexa scan. Por lo tanto, podrían transcurrir años para que la lipoatrofia mejore visiblemente después de interrumpir el uso de la d4T. Como consecuencia, con base en los datos actuales, solo existe una opción para los pacientes con lipoatrofia: la d4T debe sustituirse idealmente con abacavir o con tenofovir, si el perfil de resistencia lo permite. Sin embargo, no puede asegurarse que se resuelva la lipoatrofia y sobre todo, se requiere mucha paciencia. La toxicidad mitocondrial de la d4T también causa problemas además de la lipodistrofia. Es un factor de riesgo para acidosis láctica, hiperlactacidemia y síndromes similares al de Guillain-Barré, particularmente en combinación con la ddI o con la 3TC (Gerard 2000, John 2001, Miller 2000, Mokrzycki 2000, Marcus 2002, Shah 2003). Es dudoso si estos problemas disminuirán con la introducción de las nuevas cápsulas de liberación prolongada (PRC) de la d4T (ver Fármacos Nuevos).

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La FTC- Emtricitabina (Emtriva™) es un nuevo análogo de citidina, que fue desarrollado originalmente bajo el nombre de Coviracil. Es muy similar bioquímicamente a la 3TC, pero tiene una vida media más larga. Puede administrarse la dosis de una vez al día con 200 mg, y este fármaco también tiene eficacia contra el HBV. La tolerabilidad es buena, aunque se presentó hiperpigmentación en un estudio. La FTC es más eficaz que la 3TC in vitro (Van der Horst 2001), lo que se demostró recientemente en un pequeño estudio in vivo (Rousseau 2003). Sin embargo, como ocurre con la 3TC, la eficacia está limitada por la mutación puntual M184V. Después de los datos provenientes del Estudio FTC-301 (Saag 2004), el cual se interrumpió prematuramente, este fármaco obtuvo aprobación rápidamente en 2003. Este ensayo aleatorizado doble ciego demostró que la FTC era claramente más eficaz y tolerable que la d4T (ambas combinadas con ddI y efavirenz). La combinación de tenofovir+FTC fue superior a aquélla de AZT+3TC en el análisis de 24 semanas de otro estudio, ya que hubo una mejor tolerabilidad (Gazzard 2004). La combinación de AZT+FTC es tan eficaz como la de AZT+3TC (Benson 2004). La FTC parece tener una menor afinidad por la polimerasa mitocondrial, de manera que el riesgo de toxicidad mitocondrial parece ser relativamente bajo. El estudio ALIZE ha confirmado desde entonces la buena tolerabilidad a largo plazo y la eficacia de una combinación de FTC+ddI+efavirenz una vez al día (Molina 2003). La FTC ya es un componente importante de la HAART, en particular de los regímenes de una vez al día. En 2005 se aprobó una combinación de FTC y tenofovir (Truvada™) de dosis fija en Europa. La 3TC – Lamivudina (Epivir™) es un análogo de nucléosidos bien tolerado. Su principal desventaja es el rápido desarrollo de resistencia, y una sola mutación puntual (M184V) es suficiente para la pérdida de eficacia. Como resultado, la 3TC es más débil que otros análogos de nucleósidos para usarse como monoterapia, ya que es probable que se desarrolle resistencia después de unas cuantas semanas (Eron 1995). El efecto completo de la 3TC sólo surge combinada con otros análogos de nucleósidos. De hecho, diversos estudios grandes, tales como el NUCB 3002 o el CAESAR, demostraron un impacto significativo en el avance de la enfermedad y en la sobrevida cuando la 3TC se agregó a la terapia con nucleósidos (Staszewski 1997). Como componente de Combivir™ y Trizivir™, la 3TC es el fármaco antirretroviral más frecuentemente utilizado. Incluso la mutación puntual M184V tiene ventajas: no sólo mejora la susceptibilidad de ciertos virus resistentes a AZT en algunos pacientes (Boucher 1993), sino también bloquea la aptitud replicativa (Miller 2002). El mantener a la 3TC como parte de una combinación, a pesar de la resistencia comprobada, es por lo tanto prudente, para conservar la mutación M184V y así reducir la capacidad de duplicación del HIV. Esto se ha demostrado últimamente en un estudio de monoterapia en pacientes que habían recibido tratamiento y que tenían la mutación M184V: el mantener la monoterapia con 3TC se asoció con un menor aumento de la carga viral y una disminución de las concentraciones de células CD4, que al interrumpir por completo la HAART (Castagna 2004, ver el capítulo de “Rescate”). En el Estudio Atlántico, la combinación de 3TC con d4T+ddI resultó ser más débil virológicamente que el indinavir o la nevirapina (Van Leeuwen 2003). La

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combinación con abacavir y tenofovir tampoco es buena, como lo han demostrado los datos recientemente publicados del Estudio ESS30009 (Gallant 2003, ver también la sección “Triple Combinación de Análogos de Nucleósidos de Base”). La dosis de una vez al día es posible actualmente y ha obtenido aprobación (Sension 2002, DeJesus 2004). Por consiguiente, es probable que la 3TC continúe jugando un papel importante en muchas combinaciones de una vez al día. Un efecto favorable de la 3TC es que también tiene una buena eficacia contra los virus de hepatitis B, aunque de nuevo, esto se limita por el desarrollo relativamente rápido de resistencia (Dienstag 1999, Dore 1999). El tenofovir (Viread™) actúa como un inhibidor de la transcriptasa inversa, de manera similar a los análogos de nucleósidos, tiene como blanco a la enzima transcriptasa inversa. No obstante, además de la pentosa y la base nucleica, se monofosforila y por lo tanto, se le denomina un análogo de nucleótido. La descripción precisa de la sustancia es tenofovir DF (fumarato de disoproxilo), se refiere a la forma de fosfonato, de la cual el componente de fosfonato es eliminado sólo por una esterasa del suero, y la cual se activa intracelularmente mediante dos pasos de fosforilación (Robbins 1998). En los estudios 902 y 907, en los que se añadió el tenofovir a una HAART ya existente, el tenofovir disminuyó la carga viral en aproximadamente 0.62 logs después de 48 semanas (Schooley 2002, Squires 2003). Los efectos secundarios en estos estudios fueron comparables a los de los brazos que recibieron placebo. El Estudio 903 fue un estudio doble ciego, en el que los pacientes sin tratamiento previo recibieron tenofovir o d4T (con un esquema combinado de 3TC+efavirenz). Los resultados demostraron una potencia por lo menos equivalente (Gallant 2004). Sin embargo, la tolerabilidad fue mejor en el grupo con tenofovir, en especial con respecto a la polineuropatía y a cambios en lípidos. Esto es congruente con los datos in vitro, que demuestran que el tenofovir fosforilado tiene baja afinidad por las polimerasas mitocondriales (Suo 1998). Como resultado de estos datos clínicos convincentes y de su aprobación en 2001, este fármaco se utiliza muy ampliamente en la actualidad en las terapias antirretrovirales. Este uso extenso del fármaco ha revelado algunos problemas. Parece que existen interacciones importantes: el tenofovir reduce la degradación de la ddI, a través de la inhibición de la fosforilasa de nucleótidos de purina. Por consiguiente, es absolutamente necesario reducir la dosis de la ddI a 250 mg (Kearney 2002). Los datos más recientes acerca de la eficacia (Clotet 2004, Negredo 2004, Podzamczer 2004, Moyle 2004) demuestran que la combinación con la ddI debe evitarse. Se han presentado varios casos de pancreatitis, a pesar de la reducción de la dosis de la ddI, de manera que realmente se requiere de atención (Blanchard 2003, Martinez 2004). También se ha publicado un caso de acidosis láctica fatal , la cual se desarrolló cuando el tenofovir se agregó a la combinación de d4T+ddI (Rivas 2003). En contraste, los niveles del atazanavir disminuyen cuando se combina con tenofovir, de modo que este PI debe reforzarse con el ritonavir (Taburet 2003). También se han reportado varios casos de insuficiencia renal con el uso del tenofovir, en parte dentro del contexto de un síndrome de Fanconi, un defecto del transporte en el túbulo proximal (Karras 2003, Schaaf 2003, Peyriere 2004). Los pacientes con enfermedad renal no deben tratarse en absoluto con tenofovir, o bien deben recibir

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por lo menos una dosis menor. Además, existen datos más recientes que reportan malos resultados con una terapia combinada triple (ver también el capítulo de “Triple Combinación de Análogos de Nucleósidos de Base”), para la cual el tenofovir no parece ser un buen candidato actualmente. Si se presenta una falla en el tratamiento virológico, con frecuencia aparece la mutación K65R, una mutación problemática que confiere resistencia a análogos de nucleósidos. La elección de combinaciones de análogos de nucleósidos de base Hasta ahora, todos los regímenes clásicos de HAART han incluido dos análogos de nucleósidos como la “combinación” del tratamiento. Esto se debe principalmente a razones históricas: los análogos de nucleósidos fueron los primeros fármacos disponibles para la terapia de HIV, y cuando aparecieron los inhibidores de la proteasa, el tratamiento con dos análogos de nucleósidos era estándar. Conforme se han incrementado los conocimientos acerca de la toxicidad mitocondrial, debida a los análogos de nucleósidos, un número de expertos cada vez mayor se cuestiona actualmente este concepto. No obstante, los datos acerca de las combinaciones sin análogos de nucleósidos (ver “Régimen sin análogos de nucleósidos inhibidores de transcriptasa inversa”) aún es relativamente escasa, de modo que no hay recomendaciones en la actualidad para tales estrategias. En comparación, los análogos de nucleósidos y sus combinaciones se han investigado bien – hay innumerables estudios hechos a lo largo de los años, en especial antes de la introducción de PIs y de NNRTIs, concentrados en encontrar la combinación óptima de dos análogos de nucleósidos. AZT+3TC En muchas pautas internacionales, la combinación de AZT+3TC se considera todavía como la combinación estándar para una terapia de primera línea. Hay más experiencia con esta combinación que con cualquier otra. El perfil de resistencia es favorable: la mutación M184V, que se desarrolla con frecuencia durante el tratamiento con 3TC, aumenta probablemente la sensibilidad al AZT. Para comenzar, la combinación AZT+3TC se administra generalmente como Combivir™. A pesar de que el estudio de aprobación para Combivir™ no mostró diferencias en cuanto a la toxicidad (Eron 2000), en nuestra experiencia, la dosis de 300 mg de AZT en el Combivir™ es demasiado alta para algunos pacientes y conduce a anemia. En tales casos, es recomendable intentar la combinación de AZT+3TC en fórmulas individuales, y así disminuir la dosis del AZT a 250 mg. La combinación de AZT+3TC tiene una eficacia comparable con las otras combinaciones que se usan con frecuencia, d4T+ddI y d4T+3TC, o AZT+FTC (Foudraine 1998, Carr 2000, Eron 2000, French 2002, Gathe 2002, Squires 2000, Benson 2004). El Estudio ACTG 384 incluso demostró una superioridad de la combinación de AZT+3TC sobre la de d4T+ddI (Robbins 2003, Shafer 2003), y otros estudios también encontraron una menor toxicidad, en particular con respecto a la lipoatrofia (Molina 1999, Chene 2002). Sin embargo, la combinación de AZT+3TC pronto perderá terreno debido a dos razones principales: en primer lugar, se requiere de una dosis de dos veces al día, lo que elimina a la combinación de AZT+3TC de los regímenes de una vez al día; en segundo lugar, la toxicidad mitocondrial es probablemente igual con la combinación de AZT+3TC. En el

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Estudio ACTG 384, el desarrollo de lipoatrofia se presentó solo un poco después que con la combinación de d4T+ddI (Robbins 2003, Shafer 2003). Combinaciones de análogos de nucleósidos de base sin AZT o sin d4T La combinación de análogos de nucleósidos típica, utilizada hasta hoy en día contenía un análogo de timidina, es decir, AZT o d4T. La toxicidad de ambos fármacos, así como los patrones de resistencia problemáticos que acompañan al fracaso de dicha terapia (ver el capítulo “Resistencia”), han provocado que aumente el cuestionamiento de este concepto. Actualmente hay varias terapias eficaces que han eliminado por completo a los análogos de timidina. Hay estudios amplios que han demostrado que varias de éstas equivalen a la combinación de AZT+3TC. Esto se aplica en los casos de TDF+3TC, TDF+FTC y en menor grado, en el caso de la combinación de ABC+3TC. Estas combinaciones también tienen la ventaja de que pueden incluirse en los regímenes de una vez al día. Las dosis diarias de TDF+FTC y de ABC+3TC estarán disponibles en forma de una sola tableta a partir de 2005. TDF+3TC/FTC En el Estudio Gilead 934, que incluyó a 509 pacientes sin tratamiento previo, la combinación de TDF+FTC (Truvada™) se comparó con la de AZT+3TC (Combivir™) en un diseño abierto, en donde todos los pacientes recibían también efavirenz. Una mayor proporción de pacientes del brazo de TDF+FTC alcanzó menos de 50 copias/ml a las 24 semanas (73% versus 65% en el análisis ITT, p=0.04). Esto se observó incluso en pacientes con una mayor carga viral basal. Las diferencias en el análisis ITT se relacionaron principalmente con la menor tolerabilidad al Combivir™. La tasa de interrupción del tratamiento fue de 21% para Combivir™, comparada con 10% en el brazo de TDF+FTC. La falla virológica y las mutaciones que ocasionan resistencia fueron aproximadamente iguales en ambos brazos y fueron poco frecuentes. Será interesante averiguar si estas diferencias se mantienen incluso después de 48 semanas. En combinación con PIs, hay buenos datos disponibles acerca de la combinación de TDF+FTC con lopinavir/r, una o dos veces al día (Molina 2004). En el Estudio Golead 903, la combinación de TDF+3TC fue no sólo tan eficaz virológicamente como la de d4T+3TC, sino también significativamente más tolerable (Gallant 2004). (Los datos disponibles de este estudio demuestran hasta ahora que estas diferencias se conservaron después de 144 semanas). Abacavir+3TC Otra alternativa a la combinación de AZT+3TC es la de ABC+3TC, la cual obtendrá aprobación en 2005 como Kivexa™, en forma de una tableta de combinación de dosis fija, de una vez al día. El Estudio CNA30024, aleatorizado doble ciego, mostró una eficacia comparable de la combinación de AZT+3TC y de la de ABC+3TC, ambas combinadas con efavirenz (DeJesus 2004). La combinación de ABC+3TC incluso llevó a un incremento significativamente mayor de las células T CD4, aunque también hubo una mayor frecuencia de alergias, en 9% versus 3% (DeJesus 2004). Los estudios como CLASS o ZODIAC también demostraron una buena potencia para la combinación de ABC+3TC y efavirenz (Bartlett 2002, Gazzard 2003). En el Estudio ABCDE, la combinación de ABC+3TC tuvo la misma eficacia que la de d4T+3TC (Podzamczer 2004) y también fue menos tóxica.

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Es importante hacer notar que la combinación de ABC+3TC tiene menores vidas medias que la de TDF+FTC. Esto podría significar que la combinación de ABC+3TC tolera menos que las tabletas no se tomen con regularidad, y es más probable que se desarrolle resistencia. Por otro lado, una ventaja de la combinación de TDF+FTC podría ser que la mutación L74V, que se presenta generalmente junto con la mutación M184V, se asocia con menos resistencia cruzada que la mutación K65R, asociada con el tenofovir. Existe una clara desventaja al combinarse con NNRTIs: el riesgo del desarrollo de alergias tanto con el uso de abacavir, como con el de NNRTIs, hace difícil distinguir entre un eritema por un NNRTI y la HSR por abacavir. Por consiguiente, no se recomienda usar éstos simultáneamente, puesto que las opciones de tratamiento podrían eliminarse innecesariamente. Debe hacerse notar que los estudios aquí citados investigaban principalmente una terapia de primera línea. En pacientes con tratamiento previo, podrían requerirse otras combinaciones numerosas de nucleósidos, diseñadas individualmente, debido a la resistencia y a la falta de tolerabilidad. Sin embargo, deberán evitarse las combinaciones que se muestran a continuación, en la medida de lo posible. Combinaciones de análogos de nucleósidos ineficaces y no recomendables Las pautas más recientes de Inglaterra y Alemania recomiendan explícitamene evitar la combinación de d4T+ddI, antes popular. La toxicidad mitocondrial es demasiado alta y fue menos eficaz que la combinación de AZT+3TC en el Estudio ACTG 384 (Robbins 2003). En los casos de fracaso de tratamiento, generalmente se presentan mutaciones en el análogo de timidina (TAMs), las cuales pueden limitar las futuras opciones de tratamiento. Dada la amplia selección de análogos de nucléosidos que existe hoy en día, la combinación de ddI+d4T ya no se justifica como terapia de primera línea. La combinación de d4T+3TC también se recomienda como terapia de primera línea sólo en ciertas situaciones. Aunque se tolera muy bien en un inicio, la d4T lleva a problemas con la toxicidad a largo plazo. Aún se emplearía esta combinación hoy en día, en casos de mielotoxicidad inducida por el AZT o si el tenofovir está contraindicado debido a problemas renales. Los estudios como el ABCDE o el 903 han demostrado que la combinación de d4T+3TC causa claramente más lipoatrofia que las combinaciones de ABC+3TC o de TDF+3TC a largo plazo (Podzamcer 2004, Gallant 2004). Por consiguiente, la d4T debe sustituirse tan pronto como sea posible. La combinación de AZT+ddI no es muy favorable, ya que puede tener más efectos secundarios gastrointestinales. Además, la ddI debe tomarse con el estómago vacío, mientras que el AZT se tolera mejor si toma con alimentos. Deben evitarse en general todas las combinaciones que contengan ddC (HTCT 1999, Bartlett 1996). No deben usarse las combinaciones de AZT+d4T ni de FTC+3TC, ya que cada una tiene efectos antagonistas. La combinación de TDF+ddI debe administrarse con precaución, puesto que por lo menos dos estudios han demostrado una menor eficacia en pacientes significativamente inmunocomprometidos y en pacientes con una carga viral elevada (Podzamczer

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2004, Moyle 2004), además de presentarse malos efectos inmunológicos (Clotet 2004, Negredo 2004). La combinación de TDF+ABC podría ser problemática, debido al rápido desarrollo de resistencia. Incluso el alternar combinaciones de análogos de nucleósidos, es decir, cambiar con regularidad de una combinación a otra, no puede recomendarse actualmente, aunque los estudios iniciales indican que esta estrategia por lo menos no es perjudicial (Molina 1999, Martinez-Picado 2003). Referencias acerca de análogos de nucleósidos y de nucleótidos
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Inhibidores de la transcriptasa inversa no de nucleósidos (NNRTIs)
Mecanismo de acción y eficacia La enzima blanco de los NNRTIs es la transcriptasa inversa, como ocurre con los análogos de nucleósidos. Los NNRTIs se describieron por primera vez en 1990. A diferencia de los NRTIs, no inhiben a la transcriptasa inversa con un sustrato alternativo, sino que se unen directamente y de manera no competitiva con la enzima, en una posición cercana al sitio de unión del sustrato, o sea, de los nucleósidos. El complejo que resulta bloquea el sitio de unión, activado por catalizador, de la transcriptasa inversa, el cual entonces se puede unir con menos nucleósidos y la polimerización se hace significativamente más lenta. En contraste con los NRTIs, los NNRTIs no necesitan de activación dentro de las células. Los tres NNRTIs disponibles actualmente – nevirapina, delavirdina y efavirenz – se introdujeron entre 1996 y 1998. Aunque los estudios como el Ensayo INCAS o el Protocolo 0021II ya habían demostrado claramente la superioridad de la terapia triple con nevirapina o delavirdina, comparada con la terapia nuke doble (Gallant 1998, Raboud 1999, Conway 2000), el “ascenso” de los NNRTIs fue más bien dudoso y no recibió la atención de los medios que se le otorgó a los PIs. Esto se debió a la observación temprana de que la monoterapia funcional con NNRTIs, es decir, la mera adición de un NNRTI a un esquema con fallas, no tuvo prácticamente ningún efecto (Mayers 1998, D’Aquila 1996). También hubo dificultades iniciales para lidiar con el perfil problemático de resistencia de los NNRTIs. El riesgo de resistencia cruzada es muy alto y ésta puede desarrollarse muy rápidamente; ¡una mutación puntual en la posición 103 (K103N) del sitio de unión hidrofóbico es suficiente para eliminar a la clase completa de fármacos! Actualmente se ha descrito la resistencia en madres que toman una sola dosis de nevirapina en el momento del nacimiento, para una profilaxis de transmisión materna (Eshleman 2002). Este fenómeno no es raro. En dos estudios grandes, la frecuencia de mutaciones de NNRTIs después de profilaxis perinatal de nevirapina fue de entre 14 y 32% (Cunningham 2002, Jourdain 2004). Se ha demostrado recientemente que la PCR en tiempo real detecta mutaciones en 89% de las muestras. Por consiguiente, es importante siempre recordar que los regímenes que contengan NNRTIs son muy vulnerables – el esperar demasiado, antes de cambiar, cuando hay una supresión insuficiente de la carga viral, casi seguramente conducirá a una resistencia completa a esta clase de fármacos. La eliminación subsecuente del NNRTI no induce ningún cambio inmunológico ni virológico (Picketty 2004). Esto se debe a que las mutaciones de los NNRTIs no disminuyen la capacidad de duplicación del HIV al grado observado con las mutaciones de PIs o de NRTIs.

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Estudios tanto aleatorizados, como cohortes grandes, han demostrado actualmente que los NNRTIs son extremadamente eficaces cuando se combinan con análogos de nucleósidos. La potencia inmunológica y virológica de los NNRTIs en pacientes sin tratamiento previo es por lo menos equivalente, si no superior, a aquélla de los PIs (Staszewski 1999, Friedl 2001, Torre 2001, Podzamczer 2002, Robbins 2003, Squires 2003). En contraste con los PIs, no obstante, el efecto clínico aún no se ha demostrado, puesto que los estudios que llevaron a la aprobación de los NNRTIs usaron en su totalidad marcadores surrogados. La eficacia de los NNRTIs en pacientes con tratamiento previo es probablemente menor cuando se compara con los PIs (Yazdanpanah 2004). Sin embargo, la dosificación simple y la buena tolerabilidad en general, han permitido que la nevirapina y el efavirenz se conviertan en componentes importantes de los regímenes de HAART, los cuales se clasifican con frecuencia por arriba de aquéllos que contienen PIs. Muchos estudios aleatorizados han podido demostrar en los últimos años que es posible cambiar de un PI a un NNRTI, si se ha conseguido previamente una buena supresión virológica. El control virológico fue incluso mejor en ocasiones con NNRTIs que con el mismo esquema de PI; ver también el capítulo de “Cuándo cambiar”. Mientras que la delavirdina ha perdido importancia por diversas razones (ver adelante), la nevirapina y el efavirenz pueden considerarse como equivalentes. Ningún estudio ha proporcionado hasta ahora evidencias definitivas de si un NNRTI es más potente que otro. Los estudios de cohortes de los últimos años sugieren una ligera superioridad del efavirenz (Phillips 2001, Cozzi-Lepri 2002); no obstante, estos estudios tienen un valor sólo limitado, puesto que incluyeron grupos de pacientes muy heterogéneos. En general, es probable que las diferencias sean pequeñas, particularmente en pacientes sin tratamiento previo. Un estudio aleatorizado piloto de España (Estudio SENC) al menos no mostró ninguna diferencia significativa entre la nevirapina y el efavirenz, en este grupo de pacientes (Nunez 2002). En el Estudio 2NN (“El Estudio de No Nucleósidos Dobles”), ambos NNRTIs se compararon por primera vez en un estudio aleatorizado a gran escala (Van Leth 2004). Un total de 1216 pacientes recibieron una combinación de d4T+3TC, con ya sea 1x400 mg de nevirapina, 2x200 mg de nevirapina, 1x600 mg de efavirenz, o 1x800 mg de efavirenz más 1x400 mg de nevirapina. La proporción de pacientes con una carga viral inferior a 50 copias/ml después de 48 semanas fue de 56%, 56%, 62% y 47%, respectivamente. La única diferencia virológica significativa fue una ventaja del brazo de efavirenz sobre el brazo de NNRTI doble, principalmente debida a una mayor toxicidad de este último. En el brazo de nevirapina con 1x400 mg, se presentaron efectos secundarios hepáticos graves más frecuentemente que en el brazo de efavirenz; por otro lado, la influencia sobre los lípidos fue más favorable en el grupo con nevirapina. El Estudio 2NN y muchos otros estudios de cambios (Fisac 2002, Martinez 2003) demuestran que la elección del esquema de tratamiento debe basarse principalmente en los distintos perfiles de efectos secundarios de la nevirapina y del efavirenz (ver adelante). La nevirapina y el efavirenz son metabolizados por enzimas del citrocromo P450 (Miller 1997). La nevirapina es un inductor, mientras que el efavirenz es tanto inductor como inhibidor de la isoenzima del citocromo P450. La combinación de

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efavirenz con saquinavir o lopinavir conduce a fuertes interacciones que requieren ajustes de la dosis del PI.

Agentes individuales: características y problemas especiales La nevirapina (Viramune™) fue el primer NNRTI que obtuvo aprobación. La nevirapina con AZT+ddI es probablemente la combinación de HAART más antigua de todas. Se le ha investigado desde 1993, primero con el Estudio ACTG 193ª, y resultó ser superior a la monoterapia y a la terapia dual, en pacientes gravemente inmunocomprometidos. Esto fue cierto tanto para la sobrevida, como para el avance de la enfermedad – aunque la diferencia en la sobrevida no fue significativa (Henry 1998). La combinación de AZT+ddI+nevirapina se ha investigado bien desde los Estudios INCAS y ACTG 241 (Raboud 1999, D'Aquila 1996). Los Estudios INCAS demostraron una supresión de la carga viral a menos de 20 copias /ml después de un año con AZT+ddI+nevirapina, en 51% de los pacientes – comparado con 12% de aquéllos con AZT+ddI y con 0% con AZT+nevirapina. Las frecuencias de avance clínico fueron de 12%, comparadas con 25% y 23%, lo que no fue una diferencia significativa, debido al pequeño tamaño de la muestra (p=0.08). Sin embargo, en los pacientes con tratamiento previo (AZT+ddI más nevirapina o placebo) en el estudio ACTG 241, no pudo demostrarse ninguna tendencia a favor de esta combinación. La nevirapina también se ha comparado con inhibidores de la proteasa en estudios aleatorizados. En el Estudio Atlántico, la combinación con d4T+ddI fue comparable con la combinación con indinavir (van Leeuwen 2003). Al administrarse con AZT+3TC, en el Estudio Combine, hubo al menos una tendencia hacia una mayor eficacia virológica, en comparación con el nelfinavir (Podzamczer 2002). La nevirapina causa aumento de las enzimas hepáticas hasta en el 16% de los pacientes, y éste puede ser grave en casos raros. Siempre se necesita una dosis inicial administrada. Un estudio publicado recientemente demuestra que la dosis inicial administrada no se requiere si el efavirenz se administraba previamente (Winston 2004), lo que aún necesita confirmarse. Se recomienda el monitoreo de las transaminasas dos veces a la semana, durante las primeras ocho semanas con nevirapina. Se desarrolla un eritema en el 15-20% de los casos y conduce a la interrupción del tratamiento hasta en el 7% de los pacientes (Miller 1997). En caso de un eritema aislado o de un aumento aislado de las transaminasas (hasta cinco veces por arriba del límite superior normal), generalmente puede continuarse con el tratamiento. La administración profiláctica de antihistamínicos o de esteroides no previene el eritema (GESIDA26/02 2004, Launay 2004). Sin embargo, se recomienda interrumpir el tratamiento si se presenta un eritema junto con un aumento incluso pequeño de las transaminasas (>2 veces el valor normal). Los pacientes con hepatitis crónica tienen un riesgo mayor (Sulkowski 2000); además, parece haber una correlación con las concentraciones del fármaco en el plasma (Gonzalez 2002). No obstante, otros estudios no han podido confirmar esto (Almond 2004, Dailly 2004). También se ha reportado un aumento del riesgo en pacientes con un buen estado inmune. Las mujeres con cuentas de células CD4 por arriba de 250/µl tienen un riesgo elevado de 12 veces (11% versus 0.9%); incluso la FDA de EUA emitió una advertencia relacionada con esto en 2004. Es importante

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hacer notar que la toxicidad hepática puede presentarse incluso después de varios meses (Sulkowski 2002). Los incrementos permanentes y significativos de γ−GT son muy frecuentes, lo que puede indicar erróneamente un exceso del consumo de bebidas alcohólicas en los pacientes. La nevirapina da un buen perfil de lípidos. En los estudios como el Atlantic o el 2NN, los pacientes que recibían nevirapina tuvieron cambios favorables de lípidos, en el caso del colesterol y los triglicéridos, y tuvieron aumento de las HDL (Van der Valk 2001, Van Leth 2004). El Estudio español Nefa demostró esto también, así como con efavirenz, aunque en menor grado (Fisac 2002). Falta establecer si estos efectos positivos tendrán alguna importancia clínica a lo largo del tiempo y si ayudarán realmente a evitar eventos cardiovasculares. La farmacocinética de la nevirapina parece permitir una dosificación de una vez al día (Van Heeswijk 2000). Diversos estudios, como 2NN, SCAN, VIRGO o Atlantic, ya han utilizado exitosamente 400 mg una vez al día (Garcia 2000, Raffi 2000, van Leeuwen 2003, Van Leth 2004). El efavirenz (Sustiva™, Stocrin™) fue el tercer NNRTI que obtuvo aprobación y el primero en el que pudo demostrarse que los NNRTIs son al menos tan eficaces, y probablemente incluso mejores, que los PIs en pacientes sin tratamiento o con un escaso tratamiento previo. En particular, el Estudio 006 se conoce actualmente como una piedra angular de la terapia del HIV – demostró que el efavirenz es superior al indinavir al combinarse con AZT+3TC (Staszewski 1999). Desde entonces, el efavirenz se ha comparado con otros fármacos en muchos estudios aleatorizados grandes. En general, el efavirenz dio buenos resultados – en el Estudio CLASS, el efavirenz combinado con ABC+3TC fue significativamente más eficaz que la d4T o que el amprenavir potenciado (Bartlett 2002). En el ACTG 5095, el efavirenz junto con AZT+3TC, resultó ser mejor que el abacavir (Gulick 2004); en el ACTG 384, fue mejor que el nelfinavir (Robbins 2003, Shafter 2003); y en el AI424-034, fue al menos tan eficaz como el atazanavir (Squires 2004). El efavirenz puede causar efectos secundarios leves del CNS y por consiguiente, debe tomarse al anochecer. Debe advertírsele a los pacientes acerca de estos posibles efectos secundarios, los cuales incluyen mareo y somnolencia. También se presentan pesadillas frecuentemente. Además, debe advertírsele a los pacientes acerca de las precauciones que deben tomar al realizar tareas arriesgadas, tales como conducir automotores o manejar maquinaria. Los efectos secundarios se correlacionan probablemente con niveles elevados en plasma (Marzolini 2001). Los estudios más recientes demuestran que el efavirenz altera el patrón del sueño (Gallego 2004). En un estudio, después de cuatro semanas de tratamiento con efavirenz, el 66% de los pacientes reportó mareo, el 48% sueños anormales, el 37% somnolencia y el 35% insomnio (Fumaz 2002). A pesar de que parece que estos síntomas se disipan en el curso del tratamiento, pueden persistir en cerca de una quinta parte de los pacientes (Lochet 2003). En tales casos, el efavirenz debe sustituirse, si es posible. Los problemas hepáticos se presentan con menor frecuencia que con la nevirapina, y no es necesaria la administración de una dosis inicial. La dosificación de una vez al día es segura, debido a su larga vida media. No obstante, por mucho, los lípidos no se ven afectados tan favorablemente como ocurre con la nevirapina. La

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ginecomastia también es típica cuando se usa efavirenz, la cual no sólo es una carga psicológica, sino que también puede ser dolorosa (Rahim 2004). En tales casos, debe sustituirse el efavirenz con nevirapina, si es posible. El efavirenz está contraindicado en el embarazo.
Tabla 2.2. Frecuencias de los efectos secundarios más importantes de la nevirapina y del efavirenz (las cifras se basan en diversos estudios citados en este capítulo) Nevirapina Efavirenz Efectos secundarios en el CNS Raros 58-66 % Efectos secundarios graves en el CNS Muy raros 5-7 % Hepatotoxicidad 17 % 8% Dislipidemia No Frecuente Ginecomastia No Rara Eritema 15 % 5%

La delavirdina (Rescriptor™) fue el segundo NNRTI que obtuvo aprobación por la FDA, en abril de 1997. Debido al alto volumen de píldoras y a que se requiere tomar tres veces al día, la delavirdina se receta rara vez actualmente. La necesidad de su prescripción debe considerarse con precaución. En 1999, una solicitud de licencia en Europa se rechazó debido a la falta de datos de eficacia. Sin embargo, es probable que la delavirdina sea tan eficaz virológicamente como los demás NNRTIs (Wood 1999, Conway 2000). En el Estudio DLV 21, que incluyó a 369 pacientes sin tratamiento previo en su mayoría, se investigó la delavirdina combinada con AZT+3TC y se comparó con la combinación de AZT+3TC y con la de AZT+delavirdina. Después de un año, el 68% tenía una carga viral inferior a 50 copias/ml en el brazo de la combinación triple, comparado con menos de 10% en los otros dos brazos (Para 1999). Los eritemas son probablemente más frecuentes incluso que con los otros dos NNRTIs. En el DLV 21, la frecuencia fue de 30%, lo que se confirmó en otros estudios (Sagest 1998). La delavirdina causa aumentos de las concentraciones en plasma de varios PIs, incluso del ritonavir, el nelfinavir y el saquinavir (Fletcher 2000, Harris 2002). No obstante, el uso de esta característica como una estrategia de refuerzo aún no se ha aceptado ampliamente. Referencias acerca de NNRTIs
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Inhibidores de la proteasa (PIs)
Mecanismo de acción y eficacia La proteasa del HIV corta la poliproteína viral gag-pol en sus subunidades funcionales. La inhibición de la proteasa, lo que evita el corte proteolítico y la maduración, conduce a la liberación de partículas virales que son incapaces de infectar nuevas células. Con los conocimientos acerca de la estructura molecular de la proteasa codificada por el virus, los primeros inhibidores de la proteasa se diseñaron a inicios de los años noventa; estas substancias se modificaron de manera que ocupan exactamente el sitio activo de la proteasa del HIV (revisiones: Deeks 1997, Sommadossi 1999, Eron 2001). Los inhibidores de la proteasa han revolucionado el tratamiento de la infección por HIV desde 1995. Por lo menos tres estudios grandes con puntos de corte clínicos comprobaron la eficacia del indinavir, el ritonavir y el saquinavir (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Aunque los PIs han recibido críticas en años recientes, debido al volumen alto de píldoras y a sus efectos secundarios (ver adelante), continúan siendo un componente esencial de la HAART, en especial para pacientes con tratamiento previo. Con el aumento de los conocimientos acerca de la toxicidad mitocondrial y de los análogos de nucleósidos, y con la introducción de PIs de fácil administración, esta clase de fármacos está teniendo una especie de renacimiento – actualmente incluso se están investigando regímenes sólo con un PI. Como ocurre con los NNRTIs, ha habido competencia entre compañías farmacéuticas para establecer cuál PI tiene una eficacia superior. Sin embargo, ha habido pocos estudios aleatorizados comparativos, lo que no sólo es culpa de la industria farmacéutica, sino también es el resultado de los reglamentos restrictivos de muchas naciones que evitan la realización de tales estudios, o que por lo menos los dificultan. Pero incluso en el caso de los PIs, las diferencias no son tan significativas como para comprometer completamente a miembros individuales de esta clase. Deben

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mencionarse dos excepciones: la cápsula de gelatina dura de saquinavir-HGC y el ritonavir por sí mismos. Los regímenes de PI potenciados son probablemente más eficaces (ver adelante para más detalles). Además de los efectos secundarios gastrointestinales y del volumen alto de píldoras, todos los PIs en terapias a largo plazo pueden estar implicados en la lipodistrofia y la dislipidemia (revisón en Nolan 2003). Estudios aleatorizados más pequeños han demostrado que el aumento de los niveles de lípidos es más pronunciado en regímenes que contienen ritonavir (con dosis completa, no potenciado), que con saquinavir o nelfinavir (Roge 2001, Wensing 2001). Además, podría haber interacciones significativas entre los fármacos, con un tratamiento con ritonavir y con regímenes potenciados. También se le han atribuido disfunciones sexuales a los PIs (Schrooten 2001), aunque los datos no son concluyentes (Lallemand 2002). Hay un alto grado de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa, lo que se describió incluso antes de que los PIs estuvieran disponibles en el mercado (Condra 1995). Todos los PIs son inhibidores del sistema CYP3A4 e interactúan con otros numerosos fármacos (ver el capítulo de “Interacciones entre fármacos”). El ritonavir es por mucho el inhibidor más fuerte, y el saquinavir es probablemente el más débil.

Agentes individuales: características y problemas especiales El amprenavir (Agenerase™) fue el quinto PI que entró al mercado europeo, en junio de 2000, y tiene aprobación hasta la fecha sólo para pacientes con tratamiento previo. Este fármaco es débil cuando no se le potencia (Goodgame 2000, Fetter 2000), y no es aceptable debido al volumen alto de píldoras (8 píldoras dos veces al día). El refuerzo con ritonavir mejora la eficacia (Nadler 2002), aunque continúa siendo inferior al NNRTI efavirenz (Bartlett 2002). Los efectos secundarios importantes incluyen transtornos gastrointestinales, y en contraste con otros PIs, eritemas hasta en 30%, los cuales pueden ser graves en casos raros. No se ha comprobado claramente el hecho de que se reduzca la incidencia de lipodistrofia y de dislipidemia bajo tratamiento con amprenavir reforzado, en comparación con otros PIs, de acuerdo con sugerencias teóricas (Furfine 2000) y con ciertos estudios de laboratorio (Lenhard 2000), (Noble 2000). El perfil de resistencia del fármaco es particularmente interesante, ya que se traslapa sólo en parte con aquél de otros PIs (Schmidt 2000). Ha demostrado dar resultados razonablemente buenos en situaciones de rescate (Eron 2001, Lastere 2003, Corbett 2004). Es posible que el Agenerase™ se retire del mercado después de la aprobación del siguiente fármaco, fosamprenavir (Telzir™, ver adelante). Los pacientes deben cambiar a Telzir™ (Rodriguez 2004). El atazanavir (Reyataz ™) fue el primer PI con dosis de una vez al día que obtuvo aprobación, en 2004. Los estudios de Fase II, AI424-007 (Sanne 2003) y AI424008 (Murphy 2003), demostraron una mejor tolerabilidad, comparado con el nelfinavir. En contraste con otros PIs, el atazanavir no tiene ninguna influencia negativa sobre las concentraciones de lípidos (Robinson 2000, Piliero 2002, Sanne 2003), lo cual es su ventaja principal además de la dosificación de una vez al día;

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tampoco induce resistencia a la insulina (Noor 2004). Aún no se confirma si esto se verá reflejado clínicamente (con menos lipodistrofia), como se sugiere en algunos reportes de casos clínicos (Haerter 2004). Un problema con el atazanavir es que más de la mitad de los pacientes tratados presenta concentraciones elevadas de bilirrubina, las cuales pueden alcanzar un grado 3-4 en aproximadamente un tercio de todos los casos (Squires 2004). Algunos pacientes incluso desarrollan ictericia. El mecanismo de esto se asemeja a aquél del síndrome de Gilbert (y a las concentraciones aumentadas con el indinavir – ¡estos dos fármacos no deben combinarse!); se reduce la conjugación en el hígado Aunque este efecto es inofensivo, de acuerdo con el fabricante, y hasta la fecha se han descrito sólo algunos casos de trastornos hepáticos graves (Eholie 2004), debe monitorearse el funcionamiento hepático y debe interrumpirse el tratamiento en los casos de bilirrubina significativamente elevada (>5-6 veces el límite superior del valor normal). En los primeros estudios de Fase II, la potencia antirretroviral del atazanavir, combinado con d4T+3TC, fue comparable con la del nelfinavir (Murphy 2003, Sanne 2003). En un estudio grande de Fase III (AI424-034), el atazanavir (con una combinación de AZT+3TC), mostró tener una eficacia virológica comparable con la del efavirenz (Squires 2004). (Las concentraciones de lípidos fueron claramente mejores en el brazo de atazanavir que en el brazo de efavirenz). Existen datos disponibles actualmente de otros estudios que demuestran que los lípidos mejoran cuando el nelfinavir u otros PIs se sustituyen con atazanavir (Nieto-Cisneros 2003, Wood 2004). El refuerzo de atazanavir con ritonavir no parece tener efectos negativos en las concentraciones de lípidos y generalmente se recomienda en la actualidad, en particular para las combinaciones con NNRTIs o con tenofovir, lo que disminuye significativamente las concentraciones de atazanavir (Preston 2002, Taburet 2004). Se presentan interacciones desfavorables en especial cuando se combina con inhibidores de la bomba de protones (ver el capítulo de “Interacciones farmacológicas”). El atazanavir es ligeramente menos eficaz que el lopinavir en pacientes con tratamiento previo, por lo menos cuando no está reforzado (Nieto-Cisneros 2003). Esto no parece ser el caso si se agrega ritonavir (DeJesus 2004). La mutación de resistencia primaria para este fármaco es I50L, la cual no daña la sensibilidad a otros PIs (incluso al amprenavir), e incluso es posible que la aumente (Colonno 2003). Por otro lado, hay varias mutaciones con resistencia cruzada y se reduce la susceptibilidad de muchos virus aislados con resistencia moderada a PIs (Schnell 2003). El atazanavir tiene actualamente aprobación sólo para pacientes con tratamiento previo – pero es probable que esto se modifique en 2005. El fosamprenavir (Telzir™, Lexiva™) es un éster de fosfato de calcio del amprenavir. El fosamprenavir tiene mayor solubilidad y absorción que el compuesto parental. Esto significa que tiene que tomarse una menor cantidad de píldoras. El fosamprenavir obtuvo aprobación para pacientes sin y con tratamiento previo en 2004. Las dosis recomendadas son ya sea a) 1400 mg dos veces al día (2 píldoras dos veces al día), b) 700 mg dos veces al día más 100 mg de ritonavir dos veces al día (2 píldoras dos veces al día) o c) 1400 mg más 200 mg de ritonavir una vez al día (4 píldoras al día). La dosificación de una vez al día no se recomienda

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para pacientes con tratamiento previo. Una ventaja del fármaco es que no hay restricciones con respecto al consumo de alimentos y puede tomarse con el estómago vacío o con alimentos. Tres estudios pivote han investigado el fosamprenavir: NEAT, SOLO y CONTEXT. En el Estudio NEAT, el fosamprenavir sin refuerzo fue ligeramente más eficaz virológicamente y tuvo una mejor tolerabilidad que el nelfinavir, en pacientes sin tratamiento previo (Rodriguez-French 2004). Sin embargo, una población de estudio relativamente heterogénea, y tasas elevadas de abandono del tratamiento en ambos brazos, limitaron el estudio. En el estudio de aprobación SOLO, el fosamprenavir reforzado una vez al día fue aproximadamente tan eficaz como el nelfinavir (Gathe 2004). No se encontró resistencia con fosamprenavir reforzado, incluso después de 48 semanas (MacManus 2004). En el Estudio CONTEXT, el fosamprenavir fue casi tan eficaz como el lopinavir/r en pacientes con tratamiento con PI; la diferencia no fue significativa (Elston 2004). El efavirenz puede disminuir significativamente las concentraciones del amprenavir en plasma (probablemente con importancia clínica), como puede hacerlo la nevirapina, ya que es un inductor potente del metabolismo del amprenavir. Esto no ocurre cuando el fosamprenavir se refuerza con ritonavir (Wire 2002, DeJesus 2004). Debe tenerse precaución con la combinación con lopinavir – ¡las concentraciones en plasma (AUC, Cmin) de ambos fármacos disminuyen! Esto parece eliminar lo que de otra manera hubiera sido una opción de salvamento interesante (Kashuba 2003). El indinavir (Crixivan™) es uno de los PIs más antiguos y más ampliamente probados en la actualidad. En estudios grandes ampliamente recibidos, con pacientes sin y con tratamiento, fue muy exitoso en un inicio (Gulick 1997, Hammer 1997). Más adelante, el indinavir tuvo un éxito mixto, por lo menos en la forma no reforzada. En el Estudio Atlantic, el indinavir fue aproximadamtne tan eficaz como la nevirapina (Van Leeuwen 2003), pero en el Estudio 006, fue claramente más débil que el efavirenz (Staszewski 1999). En el Estudio CNAAB3005 aleatorizado doble ciego, el indinavir fue más eficaz que el abacavir, en particular cuando existía una carga viral elevada (Staszewski 2001). En el Estudio CHEESE y en los estudios MaxCmin1, la eficacia fue comparable con la del saquinavir-SGC (Cohen-Stuart 1999, Dragstedt 2003). La gran cantidad de datos disponibles es en la actualidad probablemente el argumento más importante a favor de este fármaco. La baja unión con proteínas (60%) parece permitir que exista una mejor penetración en el CNS que con otros PIs (Martin 1999). Falta determinar si esto es clínicamente significativo. Sin embargo, existen varios problemas asociados con el indinavir. En primer lugar, causa nefrolitiasis en aproximadamente 5-25% de los pacientes (Meraviglia 2002) y por consiguiente, se requiere de una buena hidratación (por lo menos 1.5 litros al día). El indinavir sin refuerzo debe tomarse tres veces al día con el estómago vacío (Hass 2000), un tipo de dosificación que es inaceptable hoy en día. Por esta razón, el refuerzo con ritonavir es recomendable, aunque esto puede incrementar la frecuencia de efectos secundarios (Harley 2001, Arnaiz 2004). En el Ensayo MaxCmin1, la frecuencia de abandono del tratamiento en el grupo con indinavir fue notablemente mayor que entre los pacientes que recibían saquinavir (Dragstedt 2003). Además de los efectos secundarios específicos de PIs tales como

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lipodistrofia y dislipidemia, otros problemas que son relativamente específicos del indinavir incluyen efectos secundarios mucocutáneos, reminiscentes de terapia retinoide, con alopecia, piel y labios secos y uñas encarnadas. Muchos pacientes también pueden presentar hiperbilirrubinemia asintomática. Aunque parece que la dosis, y así entonces la toxicidad, pueden reducirse con refuerzo y vigilancia de las concentraciones en plasma en la mayoría de los pacientes, el indinavir ha llegado a jugar un papel menor por todas estas razones. El lopinavir/r (Kaletra™) obtuvo aprobación en abril de 2001 como el primer PI que contenía una dosis fija de refuerzo de ritonavir. Esto incrementa las concentraciones del lopinavir en más de 100 veces (Sham 1998). Es posible que los niveles de lopinavir se refuercen aún más al aumentar la dosis del ritonavir, lo cual puede ser útil en una terapia de salvamento (Flexner 2003). En pacientes sin tratamiento previo, en un estudio aleatorizado doble ciego, el lopinavir/r fue significativamente superior a un esquema sin refuerzo con nelfinavir. La proporción de pacientes con menos de 50 copias/ml fue de 67% versus 52%, después de 48 semanas (Walmsley 2002). El lopinavir/r también dio resultados ligeramente mejores que el saquinavir reforzado en el Ensayo MaxCmin2, aleatorizado abierto, en una población heterogénea de pacientes con tratamiento previo. Esto fue cierto en particular para la tolerabilidad, pero también con respecto al fracaso del tratamiento (Youle 2003). No obstante, los pacientes tratados en el Estudio MaxCmin2 aún recibieron la fórmula del saquinavir Fortovase™, poco tolerada; además, más pacientes en el brazo de Fortovase™ interrumpieron el tratamiento por razones personales. En el análisis durante el tratamiento, al menos las eficacias del saquinavir/r y del lopinavir/r fueron comparables. En el Estudio M97-720, en el que los pacientes recibieron 3TC+d4T más diferentes dosis de lopinavir/r, puede observarse un efecto a largo plazo incluso después de varios años (Kessler 2003). Por lo tanto, el lopinavir/r se recomienda actualmente en EUA como un componente de la terapia de primera línea, aunque todavía no está claro cuáles PIs podrían utilizarse cuando dichos regímenes fallan. El desarrollo de resistencia con una terapia de primera línea con lopinavir/r apenas se ha descrito, pero es posible teóricamente (Walmsley 2002, Kagan 2003, Stevens 2003, Conradie 2004, Fried 2004). No obstante, el lopinavir/r tiene una barrera genética elevada contra la resistencia y es probable que se necesiten por lo menos 6-8 mutaciones acumulativas de resistencia a PIs para que fracase el tratamiento (Kempf 2002). El fármaco tiene muy buena eficacia en la terapia de salvamento (Benson 2002) y es uno de los fármacos más importantes en este contexto (ver el capítulo de “Terapia de rescate”). Sin embargo, en dos estudios grandes con pacientes con tratamiento previo, la eficacia virológica del lopinavir/r no fue significativamente mayor que aquélla del atazanavir reforzado (DeJesus 2004) o del fosamprenavir (DeJesus 2003). Además de los efectos secundarios gastrointestinales (diarrea, náuseas), un problema significativo es la dislipidemia, con frecuencia considerable, la cual es más notable probablemente que con la mayoría de los demás PIs (Walmsley 2002, Calza 2003). Como ocurre con todos los PIs, el lopinavir/r causa el síndrome de lipodistrofia – en un estudio a largo plazo, la prevalencia fue de 15% después de cinco años (Hicks 2003). También debe considerarse una serie de interacciones. La

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dosis debe incrementarse cuando se combina con el efavirenz y la nevirapina, probablemente también con la administración simultánea del amprenavir. Los estudios más recientes indican que es posible administrar lopinavir/r una vez al día (800/200), aunque la diarrea se presenterá con una frecuencia ligeramente mayor (Molina 2004). El nelfinavir (Viracept™) fue el cuarto PI que entró al mercado y durante mucho tiempo fue uno de los PIs más frecuentemente utilizados. La dosis de 5 cápsulas dos veces al día es tan eficaz como la de 3 cápsulas 3 veces al día. El refuerzo con ritonavir no conduce a una mejoría significativa de los niveles en plasma (Kurowski 2002). En el studio pivote 511 (con AZT+3TC), el 61% de los pacientes tuvo menos de 50 copias/ml a las 48 semanas (Saag 2001). En el Estudio aleatorizado abierto CNAF3007, la disminución de la carga viral fue comparable a la observada con el abacavir (Matheron 2003). El nelfinavir es probablemente un poco menos potente, comparado con los NNRTIs o con otros PIs, y los datos no son tan favorables en general. En el Estudio Combine, el nelfinavir fue más débil (no significativamente) que la nevirapina (Podzamczer 2002). En los estudios ACTG 384 y 364, el nelfinavir mostró tener una menor eficacia que el efavirenz, con pacientes sin tratamiento previo, o con tratamiento con nucleósidos. (Albrecht 2001, Robbins 2003, Shafer 2003). En el Estudio Crown, el nelfinavir fue ligeramente menos eficaz que el indinavir, pero se toleró mejor (Mendo 2003). Finalmente, en el Estudio aleatorizado doble ciego M98-863, la eficacia del nelfinavir fue significativamente menor que aquélla del lopinavir/r – después de un año, el 52% versus el 67% de los pacientes alcanzó una carga viral menor a 50 copias/ml (Walmsley 2002). El efecto secundario más importante del nelfinavir es la diarrea, que puede ser considerable. Aparte de esto es muy bien tolerado. Otro aspecto positivo es el buen perfil de resistencia. La mutación primaria D30N para el nelfinavir reduce la aptitud replicativa (Martinez-Picado 1999) y no influye en la eficacia de otros PIs. Sin embargo, desafortunadamente también se presentan con frecuencia otras mutaciones que pueden arriesgar el éxito de regímenes posteriores (Hertogs 2000). El nelfinavir rara vez es eficaz si ha fracasado algún esquema que contiene un PI (Lawrence 1999, Gulick 2000, Chavanet 2001, Hammer 2002). En diversos estudios, como el SPICE y el TIDBID, el nelfinavir se combinó con el saquinavir, lo que entonces aumentó significativamente las concentraciones en plasma (Cohen 1999, Moyle 2000). Esto provocó que se incrementara la eficacia, por lo menos en los pacientes con una terapia previa con análogos de nucleósidos. No obstante, dicha combinación tiene un volumen alto de píldoras y se asocia incluso con más diarrea – sólo pocos pacientes la acepten en la actualidad. Se está desarrollando una nueva fórmula que permita reducir la dosis a dos cápsulas dos veces al día; esto podría revertir la reciente tendencia descendente de este fármaco. El ritonavir (Norvir™) fue el primer PI para el cual se probó la eficacia en un estudio con puntos de corte clínicos (Cameron 1998). Sin embargo, es obsoleto hoy en día como un PI único, ya que la tolerabilidad es muy mala (Katzenstein 2000).

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Las molestias gastrointestinales y las parestesias periorales en particular, pueden ser muy perturbadoras. Por consiguiente, el ritonavir se administra actualmente sólo a una dosis baja para refuerzo. La llamada “dosis de bebé”, usada con este propósito (100 mg dos veces al día), se tolera significativamente mejor. El ritonavir inhibe su propio metabolismo a través de la vía del citocromo P450. La potente inducción de la enzima da como resultado un potencial elevado de interacciones; de esta manera, muchos fármacos están contraindicados para su administración simultánea con el ritonavir. Es probable que los trastornos metabólicos se presenten más frecuentemente que con otros PIs. Debe tenerse precaución generalmente con pacientes con funcionamiento hepático alterado. Es importante informar a los pacientes que las cápsulas del ritonavir deben almacenarse a una temperatura fresca, lo que puede representar un problema cuando se viaja. El saquinavir (Invirase™, Fortovase™) fue el primer PI que obtuvo aprobación para terapia del HIV, en diciembre de 1995, y en la actualidad es el único PI disponible en diferentes fórmulas. Las cápsulas de gelatina blanda (Fortovase™ o saquinavir-SGC) fueron una mejoría de las cápsulas de gelatina dura que se aprobaron originalmente (Invirase™ or saquinavir-HGC). Se han aprobado más recientemente tabletas con capa entérica (Invirase 500™) tanto en los EUA como en la Unión Europea. Las tabletas de Invirase 500™ tienen una diodisponibilidad oral mejorada, lo que permite reducir la cantidad de píldoras a dos tabletas dos veces al día. El Invirase 500™ es actualmente la fórmula preferida del saquinavir. Debe administrarse con 100 mg de ritonavir. Los estudios MaxCmin1 y MaxCmin2, que incluyeron pacientes con y sin tratamiento previo, fueron ensayos comparativos directos para comparar los regímenes de PIs reforzados con ritonavir. En el MaxCmin1, el saquinavir-SGC/r tuvo efectos antirretrovirales comparables con el indinavir/r. Sin embargo, se observaron más eventos adversos que limitaban el tratamiento en el brazo del indinavir/r. Más pacientes con saquinavir/r permanecieron virológicamente suprimidos, probablemente debido a un mejor perfil de toxicidad (Dragstedt 2003). En el estudio MaxCmin2, el saquianvir-SGC reforzado fue ligeramente menos favorable que el lopinavir/r (Youle 2003). No obstante, esto fue cierto sólo en el ITT, y no en el análisis durante el tratamiento – un número significativamente mayor de pacientes abandonó la terapia con saquinavir-SGC por razones personales. Más aún, algunos pacientes del brazo con saquinavir/r tuvieron una exposición previa con el saquinavir, mientras que ningún paciente la tuvo con el lopinavir/r. El saquinavir es bien tolerado, excepto por problemas gastrointestinales moderados. Sin presentar problemas graves a corto plazo, el saquinavir es un PI atractivo para pacientes que requieren un esquema de un PI reforzado.

¿Por qué “potenciar” a los PIs? El ritonavir es un inhibidor muy potente de la isoenzima 3A4, una subunidad del sistema hepático de enzimas del citocromo P450. La inhibición de estas enzimas gastrointestinales y hepáticas con dosis pequeñas de ritonavir permite el refuerzo de

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los parámetros farmacocinéticos más importantes de casi todos los PIs (Kempf 1997): la concentración máxima (Cmax), la concentración mínima (Ctrough) y la vida media. Esta interacción útil entre el ritonavir y los demás PIs simplifica los regímenes diarios, al reducir la frecuencia y la cantidad de píldoras que deben tomarse cada día, en muchos casos de manera independiente del consumo de alimentos. Algunos PIs pueden usarse actualmente en regímenes de dos veces al día. Existen ensayos en curso actualmente que investigan la posibilidad de una dosificación de una vez al día. El refuerzo del indinavir o del amprenavir, por ejemplo, aun parece ser eficaz contra las cepas virales resistentes, como resultado de los niveles elevados del fármaco en el plasma (Condra 2000). El refuerzo en general se indica al añadir “/r” después del nombre del fármaco. En realidad, el único PI en el que el refuerzo con ritonavir no está recomendado es el nelfinavir, puesto que las concentraciones en plasma no aumentan significativamente (Kurowski 2002). Además de reforzar con el ritonavir, hacerlo con una combinación de saquinavir y nelfinavir es una posibilidad (Moyle 2000, Stellbrink 2002). Esto funciona muy bien, con base en experiencia, pero ya no es práctico en la actualidad debido a la gran cantidad de píldoras que se requiere. Existe un enorme grado de variabilidad con respecto a las concentraciones en plasma con refuerzos con ritonavir entre distintos individuos. Por ende, se recomienda el monitoreo terapéutico del fármaco. Además de que permite alcanzar concentraciones mínimas elevadas del fármaco reforzado, lo que previene que las concentraciones en plasma disminuyan por debajo de la concentración inhibitoria mínima, el ritonavir también aumenta las concentraciones pico, lo que puede conducir a tener más efectos secundarios. El saquinavir/r es la combinación de refuerzo que más se ha estudiado. Esta combinación se probó muy tempranamente debido a la baja biodisponibilidad oral del saquinavir (revisión detallada: Plosker 2003). Las concentraciones en plasma del saquinavir pueden incrementarse en 20 veces con el ritonavir. Hay estudios que han demostrado que la combinación de refuerzo de 400/400 (= 400 mg de saquinavir más 400 mg de ritonavir, ambos dos veces al día) es la más eficaz virológicamente (Cameron 1999). El refuerzo podría tener efectos tan sólo moderados en pacientes que ya toman el saquinavir (Smith 2001). Se ha aprobado actualmente el refuerzo del saquinavir en la combinación 1000/100, que se tolera mejor. El Invirase™ se utiliza más comúnmente hoy en día que el Fortovase™, cuando se refuerza el saquinavir. Los niveles del saquinavir con refuerzo son probablemente incluso mayores en el caso del Invirase™ (Kurowski 2002), lo que también tiene menos efectos adversos con respecto a molestias gastrointestinales. Es probable que el Fortovase™ desaparezca pronto del mercado. La combinación del indinavir/r también se ha investigado bien. Existen buenos datos farmacocinéticos acerca de la dosis de 800/100 mg dos veces al día (Van Heeswijk 1999). No obstante, en un estudio piloto más pequeño con esta combinación, los resultados mostraron nefrolitiasis en 19 de 57 pacientes (Voigt 2002). Es posible que la dosis de 400/400 mg induzca menos efectos secundarios renales. La combinación reforzada del indinavir/r parece ser un ejemplo del riesgo incrementado de efectos secundarios que pueden observarse con el refuerzo. Por

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consiguiente, en los estudios como BEST o NICE, el cambio de indinavir a indinavir/r se asoció con una frecuencia ligeramente mayor de efectos secundarios y de abandonos del tratamiento (Harley 2001, Shulman 2002, Arnaiz 2003). Los estudios más recientes sugieren que el refuerzo del indinavir da como resultado dosis que son demasiado altas para muchos pacientes (Ghosn 2003). El protocolo alemán MIDAS está intentando reducir gradualmente las dosis del indinavir. Es probable que una dosis de 400/100 mg dos veces al día sea posible en la mayoría de los pacientes. El lopinavir/r es hasta la fecha la única terapia de combinación de dosis fija con refuerzo que está disponible en una cápsula (ver arriba). También existen datos acerca del amprenavir/r, en especial para terapia de salvamento (Condra 2000, Duval 2002). El fosamprenavir y el atazanavir son dos PIs nuevos, disponibles desde el año pasado, que permiten una dosificación de una vez al día cuando se les refuerza. Los niveles en plasma parecen disminuir junto con el aumento de la duración del tratamiento, incluso para el caso de PIs bien reforzados – las concentraciones del saquinavir habían disminuido en 40% en seis pacientes, después de 10 meses (Gisolf 2000). Si existe cualquier duda (falta de eficacia, aumento de efectos secundarios), entonces es recomendable medir los niveles en plasma de todas las combinaciones con refuerzo, en particular en casos de una enfermedad hepática grave, puesto que no siempre se puede predecir el grado de las interacciones. No es raro que se requieran ajustes de las dosis. Todas las combinaciones con refuerzo parecen aumentar los niveles de lípidos, excepto en el caso del atazanavir (Van der Valk 2003).

¿Cuál es la mejor combinación con refuerzo?
Tabla 2.3: Regímenes de PIs reforzados bien investigados Dosis en Píldoras/ Comentarios mg día 1000/100 Saquinavir/r 2x6 Aprobado oficialmente para refuerzo dos veces al día Saquinavir/ r 400/400 dos 2 x 6 Buena eficacia, pero problemático debido a frecuencia aumentada de efectos veces al día secundarios 800/100 dos 2 x 3 Indinavir/r Mayor frecuencia de nefrolitiasis (?) veces al día 400/400 dos 2 x 5 Indinavir/r Buenos datos farmacocinéticos veces al día 400/100 dos 2 x 3 Sólo combinación de dosis fija en una Lopinavir/r veces al día cápsula Amprenavir/r 600/100 dos 2 x 5 Ya no es recommendable desde la veces al día aprobación del fos-amprenavir Fosamprenavir/r 700/100 dos 2 x 2 Aprobado en 2004 veces al día Fosamprenavir/r 1400/200 1x4 Aprobado sólo para pacientes sin una vez al tratamiento previo con PI. Una vez al día día

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300/100 una vez al día 600/750 tres veces al día 1x3 3x6 Menos píldoras para PI-ART, una vez al día Sólo con combinación reforzada, bien documentada, sin ritonavir, pero demasiadas píldoras tres veces al día

Atazanavir/r Saquinavir/ Nelfinavir

Hay relativamente pocos datos clínicos disponibles que provengan de comparaciones directas entre regímenes de PIs reforzados. No se han observado diferencias importantes hasta ahora: en el Ensayo MaxCmin1 aleatorizado, las eficacias del saquinavir/r y del indinavir/r fueron comparables entre sí. La frecuencia de abandono del tratamiento fue significativamente mayor en el grupo con indinavir/r, probablemente debido a efectos secundarios (Dragstedt 2003). En el Estudio MaxCmin2, se aleatorizaron tanto pacientes con tratamiento previo, como pacientes sin éste, para recibir ya fuera saquinavir/r (en forma de gelatina blanda) o lopinavir/r. A primera vista, el saquinavir/r resultó ser un poco mejor en el análisis ITT (Youle 2003). Después de 48 semanas, la proporción de pacientes con menos de 50 copias/ml fue de 65% versus 57%, a favor del lopinavir/r. No obstante, esta diferencia significativa no se detectó en el análisis durante el tratamiento (70% versus 75%). Una posible explicación de esto es que una cantidad de pacientes relativamente grande de este estudio abierto interrrumpió la terapia con saquinavir/r “por su propia voluntad” (posiblemente debido a la gran cantidad de píldoras). Por lo tanto, no hubo ninguna prueba concluyente de la mayor eficacia virológica del lopinavir/r en este estudio. Esto fue cierto también en el Estudio AI424-045, en el que el lopinavir/r no fue mejor que el atazanavir/r reforzado en pacientes con tratamiento previo (DeJesus 2004). En el Estudio CONTEXT, hubo sólo una tendencia a favor del lopinavir/r en pacientes con tratamiento previo, comparado con el fosamprenavir/r, por lo menos con la dosis de dos veces al día. Es probable que la dosis de una vez al día de fosamprenavir/r sea más débil (Elston 2004).

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ART 2005

Inhibidores de la entrada
Hay tres etapas cruciales para la entrada del HIV a la célula T CD4: • • unión del HIV con el receptor CD4 (“enlace” – blanco de los inhibidores de la unión), unión con correceptores (blanco de los antagonistas de correceptores), y finalmente

• fusión del virus con la célula (blanco de los inhibidores de la fusión). En teoría, todas las etapas de la entrada del HIV pueden inhibirse. Las tres clases de fármacos, es decir, inhibidores de la unión, antagonistas de correceptores e inhibidores de la fusión, se incluyen actualmente en los inhibidores de la entrada. El T-20 – el primer fármaco de esta clase – fue aprobado en Europa y en EUA en 2003. Se están estudiando otros numerosos fármacos, pero no estarán disponibles en los próximos dos años. Éstos se analizan en el capítulo de HAART 2005/2006. El T-20 (Enfurvitide, Fuzeon™) es el prototipo de los inhibidores de la fusión. Es un péptido relativamente grande, compuesto por 36 aminoácidos, y por consiguiente, debe administrarse mediante una inyección subcutánea, como la insulina. Se une a una estructura intermedia de la proteína gp41 del HIV, la cual aparece durante la fusión del HIV con la célula blanco. El T-20 fue aprobado en Europa y en EUA en 2003 para el tratamiento de la infección por HIV-1 en adultos con tratamiento previo con antirretrovirales y en niños mayores de 6 años de edad. Es preferible tratar a los pacientes dentro de estudios clínicos, de modo que la experiencia clínica con este nuevo fármaco pueda recopilarse. En uno de los primeros estudios, los pacientes con HIV recibieron una monoterapia intravenosa con T-20. La actividad antiviral fue dependiente de la dosis y con la dosis más alta, de 100 mg dos veces al día, la mediana de la carga viral se redujo en casi 2 log (Kilby 1998). El primer estudio con 78 pacientes que habían recibido tratamientos extensos y que recibieron una aplicación subcutánea de T-20, además de una HAART estable – ya fuera a través de una bomba de insulina o por vía subcutánea dos veces al día – también mostraron efectos positivos dependientes de la dosis (Kilby 2002). Sin embargo, la supresión máixma fue menor, a 1.6 logs. En el Estudio T20-205, 70 pacientes, la mayoría con tratamiento previo con un PI, recibieron 2 x 50 mg de T-20 por vía subcutánea al día, durante 48 semanas (Lalezari 2000). Un efecto en la carga viral era aún evidente después de 48 semanas en un tercio de los pacientes, pero fue notable que el T-20 fue más benéfico para los pacientes que recibieron otros nuevos fármacos adicionales para su esquema de HAART. El primer estudio de Fase II (T-20-206) mostró finalmente que la simple adición de T-20 como una “monoterapia”, no sería muy bénefica (Lalezari 2002). Aproximadamente dos tercios de los pacientes que recibieron T-20 en este estudio tuvieron reacciones locales (la mayoría, leves) en el sitio de la inyección. Por lo demás, el T-20 se toleró bien en general. Dos estudios de Fase III finalmente condujeron a la aprobación del T-20. El TORO 1 (“T-20 versus Esquema Optimizado Únicamente”) incluyó 491 pacientes pretratados extensamente en Norteamérica y Brasil, la mayoría con virus multirresistentes. En el TORO 2, se incluyeron 504 pacientes de Europa y de

2. Revisión de agentes antirretrovirales

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Australia. Los pacientes en ambos estudios, con un esquema de HAART optimizado, recibieron ya fuera 90 mg de T-20 dos veces al día, por vía subcutánea, o nada en absoluto (Lalezari 2003, Lazzarin 2003). En el TORO 1, la reducción de la carga viral fue 0.94 logs mejor con T-20; en el TORO 2, esta diferencia fue de 0.78 logs. El impacto en la carga viral era aún aparente después de 96 semanas (Arasteh 2004). El éxito de la terapia con T-20 debe monitorearse pronto, en particular debido al costo. Los pacientes sin una disminución de la carga viral de por lo menos un log, después de 8-12 semanas, no obtendrán mayores beneficios con el T-20 y pueden ahorrarse las inyecciones que se necesitan dos veces al día. Tampoco se recomienda inyectar el doble de la dosis de T-20 una vez al día: aunque 180 mg al día es bioequivalente (según su medición por AUC (área bajo la curva)) a la dosis estándar de 90 mg dos veces al día, un estudio reciente demostró una tendencia hacia una menor disminución de la carga viral con la dosis de 180 mg, que se asoció claramente con concentraciones mínimas menores (Thompson 2004). Un nuevo hallazgo en los estudios TORO fue la frecuencia aumentada de linfadenopatía y neumonía bacteriana (4.9/100 PY versus 0.6/100 PY) con el tratamiento con T-20 (Lalezari 2003). También hubo más septicemia con el T-20, pero la diferencia no fue significativa. La razón del aumento de la frecuencia de infecciones continúa sin aclararse, pero se ha sospechado que el T-20 se une a los granulocitos. Se desarrollaron mutaciones de resistencia rápidamente con el tratamiento con T20, pero éste parece reducir la aptitud replicativa viral (Lu 2002). Parece que el tropismo del virus por receptores es menos importante de lo que se pensaba en un inicio. En los estudios TORO, una secuencia corta del gen de la gp41 fue responsable de una susceptibilidad reducida al T-20; esto requiere sólo de mutaciones puntuales simples. En cambio, los virus resistentes a la HAART convencional (NRTIs, NNRTIs, PIs), son susceptibles (Greenberg 2003). Puesto que el T-20 es un péptido relativamente grande, induce la producción de anticuerpos. Sin embargo, esto no parece dañar la eficacia (Walmsley 2003). En resumen: los pacientes que tienen una carga viral bien controlada o quienes tienen opciones con una HAART “clásica”, no requieren el T-20. No obstante, este fármaco parece ser valioso para la terapia de rescate. Aunque aún no hay datos de estudios con puntos de corte clínicos, es probable que los pacientes se beneficien clínicamente con este fármaco. Los análisis matemáticos de los estudios TORO han demostrado unas ganancias de la sobrevida de 1.5 años, comparado con la HAART optimizada (Hornberger 2003). El precio continúa siendo un aspecto importante del T-20, y la HAART cuesta el doble con la adición del T-20. La compañía (que lo produce) alega que es uno de los fármacos más complejos que jamás haya fabricado. No es probable que esto se modifique, ni siquiera si se dispone de una fórmula mejorada – la compañía está trabajando actualmente en la pegilación del T20, lo que permitiría una dosis semanal. In summary: patients with a well-controlled viral load or who still have options with “classical” HAART do not require T-20. For salvage therapy, however, the drug

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Referencias acerca del T-20
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Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Terán Aunque existen más de dos docenas de productos diferentes actualmente, disponibles para el tratamiento de la infección por HIV, hay una creciente necesidad de fármacos nuevos. Esto es cierto no sólo para los pacientes con virus multirresistentes que están esperando nuevas opciones de tratamiento. Se anticipan problemas significativos, relacionados con una toxicidad a largo plazo y con la adherencia, con las terapias que posiblemente necesistarán prolongarse durante décadas enteras, puesto que la erradicación del HIV no es posible en la actualidad. Como resultado, hay una necesidad urgente de fármacos nuevos que sean más fáciles de tomar, que tengan elevadas barreras genéticas contra el desarrollo de resistencia y sobre todo, que sean menos tóxicos. Los fármacos nuevos deben ser más potentes que aquéllos disponibles hoy en día, para poder alcanzar finalmente la meta de la erradicación. La siguiente revisión de sustancias que podría ayudar al médico, basada en los datos actuales (diciembre de 2004), no pretende estar completa.

Fármacos viejos restaurados
Varios fármacos disponibles actualmente están en un mayor desarrollo, en donde las metas más importantes son la reducción de la cantidad de píldoras por tomar, una dosis más fácil y menos efectos adversos. Se están desarrollando nuevas fórmulas, así como productos combinados; las solicitudes de aprobación de algunos de éstos ya están en progreso. El zerit PRC™ (PRC = “cápsula de liberación prolongada”, en los EUA: XR = “liberación prolongada”) es una fórmula capsulada, de una vez al día, de la d4T. La fórmula es estable, no se acumula y parece causar menos polineuropatía, posiblemente debido a niveles pico menores. En el Estudio BMS AI455-099, se probaron 100 mg de d4T XR en un estudio aleatorizado doble ciego, con casi 800 pacientes, contra la dosis estándar de 2 x 40 mg de d4T al día (combinada con 3TC y efavirenz). A las 48 semanas, no había diferencias en la eficacia (cuenta de células CD4, carga viral) ni en la seguridad, pero tampoco había diferencias en las frecuencias de polineuropatía (Baril 2002). La d4T XR fue aprobada por la FDA en diciembre de 2002. Sin embargo, aún no está disponible (en diciembre de 2004) y no hay un programa de acceso expandido. Se anticipa que el tratamiento con la d4T se fabrique en cápsulas de 37.5 mg, 50 mg, 75 mg y 100 mg. Los pacientes que pesen más de 60 kg deben tomar 100 mg, aquéllos que pesen menos de 60 kg, 75 mg. Hay otros intentos hoy en día por mejorar la d4T, mediante modificaciones menores a su estructura molecular. Hay datos in vitro que indican que parece haber sustancias similares a la d4T que son menos tóxicas y posiblemente más eficaces (Haraguchi 2003, Dutschman 2004).

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Nelfinavir en una presentación de 625 mg - es una fórmula nueva, aprobada en los EUA en abril de 2003. Reduce la dosis del nelfinavir a 2 tabletas, dos veces al día. Un estudio ha demostrado que esta fórmula se tolera mejor, en particular con respecto a los efectos adversos gastrointestinales – a pesar del hecho de que los niveles en plasma son aproximadamente 30% más altos que con la fórmula previa del nelfinavir (Johnson 2003, Kaeser 2003). Si se confirman estas observaciones, es probable que el nelfinavir adquiera importancia, en especial porque su perfil de tolerabilidad es bueno por lo demás. Tabletas de Kaletra™ - aunque todavía no hay datos disponibles, el fabricante Abbott espera tener una nueva tableta disponible hacia el final de 2005, para sustituir a las cápsulas blandas actuales. Esto permitiría reducir las píldoras a 2 tabletas, dos veces al día, y también eliminar la necesidad de refrigeración. Productos combinados La FDA de los EUA aprobó dos nuevos fármacos combinados en agosto de 2004: Truvada™ y Kivexa™. Estos fármacos realmente crearán nuevas opciones para la terapia antirretroviral: ambos productos reducirán significativamente la cantidad de píldoras de muchos esquemas, puesto que cada uno se administra diariamente en una sola tableta. En 2004, Gilead, BMS y Merck anunciaron juntos una nueva píldora de combinación de FTC, tenofovir y efavirenz. No obstante, transcurrirá uno a dos años para que esto ocurra. La experiencia de África y de Tailandia ha demostrado que los productos combinados no son tan difícilies de fabricar. Ya ha habido resultados muy alentadores para muchos esquemas (Laurent 2004). El Kivexa™ (en los EUA: EpzicomTM) es un producto de GlaxoSmithKline (GSK), constituido por 600 mg de abacavir (Ziagen™) y 300 mg de 3TC (Epivir™). GSK parece estar explorando nuevas opciones, en vista de que la protección de la patente del AZT caduca en 2005; recientemente realizó estudios muy grandes, enfocados en la combinación de abacavir+3TC. Varios de estos estudios pudieron demostrar que la estructura de nucleósidos del abacavir y el 3TC es al menos tan eficaz como el Combivir™ (AZT+3TC). En el estudio ZODIAC, se demostró que el abacavir podía administrarse una vez al día (Gazzard 2003). El Estudio CNA30024 demostró que abacavir+3TC no eran inferiores al Combivir™ (De Jesus 2004). El Estudio ABCD fue capaz de demostrar una eficacia antiviral comparable para las combinaciones ABC+3TC y d4T+3TC, mientras que encontraron menos efectos adversos lipodistróficos con ABC+3TC (Podzamczer 2004). La principal ventaja de Kivexa™ es la dosis de una vez al día. Al prescribir este producto, es importante recordar el componente de abacavir de Kivexa™, que tiene el riesgo del síndrome de hipersensibilidad (HSR). Se debe advertir a los pacientes acerca de esto. También es problemático administrar Kivexa™ con un NNRTI (nevirapina o efavirenz). Si se presenta una alergia, el diagnóstico diferencial entre un eritema por el NNRTI y el HSR por abacavir es a menudo difícil, y puede dar como resultado una eliminación innecesaria de opciones de tratamiento.

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Truvada™ es un producto de Gilead, contiene 300 mg de tenofovir (Viread™) y 200 mg de FTC (Emtriva™). La FDA dio su consentimiento para usarse en agosto de 2004, probablemente con base en los resultados preliminares del Estudio 934. En este estudio, que se realizó con pacientes sin ningún tratamiento previo en Europa y en los EUA, se probaron la FTC y el tenofovir contra AZT+3TC (como una combinación fija en el Combivir™), en un diseño abierto. Todos los pacientes recibieron efavirenz como el tercer fármaco. De los 509 pacientes evaluados, 73% alcanzó una carga viral menor de 50 copias/ml en el análisis ITT (intention-to-treatgroup, grupo evaluado por intención de tratar), comparados con 65% en el brazo de Combivir™ (Gazzard 2004). Esta diferencia fue significativa (p=0.038), aunque esto se debió en gran medida a una menor tolerabilidad al Combivir™. Sólo 3% de los pacientes con FTC+tenofovir tuvo que interrumpir el tratamiento debido a efectos adversos, comparados con 9% en el brazo de Combivir™. En particular, la anemia (no menos de 14 casos graves) y los problemas gastrointestinales condujeron a la interrupción del tratamiento en el brazo de Combivir™. Referencias acerca de nuevas fórmulas y productos combinados
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Nuevos análogos de nucleósidos
Desde que se detuvo el desarrollo del análogo de guanosina DAPD, las esperanzas se enfocan hoy en día principalmente en análogos de citidina. Las sustancias más prometedoras en la actualidad son la elvucitabina, el reverset y el SPD-754. La toxicidad mitocondrial parece ser baja y la mayoría de ellos son eficaces contra la hepatitis B. Un problema con los análogos de citidina podría ser la combinación con el análogo de citidina 3TC, donde una pérdida de la eficacia parece posible. La ACH-126,433 (Elvucitabina) es un análogo de nucleósido desarrollado por Achillion Pharmaceuticals. Es un enantiómero del DPC 817, con el nombre químico beta-L-d4FC y es eficaz contra el HIV y el HBV. En los estudios in vitro se observa potencia incluso en la presencia de numerosas mutaciones de resistencia a análogos de nuclésidos (Fabrycki 2003). También es interesante porque parece tener una toxicidad mitocondrial baja y debido a su vida media muy larga (Dunkle 2001). Se están realizando estudios de Fase II con pacientes infectados con HIV y con pacientes con hepatitis B. Un estudio doble ciego pequeño demostró una disminución de la carga viral entre 0.7 y 0.8 logs, después de 28 días, en pacientes con la mutación M184V. Sin embargo, este estudio tuvo que interrumpirse prematuramente, puesto que 6/56 pacientes presentaron leucopenia con una dosis de 100 mg de elvucitabina (Dunkle 2003). Algunos pacientes también presentaron eritemas. Actualmente se está deliberando cuál dosis conservaría una actividad suficiente, mientras que sea menos tóxico al mismo tiempo – esto podría requerir una dosis de sólo una vez a la semana (Stypinski 2004). El reverset (previamente DPC 817) es un nuevo análogo de citidina oral (nombre químico D-D4FC) con una larga vida media, del que se espera que tenga una muy buena actividad en los casos de resistencia a AZT/3TC (Shinazi 2002). Después de los estudios iniciales realizados por Dupont y BMS (con el nombre de DPC 817), Pharmasset está desarrollando más este fármaco (Murphy 2003). Los estudios iniciales con seres humanos parecen bastante exitosos (Stuyver 2004). En 24 pacientes sin tratamiento previo, las dosis de una vez al día de 50, 100 y 200 mg como monoterapia, indujeron una disminución de la carga viral de aproximadamente 1.7 logs, después de 10 días. El 87.5% de los pacientes incluso alcanzó 400 copias/ml (Murphy 2004). El reverset, agregado a un esquema que había fracasado, disminuyó significativamente la carga viral, aun en pacientes con resistencia viral. En un total de 8 pacientes, este decremento fue de alrededor de 0.8 logs, después de 10 días, aunque fue significativamente menor en pacientes con varias TAMs (Murphy 2004). Esta sustancia se está investigando actualmente en estudios de Fase II. El SPD-754 (previamente BCH-10652) es un análogo de citidina heterocíclico de Shire Biochem. Inicialmente el compuesto racémico del SPD-754 fue desarrollado por Biochem Pharma, con el nombre BCH-10652 (dOTC). La sustancia tiene una similitud química con la 3TC (Taylor 2000, Bethell 2002). El SPD-754 tiene actividad in vitro contra un amplio espectro de TAMs. Hasta 5 mutaciones de nucleósidos no afectan notablemente la actividad. Por consiguiente, el SPD-754 es

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una esperanza importante para los pacientes con mutaciones múltiples de resistencia a nucleósidos. Un primer estudio controlado con placebo, con un total de 63 pacientes infectados con HIV y tratados con una monoterapia con SPD-745, mostró decrementos de la carga viral de entre 1.18 y 1.65 logs, después de 10 días, según la dosis – lo que representa una potencia excepcional para un análogo de nucleósidos (Cahn 2003). El fármaco se ha tolerado bien y tiene muy buena biodisponibilidad oral (Francis 2003). ¿Qué se sabe acerca de la toxicidad a largo plazo? En monos hubo problemas de piel menores, generalmente hiperpigmentación, después de 52 semanas de exposición. Por consiguiente, el SPD-754 fue significativamente menos tóxico que su racemato BCH-10652, el cual provocó una dermatopatía degenerativa grave en todos los monos expuestos. Sin embargo, estos resultados son causa de preocupación (Locas 2004). Están apareciendo otras desventajas: la 3TC y la FTC disminuyen significativamente los niveles intracelulares de SPD-754 – probablemente de manera competitiva. De este modo, la combinación con análogos de citidina como la 3TC y la FTC sería un problema (Bethell 2004). Otros fármacos que se están desarrollando en Shire Biochem incluyen el SPD-756 (BCH-13520) y el SPD-761. No obstante, éstos no están tan desarrollados y podrían desaparecer por completo, ya que no se ha sabido mucho de ellos recientemente. La fosfazida (Nicavir) es un nucleósido que se desarrolló principalmente en Rusia y es muy similar al AZT. Después de 12 semanas de monoterapia con fosfazida (400 mg), la carga viral de un grupo pequeño de pacientes disminuyó en una media de 0.7 logs. Puesto que la fosfazida es un profármaco del AZT, requiere un paso de activación adicional. La mutación D67N parece reducir la eficacia (Machado 1999). Un estudio pequeño ha demostrado su potencia, en combinación con ddI y con nevirapina (Kravtchenko 2000), y otro con ddI y con saquinavir (Sitdykova 2003). Aún es difícil encontrar alguna ventaja sobre el AZT – a pesar de que se ha supuesto una mejor tolerabilidad, esto no se ha comprobado, y se requieren más estudios para su aprobación en los EUA y en Europa. El racivir es otro análogo de citidina que está siendo desarrollado por Pharmasset, como el reverset (Otto 2003). Es muy similar a la FTC y es una mezcla de FTC y su enantiómero. Ha demostrado tener una buena actividad antiviral, combinado con d4T y efavirenz, después de dos semanas. Falta determinar si el racivir llegará a la práctica clínica después de este estudio de Fase I/II, y averiguar cuál es la ventaja principal sobre la FTC. El MIV-310 (Alovudina, FLT) es un análogo de timidina, probado inicialmente por Lederle, pero abandonado en esa época, debido principalmente a mielotoxicidad. Ahora que la compañía suiza Medivir lo compró y después pasó a ser parte de Boehringer-Ingelheim en 2003, el MIV-310 podría tener un regreso, puesto que parece tener una eficacia excelente contra virus resistentes a nucleósidos (Kim 2001). La dosis de una vez al día también parece posible. En 15 pacientes con una mediana de 6 mutaciones de resistencia a nucleósidos, la adición de alovudina al esquema existente disminuyó la carga viral considerablemente – en 1.88 logs

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después de 4 semanas en los 11 pacientes que no estaban tomando d4T (Katlama 2004). La dosis original de 20 mg se asoció con una frecuencia elevada de efectos adversos, pero parece que éstos se reducen aceptablemente con la dosis menor de 7.5 mg. Actualmente se está realizando un estudio para determinar dosis en pacientes con resistencias múltiples a nucleósidos. La estampidina es un análogo de nucleósido desarrollado por el Instituto Americano Parker Hughes (American Parker Hughes Institute). Se asemeja a la d4T y es aparentemente 100 veces más potente que el AZT in vitro (Uckun 2002). También tiene actividad contra mutantes del HIV que tienen hasta 5 TAMs. Se demostró una eficacia considerable en gatos infectados con el FIV (virus de la inmunodeficiencia felina). Esto llamó mucho la atención en la Internet, pero falta determinar si estos resultados positivos pueden duplicarse en seres humanos (Uckun 2003). En meses recientes se le ha considerado más como un microbicida potencial (D’Cruz 2004). El DAPD (Amdoxovir) es un análogo de guanosina que es convertido in vivo en el DXG, altamente potente. El DAPD tiene buena actividad contra virus resistentes a AZT/3TC y contra el HBV (Corbett 2001). Después de observaciones clínicas de posibles anomalías del cristalino en pacientes que recibían DAPD (Thompson 2003), llegó el fin de este producto al inicio de 2004: la compañía canceló el contrato de aprobación con dos universidades de los EUA. Sin embargo, el DAPD podría reaparecer aún, puesto que otras universidades podrían interesarse en continuar la investigación. El GS 7340 es un análogo de nucleótido y un profármaco del tenofovir. Gilead lo está desarrollando con el objetivo de mejorar los bajos niveles celulares del tenofovir (Lee 2002). Los estudios con animales han demostrado la presencia de concentraciones muy altas del fármaco en los ganglios linfáticos, por lo que la compañía espera observar una potencia antiviral más elevada. Actualmente se están realizando estudios para determinar las dosis en seres humanos. Hay pocos datos disponibles hoy en día. Si no se les conoce, no causan preocupación. Los siguientes fármacos no se están desarrollando actualmente: • • • • Dipivoxil (bis-POM PMEA) de adefovir de Gilead, con baja actividad contra el HIV, nefrotoxicidad FddA (Beta-fluoro-ddA, Lodenosina™) de Bioscience de los EUA, su desarrollo se detuvo en 1999 debido a un daño grave renal y hepático dOTC de Biochem Pharma, toxicidad en monos Lobucavir de BMS, carcinogenicidad

3. ART 2005/2006: El horizonte y más allá Referencias acerca de nuevos análogos de nucleósidos
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Nuevos NNRTI
Más que con cualquier otra clase de fármacos, los de tipo de “variantes parecidas” no se aceptan aquí. Ya se han rechazado varios fármacos (ver adelante); el camino para la aprobación es especialmente largo y difícil para los NNRTIs, a pesar de que su desarrollo es relativamente barato. Desde que el efavirenz fue aprobado en 1998, ningún otro NNRTI ha llegado al mercado – a pesar de la urgente necesidad de nuevas sustancias en esta clase, debido al aumento de la resistencia a NNRTIs. El Etravirine (TMC 125) posiblemente tenga la mejor oportunidad. El etravirine es un análogo de la diarilpirimidina y es un NNRTI de segunda generación con buena actividad contra los mutantes silvestres y resistentes, en particular con mutaciones clásicas de resistencia a los NNRTIs, tales como la K103N y la Y181C. En un estudio de Fase I/II, el etravirine disminuyó la carga viral en un promedio de 2.0 logs en pacientes sin tratamiento previo, después de sólo una semana (Gruzdev 2003). En un estudio de Fase IIB, 16 pacientes con una ART estable, la mayoría con varias mutaciones de resistencia a NNRTIs, recibieron un tratamiento con 900 mg de etravirine, dos veces al día, durante 7 días. La carga viral disminuyó en una mediana de 0.9 logs, y en algunos casos, hasta en 1.7 logs (Gazzard 2003, Sankatsing 2003). La carga viral continuó descendiendo incluso después de este punto de corte en el tiempo. El TMC 125 se toleró bien. La vida media es larga y el fármaco se metaboliza en el hígado. Aunque los primeros datos farmacocinéticos indican interacciones desfavorables con los PIs (en especial con indinavir y saquinavir), el etravirine parece que se está conviritiendo en un fármaco prometedor, con una barrera genética elevada contra la resistencia. Esto parece provenir del hecho de que, como un análogo de la DAPY, el etravirine tiene una conformación muy flexible para unirse a la transcriptasa inversa (RT) del HIV-1. Por consiguiente, las mutaciones del sitio de unión de la RT pueden influir notablemente en la unión y en la actividad de este NNRTI (Das 2004). Se espera lo mejor. Sin embargo, la cantidad de pacientes tratados aún es pequeña y la duración del tratamiento en general fue menor de dos semanas – de este modo, los argumentos de posibles efectos adversos son especulativos en esta etapa. No obstante, se espera que el etravirine presente los problemas comunes que se asocian con el efavirenz y con los NNRTIs en general (mareo, eritema).

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La capravirina (AG1549, previamente S-1153) es un NNRTI relativamente bien desarrollado, que fue producido en un inicio por Shionogi Pharmaceuticals (Fujiwara 1998) y posteriormente fue vendido a Pfizer/Agouron. La capravirina es eficaz in vivo contra los virus que tienen la mutación K103N (Wolfe 2001, Gewurz 2004) y por consiguiente, es un candidato esperanzador en la batalla contra los virus resistentes a NNRTIs. La compañía Agouron detuvo todos los ensayos clínicos de Fase II/III en 2001 después de que se encontró una frecuencia anormalmente elevada de vasculitis, con las dosis más altas, en los estudios con perros. Las evaluaciones de seguridad han demostrado actualmente que la capravirina no causa tales efectos adversos en seres humanos (Hawley 2002) y su desarrollo continuará. Es probable que la dosis se fije en 2 x 700 mg/día. La capravirina se metaboliza a través del CYP3A4, como los inhibidores de la proteasa – y pueden presentarse interacciones importantes, lo cual se está investigando ampliamente en la actualidad. Es probable que se necesite un incremento de la dosis del lopinavir/r (Bu 2004). Se supone que la actividad de la capravirina tiene vida corta. En un estudio con 36 pacientes con resistencia a los NNRTIs, la capravirina disminuyó la carga viral a menos de 400 copias/ml, pero sólo 16 pacientes conservaron menos de 400 copias/ml después de 28-34 meses (Hammond 2003). De los 20 pacientes que no se incluyeron en estos casos, 6 desarrollaron falla virológica y 5 interrumpieron el tratamiento con capravirina debido a efectos adversos. El Calanolide A es un NNRTI que ha sido desarrollado por Sarawak MediChem Pharmaceuticals desde 1997. Este fármaco tiene un origen natural no común – se extrajo de plantas que crecían en el bosque tropical malayo. Parece que el calanolide A es activo principalmente contra cepas con las mutaciones clásicas de resistencia a NNRTIs, es decir, la Y181C, pero también la K103N (Quan 1999). Los voluntarios sanos han tolerado bien este fármaco (Creagh 2001). En pacientes infectados con HIV, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo encontró una reducción de 0.81 log en la carga viral, después de 14 días (Sherer 2000). De acuerdo con el sitio de Internet de la compañía, se han planeado estudios de Fase II/III para 2004/2005, pero aún no hay datos disponibles. Es dudoso que esta sustancia tenga éxito realmente, en vista de su lento desarrollo. El GW5634 es un NNRTI de benzofenona de segunda generación, que ha resultado de estudios previos de GW8248 y GW8635, los cuales tuvieron una mala biodisponibilidad oral (Burnette 2003, Schaller 2003). El GW5634 es el profármaco del GW8248, el que tuvo una buena actividad in vitro contra virus resistentes a NNRTIs (Freeman 2003, Romines 2003, Hazen 2003). Sin embargo, se han detectado mutaciones individuales de resistencia (V106I, P236L, E138KL), lo que indica que el GW8248 o el GW5634 no serán invencibles. El GW5634 se está probando actualmente en estudios de Fase I. Los siguientes NNRTIs ya no se están desarrollando:

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ART 2005 Atevirdine de Upjohn, la compañía le dio más importancia al desarrollo de la delavirdina (¿será la decisión correcta?) DPC 083 (BMS-561390) – su desarrollo se detuvo en mayo de 2003, debido a datos insatisfactorios de PK y de seguridad DPC 961 – pensamientos suicidas en voluntarios sanos; el fármaco similar DPC 963 tiene un futuro incierto Emivirine (EMV, MKC-442, Coactinon) – muy desarrollado por Triangle, pero aún demasiado débil; su desarrollo se detuvo en 2002 GW420867X – demasiada resistencia cruzada, sin menos efectos adversos, fármaco similar a los clásicos sin ninguna ventaja GW8248 – de GSK, mala biodisponibilidad HBY-097 de Hoechst-Bayer, efectos desfavorables Lovirida de Janssen Pharmaceuticals, demasiado débil en ensayos clínicos (relativamente avanzados) (estudio CAESAR) MIV-150 de Medivir/Chiron, mala biodisponibilidad, se está desarrollando más como un microbicida PNU142721 de Pharmacia & Upjohn, perfil de resistencia similar al del efavirenz TMC120 (dapivirine) de Tibotec, mala biodisponibilidad oral, el TMC 125 parece ser mejor
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Nuevos inhibidores de la proteasa (PI)
El progreso con los nuevos PIs es modesto en general, a pesar del hecho de que siempre hay una gran celebración cada vez que una de las compañías involucradas obtiene datos in vitro que sugieren una actividad contra los virus resistentes a los PIs. Se han perdido muchas sustancias en el camino. Además del tipranavir y quizá del TMC 114, no hay mucho qué esperar a mediano plazo. El Tipranavir (Aptivus™) es el primer inhibidor de la proteasa no peptídico. Fue inicialmente un producto de Pharmacia Upjohn, y en la actualidad ha sido desarrollado por Boehringer desde hace algún tiempo. Ha sido aprobado en los EUA. El tipranavir tiene una buena eficacia contra los virus resistentes a PIs (Larder 2000, Schwartz 2002) y hoy en día es una de las mayores esperanzas para los pacientes en rescate. El tipranavir muestra una eficacia considerable, aun en presencia de las llamadas UPAMs (mutaciones universales asociadas con inhibidores de la proteasa = L33I/V/F, V82A/F/L/T, I84V y L90M), es decir, mutaciones que confieren resistencia contra todos los PIs disponibles actualmente. Sin embargo, incluso la actividad del tipranavir no es ilimitada y la susceptibilidad al tipranavir comienza a disminuir significativamente en presencia de tres o más UPAMs. En el Estudio BI 1182.52, los pacientes con más de 1000 copias/ml y con al menos dos esquemas previos de tratamiento, sustituyeron su PI con tipranavir. Después de dos semanas, la disminución de la carga viral en los pacientes con dos mutaciones de resistencia a PIs aún era de 1.4 logs, aunque era de sólo 0.3 logs para aquéllos con tres o más mutaciones (Cooper 2003). Otras observaciones sugieren que la sensibilidad podría reducirse más rápidamente que como se esperaba en un inicio (Hall 2003). Aún no está claro si el tipranavir es clínicamente eficaz después de una falla con lopinavir – sólo hay datos in vitro hasta la fecha. La biodisponibilidad oral modesta

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ART 2005

del tipranavir requiere de potenciación con ritonavir (McCallister 2002). El ritonavir aumenta la Cmax por lo menos 4 veces, y la Cmin 20 veces o más. Los niveles en plasma pueden aumentar aún más con un alimento rico en grasas. Por consiguiente, la dosis común es de 500 mg de tipranavir más 200 mg de ritonavir por vía oral, dos veces al día junto con los alimentos. Desafortunadamente, hay varias interacciones desfavorables (Roszko 2003, Walmsley 2004). La combinación con delavirdina está contraindicada y la ddI debe administrarse sólo después de un intervalo de varias horas. Los niveles en plasma de lopinavir, saquinavir y amprenavir disminuyen significativamente, de manera que los esquemas con PI dobles con tipranavir no deben intentarse en la actualidad. Otra información más alentadora se encuentra en los datos del Estudio RESIST-1, presentados por primera vez en octubre de 2004, los cuales son muy estimulantes (Hicks 2004). Este estudio enroló a pacientes de Norteamérica y de Australia, quienes tenían una historia de tratamiento con ambos análogos de nucleósidos, así como con NNRTIs y PIs, incluso con por lo menos dos esquemas que contenían PIs. Estos pacientes tenían una carga viral de al menos 1000 copias/ml y un mínimo de una mutación primaria de resistencia a un PI (pero no más de 2 mutaciones en los codones 30, 82, 84 y 90). Se aleatorizaron 620 pacientes en total para el tratamiento con un esquema optimizado con el PI potenciado (con lopinavir/r en 61%) o con tipranavir/r. La adición de T-20 fue posible en ambos brazos. La respuesta se definió como un decremento de la carga viral de al menos un log. Después de 24 semanas, significativamente más pacientes del brazo con tipranavir alcanzaron esto, con una frecuencia de 42%, comparada con 22% en el otro brazo. Además, el 25% (versus el 10%) de los pacientes con tipranavir incluso alcanzó una carga viral menor de 50 copias/ml. La tolerabilidad fue buena. Estos datos muestran que el tipranavir conserva una buena eficacia en pacientes que han recibido múltiples tratamientos. También se ha demostrado nuevamente que todos los fármacos de rescate deben administrarse junto con otra sustancia activa, si es posible. El TMC 114 es un PI no peptídico, desarrollado originalmente por la compañía belga Virco/Tibotec (ahora ha sido adquirido por Johnson & Johnson). El fármaco tiene una buena actividad contra los virus resistentes a PIs (Koh 2003). Actualmente se ha propuesto una explicación para esta característica favorable – la afinidad de unión con mutantes virales resistentes es aparentemente menos reducida en el caso del TMC 114 que en el de otros PIs (King 2004). Los primeros datos alentadores provienen hoy en día de un estudio de Fase II (Arasteh 2003): 50 pacientes con una falla de tratamiento, después de múltiples PIs, se aleatorizaron en diferentes dosis de este PI prometedor (todos potenciados con 100 mg de ritonavir). A pesar de que había un promedio de 6-8 mutaciones primarias de resistencia a PIs, la carga viral disminuyó en 1-1.5 logs, después de 14 días. El TMC 114 se ha tolerado bien, excepto por efectos adversos gastrointestinales. Es probable que se requiera potenciar con ritonavir. El GW640385X (VX-385) es un PI que resultó de una colaboración entre Vertex y Glaxo, similar a los casos del amprenavir y del fosamprenavir. El VX-385 ya se ha

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probado exitosamente en un primer estudio de Fase I. Se investigó su administración en un diseño doble ciego y controlado con placebo en una dosis única, con niveles crecientes de la dosis, con y sin ritonavir (Reddy 2003). Las dosis de hasta 800 mg se toleraron bien. Aunque químicamente es muy similar al amprenavir, los datos in vitro sugieren que será difícil que se presente cualquier resistencia cruzada (Florance 2004). Sin embargo, la actividad del VX-385 se reduce en presencia de las mutaciones I54L/M+I84V y A28S (Yates 2004). AG-001859 – Pfizer también ha iniciado últimamente el desarrollo de un nuevo PI. El AP-001859 es un PI que contiene alofenilnorestatina, que se investiga actualmente en estudios de Fase I. Los datos in vitro muestran que esta sustancia tiene una actividad antiviral, aun en presencia de múltiples mutaciones de resistencia a PIs, primarias y secundarias (Hammond 2004). El SM-309515 es un nuevo PI de Sumitomo Pharmaceuticals y aparentemente ha entrado a estudios de Fase I. Las primeras versiones fracasaron, debido a la corta vida media y hoy en día se intenta mejorar esto (Mimoto 2003). Los datos de PK en perros parecen ser comparables con aquéllos del atazanavir. El fármaco continuó siendo eficaz contra mutaciones como S37N, I47V, R57K e I84V. De manera inversa, la sensibilidad a todos los otros PIs se mantuvo, a pesar de una resistencia contra el SM-309515. El fármaco se está probando en seres humanos, potenciado con ritonavir. Si no se les conoce, no causan preocupación. El desarrollo de los siguientes fármacos se ha detenido: • • • • • • • • • DPC 684 – cardiotóxico, aparentemente con un intervalo terapéutico pequeño DPC 681 – comprado por BMS, quienes no parecen estar interesados en su desarrollo futuro GS 9005 (previamente GS 4338) – de Gilead JE-2147 (AG1776, KNI-764) – de Pfizer, aparentemente interrumpido (sin noticias desde 1999) KNI-272 (Kynostatin), malos datos de PK Mozenavir (DMP-450) –Gilead interrumpió su desarrollo en 2002, puesto que no ofrecía ninguna ventaja sobre los demás PIs RO033-4649 – de Roche, probablemente demasiado similar al saquinavir SC-52151 y SC-55389A – mala biodisponibilidad TMC 126 – la compañía se concentra en el TMC 114

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Inhibidores de la entrada
Hay tres etapas cruciales para la entrada del HIV a la célula T CD4: 1. unión del HIV con el receptor CD4, a tráves de la proteína de la envoltura gp120 (“unión o enlace” – blanco de los inhibidores de la unión), 2. unión con correceptores (blanco de los antagonistas de correceptores) a través de cambios conformacionales de la gp120, y finalmente, 3. fusión del virus y la célula (blanco de los inhibidores de la fusión). Los fármacos que intefieren con estas etapas se incluyen actualmente en los inhibidores de la entrada. Aunque los efectos antivirales de la mayoría de los fármacos que se prueban en el presente no son sorprendentes, el concepto es intrigante y la disponibilidad de nuevos fármacos con diferentes mecanismos de acción podría abrir posibilidades completamente nuevas e impredecibles para el

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tratamiento de la infección por HIV hoy en día. Por otro lado, gran parte de los datos no abarca más allá que ciencia básica en esta etapa y muchos de los fármacos que se analizan a continuación podrían desaparecer finalmente.

Figura 1: Las tres etapas principales de la entrada del HIV a la célula (de: Moore JP, Doms RW. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine. PNAS 2003, 100:10598-602).
LEYENDAS EN INGLÉS CD4 Binding Coreceptor Binding Virus-Cell Fusion HIV gp41 gp120 V3 loop CD4 Host cell CCR5/CXCR4 TRADUCCIÓN Unión del CD4 Unión de Correceptores Fusión Virus-Célula HIV gp41 gp120 región o lazo V3 CD4 Célula huésped CCR5/CXCR4

Inhibidores de la unión Este grupo es muy heterogéneo, de manera que no es posible hablar de una sola clase de fármacos. Desde principios de la década de 1990 ha habido una serie de investigaciones acerca de moléculas CD4 solubles que previenen la unión del HIV con la célula CD4 (Daar 1990, Schooley 1990). Pero después de haberse obtenido resultados desalentadores, esta estrategia se abandonó durante varios años. Con el crecimiento de los conocimientos acerca del mecanismo de entrada del HIV a la célula, así como con el éxito del T-20 como el primer inhibidor de la entrada, el desarrollo de los inhibidores de la unión se ha reforzado. Sin embargo, la mayoría de los fármacos aún no están muy avanzados, tienen datos problemáticos de PK y por ende, todavía se encuentran en la etapa de prueba del concepto. La mayoría de los inhibidores de la unión actúa en la interacción entre la proteína viral gp120 y el

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receptor CD4. A diferencia de los antagonistas de los correceptores (ver adelante), la actividad de los inhibidores de la unión parece ser independiente del tropismo de los correceptores (Trkola 1998). El Pro-542 (o CD4-IgG2 recombinante) es una proteína tetravalente soluble de fusión, similar a un anticuerpo, desarrollada por Progenics, que previene la unión del HIV con linfocitos T CD4, al unirse con la gp120. Los estudios de fase I han demostrado que tiene una buena tolerabilidad y la carga viral disminuyó, incluso después de una sola infusión de 10 mg/kg – aunque sólo marginalmente (Jacobson 2000). En un estudio más reciente, el Pro-542 se administró con una dosis mayor, de 25 mg/kg en forma de infusión, a 12 pacientes infectados con HIV (Jacobson 2004). La disminución promedio de la carga viral fue de 0.5 logs y este efecto se mantuvo durante 4-6 semanas. Fue sorprendente que la actividad fue mayor en la infección por HIV más avanzada. Los virus con tropismo por X4 (ver adelante) fueron tan susceptibles como las cepas con tropismo por R5. Esta sustancia se toleró bien después de una sola infusión. El Pro-542 también se ha probado en niños (Shearer 2000). En el modelo murino de SCID (inmunodeficiencia severa combinada) el Pro-542 ha demostrado tener una eficacia notable (Franti 2002). Sin embargo, la vía impráctica de administración es una gran desventaja. El BMS-488,043 es un inhibidor de la unión temprana, de BMS, que se une de manera muy específica y reversiblemente con la gp120 del HIV y de ese modo evita la unión del HIV con la célula CD4. Actualmente se sustituye con el BMS-806. Los primeros resultados con pacientes infectados con HIV se publicaron a principios de 2004 (Hanna 2004). Los pacientes recibieron ya fuera 800 mg o 1800 mg, en ambos casos dos veces al día, o placebo. La carga viral después de 7 días de monoterapia disminuyó en ambos grupos de dosis en una mediana de 0.72 ó de 0.96 logs. La carga viral se redujo en más de un log en 7/12 pacientes del grupo con 800 mg; esta proporción fue de 8/12 pacientes en el grupo con 1800 mg. La sustancia fue bien tolerada en este estudio. No obstante, la cantidad de píldoras que debe tomarse aún es muy grande – la fórmula requiere mejorarse urgentemente. El TNX 355 (previamente “Hu5A8”) es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor CD4 y así evita la entrada del HIV. Tanox Biosystem (Houston, Texas) está desarrollándolo en la actualidad. El mecanismo de acción no se ha explicado claramente. A diferencia de otros inhibidores de la unión, el TNX 355 no parece prevenir la unión de la gp120 con el CD4, sino la unión de la gp120 con el CCR5 y con el CXCR4. Algunos expertos lo describen como un antagonista de correceptores por esta razón. Sólo puede administrarsse por vía intravenosa. Se ha completado un estudio de Fase Ia, en el que pacientes con tratamientos previos recibieron diferentes dosis únicas del TNX 355. Se observó una disminución de la carga viral de más de un log en 10/12 pacientes (Kuritzkes 2004). Con la dosis más alta de 25 mg/kg, la mediana del decremento de la carga viral fue de 1.1 logs; la actividad antiviral máxima se observó después de tres semanas. Parece que se desarrolla resistencia con rapidez (Jacobson 2004). Se están realizando estudios controlados con placebo en los EUA, en los que pacientes con múltiples tratamientos previos reciben TNX 355 en forma de infusión, cada dos semanas

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durante un año. El estudio aún está reclutando pacientes y no se esperaban resultados antes de fines de 2005. Referencias acerca de inhibidores de la unión
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Antagonistas de correceptores
Además del receptor CD4, el HIV require correceptores para entrar a la célula blanco. Los dos más importantes son el CXCR4 y el CCR5. Las variantes del HIV que usan principalmente el CCR5 se denominan virus R5; aquéllas que utilizan el CXCR4, se denominan virus X4. En un análisis de dos cohortes grandes, aproximadamente el 80% de todos los virus mostró un tropismo por el CCR5, es decir, eran virus R5. El tropismo por receptores correlaciona con la etapa de la infección. Los virus R5 se presentan más comúnmente cuando hay cuentas de células CD4 mayores y con cargas virales menores (Moyle 2004). Los virus X4 aparecen casi únicamente en las etapas avanzadas de la enfermedad: con más de 500 células CD4 /µl, sólo 6% muestra tropismo por el CXCR4, comparado con más de 50% cuando las cuentas de células CD4 son menores de 25/µl (Harrigan 2004). Los virus X4 se presentan generalmente sólo en poblaciones X4/R5 con tropismo dual; las poblaciones que consisten exclusivamente de virus X4 son muy raras. Un estudio encontró significativamente más virus con tropismo por el CXCR4 en pacientes tratados (Demarest 2004). Las sustancias se clasifican en antagonistas de CCR5 o de CXCR4 con base en la especificidad por el correceptor. Varias sustancias muy prometedoras, en particular dentro de los antagonistas del CCR5, tienen un desarrollo medianamente avanzado

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en la actualidad. La competencia entre las compañías involucradas (ScheringPlough, Pfizer y GSK) recuerda aquélla que ocurrió en 1995 entre las compañías que desarrollaban PIs (Roche, MSD y Abbott) – cada una desea ser la primera y hay mucha presión para impulsar el desarrollo. A pesar del entusiasmo que se asocia con esta clase de fármacos, surgen varias preguntas: ¿cuáles pacientes serán los candidatos ideales para los antagonistas del CCR5? En un inicio, tal pareciera que sólo los pacientes con virus con tropismo por R5 calificarían. Aunque los estudios previos han demostrado unánimemente que la proporción de virus con tropismo por X4 es bastante pequeña, de aproximadamente 20% en general, parece que en particular los pacientes con una infección por HIV avanzada y con una amplia terapia previa, serían los menos beneficiados con el uso de los antagonistas del CCR5. Esto también significa que los antagonistas del CCR5 tendrían que administrarse más temprano. La segunda pregunta es: ¿el cambio esperado hacia virus X4, inducido por los antagonistas del CCR5, dañará a los pacientes? Hay muchos datos que apoyan la asociación de los virus X4 con una disminución rápida de las células CD4 y con la evolución de la enfermedad (Connor 2997, Scarkatti 1997, Xiao 1998). Aunque los estudios filogenéticos complejos han demostrado que los virus con tropismo por el X4, que surgen cuando hay un tratamiento con antagonistas del CCR5, se seleccionan probablemente a partir de reservas preexistentes y no se desarrollan como resultado de un cambio en el uso del receptor (Lewis 2004), el riesgo asociado con una posible selección de virus X4 aún es incierto. Finalmente, un problema importante es cómo probar cuál es el tropismo viral. ViroLogic es el único laboratorio que actualmente realiza esta prueba compleja, la cual requiere células vivas. Nadie sabe qué tan precisa es esta prueba ni qué significa la presencia de poblaciones virales con tropismo dual. El vicriviroc (SCH-D, Sch-417690) es un antagonista del CCR5, de ScheringPlough, con buena biodisponibilidad oral. Aún está en estudios de Fase II. En los estudios de Fase I, presentados en febrero de 2004, la dosis más alta, de 50 mg al día, indujo una disminución promedio de la carga viral de 1.62 logs (Schürmann 2004). La sustancia se ha tolerado bien hasta ahora. No se observó arritmia (elongación de QT), la cual se presentó con la versión previa, el SCH-C. También se están realizando estudios con pacientes tratados previamente y con pacientes con una coinfección por HCV, además de los estudios de Fase II con pacientes sin tratamientos previos. El maraviroc (UK 427,857) es un antagonista del CCR5, de Pfizer, que tiene un desarrollo tan avanzado como el del SCH-D – y probablemente sea tan prometedor. Los datos del primer estudio de Fase Ib se publicaron en septiembre de 2003 (Pozniak 2003). Un grupo de 24 pacientes asintomáticos con virus con tropismo por R5, con más de 250 células CD4/µl y con una carga viral mayor de 5000 copias/ml, se distribuyó en tres brazos de tratamiento, en un diseño doble ciego. Recibieron tratamiento durante 10 días con 25 mg de UK-427,857 una vez al día, 100 mg dos veces al día o placebo. La mediana de la disminución de la carga viral fue de 1.42 logs en el grupo con 100 mg, después de 10 días. El fármaco se ha tolerado bien en todos los estudios hasta la fecha. Esto también se encontró en un estudio de 54 voluntarios sanos, quienes recibieron 100 mg o 300 mg de UK-427,857, dos veces

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al día, durante cuatro semanas (Russell 2003). El UK427,857 carece de actividad contra los virus X4. Se están realizando varios estudios de Fase II. El aplaviroc (873,140) es un nuevo antagonista del CCR5, de GSK; los primeros datos clínicos acerca de éste se presentaron en octubre de 2004. Los resultados no parecen diferir significativamente de los competidores Schering y Pfizer (Lalezari 2004). Se asignaron 40 pacientes en un ensayo aleatorizado, doble ciego, para recibir diferentes dosis del 873,140. La carga viral disminuyó en 1.66 logs con la dosis más alta de 600 mg, después de 10 días, y el fármaco se toleró bien. El TAK-220 es un antagonista del CCR5 de la compañía japonesa Takeda. Después de que su predecesor TAK-779, que requería una administración parenteral, tuvo que ser abandonado debido a irritación en el sitio de la inyección (Este 2001), los esfuerzos se están enfocando en el TAK-220 (Iizawa 2003), el cual puede administrarse por vía oral. La biodisponibilidad oral fue adecuada en ratas y monos. Parece que los estudios de Fase I están comenzando. El Pro-140 es un antagonista del CCR5 de Progenics, que actúa como un anticuerpo monoclonal (Trkola 2001). En los estudios con animales (con el modelo murino de SCID), las dosis únicas del fármaco produjeron reducciones significativas en la carga viral, dependientes de la dosis, sin evidencia de rebote durante el tratamiento (Franti 2002). Los datos in vitro sugieren una buena tolerabilidad, puesto que la función normal de los correceptores CCR5 aparentemente no se afecta, por lo menos no con los dosis que se requieren para inhibir la duplicación del HIV (Gardner 2003). Faltan datos clínicos y no hay información acerca de la tolerabilidad. El AMD 070 es un antagonista del correceptor CXCR4, como su predecessor, el AMD-3100. Las cepas SI con tropismo por el R4 son las que utilizan principalmente este receptor – cepas del HIV que se encuentran en las etapas avanzadas de la infección, que se asocian con un decremento rápido de las células T cooperadoras (van Rij 2002). El AMD 070 no es eficaz contra los virus con tropismo por el R5. Luego de que tuvo que abandonarse el desarrollo del AMD3100, debido a graves efectos adversos (arritmia), el desarrollo continúa con el AMD 070 – este fármaco parece tener una buena biodisponibilidad oral y se están realizando los estudios iniciales con seres humanos (Schols 2003). Los voluntarios sanos toleraron bien el AMD 070, pero presentaron leucocitosis. Los niveles en plasma fueron superiores a los de la EC90 del HIV, según se determinó in vitro (Stone 2004) – por lo tanto, la actividad después de la dosificación oral es probable. La estrategia para una inhibición doble de la entrada, es decir, la combinación con un antagonista del CCR5, será ciertamente interesante. Los primeros datos in vitro que prueban esta hipótesis ya están disponibles (Schols 2004).

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Referencias acerca de antangonistas de correceptores
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Inhibidores de la fusión
(Consúltese el resumen en el capítulo de Fármacos para información acerca del T20)

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Después de que el inhibidor de la fusión T-20 fue el primer inhibidor de la entrada, ha habido poco desarrollo en este campo. Se pretendía que el T-1249 prosiguiera después del T-20, pero su desarrollo se detuvo en 2004, aunque esta sustancia se toleraba bien y era eficaz contra cepas de virus resistentes al T-20. La razón oficial que dio la compañía fue que el proceso de fabricación era demasiado complejo. La verdadera razón era probablemente distinta. El éxito del T-20 ha sido demasiado modesto hasta la fecha, y el T-1249 hubiera requerido de una administración por inyección subcutánea diaria. Esto no es atractivo para muchos pacientes y médicos – las expectativas en la era de la HAART son elevadas. Por ende, ahora no parece probable que otro fármaco obtenga su aprobación en los próximos años. Todavía se necesita demostrar si los inhibidores de la fusión pequeños moleculares, un nuevo grupo de inhibidores de la fusión que tienen biodisponibilidad oral, son eficaces (Jiang 2004). El T-649 es un análogo del T-1249, que se une a la región HR2 de la gp41, como el T-20. Sin embargo, el sitio de unión parece que se traslapa sólo parcialmente con aquél del T-20 (Derdeyn 2001). La combinación del T-20 y el T-649 puede prevenir o retrasar posiblemente el desarrollo de una resistencia. No obstante, ya se han descubierto mecanismos para la resistencia al T-649 (Heil 2002). El FP-21399 está siendo desarrollado por Lexigen (previamente Fuji ImmunoPharmaceutical), como un inhibidor de la fusión. Una dosis única muestra una buena tolerabilidad. El efecto adverso más frecuente fue una decoloración de la piel y de la orina. Sin embargo, los datos iniciales acerca de la carga viral no fueron convincentes – de un total de 13 pacientes, sólo 2 tuvieron una disminución de la carga viral de al menos 1 log, después de 4 semanas (Dezube 2000). No se ha sabido mucho al respecto desde entonces. No está claro si el FP-21399 se desarrollará más. Si no se les conoce, no causan preocupación. Inhibidores de la entrada cuyo desarrollo se ha detenido: • • • •
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AMD 3100 (CXCR4A) de AnorMed, debido a cardiotoxicidad BMS 806 (inhibidor de la unión) de BMS, sustituido por el BMS 488,043 T-1249 (inhibidor de la fusión) de Roche/Trimeris, pocas esperanzas de éxito SCH-C (CCR5A) de Schering-Plough, debido a arritmia
Derdeyn C, Decker J, Sfakiands J, et al. Sensitivity of HIV-1 to fusion inhibitors is modulated by coreceptor specificity and involves distinct regions of gp41. Abstract 75, 1st IAS 2001, Buenos Aires, Argentina. Dezube BJ, Dahl TA, Wong TK, et al. A fusion inhibitor (FP-21399) for the treatment of HIV infection: a phase I study. J Infect Dis 2000, 182: 607-10. http://amedeo.com/lit.php?id=10915097 Heil M, Decker J, Sfakianos J, et al. Analysis of patient-derived HIV-1 isolates suggests a novel mechanism for decreased sensitivity to inhibition by T-20 and T-649. Abstract 392, 9th CROI 2002, Seattle. Jiang S, Lu H, Liu S, Zhao Q, He Y, Debnath AK. N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:4349-59.

Referencias acerca de inhibidores de la fusión nuevos

421. 422.

423.

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Inhibidores de la integrasa
La integrasa es una de las tres enzimas clave codificadas por el gen pol del HIV. Esta enzima participa en la integración del DNA viral al genoma del huésped (Nair 2002). Los inhibidores de la integrasa son diferentes de los inhibidores de la entrada, puesto que no previenen la entrada del virus a la célula. El desarrollo de fármacos nuevos y eficaces de esta clase resulta difícil y su progreso es lento (Debyser 2002). Una buena cantidad de fármacos ha surgido en los últimos años, para desaparecer con la misma prontitud. Esto es cierto para el S-1360, un inhibidor de la integrasa que fue desarrollado por Shionogi/GSK y que se analizó aquí en el año previo como indicador de datos iniciales prometedores (Fujiwara 2002, Yoshinaga 2002). La actividad antiviral en seres humanos fue probablemente demasiado débil. El producto más nuevo de GSK es ahora el S-1368. Merck también ha estado trabajando durante algún tiempo y sin descanso con inhibidores de la integrasa. Después de resolver algunas dificultades, los primeros prototipos están listos ahora para probarse en ensayos clínicos (Hazuda 2002). Una nueva clase, de las naftiridina-7-carboxamidas, muestra una buena biodisponibilidad oral. El L-870812 y el L-870810 son los fármacos más prometedores de esta clase actualmente. En un modelo con monos infectados con el SIV, la carga viral disminuyó en 4 de 6 animales en más de un log. Se iniciaron ensayos de Fase I con base en estos datos. Los inhibidores de la integrasa de piranodipirimidina son completamente nuevos; de éstos, una sustancia denominada V-165 parece ser la más potente (Debyser 2003, Fikkert 2003). En vista de la experiencia del pasado, no parece realista esperar que se alcance un progreso notable ni que los fármacos realmente lleguen a prescribirise, en el área de los inhibidores de la integrasa, en los próximos años – aunque las compañías involucradas abriguen muchas esperanzas. Se debe esperar para ver. Referencias acerca de inhibidores de la integrasa nuevos
424. 425. 426. Debyser Z, Cherepanov P, Van Maele B, et al. In search of authentic inhibitors of HIV-1 integration. Antivir Chem Chemother 2002, 13:1-15. http://amedeo.com/lit.php?id=12180645 Debyser Z, Pannecouque C, Pluymers W, et al. Pyranodipyrimidines: a new class of HIV integrase inhibitors that block viral replication in cell culture. Abstract 9, 10th CROI 2003, Boston. Fikkert V, Van Maele B, Vercammen J, et al. Development of resistance against diketo derivatives of human immunodeficiency virus type 1 by progressive accumulation of integrase mutations. J Virol 2003; 77:11459-70. Fujiwara T. Phase 1 multiple oral dose safety and pharmacokinetic study of S-1360, an HIV integrase inhibitor with healthy volunteers. Abstract TuPeB4431, XIV Int AIDS Conf 2002, Barcelona, Spain. Hazuda D. Integrase inhibitors. Abstract MoOrA137, XIV Int AIDS Conf 2002, Barcelona, Spain. Nair V. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. Rev Med Virol 2002, 12:179-93. Yoshinaga T, Sato A, Fujishita T, Fujiwara T. S-1360: in vitro activity of a new HIV-1 integrase inhibitor in clinical development. Abstract 8, 9th CROI 2002, Seattle, USA.

427. 428. 429. 430.

Inmunoterapia y su importancia en la práctica clínica
Se han investigado estrategias de tratamiento inmunomodulador en una gran medida en años recientes, además de la ART “convencional” (revisiones en: Mitsuyasu 2002, Sereti et Lane 2001). Todas estas terapias carecen aún de pruebas

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de un beneficio clínico. Sin embargo, algunas estrategias importantes se abordan brevemente a continuación. Interleucina-2 (Proleukin™) La interleucina-2 (IL-2, aldesleuquina, Proleukin™) es una citocina que es producida por las células T activadas y que induce la proliferación y la producción de citocinas de células T, células B y células NK (revisión en: Paredes 2002). Se ha utilizado en oncología durante años. Ya se había investigado la IL-2 a principios de la década de 1990, administrada ya fuera por vía intravenosa o como una infusión continua en pacientes infectados con HIV (Wood 1993, Carr 1998). Actualmente se administra por vía subcutánea en general. Hay algunos reportes acerca del uso de la IL-2 en la infección aguda (Dybul 2002), pero la mayoría de los estudios se han realizado con pacientes crónicamente infectados. El efecto más importante de la IL-2 en la medicina del HIV es el aumento de las células T CD4 y CD8, que puede ser bastante notable en casos individuales (Kovacs 1996). Varios estudios aleatorizados han demostrado de manera uniforme incrementos significativos de las células T CD4 con distintos esquemas subcutáneos. Después de la administración de IL-2, las células de memoria CD45RO aumentan inicialmente, seguidas de células T CD45RA vírgenes (Chun 1999, Carcelain 2003). La vida de las células T CD4 y CD8 también podría prolongarse. La IL-2 se administra por lo general en dosis de 2 x 4.5 million I.E. por vía subcutánea, durante 5 días, en ciclos separados por 6-8 semanas (Davey 2000, Losso 2000, Abrams 2002, Lelezari 2000, Hengge 1998). También se ha investigado el tratamiento diario con dosis bajas (revisión en: Smith 2001). La IL-2 generalmente no afectó a la carga viral. Los resultados principales de varios estudios aleatorizados grandes se resumen en la tabla siguiente.
Tabla 3.1: Estudios aleatorizados grandes acerca de la IL-2. VL = carga viral, MIU = Millones de Unidades Internacionales Estudio n Pacientes Dosis de Resultados principales (Mediana de Interleucina- (En cada caso, comparando el células CD4 brazo con IL-2 con el brazo sin 2 (MIU) en estado IL-2) basal) ANRS 079 118 sin PI 2x5 Mediana del incremento de células Levy 2001 (CD4 200durante 5 días CD4 (865 versus 240 después de 74 semanas) 550) 10 ciclos Ninguna diferencia en la VL ACTG 328 174 HAART 1 x 7.5 Mediana del incremento de células Mitsuyasu (CD4 264) durante 5 días CD4 (614 versus 396 después de 84 semanas) 2001 cada 8 semanas CPCRA 059 511 HAART 2 x 1.5-7.5 Aumento de células CD4 en los Abrams (> 300 CD4) durante 5 días brazos con IL-2 mayor en 251 en el mes 12, ninguna diferencia en la 2002 cada carga viral 8 semanas Lalezari 115 HAART 1 x 1.2 Sin diferencias significativas en 2002 células CD4, pero sí en células NK (< 300 CD4) al día y en células CD4 vírgenes a los

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6 meses Mediana del aumento de células CD4 (51 versus 11 después de 24 semanas) Mediana del incremento de células CD4 (384 versus 64 después de 52 semanas) VL -0.28 versus 0.09 logs (p = 0.03).

ANRS 082 Katlama 2002 Davey 2000

72

HAART (< 200 CD4)

82

HAART (CD4 2-500)

2 x 4.5 durante 5 días cada 6 semanas 2 x 7.5 durante 5 días cada 6 semanas

La combinación de IL-2 con una HAART ha resultado ser relativamente segura en todos los estudios grandes hasta la fecha. No obstante, el fármaco tiene efectos adversos considerables – fiebre, escalofríos y síntomas de resfriado con mialgia que pueden ser graves y en general son autolimitantes. Los efectos adversos son el resultado de la liberación de citocinas, inducida por la IL-2, e invariablemente se resuelven en 2-3 días después de la última dosis. El paracetamol, el reposo y el consumo de soluciones ricas en electrolitos pueden ser útiles. Los efectos adversos, que son más graves que con el interferón, no pueden suprimirse por completo. La interleucina-2 pegilada es probablemente más débil y no tiene una mejor tolerabilidad en general (Carr 1998). La combinación con prednisona no tiene ninguna ventaja (Tavel 2003). Desafortunadamente, la activación de las células T no influye en las reservas virales. A pesar de que en un incio se esperaba que la IL-2 pudiera usarse para purgar el virus de las reservas y así “lavar” el organismo de las células infectadas de manera latente (Chun 1999), ahora está claro que esto no ocurre. En el Estudio alemán COSMIC, 56 pacientes que tenían más de 350 células T CD4/µl y que recibían una HAART, se aleatorizaron para recibir IL-2 o placebo. La IL-2 condujo a una normalización de la cuenta de células CD4 en una cantidad significativamente mayor de pacientes, sin embargo, no influyó en la duplicación viral, en el DNA proviral ni en las células infectadas de manera latente (Stellbrink 1998 + 2002). La mayoría de los estudios han demostrado hoy en día que el nadir de células T CD4 predice los incrementos de células CD4 cuando se administra IL-2 (Markowitz 2003). En otras palabras: a mayor deterioro del sistema inmune, menos probable será que exista un beneficio con una terapia con IL-2. El origen de los aumentos de células CD4 al administrarse IL-2 también es un tema de discusión. Algunos autores sospechan que el incremento se debe más a una expansión periférica que a una liberación aumentada desde el timo (Lu 2003), otros le han dado más importancia al timo (Carcelain 2003). Queda una pregunta sin resolver: las células T CD4 generadas por la IL-2, ¿tienen las mismas cualidades que los linfocitos T CD4 “normales”? Parece que la IL-2 no afecta a la respuesta inmune hacia antígenos específicos como los del tétanos, la gp120, o la hepatitis A o B (Valdez 2003). La pregunta más importante aún no se resuelve hoy en día - ¿realmente previenen el SIDA los incrementos de la cuenta de células CD4? ¿En realidad se benefician clínicamente los pacientes con estos difíciles tratamientos con IL-2? También se sabe poco acerca del uso de la IL-2 a largo plazo – el estudio más prolongado que se ha realizado hasta la fecha duró tres años (Gougeon 2001).

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Se esperaba que los estudios ESPRIT y SILCAAT, los dos estudios multinacionales actuales, respondieran a estas preguntas acerca de los efectos adversos a largo plazo y sobre todo, acerca del beneficio clínico. Pero debido a la cantidad muy pequeña de eventos clínicos (muerte, SIDA), no es probable que ninguno de estos estudios ofrezca las respuestas definitivas. El ESPRIT (http://www.espritstudy.org) es un estudio aleatorizado en el que alrededor de 4,000 pacientes con por lo menos 300 células T CD4/µl reciben tratamiento con IL-2 o no, además de una terapia antirretroviral (Emery 2002). Los primeros datos preliminares se publicaron en el verano de 2003 (Weiss 2003). En este momento se habían aleatorizado 1,929 pacientes. El análisis intermedio incluyó 1,394 pacientes: después de tres ciclos, el 64% de los pacientes en el brazo de IL-2 mostró un éxito del tratamiento, definido como aumentos de las células T CD4 de al menos 200/µl. Un mayor nadir de células T CD4, más células T CD4 en estado basal y una menor edad se asociaron con el éxito del tratamiento, según se esperaba. El reclutamiento ya ha terminado. El SILCAAT tuvo un concepto similar, pero reclutó a pacientes con 50-299 células T CD4/µl y con una carga viral < 10,000 copias/ml. Los pacientes recibieron un total de 6 ciclos de 2 x 4.5 MIU de IL-2 por vía subcutánea, durante 5 días, cada 8 semanas. Después del reclutamiento de 1,957 pacientes en 137 centros de 11 países, el estudio se interrumpió en octubre de 2002, puesto que simplemente era demasiado caro para el fabricante – se estimaba que los costos eran de aproximadamente $130 millones. Después de protestas importantes, SILCAAT continúa actualmente con un diseño simplificado. Los primeros resultados se han publicado recientemente (Levy 2003): en 449 pacientes que han tenido un seguimiento durante un año, la mediana del aumento de células CD4 fue de 123 células/µl – una ganancia definitivamente considerable para este grupo de pacientes inmunocomprometidos. Esta ganancia fue mayor nuevamente en los pacientes con mejores niveles de células CD4 en estado basal, como en el estudio ESPRIT. Por consiguiente, los datos del SILCAAT también parecen indicar que incluso la IL-2 tiene efectos limitados para reconstituir al sistema inmune una vez que éste ha sido destruido. En resumen: a pesar de los estudios SILCAAT y ESPRIT, la terapia con la IL-2 aún debe considerarse con escepticismo, con base en los datos disponibles. Según algunos autores, sólo hay unos cuantos pacientes quienes en potencia deben considerarse para recibir la terapia con la IL-2. Éstos son pacientes sin ninguna respuesta inmunológica, y cuyas cuentas de células CD4 permanecen por debajo de 100/µl, a pesar de tener una buena supresión viral durante largos periodos de tiempo. Hidroxiurea (Litalir™, Droxia™) La hidroxiurea es un viejo agente quimioterapéutico, con una toxicidad relativamente baja, que aún se utiliza hoy en día en hematología (en su mayoría para la leucemia mielógena crónica). Inhibe la síntesis de DNA a través de la reductasa de ribonucleótidos, y conduce a una escasez intracelular de trifosfatos de desoxinucleótidos. En 1994 se demostró un efecto sinérgico en la duplicación del HIV, combinada con la ddI (Lori 1994).

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Un estudio aleatorizado doble ciego de Suiza atrajo la atención en 1998 (Rutschmann 1998). Los investigadores trataron 144 pacientes con hidroxiurea o placebo, además de d4T+ddI. Después de 12 semanas, el 54% de los pacientes tratados con hidroxiurea tuvieron una carga viral menor de 200 copias/ml, comparados con 28% en el grupo con placebo. ¿Fue esto el descubrimiento de una nueva opción más barata para el tratamiento del HIV? Bajo la luz de estos resultados aparentemente alentadores, el hecho de que el aumento de las células T CD4 en el grupo con hidroxiurea fue sólo de 28 versus 107 células/µl en el grupo con placebo, tenía que tolerarse. La hidroxiurea tuvo un mayor auge aún después de la publicación del caso del “Paciente de Berlín”: un paciente, quien había sido tratado con hidroxiurea, además de indinavir y ddI durante la infección aguda, había interrumpido todas las terapias después de unos cuantos meses y posteriormente no tenía ninguna viremia detectable en plasma (Lisziewicz 1999). ¿Se debió este resultado inesperado a la hidroxiurea? Varios estudios más pequeños de los EUA y de Argentina parecen confirmar estos resultados positivos, que se han observado en combinación con la ddI (Hellinger 2000, Lori 1999, Rodriguez 2000). Muchos médicos tratantes agregaron este fármaco a la ART e incluso niños recibieron hidroxiurea. Muchos incluso soñaron con una combinación barata de ddI+HU para África. Estas esperanzas iniciales se desvanecieron rápidamente. Aunque la hidorxiurea se tolera bien en general, la combinación con ddI y d4T en particular parecía ser problemática. Los datos de principios de 2000 reportaron un efecto aditivo, con una frecuencia de polineuropatía de casi 30/100 pacientes-años (Moore 2000). El Estudio ACTG (Havlir 2001), en el que la hidroxiurea se evaluó como un “estabilizador” de una terapia exitosa (carga viral no detectable estable), condujo a una desaparición temporal de este fármaco en la terapia para el HIV. Se reportaron tres fallecimientos con la combinación de ddI+d4T (+IDV) debidos a pancreatitis, todos en el grupo de hidroxiurea. También hubo una mayor frecuencia de falla del tratamiento en los pacientes que recibían hidroxiurea, probablemente debido a una toxicidad, más que a una falla virológica. El riesgo de pancreatitis con ddI parece ser cuatro veces mayor cuando ésta se combina con hidroxiurea (Moore 2001). Los estudios aleatorizados tampoco pudieron demostrar un efecto en la infección primaria: estaba claro que otros “pacientes de Berlín” no pueden “reproducirse” simplemente, por lo menos no con la hidroxiurea (Zala 2002). En 1999 los laboratorios BMS recibieron una advertencia de la FDA por haber impulsado la hidroxiurea con demasiado entusiasmo para la terapia contra el HIV (http://www.hiv.net/link.php?id=164). Los datos nuevos posiblemente estén demostrando un efecto después de todo. La combinación de d4T+ddI+ABC+efavirenz en un estudio aleatorizado de Francia tuvo resultados sorprendentes con 69 pacientes – quienes tenían un fracaso del tratamiento con un PI y que no habían recibido efavirenz/ABC. El 55% de los pacientes con hidroxiurea versus 21% tenían menos de 50 copias/ml después de un año (Lafeuillade 2002). ¿Pero deben considerarse tales datos, después de todo lo que ha ocurrido con este fármaco en el pasado? Por lo menos otros dos estudios aleatorizados se publicaron en 2004, que mostraron una toxicidad pero ningún efecto positivo (Blanckenberg 2004, Stebbing 2004). Algunos autores opinan que la

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hidroxiurea ya no debe utilizarse para la terapia antirretroviral fuera de estudios clínicos y tales estudios deben tener objetivos apropiados. Interferón El efecto antirretroviral del interferón se ha conocido desde hace años (Milvan 1996). El efecto de 3 millones de I.E. al día por vía subcutánea es de aproximadamente 0.5-1 logs (Haas 2000). Las dosis más altas podrían aumentar este efecto aún más (Hatzakis 2001). No se realizó una investigación profunda de la actividad antiviral del interferón en un inicio debido a la vía de administración subcutánea y a sus efectos adversos. Sin embargo, recientemente ha habido indicios de que este fármaco podría ser útil en la terapia de rescate. Los interferones pegilados permiten actualmente una administración semanal y se espera que mejore la eficacia con el fármaco pegilado, en analogía con los estudios realizados con la infección por hepatitis C. Se están realizando estudios acerca de esto. ScheringPlough en particular está tratando de obtener la aprobación del producto. No obstante, se han presentado reveses como con la IL-2, y un estudio pivote multinacional con pacientes que habían recibido múltiples tratamientos, se interrumpió en octubre de 2002, debido a un reclutamiento insuficiente. Otras inmunoterapias El prototipo de una vacunación terapéutica ya tuvo un fracaso hace años. Remune™, desarrollada por un equipo encabezado por Jonas Salk, es una vacuna terapéutica compuesta por un virus sin la envoltura (sin la gp120), la cual, a pesar de ser inmunogénica, no parece ofrecer ningún beneficio clínico (es decir, prolongación de la vida y retraso de la evolución de la enfermedad). Un ensayo grande se interrumpió prematuramente en mayo de 1999, puesto que no se había demostrado ningún beneficio para los participantes del estudio. Más de 2,500 pacientes habían participado durante una media de 89 semanas en este estudio multinacional, que fue diseñado para evaluar la adición de Remune™ a la HAART. Ni siquiera se pudieron demostrar ventajas con respecto a la cuenta de células CD4 ni de la carga viral, además de encontrarse una carencia de beneficios clínicos (Kahn 2000). Es probable que este producto sea obsoleto hoy en día, aunque ha habido reportes dudosos, principalmente de Tailandia, que sostienen que existen algunos efectos El G-CSF y el GM-CSF – Las citocinas G-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos) y el GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitosmacrófagos) se han utilizado frecuentemente en pacientes con HIV. El G-CSF está disponible como filgastrim, pegfilgastrim y lenogastrim; el GM-CSF está disponible como sargramostim o molgramostin. El G-CSF está aprobado para usarse en el tratamiento de la neutropenia prolongada en pacientes con una infección avanzada por HIV, para reducir el riesgo de infecciones bacterianas. El tratamiento con G-CSF puede ser particularmente útil en los pacientes que se someten a una quimioterapia o que usan fármacos mielosupresores, como el ganciclovir o el AZT. El G-CSF reduce significativamente las infecciones bacterianas en los pacientes neutropénicos con HIV. En un estudio aleatorizado grande, 258 pacientes neutropénicos con HIV

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(750-1,000 neutrófilos/µl), con niveles de células T CD4 menores de 200/µl, fueron tratados o no con G-CSF (3 veces por semana) durante 24 semanas. La frecuencia de neutropenia grave fue sólo de 1.7%, versus 22% en el grupo control (Kuritzkes 1998). La incidencia de infecciones bacterianas se redujo en 31%, y el número de días de internamiento de pacientes disminuyó en 45%. No hubo efectos en la carga viral. También se demostró que el G-CSF tuvo un beneficio significativo en la sobrevida de los pacientes con retinitis por CMV, aunque los mecanismos para explicar esto no se aclararon (Davidson 2002). El GM-CSF demostró tener un ligero efecto en la carga viral en tres estudios aleatorizados dobles ciegos (Angel 2000, Skowron 1999, Brites 2000); sin embargo, en un estudio con pacientes con una infección no controlada, hubo un aumento leve (Jacobsen 2003). No se observó ningún efecto con el G-CSF (Aladdin 2000). Parece que el GM-CSF previene una pérdida significativa de células CD4 durante las interrupciones más prolongadas de tratamientos (Fagard 2003). No obstante, tales estrategias no pueden recomendarse fuera de estudios clínicos. También deben considerarse los efectos adversos y el costo notable del G-CSF y del GM-CSF. Aún no está claro si existe algún beneficio clínico. La ciclosporina A (Sandimmune™) – La activación inmune puede conducir a un aumento de la duplicación del HIV, y una hipótesis atractiva de tratamiento ha sido suprimir el sistema inmune, en un intento por desacelerar la duplicación viral. Estos son los fundamentos de los estudios que investigan el uso de la ciclosporina A (Calabrese 2002, Rizzardi 2002). El fármaco se utiliza normalmente para la profilaxis del rechazo de transplantes, después de un transplante de un órgano alogénico. En el estudio más grande realizado hasta la fecha, 28 pacientes con HIV se reclutaron para recibir 4 mg/kg de ciclosporina A al día o placebo, durante 12 semanas, con o sin una terapia antirretroviral (dos análogos de nucleósidos; Calabrese 2002). Los resultados se resumen fácilmente: la ciclosporina A no tuvo ningún efecto en la cuenta de células CD4 ó CD8, ni en la expresión de marcadores de activación como CD38 ó HLA-DR. Por consiguiente, es probable que la ciclosporina A no tenga ningún futuro en la terapia de pacientes con HIV crónicamente infectados. Se necesita aclarar en más estudios si la ciclosporina A podría mejorar, y cómo lo haría, el tratamiento de la infección aguda por HIV. El uso tanto de inmunosupresores (CsA) como de inmunoestimuladores (IL-2) en este contexto muestra la clara discrepancia que existe entre los conocimientos científicos y las esperanzas. El micofenolato (Cellcept™) se basa en un concepto similar a aquél de la hidroxiurea y de la ciclosporina A. El micofenolato inhibe a la deshidrogenasa del monofosfato de inosina (IMP) y se utiliza normalmente en la profilaxis del rechazo agudo de transplante, en pacientes con transplantes alogénicos de riñón, corazón o hígado, así como para algunas enfermedades autoinmunes. La inhibición de la proliferación de los linfocitos y la reducción de las células blanco deberían inhibir en teoría la duplicación del HIV. Los primeros reportes de cohortes pequeñas de pacientes parecen demostrar un efecto en la carga viral en algunos casos (Margolis

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2002, Press 2002). No está claro si esto se confirmará con ensayos aleatorizados. Un ensayo aleatorizado inicial sugiere que esto es improbable (Sankatsing 2004). Los canabinoides carecen de efectos. Un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado, en el que los pacientes podían ya fuera fumar marihuana o recibir TCH (tetrahidrocanabinol) (dronabinol, Marinol™) o placebo, además de una HAART, no tuvieron efectos en las subpoblaciones de linfocitos ni en la función de linfocitos, después de tres semanas (Bredt 2002). El THC, que es metabolizado a través del sistema del citocromo P450, tampoco tuvo efectos dañinos en la carga viral ni en los niveles de inhibidores de la proteasa en plasma (Abrams 2003). Algunos médicos que tratan el HIV han usado y siguen utilizando, y fomentando una y otra vez, el uso de los corticosteroides. Sin embargo, dicho tratamiento no pasa la prueba de estudios controlados. En un estudio controlado con placebo, con 0.5 mg de prednisona/kg durante 8 semanas, no hubo ningún efecto en las células T CD4 ni en la carga viral (McComsey 2001). En el estudio ACTG 349, se trataron o no 24 pacientes con 40 mg de prednisona al día, en un diseño aleatorizado doble ciego (Wallis 2003). Hubo una tendencia hacia niveles de células CD4 más elevados en el brazo con prednisona después de 8 semanas (> 40 %, p = 0.08), pero no hubo ningún efecto en los marcadores de activación ni en la apoptosis. Dos pacientes que recibían prednisona desarrollaron una necrosis asintomática de la cabeza femoral. Este estudio debe aconsejar que se tomen precauciones antes de que se considere utilizar esteroides por razones “inmunológicas”. Interleucina-12 – La IL-12 estimula a los linfocitos T y a las células NK para generar una respuesta inmune de tipo Th1. En un estudio aleatorizado de Fase I, con 100 ng/kg 2 x/semana de rhIL-12, el fármaco se toleró bien, pero no tuvo ningún efecto en las subpoblaciones de linfocitos, en la respuesta inmune específica de antígeno, ni en la carga viral (Jacobson 2002). Por consiguiente, su mayor desarrollo es incierto. Parece que ocurre lo mismo con la interleucina-10 (Angel 2000). En la era de las terapias antirretrovirales altamente eficaces, tales terapias experimentales deben cumplir estándares cada vez más elevados. Referencias acerca de inmunoterapias
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4. Metas y Principios de la Terapia

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4. Metas y Principios de la Terapia
Christian Hoffmann and Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Terán En la oleada de evaluaciones mensuales – que incluyen el conteo de CD4, la carga viral, los estudios de laboratorio de rutina, las pruebas de resistencia de genotipo y fenotipo y las determinaciones de la concentración del medicamento en plasma – siempre debería tenerse en mente el fin último de la terapia antirretroviral: Prolongar la vida del paciente y mantener la mejor calidad de salud y de vida posible Este paradigma sugiere que es tan importante prevenir las infecciones oportunistas y las neoplasias, como minimizar los efectos colaterales de la terapia. Idealmente la influencia del tratamiento sobre la vida diaria debería de ser poca o nula. Aun si una cuenta elevada de CD4 y una carga viral baja son metas terapéuticas de utilidad, el estado del paciente es al menos tan significativo como los resultados de laboratorio. Con frecuencia los pacientes también pierden de vista lo que es realmente importante. La respuesta a la pregunta del doctor: “¿Cómo está?” a menudo se acompaña de una mirada a la cuenta de células CD4 del expediente: “¡Eso es lo que me gustaría que usted me dijera!”. Por tanto, sería útil reflejar lo que de manera realista se pretende lograr. El tratamiento que solamente tiene la finalidad de mejorar los resultados de laboratorio, con poco énfasis en el bienestar físico y mental del paciente, no puede ser exitoso.

Éxito y Fracaso del Tratamiento
Tanto el éxito como el fracaso del tratamiento pueden evaluarse mediante diferentes criterios – el virológico, el inmunológico o el clínico. De estos, el indicador que aparece primero es el éxito o el fracaso virológico (la disminución o el incremento de la carga viral). A esto le sigue poco después el éxito o el fracaso inmunológico del tratamiento (la elevación o la caída de la cuenta de células CD4). El fracaso clínico del tratamiento por lo general se vuelve evidente mucho después – primero se deterioran los valores de laboratorio, después el paciente. Por otra parte, el éxito del tratamiento podría observarse mucho antes; muchos pacientes que padecen síntomas de constitución mejoran rápidamente con HAART. En la cohorte de pacientes suiza, la incidencia de infecciones oportunistas después de sólo 3 meses con HAART se redujo de 15.1 a 7.7 por 100 pacientes/año (Ledergerber 1999). Para el éxito clínico del tratamiento y en particular para la prevención del SIDA, el éxito inmunológico probablemente es tan importante como el éxito virológico (Grabar 2000, Piketty 2001). Éxito y fracaso virológico del tratamiento El éxito virológico del tratamiento se entiende generalmente como la supresión de la carga viral por debajo del valor de detección de 50 copias/ml. Esto se basa en el

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entendido de que a mayor rapidez y totalidad en la reducción de la carga viral, mayor será la duración del efecto terapéutico (Kempf 1998, Powderly 1999, Raboud 1998). En el ensayo clínico INCAS, el riesgo relativo de fracaso al tratamiento (definido aquí como un incremento superior a 5,000 copias/ml) en los pacientes que alcanzaron una carga viral menor a 20 copias/ml fue 20 veces más bajo que en aquellos que nunca alcanzaron un valor menor a 400 copias/ml (Raboud 1998). Con HAART la carga viral disminuye en dos fases (véase también el capítulo sobre “Monitoreo”); hay un decremento inicial muy rápido durante las primeras semanas seguido de una fase más lenta, en la que la viremia en plasma disminuye lentamente. Un decremento por debajo del valor de detección puede tomar de 3 a 4 meses. En los casos de una carga viral basal muy elevada puede tomar de 4 a 5 meses. No obstante, una carga viral superior al valor de detección después de 6 meses de tratamiento casi siempre se considera un fracaso. Lo mismo es cierto si un rebote en la carga viral se confirma por una segunda determinación después de un intervalo corto. En estos casos, se deberían considerar rápidamente las mejorías en la terapia (por ejemplo, la adherencia, el cambio de régimen). El fracaso virológico del tratamiento puede reconocerse desde el inicio, por lo que el monitoreo inicial, aun después de tan solo 4 semanas, no sólo es útil por razones psicológicas para el paciente (“menos virus, más células de ayudas”), sino que también es una indicación importante para el médico sobre el éxito posterior del tratamiento. Si la carga viral no es menor de 5,000 copias después de cuatro semanas de HAART, el fracaso al tratamiento será probable posteriormente (Maggiolo 2000). El punto de corte de 50 copias/ml es arbitrario. Se basa los ensayos disponibles actualmente para la medición de la carga viral. Aún no se ha comprobado que sea peor tener 60 copias/ml que 30 copias/ml y que sea indicio de un éxito menor del tratamiento. A estas concentraciones bajas, las imprecisiones metodológicas también se deben considerar. Un rebote único de la carga viral (“cresta”) a valores bajos (hasta 1000 copias/ml) con frecuencia es irrelevante (véase adelante). Una carga viral “por debajo del nivel de detección” de 50 copias/ml significa solamente que no es mayor ni es menor. Numerosos estudios indican que la replicación y por tanto el desarrollo de la resistencia puede continuar aun con una carga viral indetectable. Cincuenta copias virales/ml indican que 5 litros de sangre contienen 250,000 virus. Además en los órganos linfáticos hay virus que se replican aun más activamente. Por lo tanto, teóricamente la viremia que puede medirse incluso a valores muy bajos, tendría la posibilidad de traducirse en resistencia de alto riesgo. Tal vez de hecho exista una diferencia relevante entre 100 y 10 copias/ml con respecto al riesgo para desarrollar resistencia, pero aún no se sabe. La buena noticia es que la morbilidad y la mortalidad pueden disminuirse significativamente aunque la carga viral no se reduzca por debajo del nivel de detección (Mezzaroma 1999, Deeks 2000, Grabar 2000). Esto debería tenerse en mente al tratar pacientes que sólo tienen un número limitado de opciones de tratamiento. En estos casos sería más sensato abandonar la carga viral como medida de éxito (véase el capítulo sobre la “Terapia de Rescate”). En los pacientes con virus multirresistente, el éxito virológico en el sentido estricto podría no ser posible. Aquí la estabilización de la cuenta de CD4 debería de ser la prioridad. Los

4. Metas y Principios de la Terapia

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pacientes frecuentemente permanecen inmunológicamente estables por períodos relativamente largos, aun con supresión viral insuficiente. Un estudio de cohorte extenso mostró que las células T CD4 no disminuyen mientras la carga viral se mantenga por debajo de 10,000 copias/ml, o al menos 1.5 logs por debajo del punto de equilibrio individual (Lederberger 2004). Los factores de riesgo más importantes para el fracaso virológico al tratamiento son el pretratamiento extenso con medicamentos antirretrovirales (mutaciones de resistencia preexistentes) y la falta de adherencia (revisión: Deeks 2000). La posibilidad de que la carga viral y la cuenta de CD4 realmente tengan un papel al iniciar el tratamiento no se ha comprobado de manera concluyente. En diversas cohortes no se ha detectado su efecto (Cozzi-Lepri 2001, Phillips 2001, Le Moing 2002; véase también la discusión en el capítulo “Cuándo iniciar HAART”). ¿Cuánto dura el éxito virológico del tratamiento? Se sabe poco acerca de cuánto dura la efectividad de los tratamientos. El rumor de que el éxito del tratamiento se limita a unos cuantos años aún está muy difundido. Se originó en los años iniciales de HAART. No obstante, muchos pacientes en ese momento aún se trataban inadecuadamente o habían sido pretratados con monoterapia o con terapia dual, y por tanto desarrollaron resistencia extensa. En estos pacientes el efecto del tratamiento podría ser más corto, ya que incluso una mutación puntual individual con frecuencia es suficiente para derribar a un régimen completo. Después de ocho a nueve años durante los que se ha usado HAART, un número de pacientes sorpresivamente elevado aún tienen cargas virales inferiores al valor de detección, inclusive después de este considerable período de tiempo. Esto es particularmente cierto para los pacientes que se trataron adecuadamente desde el principio, según el criterio estándar actual (de iniciar con terapias triples y/o el cambio rápido de varios medicamentos). En uno de los pocos ensayos clínicos con el periodo de seguimiento más largo se estudiaron 336 pacientes vírgenes a tratamiento antirretroviral que alcanzaron una carga viral menor a 50 copias/ml en 24 semanas (Phillips 2001). Después de 3.3 años, el riesgo de rebote viral a primera vista parecía ser relativamente elevado, con un valor de 25.3 %. Un análisis más detallado mostró que una gran proporción de los pacientes que presentaron rebote viral habían interrumpido HAART. El verdadero fracaso virológico sólo se observó en 14 pacientes, lo que corresponde a un riesgo de 5.2 % después de 3.3 años. Aun más importante: el riesgo de fracaso virológico disminuyó significativamente con el tiempo. En el estudio fase II M97-720 originalmente se trataron 100 pacientes con d4T + 3TC + lopinavir/r. El 62 % tuvo menos de 50 copias/ml después de seis años en el análisis ITT (Gulick 2004). A pesar de que varios pacientes habían interrumpido el tratamiento por diversas razones, el fracaso virológico real fue muy raro. Fue impresionante que el 98 % estuvo por debajo del valor de detección después de seis años en el análisis de la población con tratamiento. En el subanálisis del estudio Merck 035 los pacientes tratados con AZT+ 3TC+ indinavir también recibieron seguimiento durante seis años. En el último análisis ITT, el 58 % aún se encontraba por debajo del nivel de detección a pesar de que estos pacientes habían sido pretratados con análogos de nucleósidos (Gulick 2003).

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Estos estudios claramente muestran que en tanto no se interrumpa el tratamiento, la carga viral puede permanecer por debajo del nivel de detección durante muchos años, probablemente por décadas. “Las Crestas” – ¿Significan el fracaso virológico? Las crestas son incrementos transitorios en la carga viral. Se presentan en el 2040 % de los pacientes y se han asociado con un valor más alto de replicación viral. No se han asociado con algún régimen particular de HAART, pero sí con el momento de inicio del tratamiento – mientras más tempranamente se inicie el tratamiento, habrá menos probabilidad de presentar crestas (Di Mascio 2004). Las crestas suelen preocupar tanto a los médicos como a los pacientes. Estrictamente, si se define el éxito virológico como tener menos de 50 copias/ml, las crestas significan el fracaso del tratamiento. No obstante, cada vez más datos indican que las crestas no parecen tener consecuencias a mediano plazo, y no necesariamente indican el fracaso virológico, inmunológico o clínico (Havlir 2001, Moore 2002, Sklar 2002, Mira 2003). Esto es cierto para los pacientes con terapia de primera línea y para los pacientes tratados previamente. En un análisis de 18 meses se duplicó el fracaso a la terapia (Greub 2002). No obstante, aun se requiere un seguimiento más prolongado para esclarecer si los pacientes que presentan crestas ocasionales tienen un riesgo mayor de desarrollar resistencia. Sin embargo, con base en los datos disponibles las crestas no deberían requerir un cambio inmediato de HAART, pues probablemente son causadas por mecanismos inmunológicos (Di Mascio 2003, Miller 2004). También se debe resaltar la considerable variabilidad entre los ensayos de carga viral. Sin embargo las crestas dan la oportunidad de platicar con el paciente sobre el tema de la adherencia. ¿El paciente toma los medicamentos con regularidad? o bien, ¿Omite dosis en ocasiones? ¿Se siguen correctamente las indicaciones de administración (con el estómago vacío o con alimentos)? Se podría indicar la medición de las concentraciones del medicamento en plasma. Se debe resaltar que otros factores también pueden ser los responsables de la viremia intermitente. En un análisis retrospectivo extenso, el 26 % fue causado por infecciones concomitantes (Easterbrook 2002). Por ejemplo, la sífilis puede causar un incremento significativo en la carga viral y una reducción de células CD4 (Buchacz 2004). La carga viral también puede incrementar de manera temporal después de las inmunizaciones (Kolber 2002). Se deberían considerar todos estos puntos antes de cambiar la terapia prematuramente y se recomienda la repetición de la prueba de la carga viral en un intervalo corto. Fracaso y éxito inmunológico del tratamiento El éxito del tratamiento inmunológico generalmente se define como el incremento en la cuenta de células CD4. Actualmente no existe una definición más precisa para el éxito inmunológico del tratamiento. Algunos estudios definen como éxito los incrementos de 50, 100 ó 200 células T CD4 /µl. En otros estudios el éxito se define como los incrementos superiores a 200 ó 500 células T CD4/µl. El fracaso generalmente se describe como la ausencia de incremento o como el decremento en la cuenta de células T CD4 en pacientes bajo tratamiento con HAART.

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Es difícil predecir el incremento en la cuenta de células T CD4 en pacientes con HAART puesto que existe una variabilidad individual significativa. Al igual que con el decremento en la carga viral, el incremento en la cuenta de CD4 se lleva a cabo en dos fases. Después de un incremento que suele ser rápido durante los primeros tres o cuatro meses, los incrementos posteriores son considerablemente menos pronunciados. En un estudio prospectivo que incluyó aproximadamente 1,000 pacientes, la cuenta de CD4 incrementó durante los primeros tres meses en promedio 21.2 células T CD4/µl por mes. En los meses posteriores el incremento sólo fue de 5.5 células T CD4/µl (Le Moing 2002). Aún hay debate sobre la posibilidad de que el sistema inmune sea restaurado continuamente después de un período prolongado de supresión de la carga viral, o si bien se alcanza una meseta (plateau) a los tres a cuatro años, después de la cual ya no hay mejoría (Smith 2004, Viard 2004). A un menor valor de la cuenta basal de CD4, habrá una menor probabilidad de que se normalice completamente (Valdez 2002, Kaufmann 2003). El sistema inmune habitualmente no se recupera por completo. En la cohorte suiza, sólo el 39 % de 2,235 pacientes que iniciaron HAART en 1996-97 alcanzó una cuenta superior a 500 células CD4/µl (Kaufmann 2003). El éxito inmunológico del tratamiento no se vincula necesariamente con la máxima supresión viral. Incluso la supresión parcial puede causar una mejoría en la cuenta de células T CD4 (Kaufmann 1998, Mezzaroma 1999, Ledergerber 2004). El valor inicial de la carga viral tampoco es significativo. Lo que parece ser decisivo es que la carga viral se mantenga con un valor menor al que tenía antes del tratamiento (Deeks 2002, Ledergerber 2004). Los reportes recientes han identificado algunos regímenes antirretrovirales que podrían tener efectos desfavorables en la reconstitución inmunológica. En los pacientes con supresión de la viremia que cambiaron a un régimen simplificado de ddI y tenofovir más nevirapina se observaron caídas significativas en la cuenta de células T CD4 (Clotet 2004, Negredo 2004). La razón de esto no se comprende, pero parece estar relacionada con las interacciones negativas entre el ddI y el tenofovir. Se deberían considerar alternativas para los pacientes con fracaso inmunológico a este régimen. En otro estudio, el incremento de CD4 con abacavir + 3TC fue significativamente mejor que con AZT + 3TC (ambos en combinación con efavirenz), a pesar del éxito virológico comparable. Esto podría estar relacionado con la mielotoxicidad del AZT (DeJesus 2004). Una vez que las células CD4 se han normalizado y que la viremia en plasma permanece indetectable, es improbable que se reduzcan significativamente (Phillips 2002). En estos casos el éxito inmunológico del tratamiento no requiere del monitoreo frecuente. Respuesta Discordante Al fracaso para alcanzar cada una de las metas terapéuticas – la clínica, la virológica y la inmunológica – se hace referencia como respuesta discordante. Algunos pacientes pueden tener éxito virológico con el tratamiento sin mejoría inmunológica y continúan con una cuenta de células T CD4 muy baja a pesar de tener una carga viral indetectable (Piketty 1998, Renaud 1999, Gabrar 2000, Piketty 2001). Además de la edad, los factores de riesgo para la falta de respuesta

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inmunológica al tratamiento a pesar de una buena supresión viral, incluyen las cuentas basales bajas de CD4 y la carga viral baja al principio del tratamiento (Florence 2003). En los pacientes de mayor edad la respuesta inmunológica con frecuencia es moderada en comparación con la respuesta virológica. Varios estudios han demostrado que la probabilidad de no alcanzar un incremento en la cuenta de CD4 incrementa con la edad del paciente y con la disminución progresiva del tamaño del timo según se puede detectar por tomografía computarizada (Goetz 2001, Marimoutou 2001, Piketty 2001, Teixera 2001, Viard 2001). Los pacientes que consumen drogas intravenosas también presentan incrementos menores de células CD4 en comparación con otros pacientes (Dragstedt 2004). Otras causas posibles de la falta de respuesta inmunológica a pesar de una buena supresión viral podrían ser las terapias concomitantes inmunosupresivas o mielosupresivas. A la inversa, HAART puede tener un efecto inmunológico extremadamente efectivo e inducir incrementos significativos en la cuenta de CD4, en tanto que la carga viral permanece indetectable. Esto algunas veces se observa en niños y en adolescentes (véase el capítulo sobre “Pediatría”). Las frecuencias de estas respuestas discordantes en adultos se mencionan en la siguiente tabla.

Tabla 4.1: Estudios de cohorte prospectivos, respuesta al tratamiento* Respuesta a HAART Respuesta virológica e inmunológica Discordante: sólo respuesta inmunológica Discordante: sólo respuesta virológica Sin respuesta al tratamiento Piketty 2001 n = 42 60 % 19 % 9% 12 % Grabar 2000 n = 2236 48 % 19 % 17 % 16 %

* Respuesta inmunológica: elevación de células T CD4 > 100/µl después de 30 meses (Piketty 2001) o > 50/µl después de 6 meses (Grabar 2000). Respuesta virológica: continuamente al menos 1 log por debajo del valor basal o < 500 copias/ml (Piketty 2001) o < 1,000 copies/ml (Grabar 2000).

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Consideraciones Prácticas frente a la carga viral y la cuenta de células T CD4 ! La carga viral es el parámetro más importante en el monitoreo del tratamiento. ! De ser posible use sólo un tipo de ensayo (en el mismo laboratorio) – tenga en mente que hay una variabilidad metodológica considerable ¡(hasta de medio log)! ! El éxito virológico debería monitorearse un mes después del inicio o de la modificación de HAART. ! La carga viral debería ser menor de 50 copias/ml después de 3-4 meses (con carga viral alta después de 6 meses máximo) – si esto no ocurre, busque la causa. ! A mayor decremento en la carga viral, mayor será la duración de la respuesta al tratamiento. ! Los incrementos transitorios a concentraciones bajas en la carga viral (crestas) generalmente son insignificantes – pero la carga viral debería monitorearse en intervalos cortos (por ejemplo, de 2 a 4 semanas después de estas crestas). ! A mayor edad del paciente habrá una mayor posibilidad de respuesta discordante (una carga viral baja con un incremento no significativo en la cuenta de CD4). ! En contraste con la carga viral, es difícil influir en el incremento de las células T CD4, por ejemplo, el éxito inmunológico. Las células T CD4 probablemente predicen mejor del riesgo individual para SIDA. ! Una vez que la cuenta de CD4 es buena, requiere del monitoreo menos frecuente. Recuerde que con cuentas de CD4 más altas, los valores pueden variar considerablemente de una medición a otra (lo que en el paciente podría causar erróneamente euforia o preocupación innecesaria).

Éxito y fracaso clínico del tratamiento El éxito clínico del tratamiento depende del éxito terapéutico virológico e inmunológico. En los pacientes no siempre es fácil evaluar la respuesta clínica. Después de todo, no hay manera de demostrar qué habría ocurrido de no haber iniciado el tratamiento. Ya que un paciente asintomático no puede sentirse mejor, puede ser difícil encontrar buenos argumentos para continuar el tratamiento en presencia de efectos colaterales, que pueden afectar la calidad de vida al menos temporalmente. El éxito clínico casi siempre se evalúa mediante los parámetros clínicos (las enfermedades que definen el SIDA y la muerte), aunque la mejoría debida a HAART de un paciente con síntomas importantes también se debería considerar como un éxito clínico. En lo que respecta a el riesgo de progresión de la enfermedad, la respuesta inmunológica es al menos tan importante como la respuesta virológica (Tabla 4.2).

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No obstante, el nivel de éxito virológico tiene un gran significado: en la cohorte suiza, de los pacientes que presentaron una carga viral indetectable constante, la proporción que desarrollaron SIDA o que murieron fue de 6.6 % después de 30 meses. En contraste, esta proporción fue de 9.0 % en pacientes con rebote viral y hasta de 20.1 % en los que la carga viral nunca se suprimió hasta concentraciones indetectables (Ledergerber 1999). La importancia del éxito virológico completo y sostenido del tratamiento para el beneficio clínico también se ha reportado en otras cohortes (Salzberger 1999, Thiebaud 2000).
Tabla 4.2: Riesgo de progresión definido por la respuesta virológica e inmunológica al tratamiento. Las definiciones se encuentran en el pie de la tabla previa. El intervalo de confianza del 95 % está entre paréntesis. Grabar 2000 n=2236 150 Riesgo relativo 1 1.6 (1.0-2.5) 2.0 (1.3-3.1) 3.4 (2.3-5.0) Piketty 2001 n = 42 73 Riesgo relativo 1 6.5 (1.2-35.8) 9.7 (1.6-58.4) 51.0 (11.3-229.8)

Células T CD4 basales (mediana) Respuesta virológica e inmunológica Sólo la respuesta inmunológica Sólo la respuesta virológica Sin respuesta al tratamiento

El fracaso clínico generalmente se define por el desarrollo de una enfermedad asociada con el SIDA o por la muerte. Sin embargo, la enfermedad no siempre es indicativa del fracaso clínico al tratamiento. Esto es particularmente cierto para el síndrome de reconstitución inmunológica, en el que una infección subclínica preexistente se vuelve evidente durante las primeras semanas que siguen al inicio de la terapia antirretroviral (véase el capítulo de “SIDA”). La manifestación de una infección oportunista (OI) con elevación de células CD4 no indica fracaso, sino simplemente que el sistema inmune se pone en marcha de nuevo. Por otra parte, si un paciente desarrolla efectos colaterales serios o muere, esto debería considerarse como un fracaso evidente al tratamiento. Afortunadamente esto es raro. Es importante resaltar que podrían existir otras causas. Muchos eventos severos, que ponen en riesgo la vida, que afectan a los pacientes con HIV tratados con HAART, actualmente no se asocian con HAART ni con SIDA (Reisler 2003). ¿Qué se puede lograr actualmente? Todos los médicos que tratan el HIV ven en sus pacientes el reflejo de los avances logrados gracias a HAART (véase el ejemplo a continuación). En muchas áreas se ha reducido la incidencia del SIDA a menos de la décima parte (Mocroft 2000). Algunas enfermedades que se presentan solamente con inmunodeficiencias severas, rara vez se observan en la actualidad. La retinitis por CMV o la enfermedad del Complejo Mycobacterium Avium (MAC) se han vuelto raras. Los casos de SIDA se presentan principalmente en pacientes que no están bajo tratamiento con terapia antirretroviral – generalmente porque no están conscientes de su infección o no quieren reconocerla. A más de la mitad de los pacientes de nuestra clínica de consulta externa que desarrollaron enfermedades que definen el SIDA desde el año 2000, se les diagnosticó la infección por HIV hasta que presentaron el SIDA. En los pacientes que recibieron seguimiento en los centros especializados, el SIDA se ha

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vuelto raro. Esto no es sorprendente: actualmente menos del 15 % de los pacientes en nuestra clínica de consulta externa tienen menos de 200 células T CD4/µl. La tasa de mortalidad ha seguido disminuyendo con el tiempo (Mocroft 2002). En la cohorte Euro-SIDA, el riesgo de padecer o morir por SIDA en el período de 1998-2002 fue de la mitad en comparación con el de 1996-1997 (Mocroft 2003). Los datos sobre estos cambios dramáticos obtenidos de estudios prospectivos, controlados aún son limitados puesto que ha habido pocos estudios aleatorizados con parámetros clínicos (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Debido al diseño de estos estudios, los resultados observados condujeron a la obtención de la licencia para los PI. En un ensayo clínico multicéntrico, 1090 pacientes clínicamente avanzados recibieron la formulación líquida de ritonavir o placebo, además del tratamiento en curso. La probabilidad de SIDA y de muerte con un seguimiento de 29 semanas fue de 21.9 % en el brazo de ritonavir y fue casi del doble (37.5 %) en el brazo de placebo (Cameron 1998). En el estudio SV14604 que ha sido el más extenso de este tipo hasta la fecha se incluyeron 3485 pacientes. La frecuencia de SIDA y de muerte se redujo aproximadamente 50 % en el grupo que recibió AZT+ ddC+ gel sólido de saquinavir, en comparación con los grupos bajo terapia dual (Stellbrink 2000).
Tabla 4.3: Caso de una paciente (mujer de 41 años) que demuestra los avances en el tratamiento debidos a HAART* Células T CD4 Feb 95 Nov 96 Feb 97 Jun 97 Julio 97 Mar 98 Mar 99 Mar 00 Sep 04 AZT+ddC AIDS: Toxoplasmosis, MAC, Candida esophagitis d4T+3TC+SQV Suspendió HAART por polineuropatía AZT+3TC+IDV AZT+3TC+IDV/r+NVP 23 (4 %) 12 (1 %) 35 (8 %) 17 (4 %) 147 (22 %) 558 (24 %) 942 (31 %) 854 (30 %) Carga viral NA 815,000 500 141,000 < 50 100 < 50 < 50

*Reconstitución inmune excelente a pesar de la inmunodeficiencia severa inicial y de las enfermedades severas que definen el SIDA. Actualmente se suspendió la profilaxis primaria/secundaria (MAC, Toxoplasmosis, PCP).

Los estudios de monoterapia o de terapia dual ya no tienen justificación ética y el número de parámetros clínicos que se presentan actualmente afortunadamente es extremadamente bajo. Como resultado, la duración de cualquier estudio contemporáneo para probar el beneficio clínico de una combinación sobre otra tendría que extenderse por períodos prolongados. Se requerirían poblaciones de pacientes extensas y poco realistas debido a la extremadamente baja probabilidad de progresión – rara vez se llevarían a cabo semejantes investigaciones en el futuro (Raffi 2001).

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Tabla 4.4: Disminución de morbilidad y mortalidad en cohortes extensas ¿Dónde? (n) Palella 1998 Ledergerber 1999 Mocroft 2000 Mocroft 2002 EE UU (1255) Suiza (2410) Pacientes (Periodo) < 100 células T CD4 /µl (1/94-6/97) 6 meses antes versus 3 meses después de HAART (9/95-12/97) Todos (94-98) Todos (94-01) Mortalidad (/100 py) 29.4 → 8.8 NA Morbilidad (/100 py) 21.9 → 3.7* 15.1 → 7.7

Europa (7331) Europa (8556)

NA 15.6 → 2.7

30.7 → 2.5 NA

* MAC, PCP, CMV. Mortalidad/Morbilidad, cada una por 100 py = 100 pacientes/año.

Esta es la razón por la que usualmente se utilizan los datos de cohortes extensas como la Euro-SIDA, la cohorte suiza (Swiss Cohort) y la American HOPS Cohort (véase la Tabla 4.4). El efecto de HAART sobre las infecciones oportunistas y las neoplasias es igual de evidente en cuanto al curso clínico y la incidencia. Las enfermedades como la criptosporidiosis o la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML por sus siglas en inglés) se pueden curar, en tanto que el sarcoma de Kaposi se puede resolver completamente sin una terapia específica. La profilaxis de pneumocistis neumonía, encefalitis por toxoplasmosis, CMV o infección MAC generalmente se quita de una manera segura. Estos efectos se discuten en más detalle en los capítulos correspondientes.

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La erradicación – ¿Es factible?
En este momento la erradicación del HIV en el sentido de cura aún es poco realista. Aunque todavía en 1997 muchos soñaban con la erradicación, los investigadores líderes actualmente tienden a ser pesimistas. El principal problema radica en el pool de células con infección latente por HIV, que probablemente representan un reservorio extenso y longevo (revisión: Saksena 2003). Aun después de años de una supresión viral suficiente, menor de 20-50 copias/ml, se lleva a cabo la transcripción viral celular (Dornadula 1999, Furtado 1999, Zhang 1999, Sharkey 2000). Esto es particularmente cierto para las células de la sangre, pero también se aplica al esperma y a los ganglios linfáticos (Lafeuillade 2001, Nunnari 2002). Se han usado diferentes métodos en los últimos años para intentar eliminar estos reservorios latentes (IL-2, hidroxiurea, OKT), pero todos han fracasado (Kulkosky 2002, Pomerantz 2002). En un estudio más reciente se calculó una vida media de 44.2 meses para el reservorio con infección latente en 62 pacientes, cuya carga viral se había suprimido exitosamente con HAART durante siete años (Siciliano 2003). El tiempo calculado para la erradicación de estos reservorios fue de 73.4 años. Aun en un grupo selecto de pacientes, sin una sola cresta viral durante un mínimo de 3 años de HAART estable y con una tendencia general para un decremento más rápido de células infectadas, el tiempo para la erradicación fue de 51.2 años. Los estudios más nuevos demuestran que los reservorios de infección latente constan de poblaciones celulares muy heterogéneas y su estabilidad probablemente es independiente de la replicación viral residual. Por lo tanto, la inhibición completa de la replicación viral no sería suficiente para erradicar al HIV (Strain 2004).

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Otros aspectos importantes de HAART
Además de las metas descritas anteriormente – el éxito virológico, el inmunológico y el clínico del tratamiento – hay muchos otros aspectos que se deben considerar. La reducción del costo, la prevención y la mejoría de la adherencia aún son un reto constante para cada médico que trata el HIV. Reducción de los costos Es importante que los médicos estén informados del precio de los medicamentos que prescriben y que racionalicen de alguna manera lo que sería benéfico en cuanto al costo para los pacientes y para los servicios de salud. Las terapias antirretrovirales son caras. Los medicamentos a nivel individual cuestan entre 200 y 2000 dólares al mes, eso depende del medicamento y del país en el que se prescriben. Existen diferencias estratosféricas entre las clases de medicamentos. En algunos países el Crixivan™ es relativamente barato, en tanto que el Reyataz™ es el PI más caro (todavía más caro cuando está potenciado). Un régimen de combinación con Trizivir™ y Kaletra™ asciende hasta mínimo 2000 dólares por mes. Por lo tanto, como profesional de la salud es importante tener una idea de los costos y cuestionar la política de costos de algunas compañías farmacéuticas. Por ejemplo, en algunos países el Combivir™ cuesta un poco menos que los medicamentos individuales AZT y 3TC, pero el Trizivir™ cuesta significativamente más que el AZT y el 3TC o el Combivir™ más el abacavir. Cuando expire la patente del AZT en septiembre de 2005, estas diferencias serán aún mayores. En 2004 la decisión de Abbott de incrementar drásticamente el precio del ritonavir en los EE UU (el precio de la dosis del potenciador ascendió de 1.70 a 8.60 dólares por día) causó protestas masivas. Sin embargo, las quejas de los activistas no tuvieron éxito y Abbott ganó el caso en una corte de los EE UU – después de todo, esto es una economía de libre mercado… A pesar de todas las críticas, el efecto positivo de HAART es incuestionable y no debe olvidarse a pesar de la discusión de su costo. Las estimaciones confiables asumen un gasto entre 13000 y 23000 dólares por QUALY (año de vida con ajuste de calidad de vida; Freedberg 2001) adicional. Esto es relativamente barato en comparación con muchas otras terapias. HAART reduce el costo del tratamiento caro de las infecciones oportunistas, de la atención hospitalaria y de la atención externa. En un estudio alemán efectuado entre 1997 y 2001, los gastos anuales por paciente disminuyeron de 35865 a 24482 euros (Stoll 2002). Muchos pacientes tienen la capacidad de trabajar otra vez, lo que genera una ganancia económica general para la sociedad (Sendi 1999). Esto también se debería considerar cuando se confronte a las compañías aseguradoras. Prevención A menor carga viral, el paciente será menos infeccioso. Un estudio prospectivo de 415 parejas discordantes con HIV en Uganda mostró que de 90 infecciones nuevas en un período de 30 meses, ninguna fue ocasionada por una pareja sexual con carga viral menor a 1500 copias/ml. El riesgo de infección incrementó con cada log de carga viral en un factor de 2.45 (Quinn 2000). En un estudio de Thailandia en 493 pacientes, este factor fue de 1.81 – y aquí no se registró ningún caso de

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infección con menos de 1,094 copias/ml (Tovanabutra 2002). En la cohorte de San Francisco, la infectividad en la era de HAART cayó en un 60 %, con base en la probabilidad de transmisión por pareja (Porco 2004). Por tanto, HAART es un componente importante en la prevención (Hosseinipur 2002). La mayoría de los pacientes están interesados en saber: “¿Aún debo usar condón?” La respuesta es: “¡Sí!” Los estudios han mostrado que la disminución de la carga viral en plasma es más o menos paralela a la disminución en el fluido seminal, y que la disminución de varios logs en plasma después de meses también puede observarse en el semen (Liuzzi 1999). Aunque lo mismo parece ser cierto para la mucosa vaginal y la mucosa ano rectal, el riesgo individual aún es difícil de estimar (Cu-Uvin 2000). Además, no siempre hay correlación entre las concentraciones de carga viral en sangre y en otros fluidos. Los pacientes infectados por HIV no están protegidos de la súper infección con cepas virales nuevas. Las infecciones duales con diversos subtipos frecuentemente se asocian con la progresión acelerada de la enfermedad (Gottlieb 2004). También es motivo de preocupación que los efectos preventivos de HAART causan un incremento en el comportamiento de riesgo. Los cálculos han mostrado que un incremento en el comportamiento de riesgo de sólo el 10 % contrarrestaría los efectos de HAART (Blower 2001, Law 2001). No obstante, un meta análisis de reciente publicación concluyó que HAART no incrementa el comportamiento de riesgo de los pacientes, aun si la carga viral está indetectable (Crepaz 2004). No obstante, en la cohorte francesa French PRIMO Cohort, los llamados contactos de riesgo de los pacientes incrementaron de 5 % a 21 % entre 1998 y 2001 (Desquilbet 2002). Los pequeños brotes de sífilis, endémicos de individuos con HIV, actualmente se reportan en las principales ciudades de los EE UU y de Europa. El incremento de datos de transmisión de virus multiresistentes es igualmente preocupante. En algunos países han bajado las ventas de condones. En Alemania las ventas cayeron de 4.4 % en 2001 por primera vez desde 1998. Por lo tanto, no se justifica la fe ciega en los efectos preventivos de HAART. La adherencia como una meta de la terapia La adherencia es el talón de Aquiles de la terapia antirretroviral. La no adherencia es el principal factor, o acaso el más importante, en el fracaso al tratamiento (revisión: Turner 2002). Las concentraciones insuficientes del medicamento en plasma y la supresión parcial de la carga viral son las condiciones bajo las cuales se puede desarrollar la resistencia. No hay duda de que HAART se debe tomar con regularidad. Todo o nada: un estudio reciente comprobó que con respecto a la resistencia, es mejor no tomar ningún medicamento en lo absoluto. La toma de más del 90 % o de menos del 69 % de los medicamentos se asoció con un riesgo más bajo de resistencia (Sethi 2003). El apego se define como el consentimiento y la aceptación de un régimen de tratamiento por el paciente. A mediados de los 90 se adoptó un término nuevo, más correcto políticamente – “la adherencia”. Este término describe el trabajo conjunto del médico y del paciente para lograr un concepto aceptable del tratamiento para ambos, y enfatiza correctamente que no sólo el paciente podría ser responsable del fracaso del tratamiento. La adherencia incluye todos los factores que influyen la permanencia en un régimen, en términos de “aceptabilidad”. Cual sea el término utilizado, hay dos factores que prevalecen:

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Si el 5 % de las pastillas no se toman, el éxito del tratamiento se vuelve precario. 2. Los médicos habitualmente sobreestiman la adherencia de sus pacientes. Los “pacientes de riesgo” para la no adherencia incluyen individuos que abusan de sustancias o del alcohol, o individuos que presentan efectos colaterales. Sin embargo, muchos estudios también han identificado que tanto los pacientes con depresión como los pacientes de menor edad también tienen un riesgo particular (Murri 2001, Frank 2002). Los factores positivos son la experiencia de los médicos, la confianza del paciente en los efectos positivos de HAART y el apoyo social. La raza, el sexo o la etapa de la enfermedad no parecen tener relevancia. El punto de vista que el individuo tiene de la enfermedad y de la salud, la aceptación de la medicina moderna y el temor a los efectos colaterales son otras de las consideraciones. No obstante, todos estos factores varían enormemente y al final la adherencia es difícil de predecir en los casos individuales (Lerner 1998). La importancia de tomar los medicamentos con regularidad se ha demostrado en numerosos estudios en los años recientes. En un estudio de 99 pacientes en el que se evaluó la adherencia mediante un sistema de monitoreo electrónico, la tasa de fracaso al tratamiento fue sólo del 22 % en los pacientes con un nivel de adherencia de al menos 95 % (tomaron el 95 % de las dosis). Las tasas de fracaso en los pacientes con adherencia del 80-94 % ó < 80 % fueron de 61 % y 80 % respectivamente (Paterson 2000). Debe tomarse en cuenta que este estudio multicitado es relativamente antiguo. Es probable que los medicamentos nuevos con mayor vida media, más barreras de resistencia y mejor farmacocinética general sean más flexibles con la no adherencia. En el estudio antes mencionado el 41 % de los paciente fueron malinterpretados por sus médicos con respecto a la adherencia. Al parecer las enfermeras comprendieron mejor a los pacientes pues tuvieron juicios incorrectos sólo en el 30 % de los casos (Paterson 2000). La importancia del apego también se demuestra por el éxito reportado en los pacientes con la observación directa de la terapia (DOT). Un estudio de DOT en uno de los establecimientos penitenciarios de Florida mostró 100 % de los individuos con carga viral inferior a 400 copias/ml a las 8 semanas, en comparación con 81 % de un grupo control de la población general (Fischl 2001). La adherencia deficiente no sólo causa el fracaso virológico, también tiene consecuencias inmunológicas. En un análisis de dos estudios prospectivos, los pacientes con adherencia de 100 %, 80-99 % y 0-79 % presentaron reducciones de la carga viral de 2.77, 2.33 y 0.67 logs después de un año. Al mismo tiempo la cuenta de CD4 se elevó a 179, 159 y 53 células/µl, respectivamente (Mannheimer 2002). Adicionalmente, la no adherencia también tiene efectos clínicos más allá de los marcadores surrogados. En un estudio español, los pacientes que no tomaron más del 10 % de sus medicamentos tuvieron un incremento de cuatro veces en el riesgo de mortalidad (Garcia 2002). Estos datos se han confirmado en otros estudios (Maher 1999, Hogg 2000, Wood 2004). Las estancias en el hospital también son menos frecuentes en los pacientes con buena adherencia (Paterson 2000). Además, se debería considerar que los pacientes sin adherencia incrementan el riesgo de transmisión de virus resistentes.

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Los pacientes deberían recibir una explicación sobre los mecanismos básicos para el desarrollo de resistencia. Se debería enfatizar que, en contraste con otras enfermedades crónicas, las mutaciones de resistencia no desaparecen una vez que se han desarrollado. La diabetes y la hipertensión son buenos ejemplos: en tanto que estas enfermedades podrían “tolerar” el olvido ocasional de la tableta (las concentraciones de insulina o la presión sanguínea se pueden reducir fácilmente al día siguiente), el HIV es diferente – aquí incluso los períodos cortos pueden tener consecuencias irreversibles. Cada episodio nuevo de resistencia complica y dificulta la terapia. Se debe hacer conciencia en los pacientes de esta característica inusual de la enfermedad por HIV. Se deberían repetir estas conversaciones periódicamente y deberían ser un componente habitual de la atención médica de rutina. La cooperación con grupos de discusión especializados en el tratamiento que ofrecen varias organizaciones de apoyo puede ser útil. La siguiente tabla proporciona sugerencias adicionales. Si la adherencia continúa baja A pesar de todos nuestros esfuerzos algunos pacientes no podrán mejorar su adherencia. Los médicos y otros profesionales de la salud están prevenidos para no tomar esto personalmente o sentirse ofendidos si un paciente no quiere ser partícipe de los avances de la medicina. Aun si fuese difícil aceptar el punto de vista de otros sobre la vida, la enfermedad y el tratamiento, se debería mantener la tolerancia y la aceptación como parte fundamental de las interacciones entre los profesionales de la salud y los pacientes. Algunos profesionales de la salud, especialmente los que tratan poblaciones selectas de pacientes en ámbitos universitarios, a veces olvidan la realidad de la práctica médica de rutina. El mantener rígidamente los principios de la medicina moderna generalmente no funciona aquí, y con presionar a los pacientes se logra aún menos. Es importante definir y explicar claramente la posición de uno mismo. No siempre es fácil contestar cuando se pregunta si los pacientes sin adherencia deberían seguir recibiendo la terapia antirretroviral. Por otra parte, hay pacientes que se benefician incluso de la terapia subóptima. Los medicamentos son caros y no deberían prescribirse demasiado rápido. Cuando los recursos son limitados, los medicamentos disponibles se deberían usar con prudencia.

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Doce consejos para mejorar la adherencia 1. Cada paciente debería recibir un plan de tratamiento por escrito (¡legible!), que debería revisarse al final de la visita. Debería incluir un número telefónico para llamar en caso de que surjan problemas o preguntas. 2. El paciente y el médico deberían estar de acuerdo en el plan de tratamiento. Se deberían discutir las preocupaciones del paciente o las preguntas críticas. 3. El paciente debería tener la impresión de que el régimen de tratamiento no se eligió aleatoriamente, sino que fue elaborado para satisfacer sus necesidades particulares. 4. La explicación de un plan de tratamiento nuevo o modificado toma tiempo, y no debería haber prisa – todas las preguntas deberían responderse. 5. Se deberían explicar las razones por las que la adherencia es tan importante. Tiene sentido repetir estas conversaciones – no solo deberían tener lugar al iniciar o modificar un tratamiento, sino que deberían formar parte de la atención de rutina. 6. Se deberían explicar los efectos colaterales posibles y también lo que se puede hacer para aliviarlos. 7. Se deberían usar y ofrecer los grupos de apoyo y otros tipos de asistencia. 8. Es importante decirle al paciente que regrese si tiene problemas con HAART – es mejor resolverlos juntos, a dejar que el paciente los enfrente en casa solo. 9. El paciente debería saber que el régimen de tratamiento debe tomarse en su totalidad (“El último mes omití las tabletas grandes”). 10. Se deberían documentar las prescripciones a fin de obtener una idea general de la adherencia. Las irregularidades deberían enfrentarse de manera abierta. 11. Durante las fases iniciales de la terapia se debería informar al paciente sobre el éxito del tratamiento, desde el punto de vista de la reducción de la carga viral y del incremento en la cuenta de CD4. 12. Asegure la vigilancia clínica para detectar los signos iniciales de una depresión y tratarla apropiadamente.

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Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Terán
"Es la pregunta más importante en la terapia de HIV" (A. Fauci)

La indicación para la terapia antirretroviral se basa en la evaluación clínica, en la cuenta de CD4 y en la carga viral. Estos tres factores importantes determinan si debería iniciarse la terapia o si todavía puede posponerse. A primera vista parece simple: a menor cuenta de CD4 y a mayor carga viral, mayor será el riesgo de SIDA (Mellors 1997, Lyles 2000), y más urgente la indicación del tratamiento. En los pacientes de mayor edad el riesgo de progresión generalmente parece mayor. Pero ¿Qué tan alto es el riesgo individual realmente? En la siguiente tabla se mencionan los riesgos (seleccionados) para desarrollar SIDA en un período de 6 meses, según se identificó en el análisis CASCADE de 3326 pacientes de la era previa a HAART (Phillips 2004). El intervalo de riesgos individuales de progresión varía enormemente – desde 0 hasta casi 50 %. Para un paciente de 55 años con una cuenta de 50 CD4/µl y una carga viral de 300,000 copias/ml, el riesgo de progresar a SIDA durante los siguientes 6 meses fue de 44.8 %. Un paciente de 25 años con 500 células CD4/µl y una carga viral de 3,000 copias/ml, el riesgo fue de sólo 0.3 %. Esto muestra la importancia de estos parámetros para el cálculo del riesgo individual y la indicación del tratamiento (en la Tabla 5.1 se muestran algunos otros ejemplos de constelaciones posibles y los riesgos respectivos).
Tabla 5.1: Predicción del riesgo a 6 meses para desarrollar SIDA, según la edad, la carga viral y la cuenta de CD4 (datos de la era previa a HAART) 100 CD4/µl 35 años VL 10,000 VL 100,000 55 años VL 10,000 10.7 4.6 1.8 VL 100,000 20.5 9.2 3.6 VL = Carga viral. (De: Phillips A, Colaboración CASCADE. El riesgo de SIDA a corto plazo según la cuenta actual de CD4 y la carga viral en individuos vírgenes a tratamiento antirretroviral y en individuos tratados en la era de la monoterapia. AIDS 2004, 18:51-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15090829) 5.3 10.6 2.0 4.1 1.1 2.3 200 CD4/µl 350 CD4/µl

Sin embargo, el mejor momento para el inicio de la terapia aún es motivo de debate. El riesgo de SIDA debe sopesarse ante el riesgo de toxicidad a largo plazo y de resistencia viral. Estos riesgos y la comprensión de que no es posible lograr la erradicación en un futuro previsible, han generado normas menos rígidas en diversos países en años recientes. La mayoría de los profesionales de la salud se han distanciado de dogma inicial de 1996 “pegar fuerte y pronto”, que recomendaba la terapia desde las etapas iniciales de la infección. De la misma manera, ya no se

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acostumbra tratar a cada paciente con carga viral superior a 10,000 copias/ml, independientemente de la cuenta de células CD4, como se recomendaba en las normas de EE UU de 1997 (Carpenter 1997).
Tabla 5.2: Recomendaciones de varias guías sobre cuando iniciar la terapia Clínica CDC B+C CDC A CDC A Células CD4 El inicio de HAART es... /µl Todos los valores < 200 200-350 “Recomendable” (DHHS, GA, GB, EACS) “Recomendable” (DHHS, GA, GB, EACS) “Recomendable por la mayoría de los expertos independientemente de la carga viral, aunque hay controversia “ (DHHS) “Generalmente recomendable, independientemente de la carga viral“ (GA) “Recomendable, pero el momento exacto debería depender de los factores individuales“* (GB) “Recomendable independientemente de la carga viral “ (EACS) CDC A 350-500 “La mayoría de los expertos recomiendan posponerlo con VL > 100,000, algunos médicos darán tratamiento; posponerlo con VL < 100,000” (DHHS) “Recomendable con VL 50,000–100,000 por algunos expertos; la mayoría tuvo duda en dar tratamiento con VL de 50,000“ (GA) “Posponerlo” (GB) “Recomendable con VL > 100,000, a considerarse con VL 50,000-100,000, posponerlo sólo con VL < 50,000“ (EACS) CDC A > 500 “La mayoría de los médicos experimentados recomiendan posponer el tratamiento y sólo algunos recomiendan el tratamiento para VL > 100,000; posponer con VL < 100,000“** (DHHS) “Posponer el tratamiento“** (GB) “La mayoría de los expertos dudan en dar tratamiento” (GA) “Recomendable con VL > 100,000, posponerse de otro modo” (EACS) VL = Carga viral (viral load). *Los factores individuales incluyen: Los síntomas, los deseos del paciente, la adherencia esperada, la toxicidad potencial, la disminución de células CD4, el valor de la carga viral y la edad **No se hace distinción entre 350-500 y > 500 células CD4 DHHS: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents), Department of Health and Human Services (DHHS), 29 octubre 2004. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines/adult/archive/AA_102904.html GA: German-Austrian Guidelines on Antiretroviral Therapy of HIV Infection (May 2004). GB: British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy, July 2003. http://www.bhiva.org/guidelines/2003/hiv/index.html EACS: European guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe; AIDS 2003; 17:S3-S26, June 2003

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Ahora la pregunta crítica es cómo aplicar prácticamente el lema nuevo y más atractivo “pegar fuerte pero sólo cuando sea necesario” (Harrington 2000). Al menos todas las guías internacionales coinciden en que todos los pacientes sintomáticos y los pacientes con menos de 200 células CD4 /µl deberían ser tratados. No obstante, para los pacientes con más de 200 células CD4/µl, la situación es más confusa. La falta de estudios aleatorizados obliga a todas las guías a confiar en los estudios de cohorte, en los meta análisis y en la evaluación de bases de datos más extensas. Estos datos son problemáticos puesto que hay aspectos importantes sin considerar, como la adherencia o los regímenes previos de tratamiento que no fueron capturados, y se incluyeron poblaciones de pacientes heterogéneas. Como resultado, es posible hacer diferentes interpretaciones que expliquen parcialmente las diferencias observadas, según se muestra en la Tabla 5.2. Esto resume las normas actuales de EE UU, Europa, Gran Bretaña y Alemania /Austria sobre el inicio de la terapia. Las normas simplemente proveen puntos de referencia pero no están escritas en piedra. Las decisiones deben tomarse según cada caso, aun cuando algunas compañías aseguradoras tienden a ignorar esto y usan las normas a su conveniencia. En algunas situaciones la terapia puede iniciarse antes de los que recomiendan las normas, en otros casos la terapia podría (o debería) posponerse. En el siguiente capítulo se discuten estudios relevantes sobre el inicio de la terapia en la infección crónica por HIV (el caso especial de la infección aguda por HIV se discute en un capítulo separado).

Experiencias de la Práctica diaria
Aun si la indicación de HAART parece obvia, la conversación con el paciente debería aclarar si él/ella de hecho está preparado(a) para iniciar el tratamiento. El problema no es iniciar HAART, sino darle continuidad día a día, mes a mes. La decisión de iniciar el tratamiento con frecuencia se hace prematuramente. En algunos casos los pacientes se presionan innecesariamente o permiten que otros lo hagan. Un valor individual bajo de células CD4, un caso prolongado de gripe que parece indicar un sistema inmune debilitado, (“Nunca antes he tenido algo así”), el aletargamiento de primavera, nuevos resultados de los estudios, un nuevo medicamento prometedor en el periódico (“Nunca había escuchado tanto sobre X”), una pareja que ha iniciado la terapia, – nada de lo anterior es una indicación para iniciar el tratamiento. Como regla, debería tomarse todo el tiempo que sea necesario para iniciar la terapia, generalmente esto es posible. Un paciente bien informado cumple mejor con el tratamiento y con la adherencia. Recomendamos que los pacientes asistan a varias consultas a fin de prepararse para el tratamiento. Hay dos excepciones: los pacientes con infección aguda por HIV, o aquellos con inmunodeficiencia severa o SIDA. Sin embargo, aun en presencia de la mayoría de las enfermedades que definen el SIDA, la enfermedad aguda generalmente debe tratarse antes de iniciar la terapia antirretroviral, ya que el potencial de complicaciones con las terapias para PCP, toxoplasmosis o CMV, pone en peligro innecesario las opciones de tratamiento. Hasta la fecha ningún estudio ha mostrado un beneficio de iniciar HAART simultáneamente con la terapia para infecciones oportunistas.

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Si se planean vacaciones largas, es mejor postergar la terapia para monitorear adecuadamente la respuesta al tratamiento y los efectos colaterales. Por otra parte, a veces es posible que los pacientes encuentren una razón y luego otra (por ejemplo tensión nerviosa en el trabajo, exámenes, cambio de trabajo) para demorar el inicio del tratamiento. Muchos pacientes le temen al SIDA, pero tanto como le temen a HAART “¡Las píldoras son el principio del fin!”. Los pacientes pueden tener expectativa falsas o simplemente falsas de HAART y de sus consecuencias – ¡Dar inicio a la terapia no significa que uno tendrá que someterse a infusiones diarias y que nunca más podrá trabajar! Se debería explicar la terapia a todos los pacientes desde el principio. También es útil definir con los pacientes los valores del umbral individual para el comienzo de la terapia al poco de empezar, para que la terapia se inicie sólo hasta que se alcancen estos valores. En nuestra experiencia, los pacientes están más motivados por esta aproximación. También tendemos a iniciar HAART antes en los pacientes de mayor edad (mayores de 50 años). La capacidad de regeneración del sistema inmune en los pacientes mayores está significativamente reducida (Ledermann 2002, Grabar 2004). Más importante, el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas no sólo depende de la carga viral y de la cuenta de CD4, sino también de la edad (Phillips 2004). Otro ejemplo del estudio CASCADE citado previamente (Tabla 5.1) ilustra esto: A los 25 años de edad, con 100 células CD4 /µl y una carga viral de 100,000 copias/ml se tiene un riesgo de aproximadamente 10 % para desarrollar SIDA en 6 meses – a los 55 años, este valor de riesgo se alcanza con 150 células CD4/µl y con una carga viral de 30 000 copias/ml.

Pacientes sintomáticos
Actualmente hay consenso en que todo paciente sintomático debería recibir terapia antirretroviral. Por supuesto que esto es particularmente cierto para los pacientes en la etapa C de WHO (con SIDA), pero también para todos los pacientes en la etapa B. Aunque esto debería ser lo correcto en la mayoría de los casos, es recomendable considerar la situación más de cerca de nivel individual. A fin de evitar malentendidos: Todas las infecciones oportunistas indicativas de inmunodeficiencia severa, tales como CMV, MAC, toxoplasmosis o PCP, y también las neoplasias por SIDA (incluyendo la enfermedad de Hodgkin que no define el SIDA), requieren del inicio rápido de la terapia, especialmente cuando no hay un tratamiento específico disponible, como en el caso de PML. En estos caso, el inicio rápido de HAART de máxima supresión es la única opción de tratamiento disponible. El herpes zoster (etapa B) puede presentarse con un defecto inmune leve y no necesariamente indica deterioro inmunológico. La trombocitopenia o los síntomas constitucionales también podrían tener otras causas. Un ejemplo más: la tuberculosis, que es una enfermedad que define al SIDA y por tanto implica la indicación “urgente” de la terapia, es una infección oportunista facultativa. Se puede presentar con inmunodeficiencia moderada o en su ausencia. En nuestra experiencia, HAART puede esperar en un paciente con TB con un buen número de células T CD4. Las normas de tratamiento británicas (http://www.bhiva.org) mencionan específicamente la tuberculosis pulmonar como la posible excepción en

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la que se puede posponer el tratamiento. Un estudio de casos relevante se esboza en la Tabla 5.3.
Tabla 5.3: Estudio de casos en el que de haberse dado el tratamiento para HIV de acuerdo a las normas, habría causado casi 10 años de sobreutilización del mismo. NA = no disponible CD4 (%) Mayo 95 Feb 96 Tuberculosis pulmonar (= AIDS) Fin del tratamiento con tuberculosis El paciente rechaza HAART (recomendado con urgencia) El paciente rechaza HAART (recomendado con urgencia) El paciente rechaza HAART (recomendado con urgencia) El paciente rechaza HAART (recomendado con urgencia) El paciente rechaza HAART (recomendado) El doctor no quiere iniciar HAART Rara vez se discute sobre HAART… 330 (27) 437 (29) Carga viral NA NA

Oct 97 Oct 98 Oct 99 Oct 00 Jun 02 Oct 04

402 (33) 440 (30) 393 (29) 520 (30) 521 (29) 391 (26)

29,500 13,000 13,500 12,500 7,440 15,300

Por otra parte, las enfermedades comunes que serían relativamente inocuas como la cándida oral o la leucoplasia vellosa oral, también son indicaciones infalibles de un sistema inmune deficiente. Generalmente preceden a una enfermedad más seria. En estos casos es recomendable ofrecer terapia al paciente, aun si la cuenta de CD4 está relativamente estable.

Pacientes Asintomáticos – Menos de 200 células CD4/µl
Hay consenso general de que los datos disponibles proveen evidencias claras para el inicio de la terapia en estos pacientes. El punto de corte es de 200 células CD4 /µl, y uno no debería de esperar a que los valores cayeran por debajo de este nivel puesto que el riesgo de complicaciones severas incrementa significativamente con la duración de la inmunosupresión (Mellors 1997, Egger 2002). Para los pacientes con 200 células CD4/µl y con una carga viral alta, el riesgo para SIDA a seis meses a veces es mayor de 10 % (Phillips 2004). Por tanto, se recomienda que no se presente, ya que las primeras manifestaciones del SIDA pueden incluir infecciones oportunistas como PML, CMV y encefalitis por toxoplasmosis, que suelen asociarse con secuelas permanentes. Estas consideraciones actualmente son redundantes para muchos de los pacientes que se presentan por primera vez en las clínicas de consulta externa y de consulta privada. Al menos un tercio de estos pacientes tienen una cuenta de CD4 menor a 200 células/µl. Pero aun aquí el punto es no iniciar la terapia en días, sino preparar al paciente para iniciar HAART. Actualmente el inicio de profilaxis para PCP es parte de nuestra práctica habitual en estos pacientes. Las primeras dos semanas se usan para los procedimientos de diagnóstico, la supervisión y la identificación de pacientes con problemas psicosociales. Se deben plantear los requerimientos sobre

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ART 2005

el peso abrumador de las píldoras y sobre los programas de administración. Se inicia HAART sólo cuando se han abordado estos aspectos. El riesgo de SIDA permanece elevado en estos pacientes aun después de iniciar HAART. Esto es lógico – la reconstitución de la inmunodeficiencia severa requiere más tiempo. Por tanto, los pacientes continúan en riesgo durante los meses iniciales del tratamiento. No obstante, este riesgo es relativamente bajo: en un análisis de pacientes vírgenes a tratamiento con menos de 200 células CD4/µl al inicio de la terapia, se observaron 8.3 enfermedades nuevas que definen el SIDA por 100 pacientes/año – en los pacientes con al menos 350 células CD4/µl este valor fue de 1.8/100 pacientes/año. De la misma manera, la mortalidad se elevó ligeramente a 2.9 versus 0.7/100 pacientes/año (Phillips 2001).

Pacientes Asintomáticos – 200-350 células CD4/µl
Incluso en estos pacientes, la mayoría de las guías recomiendan el tratamiento de manera más o menos urgente, aunque el riesgo inmediato para desarrollar SIDA es aún bajo. En la cohorte MACS se analizaron muestras de sangre congeladas obtenidas en los años 1985-1988 y se correlacionaron con la evolución clínica de la enfermedad en estos pacientes (Phair 2002). Los resultados mostraron que ningún paciente con más de 200 células CD4/µl y con una carga viral menor a 20,000 copias/ml desarrolló SIDA en el año siguiente. Los autores concluyeron que es posible esperar cuando hay una carga viral baja en estos pacientes. No obstante es recomendable considerar los factores individuales en esta categoría de células CD4. ¿El paciente tiene la disposición y la capacidad de tomar la terapia? Si hay dudas es mejor esperar. ¿Qué tan rápida es la disminución de CD4? Si la tendencia no es clara también podría ser apropiado esperar. Véase adelante los resultados de los estudios de cohorte.

Pacientes Asintomáticos – más de 350 células CD4/µl
El valor de punto de corte de 350 células CD4/µl es importante en muchas guías. Con más de 350 células CD4/µl generalmente se recomienda posponer la terapia. En la cohorte MACS ningún paciente con más de 350 células CD4/µl y con una carga viral menor a 60,000 copias/ml desarrolló una enfermedad del SIDA en un año (Phair 2002). Se revisaron las recomendaciones de 2004 de EE UU y de Alemania para los pacientes con más de 350 células CD4/µl. Con una carga viral inferior a 50,000 copias/ml, ambas guías recomendaban diferir el tratamiento – pero debería considerarse con una carga viral alta, aunque ya no se recomienda. Sólo las guías británicas son más conservadoras y generalmente recomiendan diferir el inicio del tratamiento. Ahora se reconoce que sólo dos estudios han podido demostrar la ventaja de iniciar HAART con estos valores de células CD4, los demás no han encontrado ventajas para el paciente. Quienes proponen el inicio temprano de la terapia suelen citar un análisis pareado de Suiza, que indicó un beneficio clínico pequeño pero significativo si HAART se inicia con valores de células CD4 por arriba de este valor (Opravil 2002). Los 283 pacientes que iniciaron HAART con una cuenta por arriba de 350 células CD4/µl, fueron pareados por edad, sexo, cuenta de CD4, carga

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viral y grupo de riesgo para la infección por HIV con los pacientes controles que habían estado sin tratamiento durante al menos 12 meses. En el seguimiento aproximadamente tres años después, el riesgo de SIDA fue más de dos veces mayor en el grupo sin tratamiento. A pesar de los considerables problemas metodológicos debidos al diseño de este estudio, subsiste una pregunta desafiante cuando se mira de cerca la Categoría B del sistema de clasificación del CDC (incluyendo 10 casos de SIDA) que se presentaron adicionalmente en el grupo sin tratamiento: ¿Son peores la leucoplasia vellosa oral (8 casos), la candidiasis oral (10), el herpes zoster (9), la trombocitopenia (9) y los pocos casos de tuberculosis, neumonía y de Candida esophagitis que los efectos colaterales de la terapia antirretroviral? Cerca de un tercio (35 %) de los pacientes tratados suspendieron HAART; 51 por problemas gastrointestinales, 25 por problemas del CNS, renales o lipodistrofia. ¿Hay un beneficio clínico real con el inicio temprano del tratamiento? Si uno considera la toxicidad de los medicamentos y la reducción asociada en la calidad de vida, este beneficio parece tener un precio muy alto. De manera similar, en otro análisis se concluyó que hay un beneficio en la supervivencia si se inicia la terapia antirretroviral en pacientes con más de 350 células CD4/µl (Palella 2003). En este análisis tan complicado basado en los datos de la cohorte estadounidense American HOPS Cohort, los pacientes fueron asignados a los grupos con base en la primera (basal) cuenta de células CD4. Se compararon los pacientes del mismo grupo que habían iniciado la terapia ART inmediatamente, con los pacientes que esperaron hasta “caer” en un grupo más bajo. Este diseño simple pero efectivo eliminó el problema que se encuentra en la mayoría de los estudios de cohorte, de que el riesgo de un paciente generalmente sólo se determina cuando inicia la terapia. En el estudio HOPS, el conteo del tiempo teóricamente empezó en el mismo momento para todos los pacientes. Sin embargo, este estudio genera muchas preguntas cuando se le analiza de cerca. Por ejemplo, el análisis general también incluyó pacientes que habían iniciado el tratamiento con ART (por ejemplo, monoterapia o terapia dual). Los primeros pacientes incluidos en el análisis eran de 1994. Por lo tanto, es posible argumentar que no se habría observado diferencia alguna con las combinaciones altamente activas disponibles en la actualidad. La adherencia (véase adelante) no se consideró en este análisis. Los pacientes que iniciaron la terapia después fueron principalmente de raza negra, con hábito de abuso de sustancias y sin seguro médico. No obstante, el riesgo de mortalidad fue bajo al final. En el grupo de pacientes que de hecho iniciaron HAART con valores por arriba de 350 células CD4/µl, el riesgo de mortalidad fue de 6.9/1,000 pacientes/año, comparado con 10.0/1,000 pacientes/año en los pacientes con 200-350 células CD4/µl al inicio del tratamiento. Según los comentarios de los expertos, estos datos no pueden usarse para balancear el péndulo a favor del inicio temprano del tratamiento (Mocroft 2004). ¿Porqué no se ha realizado un estudio aleatorizado para contestar esta pregunta? Un editorial sobre la cohorte descrita anteriormente proporcionó algunos cálculos (Lane 2003): a fin de diseñar un estudio aleatorizado con poder del 80 % sobre el inicio del tratamiento por arriba o por debajo de 250 células CD4/µl, se requerirían aproximadamente 650 eventos para detectar una diferencia del 20 % en la mortalidad. Con una probabilidad calculada para la progresión de 1 % por

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paciente/año, se tendría que dar seguimiento aproximadamente a 65,000 pacientes durante un año, o a 6,500 pacientes durante 10 años – una empresa imposible. En resumen: dado que diferentes cohortes no han mostrado diferencia entre los grupos de pacientes con 200-350 y más de 350 células CD4/µl (véase adelante), los datos disponibles no son convincentes.

Consecuencias para el curso de la enfermedad en el futuro
Además del riesgo de muerte y de progresión de la enfermedad, la controversia sobre el momento óptimo de iniciar la terapia también genera otras preguntas. Con base en cohortes extensas, se han hecho intentos repetidos para probar que el momento en el que se inicia la terapia influye en el éxito virológico e inmunológico del tratamiento. Los problemas de semejantes argumentos se discuten a continuación. ¿La respuesta virológica es menos durable con una cuenta baja de CD4 y con una carga viral alta? A primera vista, muchos estudios de cohorte han demostrado claramente que la respuesta virológica es menor si al inicio del tratamiento la cuenta de células CD4 es baja y la carga viral es alta (Casado 1998, Mocroft 1998 and 2000, Miller 1999, Wit 1999, Deeks 1999, Chaisson 2000, Grabar 2000, Le Moing 2002, Yamashita 2001, Palella 2003). En un meta análisis de 30 estudios prospectivos, la cuenta basal de células CD4 fue importante para el decremento de la carga viral durante el tratamiento (Skowron 2001). Parecería simple: a mayor carga viral y a menor cuenta de células CD4, menor será el éxito virológico de HAART. Quienes defienden el inicio temprano de HAART suelen citar estos datos, pero olvidan puntos importantes: Primero, esto no es cierto para las dos grandes cohortes en las que sólo se estudiaron pacientes vírgenes a tratamiento (Cozzi-Lepri 2001, Phillips 2001). Esto confirma nuestras observaciones de que aun un paciente virgen a tratamiento con una carga viral alta y con una cuenta baja de células CD4 tiene buenas posibilidades de una supresión suficiente de la carga viral a largo plazo. Bajo estas circunstancias, los valores iniciales de laboratorio son menos importantes en tanto el paciente tenga adherencia. Aun en la cohorte francesa APROCO en la que había una gran diferenciación entre los pacientes vírgenes a tratamiento y los pacientes tratados (Le Moing 2002), los pacientes vírgenes a tratamiento con carga viral alta en la determinación basal mostraron en su mayoría una tendencia negativa insignificante. El hecho de que la carga viral y la cuenta de CD4 tengan valores de predicción en todos los estudios de cohorte en los que la mayoría de los pacientes (hasta el 91 %) incluidos generalmente tuvieron tratamiento previo con NRTI, indica sobre todo que el éxito virológico de HAART podría estar comprometido en pacientes con monoterapia o con terapia dual prolongadas. La terapia previa con análogos de nucleósidos ha sido un factor de riesgo para el fracaso virológico al tratamiento en muchas cohortes (Casado 1998, Deeks 1999, Chaisson 2000, Grabar 2000, Le Moing 2002). En la cohorte HOPS, la falta de terapia previa fue decisiva particularmente para el éxito del tratamiento a largo plazo (Holmberg 2003). Como afortunadamente en la actualidad hay pocos pacientes con monoterapia o con

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terapia dual que deben cambiar a HAART, está justificado concentrarse exclusivamente en los pacientes vírgenes a tratamiento. En segundo lugar, el riesgo relativo del fracaso virológico con frecuencia sólo estaba incrementado en los pacientes con inmunosupresión sustancial (menos de 50-100 células CD4/µl) o con carga viral muy alta (superior a 100,000 copias/ml). Con concentraciones mayores de 200 células CD4 /µl o con una carga viral menor de 100,000 copias/ml, generalmente no se detectaban las diferencias (véase adelante). En tercer lugar, difícilmente alguno de estos estudios consideró la adherencia. Un paciente que inicia HAART en condiciones de emergencia con 30 células CD4 /µl (y que presumiblemente fue con el médico poco antes o aun después de la manifestación clínica del SIDA) podría tener un punto de vista diferente sobre la salud y la enfermedad y podría tener menos adherencia que alguien que busca asesoría médica con una cuenta de CD4 buena e inicia HAART después de reflexionarlo profundamente. Parece claro que el beneficio de será distinto para estos pacientes. La adherencia ha sido un factor importante y hasta decisivo en los pocos estudios en los que se ha investigado (Le Moing 2002, Wood 2003+2004). Si se consideran estos aspectos, el tema de si la respuesta virológica es realmente más deficiente con valores basales menos favorables se convierte en un punto de corte menos definido. Incluso un paciente con una carga viral alta y con una cuenta de CD4 muy baja potencialmente puede controlar la infección con gran éxito. El prerrequisito para esto es que los medicamentos se tomen regularmente – y el régimen administrado debe ser potente: los datos provenientes de estudios prospectivos como el SOLO o el M98-863, en los que el nelfinavir (un PI relativamente débil) se probó contra lopinavir o fosamprenavir, mostraron respuestas más deficientes en los pacientes con viremias altas en respuesta al nelfinavir. ¿Es la respuesta inmunológica menos durable con una cuenta baja de CD4 y con una carga viral alta? Hay múltiples factores que influyen en el incremento de las células CD4: la duración de la inmunosupresión, la edad, el tamaño del timo o el grado de degeneración del timo (véase el capítulo “Metas y Principios de la Terapia”). ¿Estos factores incluyen los valores basales al inicio de la terapia? Sorprendentemente, en muchas cohortes no se encontró asociación (Yamashita 2001, Pezzotto 2001, CozziLepri 2001). Sin embargo, todos estos estudios mostraron que el incremento en las células CD4 es similar, aunque los valores permanecieron bajos si la cuenta inicial era baja. Además, en nuestra experiencia la reconstitución inmune rara vez es completa cuando los valores iniciales son bajos; mientras más dañado esté el sistema inmune, tendrá menos posibilidad de recuperación a largo plazo (Garcia 2004). En la cohorte suiza, el tener una cuenta de CD4 baja en la evaluación basal fue un factor de riesgo para no poder tener 500 células CD4/µl después de cuatro años (Kaufmann 2002). También es preocupante el grupo de 10-15 % de los pacientes con respuesta discordante en los que HAART tiene éxito, pero la cuenta de CD4 permanece baja (Piketty 1998, Renaud 1999). Otra consecuencia de iniciar la terapia después puede ser que la reconstitución inmune dependiente de antígeno permanece deficiente contra el HIV y contra otros

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patógenos. Numerosos estudios sugieren que la reconstitución inmune cualitativa inicialmente no se lleva a cabo al mismo ritmo que la reconstitución cuantitativa (Gochorov 1998, Tortatjada 2000, Lederman 2001, Lange 2002). Se puede hacer la analogía con un área desértica en la que las hierbas habrán de crecer antes que las flores. Entonces, ¿Cuáles son las consecuencias clínicas de estos datos de laboratorio? ¿Por qué disminuye el riesgo de SIDA de manera tan rápida y tan impresionante con la cuenta ascendiente de CD4? ¿Por qué hasta los pacientes con inmunodeficiencia severa pueden suspender la profilaxis contra la infección de una forma segura una vez que la cuenta de CD4 se ha elevado por arriba de 200 células/µl? Estas observaciones clínicas – al menos a corto plazo – parecen contradecir nuestro conocimiento sobre la reconstitución inmune observada actualmente. ¿El riesgo de progresión clínica permanece alto incluso después de iniciar HAART con una cuenta baja de CD4 y una carga viral alta? Casi todos los estudios demuestran una correlación clara entre la cuenta de células CD4 al iniciar HAART y las tasas de SIDA y de muerte (Hogg 2000, Grabar 2000, Cozzi-Lepri 2001, Kaplan 2001, Phillips 2001, Egger 2002, Kaplan 2003, Palella 2003, Sterling 2003). Los pacientes con una cuenta de CD4 inferior a 50 células /µl al iniciar la terapia continúan con un riesgo particularmente elevado para desarrollar SIDA (Hogg 2003). En otras cohortes, el riesgo permaneció elevado inclusive con una cuenta de CD4 inferior a 200 células/µl (Phillips 2001, Sterling 2001, Kaplan 2003). Una cohorte italiana mostró que el riesgo incrementado de progresión clínica se asoció con una cuenta de CD4 que no se elevó y que permaneció por debajo de 50 células CD4/µl a pesar de HAART (Cozzi-Lepri 2001). El estudio más extenso hasta la fecha sobre esta materia se publicó en 2002 por la ART Cohort Collaboration. Aquí, se combinaron varias cohortes y se analizaron casi 13,000 pacientes con HAART. Los datos parecen estar definidos (Egger 2002). La cuenta basal de CD4 tuvo una correlación alta con la probabilidad de SIDA o de muerte (véase la Tabla 5.4).
Tabla 5.4: Riesgo de progresión en la ART Cohort Collaboration (Egger 2002) Cuenta basal de células CD4 /µl 50-99 versus < 50 100-199 versus < 50 200-349 versus < 50 > 350 versus < 50 Riesgo relativo 0.74 (0.62-0.89) 0.52 (0.44-0.63) 0.24 (0.20-0.30) 0.18 (0.14-0.22)

Es notorio que la diferencia es moderada entre los grupos con más de 200 células CD4/µl. La carga viral basal sólo fue relevante a valores muy elevados, por ejemplo superiores a 100,000 copias/µl. Todas las cohortes mostraron tasas muy bajas de morbilidad y de mortalidad. No obstante, los períodos de seguimiento generalmente fueron cortos y menores a tres años. Es probable que surjan diferencias más significativas a largo plazo.

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Por arriba de 200 células CD4/µl la situación se complica. La mayoría de los estudios no han podido dar evidencias del beneficio de iniciar la terapia tempranamente (por arriba de 350 células CD4/µl). En la Tabla 5.5 se resumen los estudios sobre esta materia.
Tabla 5.5: Estudios sobre la influencia de la cuenta basal de células CD4 en el éxito del tratamiento en los pacientes con > 350 células CD4/µl y en los pacientes con 200350 células CD4/µl al inicio de HAART. ¿Menos SIDA y menos muertes? ¿Un incremento más pronunciado en las células CD4? NA No NA NA NA ¿Una mejor respuesta virológica?

Cohorte canadiense (Chaisson 2000, n=553) Cohorte italiana (Cozzi-Lepri 2001, n=1.421) Base de datos del CDC, EE UU (Kaplan 2001, n=10.885) Cohorte de Baltimore (Sterling 2003, n=333) Cohortes de: Suiza, de Frankfurt y EuroSIDA (Phillips 2001, n=3226) Cohorte suiza (subgrupo de análisis pareado) (Opravil 2002, n=2x283) Cohorte HOPS (Palella 2003, n=1464) Cohorte de Barcelona de un centro (Garcia 2004, n = 861) NA = no disponible

NA No No No No

No (trend) No NA No No

Si

NA

NA

Si No

NA No (tendencia)

Si NA

En un meta análisis de las tres cohortes extensas antes citadas la diferencia fue mínima (Egger 2002). La tasa de SIDA fue de 2.3 versus 1.8, la tasa de mortalidad fue de 1.0 versus 0.7 por 100 pacientes /año. ¡Esto representa un caso más de SIDA en 200 pacientes por año! Probablemente se necesitarían varios estudios aleatorizados para detectar una diferencia entre los dos grupos de pacientes. Otro problema importante es que los estudios de cohorte no consideran el éxito de HAART a nivel individual. Este problema fue señalado recientemente en un análisis complejo en el que se combinaron los datos de casi 10,000 pacientes vírgenes a tratamiento de diferentes cohortes y se consideraron las cuentas de CD4 y de carga viral después de seis meses además de los valores basales (Chene 2003). El resultado fue que el éxito de HAART es clave para el riesgo subsiguiente de padecer SIDA o de morir. Los valores basales fueron irrelevantes, en otras palabras, si HAART tiene éxito, la condición inicial no tiene importancia.

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A pesar de las limitaciones, los datos disponibles en conjunto apoyan la tendencia actual de posponer el inicio de la terapia con valores superiores de 200 células CD4 /µl. Esta evaluación de riesgo cambiará tan pronto se tengan mejores combinaciones con mejor tolerabilidad a largo plazo. Algunos expertos piensan que este es el caso y proponen iniciar entes (Holmberg 2004, Schechter 2004). No obstante, las opciones mejores de tratamiento también podrían significar que fuese posible iniciar después. En consecuencia, la evaluación de la indicación para el tratamiento se debe reexaminar continuamente en el contexto del desarrollo.

Consejos Prácticos para el inicio de la terapia en pacientes asintomáticos ! Por debajo de 200 células CD4/µl se debería iniciar el tratamiento lo antes posible. No obstante, incluso en este caso uno debería tomarse el tiempo para familiarizarse con el paciente, darle la asesoría apropiada sobre la profilaxis de infecciones oportunistas y los procedimientos de diagnóstico – ¡Normalmente no es cuestión de tener que empezar en unos cuantos días! ! Con más de 200 células CD4/µl, hay más tiempo – se debe considerar la historia individual del paciente y el curso de la cuenta de CD4 con el tiempo. ! ¡Un decremento de más de 80-100 células CD4/µl por año es mucho! ¡No se demore con estos pacientes! ! Hay una variabilidad considerable en los valores de laboratorio. Por tanto, una cuenta única de CD4 (especialmente en el intervalo de 200-350 células/µl) siempre se debería repetir antes de iniciar el tratamiento. ! Con más de 350 células CD4/µl: ¡Espere! Continúe con el monitoreo del paciente al menos cada tres meses. ! A mayor carga viral, mayor será la frecuencia con la que se requerirá verificar la cuenta de CD4: con una carga viral > 100,000 copias/ml, se deberán hacer pruebas al menos cada dos meses. ! El inicio del tratamiento se podría justificar con valores superiores a 350 células CD4/µl – si la carga viral es muy alta, la cuenta de CD4 disminuye rápidamente o el paciente lo solicita (después de la asesoría debida). ! Verifique con el tiempo si el paciente sería apropiado para entrar a un ensayo clínico. Argumentos a favor y en contra del inicio TEMPRANO • “A menor cuenta de CD4, mayor será el tiempo que el paciente permanecerá en riesgo posteriormente.” (En contra: Esta declaración se aplica principalmente a los pacientes con inmunosupresión considerable en los que el inicio de la terapia no se puede discutir. ¡A un inicio más temprano, habrá mayor toxicidad a largo plazo!)

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“Una cuenta baja de CD4 generalmente implica que sólo hay posibilidad de un éxito inmunológico-virológico moderado del tratamiento – en alguna etapa, la destrucción del sistema inmune es irreversible.” (En contra: Esto es cierto principalmente para los pacientes con inmunosupresión considerable. No obstante, la respuesta virológica no parece estar reducida en los pacientes vírgenes a tratamiento). • “A mayor tiempo de espera, el virus adquirirá mayor aptitud replicativa mediante la generación de cuasi especies y variantes que escapen al sistema inmune, y será más difícil de tratar”. (En contra: Es una hipótesis de laboratorio interesante, pero ¿Dónde están los datos clínicos relevantes?) • “A peor estado del paciente, peor será su tolerabilidad para HAART.” (En contra: La sabiduría médica antigua y comprobada, pero ¿Es aplicable aquí, en lo que se refiere a los pacientes asintomáticos?) • “El HIV debería tratarse lo más tempranamente posible, igual que cualquier otra enfermedad infecciosa.” (En contra: El HIV no es semejante a ninguna otra enfermedad infecciosa. El HIV no se puede curar como muchas infecciones bacterianas. Los virus Herpes, para los cuales no hay cura, también se tratan solamente según la necesidad). • “Se ha comprobado que los pacientes son menos infecciosos bajo tratamiento.” (En contra: Pueden tener más tendencia a un comportamiento de riesgo. Además, incrementa el riesgo de transmisión de mutaciones de resistencia primarias.) Argumentos a favor y en contra del inicio TARDÍO • “A un inicio más tardío, mayor será la rapidez y la certeza de aparición de los efectos colaterales.” (En contra: Esto probablemente es cierto, pero la pregunta es: Uno año más sin terapia, pero con un riesgo creciente de SIDA, ¿Es una diferencia real?) “A un inicio más temprano, mayor será el riesgo de resistencia a largo plazo.” (En contra: Está bien, pero… los pacientes con adherencia, con suficiente supresión de la carga viral, tienen buenas posibilidades de no desarrollar resistencia, inclusive en muchos años.) •

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ART 2005 “Hasta un sistema inmune en mal estado se puede regenerar. Después de todo, la profilaxis puede detenerse con seguridad después de un incremento en la cuenta de CD4.” (En contra: Esto puede ser cierto para algunos pacientes, pero no para todos. Hay indicaciones de que la respuesta cualitativa continúa deficiente.)

• “Nunca es demasiado tarde para iniciar la terapia con 200 células CD4.” (En contra: ¿Quien tiene la seguridad? Algunas enfermedades que definen el SIDA podrían ser raras aun en este escenario; no hay certeza de que no haya desarrollo de PML o de linfoma – y de haberlo, la asesoría adecuada es difícil de encontrar).

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6. Cómo iniciar HAART

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6. Cómo iniciar HAART
Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Terán Una vez que se ha tomado la decisión de la necesidad de HAART, la siguiente pregunta es: ¿Con qué empezar? Actualmente se dispone de más de dos docenas de medicamentos y el número de combinaciones posibles es casi infinito. Por supuesto, es preferible que cada paciente virgen a tratamiento participe en un ensayo clínico. Esta es la única manera de establecer las diferencias entre las diferentes combinaciones en el futuro, lo que habrá de mejorar la calidad del tratamiento. En los años previos, muchas combinaciones resultaron ser subóptimas, lo que jamás habría ocurrido sin la conducción de estudios controlados. No obstante, en la práctica, no siempre es posible tratar a los pacientes en los ensayos clínicos. A continuación se resumen los datos disponibles hasta la fecha sobre el tratamiento de estos pacientes.

Regímenes iniciales recomendados
Las combinaciones que recomendamos para la terapia de primera línea se muestran en la siguiente tabla (diciembre de 2004).
Tabla 6.1: Combinaciones apropiadas para la terapia inicial de la infección por HIV (no están en orden de preferencia). NRTI AZT + 3TC *TDF + 3TC TDF + FTC más NNRTI/PI Lopinavir/ritonavir Efavirenz Nevirapina

Alternativas
AZT + FTC **ABC + 3TC ***d4T + 3TC ***AZT + 3TC + ABC

Alternativas
Fosamprenavir/ritonavir Saquinavir/ritonavir Atazanavir/ritonavir****

Las combinaciones de NRTI recomendadas para los regímenes iniciales (columna superior izquierda) también se pueden combinar con NNRTI/PI alternativos (columna inferior derecha) y vice versa. * Solamente hay datos convincentes para la combinación con efavirenz. ** Podría haber problemas con nevirapina debido a las alergias posibles, por lo tanto si es posible combine solo con PI. *** Actualmente sólo se recomienda en casos especiales (poca adherencia, problemas con interacciones, carga viral baja con AZT+3TC+ABC) **** En algunos países el atazanavir no está aprobado para la terapia inicial

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Se debe considerar que hay muchas otras combinaciones posibles, que se podrían aceptar en casos individuales o en estudios de investigación, pero no es posible dar recomendaciones generales para su uso. Las terapias de primera línea que actualmente son completamente inaceptables incluyen las dosis completas de ritonavir (debido a los efectos colaterales), o el saquinavir sin potenciar (por el número abrumador de píldoras). Tampoco hay datos suficientes sobre el amprenavir potenciado como terapia inicial. Por lo tanto, no está permitido como terapia de primera línea, al igual que la delavirdina, el T-20 y en algunos países el atazanavir. Lo mismo es cierto para la antigua formulación de nelfinavir e indinavir/ritonavir debido al gran número de píldoras y la tolerabilidad relativamente baja. De la misma manera, los regímenes de base con inhibidores de RT de d4T+ddI y TDF+ddI no se recomiendan como terapias de primera línea. El indinavir no potenciado se debe administrar tres veces diariamente por lo que ya no es recomendable. Otras combinaciones problemáticas se mencionan al final de este capítulo.

Una Aproximación Práctica al Primer Régimen – Reglas Importantes
Los regímenes iniciales comunes constan de dos análogos de nucleósidos combinados con un PI (probablemente potenciado), un NNRTI, o un tercer análogo de nucleósido. No se ha demostrado la superioridad de una combinación sobre otra, y en un meta análisis de 2001 (y también una buena revisión) de 23 estudios clínicos en 3,257 pacientes, los efectos virológicos e inmunológicos fueron comparables para la mayoría de los regímenes. Un factor importante fue simplemente el número de píldoras – a menor número de píldoras, mejor. Por tanto, el agobio causado por las píldoras es una consideración importante cuando se elige un régimen de tratamiento (Bartlett 2001). Sin embargo, la terapia más simple no necesariamente es la mejor. De hecho, recientemente han empezado a surgir algunas diferencias en cuanto a la eficacia que se considerarán posteriormente en el texto. La elección del régimen inicial siempre se debería adaptar a la situación individual con respecto a la adherencia, las enfermedades simultáneas, los medicamentos concomitantes y las necesidades del paciente. A continuación se mencionan los puntos importantes que se deben considerar en el régimen inicial.

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Consejos prácticos para la terapia de primera línea: ! El primer régimen ofrece al paciente la mejor oportunidad de éxito a largo plazo; por lo que este régimen debería ser potente y duradero. ! Las ventajas y las desventajas de las diferentes combinaciones deberían discutirse con el paciente – normalmente hay tiempo suficiente para hacerlo. ! El régimen inicial idealmente debería administrarse en un máximo de dos dosis diariamente. Se deberían considerar las combinaciones de una administración diaria. ! A fin de mantener opciones abiertas para la posteridad, la terapia de primera línea no debería incluir las tres clases de medicamentos. ! Se debería tener cuidado para evitar el traslape de toxicidades. ! No insista en la superioridad teórica de las combinaciones si la realidad requiere de una elección distinta. ! ¡Cada paciente debería de recibir el ART que puede tomar! ! Todos los medicamentos se deberían iniciar el mismo día – ¡No introduzca la monoterapia o la terapia dual! ! Asegúrese de verificar si el paciente sería elegible para un ensayo clínico. Se debería alentar a todos los pacientes a participar en ensayos clínicos, especialmente si son vírgenes al tratamiento.

¿Qué se debe aclarar de antemano?
Aspectos de la administración ¿El paciente realmente puede tomar medicamentos varias veces al día? ¿Es esto realista con respecto a la situación individual, profesional o social? Si existe la duda, es preferible un régimen más simple a otro que presumiblemente es más efectivo. Por ejemplo, los usuarios de drogas intravenosas podrían ser incapaces de cumplir con un régimen complicado o de numerosas píldoras. En esta situación, se han descrito los regímenes de una administración diaria para los usuarios de drogas i.v. (Proenca 2000, Staszewski 2001, Conway 2002), que también son apropiados para la Terapia Observada Directamente (Directly Observed Therapy, DOT). Para muchos pacientes el número de píldoras o de requerimientos de ingesta de comida son importantes. El intervalo de regímenes iniciales permitidos y recomendados varía de 2 a 16 píldoras por día. Algunos encuentran inaceptable tener que tomar píldoras en ciertos momentos durante el día, con el estómago vacío o con alimentos grasosos. Actualmente los pacientes son más demandantes que hace algunos años – ¡Es justificable, hay alternativas! Hasta el tamaño de las tabletas puede ser un problema para algunos pacientes. Estos aspectos se deben comentar antes de iniciar la terapia. Enfermedades simultáneas Cada paciente debe ser interrogado a fondo y examinado con respecto a las posibles enfermedades simultáneas antes de iniciar el tratamiento. Esto debe considerarse al

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elegir un régimen. El ddI está contraindicado en los pacientes con pancreatitis. De igual forma, la polineuropatía preexistente requiere que se evite todo medicamento d (ddI, ddC, d4T). La diabetes no dependiente de insulina puede volverse dependiente de la insulina durante el tratamiento con PI. En estos casos se debería considerar cuidadosamente el uso de PI para la terapia de primera línea. La enfermedad hepática y la hepatitis crónica también se deben considerar porque el riesgo de desarrollar hepatotoxicidad severa con nevirapina o con ritonavir es más alto en estos pacientes (Den Brinker 2000, Martinez 2001, Saves 1999, Sulkowski 2000+2002). Sin embargo, un estudio publicado recientemente conducido en más de 1,000 pacientes, no encontró diferencia entre el lopinavir/ritonavir y el nelfinavir en pacientes con hepatitis C (Sulkowski 2004). El 3TC o el FTC y de preferencia también el tenofovir deberían incorporarse en el primer régimen en pacientes con hepatitis B. También se deben considerar otras enfermedades como la enfermedad renal (véase la Tabla 6.2). Interacciones con medicamentos y drogas Las interacciones son importantes en la elección de los regímenes de combinación. En tanto que las interacciones entre los medicamentos antirretrovirales son bien conocidas, las interacciones con otros medicamentos concomitantes suelen estar menos definidas. Recientemente se demostró la necesidad urgente de más investigaciones en un estudio que evaluó las interacciones entre HAART y las estatinas. En voluntarios sanos, la medición de las concentraciones plasmáticas mostró que las concentraciones de simvastatina estaban elevadas en 3,059 % después de la administración simultánea con ritonavir o saquinavir (Fichtenbaum 2002). Se describió un caso de rabdomiólisis fatal con simvastatina y nelfinavir (Hare 2002). Se deberían evitar muchos medicamentos en combinación con ciertos medicamentos antirretrovirales puesto que pueden ocurrir interacciones incaculables. Entre estas se incluyen ciertos contraceptivos. Incluso algunos medicamentos que a primera vista no parecen problemáticos pueden tener efectos desfavorables: un estudio que recibió mucha atención mostró que las concentraciones de saquinavir en plasma estaban reducidas a la mitad debido a la administración simultánea de cápsulas de ajo (Piscitelli 2002). Aun una sustancia aparentemente inocua como la vitamina C puede influir en las concentraciones en plasma. Un estudio pequeño en voluntarios sanos mostró que un gramo de vitamina C puede disminuir significativamente las concentraciones de indinavir no potenciado (14 %) (Slain 2003).

6. Cómo iniciar HAART
Tabla 6.2: Enfermedades concomitanes que requieren precaución con medicamentos específicos. Estas recomendaciones no son contraindicaciones absolutas. Enfermedad Hepatitis B activa Precaución con Nevirapina, PI potenciados (En contraste: el 3TC, el FTC, el tenofovir son benéficos) Hepatitis C activa Abuso de sustancias activas, sustitución Anemia Hipertensión arterial Diarrea crónica, enfermedades intestinales Diabetes mellitus Nevirapina, PI potenciados NNRTI, ritonavir AZT, posiblemente también el 3TC Indinavir Nelfinavir, lopinavir, otros PI

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PI (especialmente si la diabetes mellitus no dependiente de insulina está en riesgo de convertirse en diabetes mellitus dependiente de insulina) PI (potencialmente benéfico: la nevirapina) Indinavir, tenofovir ddI d4T, ddC, ddI Efavirenz

Infarto al miocardio Enfermedad renal Pancreatitis Polineuropatía Psicosis, otras enfermedades del sistema nervioso central

Los anticoagulantes derivados de la coumarina como es la warfarina también pueden ser un problema – el ritonavir puede reducir significativamente las concentraciones en plasma (Llibre 2002). Otros “medicamentos problema” habituales incluyen los remedios para la migraña, medicamentos procinéticos, y los sedantes. Se describió un caso fatal con ergotamina y ritonavir (Pardo 2003). Las drogas o el alcohol también pueden interaccionar con HAART. Para aquellos que están en programas de sustitución, el requerimiento de metadona puede incrementar significativamente por ciertos medicamentos antirretrovirales tales como la nevirapina y el efavirenz (Clarke S 2001). En menor grado esto también es cierto para el ritonavir y el nelfinavir. Hay datos inconsistentes sobre el lopinavir, pero también se pueden requerir ajustes de dosis (McCance-Katz 2003, Stevens 2003). El tenofovir no parece tener interacciones suficientes con la metadona (Smith 2004). Otras combinaciones pueden causar efectos todavía más peligrosos. Se han reportado varias muertes después de la administración simultánea de ritonavir y anfetaminas o éxtasis, o el narcótico popular gama-hidroxibutirato (GHB), Samsonit™ o con el “éxtasis líquido”; Hales 2000, Harrington 1999. El ritonavir en particular puede inhibir el metabolismo de varios medicamentos como las anfetaminas, la ketamina o el LSD (hay una revisión excelente de Antoniou 2002). Se aconseja que el médico y el paciente tengan una conversación abierta sobre el uso de drogas antes de iniciar la terapia. La marihuana y el THC parecen tener un potencial bajo de interacción (Kosel 2002). Las anfetaminas parecen ser particularmente peligrosas y neurotóxicas en los pacientes con HIV (Langford 2003).

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No todos los fármacos pueden comentarse aquí. Muchos se describen en los capítulos respectivos de medicamentos y en el capítulo sobre interacciones. Se recomienda siempre leer la información para prescripción del empaque. El inicio de HAART representa una buena oportunidad para reevaluar los medicamentos prescritos existentes. Toxicidades acumulativas Durante la selección de la terapia se deberían considerar varias toxicidades potencialmente acumulativas. Si se necesitan otros medicamentos mielotóxicos (el valganciclovir), se debe tener precaución con el AZT. Lo mismo es cierto para el interferón, la hidroxiurea, la dapsona y la ribavirina. Los pacientes bajo tratamiento con aciclovir tienen problemas renales con una frecuencia significativamente mayor cuando reciben indinavir (Herman 2001). El tenofovir también se debería evitar cuando hay problemas renales o en presencia de medicamentos potencialmente nefrotóxicos.

¿Qué clase de medicamentos se deben usar?
Todas las combinaciones usadas actualmente como regímenes iniciales constan de dos análogos de nucleósidos más un PI, o un NNRTI o un tercer análogo de nucleósido. Cualquier otra combinación es experimental o es difícil de justificar fuera del marco de los estudios clínicos. Las ventajas y los problemas de estas tres estrategias se esbozan en la siguiente tabla. Hay pocos estudios que comparan estas tres estrategias. La industria farmacéutica tiene un interés limitado en proyectos tan largos. De hecho ¿Por qué determinar con inmensos compromisos financieros, que el medicamento propio podría ser más débil? Por lo tanto, estos estudios usualmente se llevan a cabo independientemente de la industria. En el estudio Atlantic se asignaron aleatoriamente 298 pacientes de manera abierta para recibir d4T+ddI+3TC versus d4T+ddI+nevirapina versus d4T+ddI+indinavir (Van Leeuwen 2003). Después de 48 semanas, 49 %, 49 % y 40 % de los pacientes respectivamente, alcanzaron una carga viral menor a 50 copias/ml en el análisis de intento de tratar (ITT). Estas diferencias no fueron significativas. Sin embargo, varios subanálisis (de los pacientes con carga viral alta a las 96 semanas) mostraron diferencias: aunque el indinavir y la nevirapina fueron comparables, fueron significativamente mejores que el 3TC. Este estudio proporcionó los primeros argumentos contra la terapia con tres inhibidores de transcriptasa inversa (RT). Las combinaciones probadas en el estudio Atlantic ya son obsoletas. En el ensayo clínico CLASS se está probando lo siguiente con un régimen estructural de ABC+3TC: amprenavir/ritonavir como régimen de PI potenciado, efavirenz como una opción de NNRTI, y d4T como un tercer análogo de nucleósido. Los datos de 297 pacientes a las 48 semanas están disponibles (Bartlett 2002). Al igual que en el estudio Atlantic, las diferencias entre los diferentes brazos no fueron significativas con base en el ensayo de la carga viral normal con un límite de detección de 400 copias/ml. Las diferencias se volvieron evidentes con el ensayo ultrasensible, en el que sólo el brazo con NNRTI tuvo ventaja. Esto también fue cierto para un subgrupo de pacientes con carga viral elevada superior a 100,000 copias/ml. Es interesante que no hubo diferencia entre los otros dos brazos

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evaluados (régimen potenciado de PI versus tres inhibidores de RT), aunque parece que la tasa de fracaso virológico en el brazo con tres inhibidores de RT fue relativamente alta. Aquí se discuten las diferentes estrategias en más detalle. También se considerarán las opciones que habrán de tener un papel más importante en el futuro, como evitar los inhibidores de RT, las combinaciones que se administran una vez al día y las terapias de inducción. Son efectivas y prometedoras de acuerdo a los datos actuales preliminares, pero todavía no se pueden recomendar. Se mencionarán las combinaciones problemáticas que es mejor evitar.
Tabla 6.3: Combinación de medicamentos de diferentes clases: Ventajas (") y desventajas (#) 2 inhibidores de RT + PI " muchos datos, con parámetros clínicos y en pacientes con compromiso inmunológico significativo " disponibilidad de datos a largo plazo " una barrera genética alta para resistencia (son necesarias muchas mutaciones de resistencia) # una gran carga de píldoras (para algunos PI antiguos), regímenes de administración parcialmente estrictos # interacciones medicamentosas frecuentes 2 inhibidores de RT + NNRTI " equivalente, probablemente hasta con mejor supresión de la carga viral que otros PI " carga ligera de píldoras, tal vez una administración al día "deja opciones de PI 2 inhibidores de RT + 3er inhibidor de RT " carga ligera de píldoras, fácil de administrar

" deja muchas opciones " pocas interacciones

# efecto clínico no probado (sólo hay estudios de marcadores surrogados)

#menos potente, especialmente con cargas virales más altas con combinaciones de tres inhibidores de RT que contienen tenofovir # sin parámetros clínicos, sin datos a largo plazo

# no hay datos en pacientes con compromiso inmunológico significativo # presenta resistencia cruzada completa rápidamente # se requiere monitoreo estricto al inicio (esp. nevirapina), alergias frecuentes

#algunos PI con resistencia cruzada, deja opciones limitadas # toxicidad a largo plazo, lipodistrofia, dislipidemia con la mayoría de los PI

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Dos análogos de nucleósidos más un PI
La combinación de dos inhibidores de RT más un inhibidor de proteasa es el único régimen HAART avalado por datos de eficacia de estudios aleatorizados con parámetros clínicos hasta la fecha (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). De mayor importancia es que se dispone de datos de períodos más largos que para otras combinaciones. Algunos estudios han estado en curso durante cinco o seis años (Gulick 2003, Hicks 2003). A muchos expertos todavía les gusta utilizar estas combinaciones, particularmente en pacientes con SIDA o con una carga viral elevada, pues otra ventaja es la eficacia relativamente considerable con respecto a la resistencia viral. No obstante, estos regímenes suelen involucrar una carga de píldoras considerable y efectos colaterales frecuentes lo cual dificulta la adherencia. A continuación se describen brevemente las combinaciones más frecuentes. Dos inhibidores de RT más lopinavir/r Estas combinaciones son de las más frecuentes en la terapia inicial, y en muchas guías están clasificadas como los regímenes de preferencia. La eficacia a largo plazo parece ser buena (Hicks 2003). Hasta la fecha no se ha descrito resistencia para esta terapia. La combinación de d4T+3TC+lopinavir/r al parecer mostró mayor eficacia que d4T+3TC+nelfinavir en el único estudio comparativo descrito hasta la fecha. En la semana 48, 67 % versus 52 % de los pacientes tuvieron una carga viral inferior a 50 copias/ml (Walmsley 2002). Si acaso este fármaco es más efectivo para la terapia inicial que otros PI potenciados, es incierto en este momento. Tampoco es claro si el tratamiento sería efectivo si fracasa el lopinavir/r. El régimen estructural de inhibidores de RT utilizado con más frecuencia ha sido el de d4T+3TC. También hay datos positivos con TDF+FTC (Molina 2004). Dos inhibidores de RT más saquinavir/r La combinación de AZT+ddC+saquinavir-HGC fue la primera combinación de PI para la cual se mostró un beneficio en la supervivencia en un estudio aleatorizado. De hecho, este es el estudio aleatorizado de HIV más extenso que se ha realizado (Stellbrink 2000). No obstante, en la actualidad el saquinavir generalmente se administra en su forma potenciada (saquinavir/r) y con otros NRTI. La carga de píldoras sería muy alta sin la adición del ritonavir, pues la biodisponibilidad del saquinavir es muy baja. La tolerabilidad probablemente es mejor que para el indinavir/r, que ya no se recomienda como terapia de primera línea (Dragstedt 2003). Se obtuvo la licencia para la combinación potenciada de 1,000 mg de saquinavir con 100 mg ritonavir, ambos dos veces diariamente. El saquinavir ya está disponible en tabletas de 500 mg. ABC+3TC más fosamprenavir Glaxo Smith Kline ha iniciado numerosos estudios en años recientes para probar sus otros dos inhibidores de RT ABC+3TC en regímenes estructurales. La tableta de combinación fija Kivexa™ proporciona una opción nueva de una sola administración al día. En los estudios NEAT y SOLO, la combinación de ABC+3TC mostró eficacia buena junto con el fosamprenavir (Gathe 2004, Rodriguez-French 2004). Sólo hay datos limitados de otras combinaciones de PI. Por lo tanto, recomendamos el fosamprenavir como la mejor opción para la

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combinación con el régimen estructural de ABC+3TC. A pesar de que hay datos buenos sobre el efavirenz (Gazzard 2003, DeJesus 2004, Podzamczer 2004), no recomendamos la combinación de ABC+3TC más un NNRTI como terapia de primera línea debido al surgimiento potencialmente problemático de alergia (¿abacavir? ¿NNRTI?), que podría poner en riesgo innecesario las opciones de tratamiento futuras. Dos inhibidores de RT más nelfinavir Las combinaciones de nelfinavir han sido las de uso más frecuente entre los regímenes de ART. Los estudios para la obtención de la licencia probaron el nelfinavir principalmente con AZT+3TC (Saag 2001, Gartland 2001). En el estudio Combine, el nelfinavir pareció ser ligeramente más débil que la nevirapina (Podczamzer 2002). En el estudio CPCRA042, el nelfinavir fue tan efectivo como el ritonavir, pero con una tolerabilidad significativamente mejor (Perez 2002). Sin embargo, el nelfinavir es menos potente cuando se compara directamente con otros PI como el fosamprenavir (potenciado o no) o el lopinavir/r (Walmsley 2002, Gathe 2004, Rodriguez-French 2004). Las combinaciones que contienen nelfinavir tienen una gran carga de píldoras y se asocian con diarrea, por lo que generalmente ya no los recomendamos como terapia de primera línea.

Dos análogos de nucleósidos más un NNRTI
Los NNRTI tienen un efecto igual o probablemente superior sobre los marcadores surrogados en combinación con los PI. Los NNRTI han funcionado bien en numerosos estudios aleatorizados: los regímenes basados en efavirenz en los estudios 006, ACTG 384, ACTG 5095 o CLASS fueron superiores al indinavir, nelfinavir, amprenavir/r o a tres inhibidores de RT (Staszewski 1999, Robbins 2003, Gulick 2004, Bartlett 2002). En los estudios Combine o Atlantic, los regímenes con nevirapina fueron al menos equivalentes al nelfinavir y al indinavir, y mejores que tres inhibidores de RT (Podzamczer 2002, van Leeuwen 2003). En el estudio 2NN, una comparación directa mostró que no hay mayor diferencia entre el efavirenz y la nevirapina (van Leth 2004). Las ventajas de los regímenes de NNRTI incluyen el número reducido de píldoras y la buena tolerabilidad. En contraste con los PI, no se dispone de datos con parámetros clínicos. Tampoco hay datos a largo plazo ni estudios en pacientes con compromiso inmunológico severo. Una desventaja de las combinaciones con NNRTI es el desarrollo rápido de resistencia cruzada. AZT+3TC más nevirapina o efavirenz Estos regímenes están entre los que se han usado con más frecuencia durante los últimos años (006, Combine, ACTG 384, 5095). Los pacientes deben estar conscientes de los efectos colaterales que se pueden presentar durante las primeras semanas. Al inicio podría haber náusea y las alergias a los NNRTI no son raras. El escalamiento de dosis de nevirapina después de 2 semanas es esencial debido a que este induce su propio metabolismo. También es esencial el monitoreo de los posibles efectos colaterales del efavirenz sobre el CNS. Una vez que han transcurrido las primeras semanas sin complicaciones, generalmente se puede

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continuar con una combinación como la de AZT+3TC más nevirapina o efavirenz durante muchos años sin grandes problemas. Algunos médicos todavía usan ddI en lugar de 3TC. No recomendamos esto porque el ddI debe tomarse sólo con el estómago vacío y el AZT se tolera mejor con alimentos. La combinación de AZT+ddI+nevirapina debería al menos ser mencionada ya que probablemente es la más antigua de HAART. Se probó entre 1993 y 1996 en el estudio ACTG 193A. Aquí mostró superioridad sobre las terapias duales en pacientes inmunológicamente avanzados con respecto a la supervivencia y a la progresión de la enfermedad, aunque la diferencia no fue significativa para la progresión de la enfermedad (Henry 1998). La combinación de AZT+ddI+ nevirapina también se investigó bien en los estudios INCAS y ACTG 241 (Raboud 1999, D'Aquila 1996). TDF+3TC/FTC más efavirenz (o nevirapina) Esta parece ser una buena combinación. En el estudio doble ciego Gilead 903, la eficacia virológica fue equivalente a la de d4T+3TC (más efavirenz), y la tolerabilidad fue significativamente mejor (Gallant 2004). La toxicidad se redujo, y la polineuropatía, la lipodistrofia e incluso los cambios en la concentración de lípidos fueron significativamente menos frecuentes en el brazo de tenofovir. En el estudio Gilead 934, la combinación de TDF+FTC más efavirenz fue más efectiva que la de AZT+3TC después de 24 semanas debido a la tolerabilidad (Gazzard 2004). Hasta la fecha no hay datos confiables sobre la nevirapina en combinación con TDF+3TC/FTC, pero no se espera que sea significativamente diferente. d4T+3TC más efavirenz o nevirapina La combinación de D4T+3TC es útil si hay problemas con la hematopoyesis (anemia o trombocitopenia). Esto es aplicable a pacientes que reciben quimioterapia, ganciclovir o ribavirina. En el estudio 2NN, la combinación de d4T+3TC+efavirenz y la combinación de d4T+3TC+nevirapina fueron comparables (Van Leth 2004). En el estudio australiano OzCombo2 la combinación de d4T+3TC con nevirapina fue tan efectiva como d4T+ddI o AZT+3TC (French 2002).

Tres análogos de nucleótidos (nucleósidos)– Tres inhibidores de RT
Las terapias con tres inhibidores de RT, por ejemplo las combinaciones de tres análogos de nucleósidos o de dos análogos de nuclósidos y uno de nucleótidos, tienen varias ventajas: pocas píldoras, pocas interacciones, no presentan los efectos colaterales típicos de los PI o de los NNRTI, y reservan dos clases completas de medicamentos para después. Una gran desventaja de las terapias con tres inhibidores de RT es que parecen ser menos potentes que otras combinaciones. AZT+3TC+ABC La combinación de AZT+3TC+ABC en una sola tableta (Trizivir™) es la combinación clásica de tres inhibidores de RT y es uno de los regímenes más simples de HAART en cuanto al número de píldoras. Solamente dos píldoras al día

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comprenden una combinación triple. No solamente los pacientes con problemas de adherencia, sino también los que están bajo comedicación con potencial alto de interacciones (tuberculosis y terapia para MAC, warfarina), son apropiados para este régimen. La combinación generalmente es bien tolerada, aunque se requiere la supervisión cuidadosa sobre las reacciones de hipersensibilidad al abacavir. La dosis de AZT del Trizivir™ y del Combivir™ puede ser muy alta para algunos pacientes. Las dosis del Trizivir™ no parecen ser tan efectivas como las de algunas combinaciones “divergentes” que comprenden varias clases de medicamentos. Aunque esta combinación funcionó muy bien en los estudios CNA3007 y ESS40002 con nelfinavir (combinada con AZT+3TC o d4T+3TC, Kumar 2002, Matheron 2003), hubo evidencia de su inferioridad cuando se comparó con el indinavir en el estudio CNA3005: un número semejante de pacientes tuvieron una carga viral menor a 400 copias/ml después de un año. Sin embargo, hubo una diferencia importante en los pacientes con carga viral basal mayor a 100,000 copias/ml, y sólo el 31 % (Trizivir) versus 45 % (AZT+3TC+Indinavir) alcanzaron una carga viral menor a 50 copias/ml (Staszewski 2001). Pero este fue un estudio doble ciego, aleatorizado – y todos los pacientes tuvieron que tomar un total de 16 tabletas diariamente distribuidas en tres administraciones, lo cual eliminó la posibilidad de cualquier efecto positivo a favor de la adherencia al Trizivir™. El estudio CN3014 abierto, aleatorizado, tampoco mostró diferencias significativas entre las combinaciones de AZT+3TC+abacavir y AZT+3TC+indinavir – pero este estudio también tuvo problemas metodológicos (Vibhagool 2004). El estudio ACTG 5095 probó por primera vez los regímenes que contienen AZT+3TC+ABC contra los que contienen NNRTI (Gulick 2004). En este estudio doble ciego, aleatorizado, 1,147 pacientes vírgenes a tratamiento recibieron AZT+3TC+ABC, o AZT+3TC más efavirenz, o AZT+3TC+ABC más efavirenz. El parámetro de eficacia fue el fracaso virológico, definido como una carga viral superior a 200 copias/ml después de 16 semanas o más. Después de un estudio de 32 semanas, el 21 % de los pacientes en el brazo de Trizivir™ tuvo una carga viral superior a 200 copias/ml – en una evaluación combinada de los brazos de efavirenz esta proporción fue sólo del 11 %. Esta diferencia fue significativa y como resultado se suspendió el brazo de tres inhibidores de RT. En la semana 48, el 74 % vs. 89 % tuvo una carga viral inferior a 200 copias/ml. Terapia con tres inhibidores de RT que incluye TDF (y con cuatro inhibidores de RT) En 2003 varios estudios demostraron que la combinación de tenofovir más dos análogos de nucleósidos es desfavorable. Después de que en un estudio inicial piloto con 19 pacientes se reportaron respuestas deficientes con ABC+3TC+tenofovir (Farthing 2003), el estudio ESS3009 finalmente anunció el final de las terapias de TDF con tres inhibidores de RT (Gallant 2003). El estudio investigó la combinación fija administrada una vez diariamente de ABC+3TC más tenofovir contra ABC+3TC más efavirenz. Después de la evaluación de los primeros 194 pacientes vírgenes a tratamiento de un total de 345, el estudio se suspendió – el 49 % de los pacientes en el brazo de tenofovir presentó fracaso virológico al tratamiento, en comparación con solamente el 5 % en el brazo con

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efavirenz. En el primer análisis genotípico de resistencia se encontró la mutación M184V en un gran número de pacientes con fracaso al tratamiento en el brazo de tenofovir, en combinación con la mutación K65R de resistencia a TDF en la mayoría de los casos. La pequeña barrera de resistencia genética probablemente es la causa de este resultado deficiente, que también se observó en los pacientes no vírgenes a tratamiento que querían simplificar HAART (Hoogewerf 2003). La combinación de ddI+3TC+tenofovir también parece ser mala (Jemsek 2004). No obstante, hemos tenido una buena experiencia con AZT+3TC+tenofovir en un estudio multicéntrico. El análogo de timidina parece ser protector contra las mutaciones asociadas con el tenofovir (Mauss 2005). Al menos dos estudios prospectivos han reportado respuestas buenas con la terapia con cuatro inhibidores de RT con AZT+3TC+abacavir más tenofovir (DeJesus 2004, Moyle 2004). La toxicidad a largo plazo y la eficacia de estas combinaciones se desconoce. Otras terapias con tres inhibidores de RT Además de las terapias que incluyen Trizivir™ y tenofovir, en muchos estudios se han estudiado las terapias con tres inhibidores de RT. Como era de esperarse, los resultados son heterogéneos. En el estudio abierto, aleatorizado CLASS, la combinación de d4T+3TC+ABC fue tan efectiva como la combinación de ABC+3TC más amprenavir/r potenciado, pero menos efectiva que la combinación de ABC+3TC más efavirenz. Después de 48 semanas el 62 % de los pacientes tuvieron una carga viral inferior a 50 copias/ml, en comparación con el 59 % y el 76 % en lo otros dos brazos (Bartlett 2002). Durante 2003 en Dinamarca se obtuvieron resultados más deficientes con la combinación de d4T+ddI+ABC (Gerstoft 2003). En este estudio abierto, aleatorizado sólo el 43 % de los pacientes tuvieron una carga viral inferior a 20 copias/ml después de 48 semanas. Este resultado fue significativamente menor que en los otros dos brazos (69 % con AZT+3TC más nelfinavir+nevirapina, y el 62 % con AZT+3TC más saquinavir+ritonavir). En el estudio Atlantic, la combinación de d4T+ddI+3TC tuvo un resultado virológico significativamente más débil que la combinación de d4T+ddI más indinavir o nevirapina (Van Leeuwen 2003). Después de 96 semanas, la proporción de pacientes con menos de 50 copias/ml en el brazo de tres inhibidores de RT fue sólo del 28 %, en comparación con el 44 % y el 55 % en los dos brazos divergentes. También hay datos disponibles de la combinación de AZT+ddI+3TC (Lafeuillade 1997) y de la combinación de d4T+FTC+ABC, con la que en el 63 % de 188 pacientes se alcanzó una carga viral inferior a 400 copias/ml después de 48 semanas (Sanne 2003). La mayoría de los expertos coinciden en que con base en la experiencia negativa con las combinaciones de tenofovir antes descritas, las combinaciones sin análogos de timidina generalmente no deberían usarse como regímenes de tres inhibidores de RT. Resumen de terapias iniciales con tres inhibidores de RT Es difícil continuar promoviendo tres inhibidores de RT, al menos como regímenes iniciales. Aun si se hace caso omiso de los pésimos resultados de las terapias que contienen tenofovir, esta estrategia es un poco más pobre en comparación con los regímenes divergentes. Por otra parte, sería incorrecto descartar por completo las

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terapias con tres inhibidores de RT porque la estrategia tiene algunas ventajas, en particular para los pacientes con problemas de adherencia y para aquellos con numerosas comedicaciones con el potencial de interacciones. También es posible preguntarse si a largo plazo las combinaciones de tres inhibidores de RT son tan buenas como las combinaciones divergentes a pesar de que tienen una tasa mayor de fracaso al tratamiento a un año. Esta pregunta es válida puesto que los regímenes posteriores podrían funcionar mejor. La terapia con tres inhibidores de RT también se considera como terapia de mantenimiento (véase el siguiente capítulo).

Combinaciones futuras
Las combinaciones futuras deben ser más efectivas, simples y tolerables. No obstante, no siempre hay tiempo para esperar al desarrollo de nuevos medicamentos. Como resultado, se están investigando tres aproximaciones con los fármacos disponibles actualmente: las combinaciones sin análogos de nucleósidos (se omiten los inhibidores de RT); las combinaciones que requieren sólo una administración al día, y las llamadas terapias de inducción constituidas por combinaciones intensivas de más de tres medicamentos activos o medicamentos de tres clases diferentes. Omisión de inhibidores de RT Todos los regímenes clásicos de HAART hasta la fecha han incluido una “columna vertebral” constituida por dos análogos de nucleótidos o de nucleósidos. Las principales razones de esto son históricas: los análogos de nucleósidos fueron los primeros medicamentos disponibles contra el HIV. Cuando los NNRTI y los PI estaban en desarrollo, el tratamiento con dos análogos de nucleósidos era común. Con el conocimiento creciente de la toxicidad mitocondrial de los análogos de nucleósidos, los expertos han cuestionado cada vez más este concepto. La evasión de los inhibidores de RT, por ejemplo la omisión completa de análogos de nucleósidos, es un lema que cada vez se discute más. Las combinaciones que solamente incluyen PI ya se están usando con frecuencia en la terapia de rescate (véase el capítulo correspondiente). ¿Pero para terapia inicial? Debido a que a la combinación de indinavir+efavirenz le fue muy mal en el estudio 006 (Staszewski 1999), la omisión de inhibidores de RT parecía ser cosa del pasado. Pero cada vez hay más debate sobre los análogos de nucleósidos. Fueron claras las observaciones iniciales de un estudio a largo plazo en el que de 65 pacientes vírgenes a PI, algunos intensificaron la combinación de saquinavir/r con análogos de nucleósidos (Cohen 2002). La lipoartrofia fue significativamente menos frecuente después de cinco años en los 28 pacientes que no recibieron análogos de nucleósidos adicionales. Esto confirma que de acuerdo a lo que se sospechaba, los análogos de nucleósidos parecen ser la principal causa de lipoatrofia. La Tabla 6.4 muestra los primeros resultados sobre esta hipótesis. Hasta la fecha hay solamente un estudio aleatorizado al respecto. En el estudio EASIER se trataron pacientes con indinavir/r y efavirenz, con o sin la adición de d4T. El análisis a las 48 semanas mostró efectos comparables con respecto a los marcadores surrogados – y el d4T no tuvo efecto adicional alguno. Sin embargo, este estudio estuvo comprometido por la tasa de salida prematura relativamente alta, reflejada en los resultados deficientes del análisis ITT (Stek 2003). Tampoco es

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claro si hay mejoría en la toxicidad mitocondrial y en los efectos colaterales al omitir los inhibidores de RT. Un subestudio del HIVNAT009 reportó la resolución de la lipoatrofia y el incremento de la grasa visceral y de la grasa subcutánea de los miembros (Boyd 2003b).
Tabla 6.4: Estudios prospectivos con resultados de los análisis intento de tratar, de omisión de inhibidores de RT en pacientes vírgenes a tratamiento y en pacientes con poca experiencia al tratamiento. n vírgenes a tratamiento Staszewski 1999 148 (126)* Combinación Proporción < 50 copias/ml

EFV+IDV (estudio 006)

47 % después de 48 semanas 35 % después de 144 semanas 87 % después de 48 semanas 53 % después de 48 semanas 73 % después de 48 semanas (< 400) 71 % después de 52 semanas 76 % después de 48 semanas

Boyd 2003a Stek 2003 Raffi 2004

61 (0)* 47 (na)* 86 (65) 42 (0)** 20 (4)*

EFV+IDV/r (HIVNAT 009) EFV+IDV/r (EASIER) EFV+LPV/r (BIKS)

LopezCortes 2003 Hellinger 2003

EFV+SQV/r SQV+LPV/r

*Pacientes vírgenes a tratamiento. **22/42 con menos de 50 copias/ml en el momento del cambio. Número de pacientes completamente vírgenes a tratamiento en paréntesis. na = no disponible (not available).

A pesar de estos datos parece prematuro poder recomendar realmente la omisión de inhibidores de RT como alternativa equivalente. Los conceptos innovadores como los del estudio LORAN son interesantes. Se prueba la combinación de atazanavir+lopinavir/r contra la combinación de AZT+3TC+lopinavir/r en un diseño aleatorizado. En los EE UU el estudio ACTG 5142 es similar, en el que el brazo sin inhibidores de RT consta de efavirenz-lopinavir/r. Los resultados no se esperan antes del final de 2005. Una administración al día A finales de 2004 la administración única al día de los siguientes diez medicamentos estaba permitida en Europa: ddI, abacavir, FTC, 3TC, d4T-PRC (d4T XR), efavirenz, tenofovir, atazanavir y fosamprenavir. Los siguientes medicamentos en espera de la aprobación incluyen la nevirapina y el lopinavir/r. Como resultado, en los últimos meses han surgido múltiples opciones nuevas de terapias iniciales que se administran una vez al día. Los estudios iniciales en pacientes vírgenes al tratamiento generalmente no son controlados y han tenido

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muy buenos resultados (véase la siguiente tabla). Debe considerarse que la mayoría de los datos obtenidos hasta la fecha proviene de estudios muy pequeños. ¿Qué tan buenos son los regímenes de una administración al día en comparación con los de dos administraciones al día? Sólo en pocos estudios se han probado las combinaciones de una administración al día como terapia inicial contra los regímenes clásicos en un diseño aleatorizado. En un pequeño estudio italiano la combinación de ddI+3TC+efavirenz fue significativamente mejor que la combinación de Combivir™+efavirenz y Combivir™+nelfinavir (Maggiolo 2003). En el ensayo clínico FTC-301 la combinación de ddI+FTC+efavirenz fue mejor que la combinación de ddI+d4T+efavirenz. Este estudio se suspendió prematuramente después de un seguimiento a mediano plazo de 42 semanas que evidenció la ventaja (de eficacia y tolerabilidad) del brazo de una administración al día (Saag 2004). En el estudio ZODIAC, el abacavir administrado una vez al día no fue inferior al abacavir administrado dos veces al día (ambos en combinación con 3TC+efavirenz; Gazzard 2003).
Tabla 6.5: Estudios relevantes de una administración al día en pacientes vírgenes a tratamiento. Estudio DeJesus 2004 Gazzard 2003 Jayaweera 2004 Maggiolo 2001 Molina 2001 Gathe 2004 Saag 2004 Staszewski 2000 n 123 385 70 75 40 115 286 70* Combinación AZT+3TC+ABC+TDF ABC+3TC+EFV d4T-PRC+3TC+EFV ddI+3TC+EFV ddI+EFV+FTC TDF+FTC+LPV/r ddI+FTC+EFV ddI+3TC+NVP Proporción con < 50 copias/ml 71 % después de 24 semanas (ITT) 66 % después de 48 semanas (ITT) 71 % después de 48 semanas (ITT) 77 % después de 48 semanas (ITT) 90 % después de 64 semanas (< 400, ITT) 70 % después de 48 semanas (ITT) 76 % después de 60 semanas (ITT) 70 % después de 24 semanas (OT)

ITT = intento de tratar, OT = bajo tratamiento, *El 68 % eran vírgenes a tratamiento.

En varios estudios actualmente se está investigando el cambio a regímenes de una administración al día. Los datos iniciales sobre las combinaciones de ddI+TDF+nevirapina, ddI+FTC+efavirenz o d4T-PRC+3TC+efavirenz indican que esto también parece funcionar (Negredo 2004, Brett-Smith 2003, Molina 2003). Argumentos contra los regímenes de una administración al día A pesar de los estudios antes mencionados, algunos expertos temen que la administración única al día pueda no ser favorable con respecto al desarrollo de resistencia. Si se olvida una dosis, se pierde el día completo de tratamiento. Por lo

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tanto estos regímenes pueden ser “menos indulgentes”, particularmente si hay problemas de adherencia (y este es exactamente el grupo de pacientes en el que se están usando estas terapias). Es probable que los valores pico tan altos también reduzcan la tolerabilidad, como se ha sugerido en diversos estudios. En el estudio 2NN, el brazo de una administración al día con nevirapina tuvo una incidencia mayor de hepatotoxicidad (Van Leth 2004). En el estudio 418, una administración al día de lopinavir causó significativamente más diarrea que dos administraciones al día (Molina 2004). Las concentraciones mínimas de los medicamentos también son más bajas con los regímenes de una administración al día. En el estudio CONTEXT esto se volvió relevante puesto que los niveles mínimos de fosamprenavir en pacientes no vírgenes a tratamiento fueron muy bajos (Elston 2004). Por esta razón, no se recomienda una administración al día de fosamprenavir en el tratamiento de pacientes no vírgenes a tratamiento. Las concentraciones mínimas de lopinavir a veces también son muy bajas, y con frecuencia no pueden incrementarse a niveles suficientes aun con la administración de píldoras (Burger 2004). Además, aún resta demostrar que los regímenes de una administración al día realmente mejoran la adherencia. En nuestra experiencia, el cambio de tres a dos dosis al día es un salto mayor que el cambio de dos a una dosis al día. Un meta análisis de reciente publicación mostró que la adherencia es mejor para los regímenes de una administración que para los regímenes de tres o cuatro administraciones al día. No obstante, la diferencia con los regímenes de dos administraciones al día no fue significativa (Claxton 2001). Otro estudio también mostró que no hay diferencia entre los regímenes de una administración al día y los regímenes de dos administraciones al día, en tanto que los últimos sean simples y tengan buena tolerabilidad (Stone 2004). Los pacientes solicitan el régimen de una administración al día pero sólo cuando no hay restricciones con respecto a la ingesta de alimentos y si el número de píldoras es bajo (Moyle 2003). Por lo tanto, el elevado número de píldoras asociado con las combinaciones de PI que se administran una vez al día como el saquinavir/r, indinavir/r y lopinavir/r habrán de limitar la popularidad de estos regímenes a pesar de que los datos disponibles sean verdaderamente buenos (Hugen 2000, Kilby 2000, Cardiello 2002+2003, Eron 2004, Molina 2004). Seis a nueve píldoras son demasiadas. Es aconsejable discutir las ventajas y las desventajas de los regímenes de una sola administración al día con el paciente. Desde luego no se requiere que todos los pacientes se traten con estos regímenes, aunque las compañías farmacéuticas declaren lo contrario. Las combinaciones que se han investigado bien deberían tener prioridad (véase la tabla), ya que se ha mostrado que algunos regímenes de una administración al día son subóptimos. Estos no sólo incluyen a los regímenes de tres inhibidores de RT con tenofovir (según se mencionó anteriormente), sino a las combinaciones como la de ddI+tenofovir más efavirenz (Moyle 2004, Podzamczer 2004). Inducción con 4 o 5 medicamentos Hay consenso general sobre el uso de combinaciones triples en la terapia de primera línea. En un meta análisis (Jordan 2002) de 58 ensayos clínicos aleatorizados se

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encontró que el riesgo relativo de progresión de la enfermedad con la terapia triple fue aproximadamente de 0.6 en comparación con la terapia dual. Sin embargo, un número cada vez mayor de médicos están especulando sobre la necesidad de aproximaciones más intensivas en algunos pacientes. El rápido desarrollo de resistencia, que teóricamente es más probable en los pacientes con una carga viral elevada, es motivo de una creciente preocupación. Varios médicos han empezado a administrar el tratamiento inicial con cuatro o hasta cinco medicamentos, y después de varios meses proceden a simplificar el régimen a una combinación triple, una vez que la carga viral ha caído debajo del nivel de detección. Este concepto principalmente teórico no ha sido validado todavía, únicamente se basa en hipótesis teóricas o en estudios más pequeños de prueba del concepto (Ramratnam 2004). Terapia cuádruple o más de tres medicamentos Los datos actuales no apoyan la aproximación de utilizar medicamentos de manera individual. La administración de dos PI o de dos NNRTI en lugar de uno en estudios como el SPICE, el Danish PI o el 2NN difícilmente mostró algún beneficio y algunas veces hasta produjo resultados negativos (Moyle 2000, Katzenstein 2000, van Leth 2004). También hay pocas evidencias a favor de dar tres análogos de nucleósidos en lugar de dos (usualmente el Trizivir™ en lugar del Combivir™). Aunque el estudio piloto TETRA mostró tasas de respuesta relativamente buenas con AZT+3TC+ABC+efavirenz en pacientes con una carga viral elevada, es cuestionable la posibilidad de lograr esto con menos inhibidores de RT (Easterbrook 2003). En el estudio aleatorizado QUAD en el que se incluyeron 53 pacientes con una carga viral > 100,000 copias/ml, la combinación de AZT+3TC+ABC+efavirenz no tuvo mayor eficacia inmunológica ni virológica que la combinación de AZT+3TC+efavirenz (Orkin 2004). En vez de eso, 9 (versus 3) pacientes en el brazo cuádruple interrumpieron la terapia por intolerabilidad. En otro pequeño estudio aleatorizado (desafortunadamente también llamado QUAD), no hubo diferencia entre AZT+3TC (Combivir™) y AZT+3TC+ABC (Trizivir™), ambos combinados con saquinavir/r, en pacientes con una carga viral alta (Staszewski 2003). Los resultados finales del estudio ACTG 5095 están pendientes, pero los análisis preliminares no parecen demostrar diferencias considerables entre el Combivir™+efavirenz y el Trizivir™+efavirenz (Gulick 2004). Más clases de medicamentos Los datos que sustenten el uso de dos o de tres clases de medicamentos no son consistentes. Los principales estudios que han investigado esta pregunta se resumen brevemente a continuación. ACTG 388: En este estudio abierto se asignaron aleatoriamente 517 pacientes previamente tratados o vírgenes a tratamiento con PI con la infección por HIV relativamente avanzada (menos de 200 células CD4/µl o con una carga viral superior a 80,000 copias/ml). Los pacientes se aleatoizaron a tres diferentes

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regímenes (con un régimen estructural normal de inhibidores de RT de AZT+3TC): indinavir versus indinavir+efavirenz versus la combinación de doble PI con indinavir+nelfinavir (Fischl 2003). Después de dos años de seguimiento, el fracaso virológico en el brazo de indinavir+efavirenz fue significativamente menor que en los otros dos brazos. Sorprendentemente, los peores resultados provinieron del brazo tratado con indinavir+nelfinavir, que también mostró una tendencia hacia el desarrollo más frecuente de eventos adversos serios. Por lo tanto, el estudio ACTG 388 mostró ventaja de la terapia con tres clases de medicamentos sobre los regímenes convencionales. Sin embargo, se debe resaltar que algunos pacientes de este estudio habían recibido tratamiento previo y aproximadamente el 10 % ya presentaban mutaciones de resistencia basales. ACTG 384: En este estudio se tuvo la intención de abordar varios aspectos relevantes: ¿Es mejor un régimen cuádruple que uno triple? Los regímenes que contienen PI son superiores a los regímenes que contienen NNRTI? ¿Hay diferencias entre d4T+ddI y AZT+3TC como regímenes estructurales de inhibidores de RT? Se aleatorizaron 980 pacientes a seis brazos de tratamiento (Robbins 2003, Shafer 2003): Se usó AZT+3TC o d4T+ddI en combinación con efavirenz, nelfinavir o efavirenz+nelfinavir. Se cegó el componente de análogos de nucleósidos. Los otros medicamentos se administraron de manera abierta. Los datos preliminares después de un seguimiento promedio de 28 meses (con un número relativamente alto de salidas prematuras) son tan interesantes como confusos. La combinación de AZT+3TC fue más efectiva que la combinación de d4T+ddI, pero sólo en combinación con efavirenz, no con nelfinavir. A la inversa, el efavirenz fue superior al nelfinavir, pero sólo con AZT+3TC como régimen estructural. El régimen cuádruple fue mejor que todos los regímenes triples combinados, pero no en comparación con el régimen individual más efectivo de AZT+3TC+efavirenz. Sin embargo, este último tuvo un número relativamente alto de pacientes que salieron prematuramente. La toxicidad del d4T+ddI fue más alta que la del AZT+3TC. El ensayo clínico internacional INITIO incluye aproximadamente 900 pacientes. Tiene un diseño abierto, aleatorizado, para investigar varias aproximaciones. Los brazos principales reciben tratamiento con d4T+ddI más efavirenz o nelfinavir o efavirenz+nelfinavir. Los regímenes de segunda línea también están predeterminados. La principal desventaja de este estudio a largo plazo es que los regímenes de tratamiento estudiados se están volviendo algo obsoletos por lo que la tasa de salida prematura podría ser alta (Se puede encontrar más información en el sitio http://hiv.net/link.php?id=165). El ensayo clínico ANRS 081 evaluó un régimen de tres clases de medicamentos constituido por d4T+nevirapina+indinavir en comparación con un régimen convencional de d4T+3TC+indinavir en 145 pacientes que eran vírgenes a tratamiento o que tenían poca experiencia con tratamiento previo. Aquí al régimen de tres clases le fue significativamente peor: en la semana 72, el 52 % en el brazo de nevirapina versus el 79 % tuvo una carga viral inferior a 20 copias/ml. El 43 % de los pacientes suspendió la terapia con nevirapina (Launay 2002). El ensayo clínico FORTE comparó la terapia con tres clases de medicamentos que incluyó dos análogos de nucleósidos, un PI y un NNRTI, contra la terapia estándar con dos análogos de nucleósidos más un NNRTI. Se usaron diferentes

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medicamentos individuales (Williams 2004). Se administró la terapia con tres clases de medicamentos durante 24-36 semanas, y después se hizo el cambio a un régimen más simple. En el análisis ITT, más pacientes del brazo de terapia estándar presentaron fracaso virológico después de 32 semanas (43 % versus 18 %, p = 0.002), y hubo un decremento de 0.86 logs en la carga viral en el brazo de tres clases de medicamentos. Después de 48 semanas, el 81 % versus el 65 % de los pacientes tuvo menos de 50 copias/ml. No hubo una diferencia significativa en toxicidad. En resumen: estos estudios indican que a la supuesta mejoría en la eficacia de estos regímenes, se contraponen más efectos colaterales. De hecho, existe el riesgo de ahuyentar a los pacientes con el elevado número de píldoras y de efectos colaterales. Aún no es clara la utilidad de semejante intensificación de la terapia. Otras estrategias experimentales: monoterapia con PI, alternancia de la terapia Varios estudios introdujeron un concepto muy adelantado en el verano de 2003: la monooterapia con PI potenciados. Aunque la experiencia negativa con las monoterapias o con las terapias duales durante los primeros años de la terapia antirretroviral parecen prohibir semejantes aproximaciones, la alta barrera de resistencia y el perfil de eficacia tan bueno del lopinavir/r han incitado a algunos médicos a atreverse a explorar la prueba del principio. Los datos son sorprendentes: en un estudio de Texas con 30 pacientes vírgenes a tratamiento, la monoterapia con lopinavir/r mostró una eficacia buena y sostenida que duró más de 48 semanas – 18 de 20 pacientes presentaron una carga viral menor a 50 copias/ml en ese momento (Gathe 2004). Las monoterapias también se están probando en las llamadas terapias de mantenimiento (véase el Capítulo 8, “¿Cómo cambiar HAART?”). Otra aproximación nueva es alternar la terapia, lo que involucra el cambio de tratamiento cada pocas semanas. En el estudio SWATCH (Martinez-Picado 2003), se aleatorizaron 161 pacientes al régimen de d4T+ddI+efavirenz o al de AZT+3TC+nelfinavir. Un tercer brazo hizo el intercambio entre los dos regímenes cada tres meses, tan pronto la carga viral fuese menor al nivel de detección. Después de 48 semanas, el fracaso virológico en el brazo de alternancia se redujo significativamente. No hubo diferencia para los demás parámetros (células CD4, efectos colaterales, adherencia, calidad de vida). Es interesante ver si esta aproximación experimental conducirá a otras investigaciones.

Problemas con las Terapias Iniciales
Las combinaciones que generalmente se consideran como subóptimas incluyen todas las formas de monoterapia y de terapia dual, especialmente con dos análogos de nucleósidos. Incluso un análogo de nucleósido más un NNRTI no son buenos, como lo demuestra el ensayo clínico INCAS (Montaner 1998). Además hay varios errores típicos que de ser posible deberían evitarse. Cuando se usan análogos de nucleósidos, es importante asegurarse de que no compitan por las mismas bases. Por lo tanto, la combinación de análogos de timidina (AZT y d4T) o de análogos de citidina (FTC, 3TC, ddC) no tiene sentido. Los análogos de timidina AZT y d4T son incluso antagónicos (Havlir 2000, Pollard 2002). Otras combinaciones subóptimas se describen más detalladamente adelante.

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Problema: Combinación de medicamentos "d" Los inhibidores de RT ddI+ddC y d4T+ddC no se deberían combinar debido a la elevada tasa de efectos colaterales (polineuropatía). Esto se debe a la toxicidad mitocondrial, y ahora también es aplicable a la combinación frecuentemente utilizada de d4T+ddI. Probablemente la combinación de d4T+ddI tenga futuro cuando esté disponible la nueva formulación de d4T (d4T-PRC). Además de ser menos tóxica, la combinación de d4T-PRC+ddI podría ser apropiada para las combinaciones que se administran una vez al día. Un problema: Los medicamentos individuales inapropiados La formulación antigua HGC de saquinavir no potenciado (Invirase™) actalmente ya es inapropiada puesto que las concentraciones plasmáticas alcanzadas son muy bajas. El estudio Euro-SIDA demostró que los pacientes tratados con saquinavirHGC tienen un riesgo significativamente mayor de progresión a SIDA (RR 1.30) en comparación con los pacientes tratados con indinavir (Kirk 2001). De la misma manera, el estudio aleatorizado Master-1 mostró que el saquinavir-HGC es significativamente más débil que el indinavir (Carosi 2001). No obstante, hasta la fecha el estudio SV14604 con saquinavir-HGC es el más extenso en el mundo con HAART y con parámetros clínicos. El estudio demostró una reducción de SIDA de aproximadamente 50 % con AZT+ddC+SQV-HGC en comparación con AZT+ddC (Stellbrink 2000). El ddC generalmente ya no se recomienda debido a su poca eficacia. El ritonavir también es inapropiado como medicamento individual porque la dosis completa no es bien tolerada. Alrededor del 47 % de los pacientes del estudio CPCRA042 suspendieron la terapia con ritonavir (Perez 2002). Lo mismo es válido para el saquinavir-SGC, ya que la carga de píldoras es muy alta. Actualmente no puede esperarse que algún paciente tome 3 x 6 cápsulas diariamente. El amprenavir debería reemplazarse con el fosamprenavir. El atazanavir, el T-20 y la delavirdina deberían excluirse de los regímenes de primera línea puesto que su licencia no se otorgó con este propósito. Un problema: El inicio simultáneo de abacavir más los NNRTI Una nueva combinación con abacavir no debería incluir un NNRTI nuevo. Ambos pueden causar alergias, que son difíciles de distinguir entre ellas. En el caso del abacavir, aún la sospecha de alergia descarta la reexposición y podría “perderse” este importante medicamento innecesariamente para todas las combinaciones futuras. En el estudio CNA30024, fue notable que el 9 % de los pacientesdesarrolló una reacción de hipersensibilidad bajo tratamiento con ABC+3TC+efavirenz (DeJesus 2004). Por lo tanto, si el abacavir y los NNRTI han de tomarse juntos en una combinación nueva, debería haber un período de al menos 4 a 6 semanas entre el inicio del tratamiento con cada uno de los dos medicamentos. Un problema: La combinación de los NNRTI Los NNRTI actúan de manera no competitiva en el mismo sitio, y además todos pueden causar erupción cutánea, lo que dificulta el diagnóstico diferencial. Las concentraciones de efavirenz parecen disminuir considerablemente en combinación con nevirapina (Veldkamp 2001). Esto probablemente también ocurre con la

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delavirdina (Harris 2000). Después del estudio 2NN, finalmente parece claro que debería evitarse la combinación de efavirenz y nevirapina. Al brazo de estudio con esta combinación le fue significativamente peor que a los otros brazos, principalmente debido a la toxicidad (Van Leth 2004). Un problema: el inicio gradual Se deberían iniciar todos los mediicamentos simultáneamente. Numerosos estudios han investigado si el número de medicamentos debería incrementarse lentamente. Al menos desde 1996 – el fin de la era de la monoterapia y de la terapia dual– semejantes estrategias eran obsoletas. En el estudio 035 de Merk se mostraron diferencias altamente significativas entre los pacientes que recibieron tres medicamentos inmediatamente y aquellos que iniciaron con sólo dos medicamentos (Gulick 1998). El estudio CNA3003 (Ait-Khaled 2002) proporciona otro ejemplo: se hizo la asignación aleatoria, doble ciego de 173 pacientes vírgenes a tratamiento a una combinación de AZT+3TC+ABC versus AZT+3TC. En la semana 16, los pacientes del brazo de la terapia dual pudieron cambiar de manera abierta al brazo de tratamiento con AZT+3TC+ABC, o añadir más medicamentos antirretrovirales si la carga viral era superior a 400 copias/ml. En la semana 16, la carga viral era superior a 400 copias/ml en el 10 % de los pacientes del brazo de terapia triple versus el 62 % en el brazo con terapia dual. Aún más importante, 37 pacientes (versus 3) en el brazo de terapia dual desarrollaron la mutación M184V. Aunque el abacavir mantuvo su eficacia en la mayoría de los casos en que se añadió - los TAM fueron la excepción- este ejemplo muestra la rapidez con la que se puede desarrollar la resistencia. Esto es significativo a largo plazo: una cohorte extensa de pacientes mostró que el riesgo de fracaso virológico al tratamiento se duplicó aun después de años si se había administrado la terapia dual durante unas cuantas semanas (Phillips 2002). Por lo tanto, el inicio de la terapia triple de manera gradual, como ocurre algunas veces por el temor a los efectos colaterales, es erroneo y peligroso. Un problema: El tenofovir más ciertos inhibidores de RT (ddI) No se debería administrar el tenofovir como parte de un régimen triple de inhibidores de RT. En varios estudios se han reportado tasas de respuesta deficientes, particularmente en combinación con abacavir+3TC (Farthing 2003, Gallant 2003, Hoogewerf 2003, Jemsek 2004), véase el capítulo “Tres inhibidores de RT”. Otra combinación que no se recomienda basada en datos recientes es la de tenofovir y ddI con un NNRTI. Los reportes sobre esto han mostrado una mayor toxicidad, en particular pancreatitis (Martinez 2004), y la eficacia no parece ser buena. Al menos dos estudios para probar la combinación de tenofovir+ddI más efavirenz fueron suspendidos prematuramente (Podzamczer 2004, Moyle 2004). En ambos estudios, particularmente los pacientes con inmunodeficiencia significativa y con una carga viral alta tendieron a desarrollar fracaso virológico incluso durante las primeras semanas. Después de esto (y de otros datos sin publicar), BMS envió una carta de advertencia sobre tenofovir+ddI. Hasta hay reportes de que cae el número de células CD4 con esta combinación (Clotet 2004, Negredo 2004).

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6. Cómo iniciar HAART
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7. Cuándo Cambiar HAART

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7. Cuándo Cambiar HAART
Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Terán Existen diversas razones para cambiar HAART: 1. Los efectos colaterales agudos 2. La toxicidad a largo plazo (o preocupación con respecto a esto) 3. El fracaso virológico al tratamiento Los cambios en la terapia antirretroviral son muy comunes, especialmente durante el primer o el segundo año. La modificación del tratamiento se requiere en aproximadamente el 50 % de los pacientes durante el primer año. En una cohorte inglesa, 44 % de los pacientes modificaron el régimen aproximadamente a los 14 meses (Mocroft 2001). En un estudio alemán el 53 % de los pacientes cambiaron de medicamentos después de un año, principalmente debido a los eventos adversos de los medicamentos (Fätkenheuer 2001).

Cambio debido a los Efectos Colaterales Agudos
No todos los efectos colaterales agudos requieren la modificación inmediata del régimen de tratamiento. Se puede y se debe tolerar un poco de náusea o de diarrea al principio. Uno debería recordar siempre que el número de medicamentos disponibles es limitado. Los efectos colaterales gastrointestinales que se presentan durante las primeras semanas no son peligrosos y suelen mejorar espontáneamente, o sus síntomas pueden ser tratados. Lo mismo es cierto para algunas reacciones alérgicas y para los trastornos relativamente leves del CNS con efavirenz (alergias leves). No obstante, ciertos eventos adversos de medicamentos casi siempre requieren la suspensión o el cambio de HAART. Estos incluyen: • • La diarrea severa que persiste al administrar loperamida durante varias semanas (generalmente se debe al nelfinavir, al lopinavir o al saquinavir) La náusea severa que persiste al administrar metoclopramida, requiere tratamiento continuo o causa una pérdida de peso significativa (generalmente se debe al AZT o al ddI) La polineuropatía (d4T, ddC, ddI, posiblemente también el 3TC) – suele resolverse lentamente, por lo que ¡Cambie el tratamiento rápidamente!) La anemia severa (AZT) La debilidad muscular progresiva severa (d4T, ddI) La pancreatitis (ddI, ddI+TDF, d4T+ddI+HU, y en raras ocasiones por lopinavir/r) La acidosis láctica (la mayoría de las veces por d4T+ddI, pero también por los demás NRTI) Las alergias severas con implicación de las membranas mucosas, fiebre (generalmente por abacavir, NNRTI, rara vez por amprenavir o fosamprenavir)

• • • • • •

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ART 2005 La insuficiencia renal (por tenofovir e indinavir) La nefrolitiasis o el cólico renal recurrente (por indinavir) La hepatotoxicidad con transaminasas > 5 x valores normales (por nevirapina, ritonavir) La ictericia (por nevirapina, atazanavir, indinavir) La psicosis (por efavirenz, posiblemente también por AZT)

Cambio Debido a la Preocupación por Toxicidad a Largo Plazo
Durante los últimos años, muchos médicos han empezado a cambiar las combinaciones con éxito virológico debido a la preocupación de toxicidades a largo plazo. En particular las combinaciones que contienen PI y d4T a veces se reemplazan con NNRTI y otros análogos de nucleósidos. Durante los últimos años han aparecido numerosos estudios de “cambio” sobre esta materia. A continuación se comentan los estudios aleatorizados más importantes. Se debe hacer notar que un número considerable de estos estudios no han sido revisados y sólo han sido presentados en forma de resúmenes (abstracts) en conferencias. Reemplazo de PI Una conclusión importante que puede obtenerse de los estudios de cambio de PI es: el cambio de regímenes que contienen PI al cambio de regímenes que contienen NNRTI por razones de toxicidad a largo plazo ya existente o probable, será virológicamente seguro si la carga viral está bien suprimida (véase la Tabla 7.1). No obstante, un meta análisis publicado recientemente indicó que el cambio a NNRTI podría tener algunas desventajas inmunológicas, ya que las células CD4 posiblemente incrementan un poco menos con los regímenes sin PI (Owen 2004). Es más probable que incrementen las concentraciones después de cambiar a abacavir, y es menos probable que incrementen con efavirenz. No es claro si la lipodistrofia realmente mejora al suspender los PI. Parece haber mejorías objetivas, pero es difícil cuantificarlas. El cambio de un PI a abacavir conlleva un riesgo incrementado de fracaso virológico, particularmente con el tratamiento previo con análogos de nucleósidos y las mutaciones de resistencia asociadas. También se deben considerar los efectos colaterales potenciales con cada cambio: se puede esperar erupción cutánea o hepatotoxicidad con la nevirapina, y el efavirenz puede estar asociado con eventos adversos del CNS. Existe el riesgo de una reacción de hipersensibilidad con el abacavir, se asociaron con una frecuencia de 10 % en el estudio TRIZAL (Katlama 2003). La calidad de vida mejoró significativamente en los brazos de cambio de la mayoría de los estudios, probablemente debido a la reducción en la carga de píldoras.

7. Cuándo Cambiar HAART
Tabla 7.1: Estudios aleatorizados de cambio de PI a otros medicamentos Fuente PI → NVP Barreiro 2000 Ruiz 2001 PI → EFV Katlama 2000 Martinez 2001 Becker 2001 PI → ABC Clumeck 2001 Pulvirenti 2001 Keiser 2002 Opravil 2002 Katlama 2003 * Lafeuillade 2003 * PI → EFV v NVP Patterson 2001 Negredo 2002 PI → EFV v NVP v ABC Martinez 2003 Fumero 2002 460 48 Tendencia contra ABC L algo mejor con ABC. LD probablemente sin cambios 76 77 24 48 n.s. n.s. 211 87 104 163 209 24 24 24 84 48 Ventaja n.s. Desventaja (tendencia) Desventaja (tendencia) n.s. L mejor, LD subjetivamente mejor L mejor, LD n.a. L mejor L mejor, LD sin cambios L mejor, LD mejor 134 93 346 48 48 48 n.s. Desventaja (tendencia) Ventaja L sin cambio, LD n.a. 138 106 24 48 Ventaja n.s. L sin cambio, mejoría de LD n WK VLS Efecto del cambio

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L posiblemente mejor, LD sin cambio

L principalmente sin cambios, LD mejor, LA peor L sin cambios, LD n.a.

L algo mejor con NVP (triglicéridos), LD sin cambios L algo mejor con NVP (TG, colesterol), LD sin cambios

Nota: En todos los estudios (excepto el de Martinez 2003), la aleatorización fue contra la continuidad de los PI. Todos los estudios tenían un diseño abierto y en el momento del cambio todos los pacientes habían sido tratados con PI durante varios meses y estaban con carga viral indetectable. En todos los estudios mejoró la calidad de vida en los brazos de cambio (si acaso se evaluó). Los estudios en itálicas sólo se han presentado como resúmenes en conferencias. VLS = supresión de la carga viral en el brazo de cambio versus el brazo de continuación. Wk = semanas, LD = lipodistrofia, LA = lipoatrofia, L = lípidos, n.a. = no disponible, n.s. = no significativo, TG = triglicéridos *Aquí sólo el 62 % de los pacientes estaban tomando algún PI, el resto estaba bajo tratamiento con NNRTI o con tres inhibidores de RT.

Reemplazo de D4T También el análogo de timidina d4T frecuentemente se reemplaza con otros análogos de nuclósidos. Los estudios al respecto han sido pequeños y generalmente inconsistentes – a veces los PI se reemplazaron al mismo tiempo (véase la Tabla 7.2). No obstante, estos estudios muestran que la lipoatrofia mejora cuando se reemplaza el d4T (generalmente) por abacavir (McComsey 2004, Martin 2004). Mediante tomografía DEXA se encontró un incremento de la grasa subcutánea de

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ART 2005

los miembros, aunque por lo general estos cambios no fueron evidentes clínicamente (Martin 2004).
Tabla 7.2: Estudios aleatorizados sobre el cambio de d4T a otros medicamentos Fuente Carr 2002 Martin 2004 McComsey 2004 John 2003 n 106 118 37 Cambio ABC en lugar de d4T o de AZT AZT o ABC en lugar de d4T AZT en lugar de d4T y ABC en lugar de PI ABC en lugar de d4T o PI/NNRTI, o AZT+ABC en lugar de d4T+PI Wk 104 48 48 Efecto del cambio LA mejor, los lípidos sin cambio LA mejor, el lactato mejor LA de miembros ligeramente mejor, los lípidos y la grasa abdominal sin cambios LA mejor (con el reemplazo del d4T) Los lípidos mejor (con el reemplazo de PI)

Moyle 2003

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Ningún estudio mostró diferencias con respecto al fracaso virológico. Wk = semanas, LA = lipoatrofia. En el estudio de McComsey sólo se investigaron pacientes con LA y el estudio tampoco fue aleatorizado.

Estos estudios además de varios otros de cohorte, confirman los estudios de laboratorio sobre la toxicidad mitocondrial del d4T (véase en d4T). Como se mencionó antes, el abacavir-HSR sigue siendo un problema. En el estudio Mitox hubo toxicidad mitocondrial en el 10 % de los pacientes (Carr 2002). Otro estudio recientemente mostró que no hay mejoría en el DNA mitocondrial a las 24 semanas del cambio de d4T a abacavir (Hoy 2004). Esto contrasta con los hallazgos previos (McComsey 2004). El valor de estas mediciones es controversial puesto que los métodos no se han validado por completo (véase el capítulo de toxicidad mitocondrial). Cambio a tenofovir No hay estudios aleatorizados sobre el cambio a tenofovir. Este fármaco es menos tóxico, y en el estudio 903 se toleró significativamente mejor que el d4T (Staszewski 2003). Los primeros intentos de cambiar a tenofovir han sido muy positivos (Haberl 2003). En el estudio 903, los lípidos mejoraron en los pacientes que cambiaron de d4T a tenofovir (Suleiman 2004). Otro estudio retrospectivo mostró que el cambio de d4T a tenofovir mejoró los lípidos y las enzimas hepáticas (Schewe 2003). No obstante, en vista de los datos problemáticos con la terapia con tres inhibidores de RT con tenofovir (véase la sección correspondiente), se debería tener cuidado al hacer semejante cambio. En la práctica los regímenes también se cambian por razones distintas a la suspensión de PI o d4T por toxicidad a largo plazo. Estos cambios (por ejemplo, el abacavir o el tenofovir en lugar del ddI o del AZT) se basan en estudios de laboratorio que muestran cierta jerarquía con respecto a la toxicidad mitocondrial (Kakuda 2000, véase también el capítulo sobre toxicidad mitocondrial). Por lo tanto, se recomienda esperar los resultados clínicos.

7. Cuándo Cambiar HAART

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Fracaso Virológico al Tratamiento
Todo cambio en el tratamiento que se deba al fracaso virológico requiere experiencia y cierto grado de sutileza, pero también de decisión. Existen muchas posibilidades para cometer errores aquí. Es importante explicar las razones del cambio a los pacientes que suelen ser escépticos (“¿No debo reservar otros medicamentos para después?”). Se debería cambiar HAART rápidamente en caso de supresión viral insuficiente y/o después de un incremento de la viremia en plasma ya que la terapia subóptima siempre conlleva el riesgo de mutaciones de resistencia nuevas que podrían eliminar opciones de tratamiento futuras mediante resistencia cruzada. La terapia de primera línea con AZT+3TC+indinavir es un buen ejemplo. Si este régimen fracasa pero se sigue tomando, el virus podría generar mutaciones típicas tales como 41L, 67N, 210W, 215F, 184V, 82T, 84V, 46L, 90M – y esto elimina todos los medicamentos disponibles con la excepción de los NNRTIs, ddI (y T-20). Si se añade un NNRTI, es probable que se agoten las opciones. Incluso las mutaciones individuales pueden causar problemas significativos: la mutación K65R, que se presenta frecuentemente con el fracaso a las terapias con tres inhibidores de RT que contienen tenofovir, causa la pérdida de eficacia significativa del abacavir, del 3TC (muy probablemente también del FTC) y probablemente del ddI. La replicación viral en presencia de concentraciones plasmáticas insuficientes es ideal para el desarrollo de mutaciones de resistencia. En caso de fracaso virológico evidente, se debe actuar sin demora – a mayor tiempo de espera, más se dificultarán las cosas. La supresión viral insuficiente significa que hay una carga viral superior a la concentración de detección de 50 copias/ml. Sin embargo algunos médicos toleran valores de 500 o hasta 1,000 copias/ml. En pacientes con opciones buenas de regímenes posteriores y que tienen buena adherencia, consideramos que esto es imprudente (con las pocas excepciones descritas antes). El argumento del paciente suele ser “¡Pero estoy bien!”, que aquí no hace diferencia alguna. In los casos de fracaso clínico al tratamiento (progresión de la enfermedad) o de fracaso inmunológico (estancamiento o disminución de linfocitos T CD4), en los que la carga viral es menor a 50 copias/ml, el valor del cambio de la terapia no es seguro. Sin embargo, se podría considerar el cambio en el caso de tenofovir más ddI, que puede ser más desfavorable para la reconstitución inmunológica (Negredo 2004). Se deben responder varias preguntas a considerar las necesidades individuales de un paciente: a) ¿Cuáles son las razones de la (incrementada o aún incrementada) carga viral cuantificable? Una carga viral superior a 50 copias/ml no necesariamente significa que se han desarrollado mutaciones de resistencia. También puede indicar concentraciones insuficientes en plasma (si es posible mida esto). Esto puede deberse a la absorción deficiente del medicamento, las interacciones medicamentosas o simplemente a la dosis insuficiente (por ejemplo, en pacientes de gran tamaño y peso corporal). La adherencia también es crítica. Cualquier dificultad asociada con el régimen se debería tratar abiertamente: ¿Es el número de píldoras? ¿Las restricciones en la

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ingesta de alimentos causan problemas? ¿Sería mejor el tratamiento que se administra una vez al día? ¿Existen otras razones como la depresión? Se deberían reiterar los riesgos del desarrollo de resistencia como resultado de la falta de adherencia. Si las concentraciones en plasma son suficientes y la carga viral permanece detectable (realice el monitoreo de crestas a intervalos cortos – a las pocas semanas), el tratamiento se debería cambiar definitivamente lo antes posible. b) ¿Qué tan vulnerable es la combinación actual? Los regímenes de NNRTI son extremadamente sensibles ya que la resistencia cruzada se puede desarrollar particularmente rápido para los medicamentos de toda la clase. Por lo tanto, el cambio inmediato de la terapia es aún más vital que con las otras clases de medicamentos. ¡La demora del cambio incluso por unos cuantos días o semanas puede ser demasiado! También se puede esperar el desarrollo rápido de resistencia con 3TC (y probablemente con FTC). Un régimen que contiene PI sin un NNRTI puede permitir un poco más de tiempo, pero el credo es aún aplicable: a mayor carga viral en el momento de la modificación, habrá menos posibilidades de éxito. No se debería esperar tanto tiempo. c) ¿Qué opciones tiene el paciente y cuáles son las consecuencias del cambio de la terapia? Las opciones disponibles deberán usarse lo antes posible. La terapia con frecuencia se puede intensificar fácilmente (por ejemplo, con la adición de abacavir más un NNRTI). En estos casos, la decisión de cambiar o de intensificar un régimen es menos difícil. La intensificación de la terapia puede no ser factible en todos los casos. Un paciente bajo terapia con tres clases de medicamentos o con pretratamiento extenso generalmente tiene pocas opciones, que se pueden ver reducidas por los efectos colaterales. En estos casos, es probable que se tenga que abandonar la meta de alcanzar una carga viral inferior al nivel de detección (véase también el capítulo de “Terapia de Rescate”). Referencias Véase el final del siguiente capítulo.

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8. Cómo Cambiar HAART
Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Terán La aproximación de cambiar un régimen de tratamiento que es exitoso pero no es tolerable debido a los efectos colaterales generalmente es directa. El medicamento del que se sospecha se reemplaza por otro medicamento de la misma clase. Pero pueden surgir dificultades si los medicamentos alternos están contraindicados por toxicidad potencial o si hay sospecha de mutaciones de resistencia contra estos medicamentos. En estos casos se deben individualizar los cambios según la situación del paciente. En este capítulo se discuten otras dos razones importantes para el cambio, para las que hay dos principios que son aplicables: el cambio debido al fracaso virológico y el cambio de HAART para simplificar el régimen. El cambio motivado por la lipodistrofia se discutió en los capítulos previos. Cambio debido al fracaso virológico Aquí se aplican los mismos principios que al iniciar la terapia: adherencia, aspectos de las dosis, enfermedades y medicamentos concomitantes e interacciones medicamentosas. También es esencial considerar la historia de tratamientos y las mutaciones de resistencia que pudiesen existir. Las pruebas de resistencia son deseables antes de cualquier cambio en el tratamiento, pero no siempre son prácticas. Por lo tanto, es útil familiarizarse con las mutaciones de resistencia más importantes, particularmente las que se asocian con los análogos de nucleósidos (véase la Tabla 8.1). Los principios básicos aplicables para cambiar la terapia en los casos de fracaindican que es conveniente hacer el cambio con la mayor rapidez, y que se le deberá dar el menor tiempo al virus para generar más mutaciones de resistencia. Además a mayor número de medicamentos cambiados, habrá una mayor posibilidad de éxito del régimen nuevo.
Tabla 8.1: Mutaciones de resistencia esperadas con los diferentes regímenes estructurales de inhibidores de RT Régimen estructural de inhibidores de RT que fracasa AZT/d4T+3TC AZT+3TC+ABC TDF+3TC/FTC ABC+3TC AZT/d4T+ddI TDF+ABC/ddI Mutaciones

M184V y TAM según el tiempo de espera K65R y/o M184V L74V > K65R y/o M184V TAMs, Q151M, T69ins K65R

La situación con los NNRTI es más directa: generalmente hay resistencia cruzada total. No es útil continuar en presencia de estas mutaciones de resistencia puesto que no tienen impacto en la aptitud replicativa del virus.

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También hay mutaciones de resistencia cruzada que son relevantes para los PI, por lo que aquí se recomiendan las pruebas de resistencia. Sin embargo, hemos empezado el tratamiento con lopinavir/r después del fracaso del primer PI. Actualmente esta es un área de rescate, que se discute en más detalle en el siguiente capítulo. La Tabla 8.2 proporciona una orientación general de cómo proceder sin el conocimiento de las mutaciones de resistencias.
Tabla 8.2: Cambio de la terapia de primera línea sin el conocimiento de las mutaciones de resistencia * Cambio potencialmente exitoso 2 inhibidores de RT nuevos más un posiblemente NNRTI o un PI también: 2 inhibidores de RT nuevos más un (con carga viral NNRTI más un PI elevada) 2 inhibidores de RT + 1 NNRTI 2 inhibidores de RT nuevos más un PI PI + NNRTI 2 inhibidores de RT + un PI potenciado 2 inhibidores de RT nuevos más un NNRTI más un nuevo 2 inhibidores de RT + 1 PI PI potenciado, o potenciar el PI actual * Nota: no se dispone de datos suficientes sobre todos estos cambios. En los casos individuales se podrían aconsejar otras modificaciones o simplemente la espera. Fracaso de la terapia inicial 3 inhibidores de RT

Si el incremento en la carga viral es mínimo, el éxito del tratamiento se puede lograr incluso con cambios simples – si se actúa con rapidez. En el caso de dos inhibidores de RT más un NNRTI, el tratamiento podría intensificarse simplemente por la adición de abacavir (Degen 2000, Katlama 2001 Rozenbaum 2001). En un estudio controlado con placebo, el 41 % de los pacientes con ART estable con una carga viral entre 400 y 5,000 copias/ml alcanzó una carga viral inferior a 400 copias/ml a las 48 semanas después de la adición de abacavir solo (Katlama 2001). Estos resultados tal vez podrían mejorar con concentraciones de entrada más rigurosas (por ejemplo, no esperar a cambiar la terapia hasta que haya 5,000 copias/ml, sino actuar cuando haya 500 copias/ml). La adición de tenofovir – una tableta extra al día – también parece posible en ciertos casos. El tenofovir redujo la carga viral 0.62 logs con estabilidad de HAART (Schooley 2002). Nuestra experiencia con esta aproximación ha sido buena en los casos con incrementos mínimos de la carga viral (máximo 500 copias/ml) y en ausencia de TAM. En los pacientes tratados exclusivamente con NRTI (en particular después de tratamiento prolongado) esta estrategia no es prometedora. Generalmente existen numerosas mutaciones de resistencia, por lo que resulta necesario un cambio completo de HAART. Al menos dos estudios aleatorizados (algunos cegados) han mostrado que se logra un beneficio mayor con el cambio a un NNRTI más un PI más al menos un análogo de nucleósido nuevo. Esto se ha demostrado con nelfinavir más efavirenz y con indinavir más efavirenz (Albrecht 2001, Haas 2001). En los pacientes tratados previamente con NRTI o con NNRTI, se debe usar un PI.

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Cambio hacia la simplificación del régimen régimen XE – ¿Funcionan las terapias de mantenimiento? ¿Es posible tratar la infección por HIV de manera semejante a algunas enfermedades hematológicas o a la tuberculosis, con una secuencia de terapia de inducción intensa seguida de una terapia de mantenimiento menos tóxica (y menos costosa)? La idea es atractiva y ha circulado casi desde que existe HAART. Entre 1998 y 2003, la respuesta era claramente que las terapias de mantenimiento no funcionan. En 1998 tres estudios aleatorizados (Trilège, ADAM, ACTG 343) ya habían destruido toda esperanza de que HAART pudiera reducirse a uno o dos medicamentos. En el ensayo clínico francés Trilège, 279 pacientes tratados adecuadamente con HAART se asignaron aleatoriamente a tres brazos de tratamiento de intensidad diferente (Pialoux 1998, Flander 2002). A los 18 meses la carga viral había incrementado a más de 500 copias/ml en 83 pacientes – 10 con AZT+3TC+indinavir, pero 46 con AZT+3TC y 27 con AZT+indinavir. Sin embargo, la terapia dual temporal no tuvo efecto negativo y no hubo desarrollo de resistencia (Descamps 2000). En el ensayo clínico ADAM (Reijers 1998), los pacientes que se habían tratado con d4T+3TC más saquinavir+nelfinavir durante varios meses antes suspendieron o continuaron con los análogos de nucleósidos. El estudio parecía estar condenado al fracaso desde el análisis intermedio: 9/14 (64 %) de los pacientes con simplificación de la terapia ya tenían una carga viral detectable a las 12 semanas, versus 1/11 (9 %) de los que continuaron con el régimen previo. El tercer estudio que finalmente condujo al final de la noción de la terapia de mantenimiento fue el ACTG 343. Este estudio incluyó 316 pacientes con carga viral menor a 200 copias/ml durante mínimo 2 años, que continuaron recibiendo AZT+3TC+indinavir, o tomaron un régimen simplificado con AZT+3TC o indinavir. La tasa de fracaso al tratamiento (carga viral superior a 200 copias/ml) fue de 23 % en los dos brazos de mantenimiento en comparación con sólo el 4 % en los pacientes que continuaron la terapia (Havlir 1998). En los últimos años se ha obtenido la licencia para varios medicamentos nuevos y mejores. El lopinavir en particular tiene una potencia antiviral considerable y una barrera de resistencia más alta. Esto potencialmente podría arrojar una luz nueva sobre la imagen negativa de las terapias de mantenimiento. En al menos tres estudios piloto los pacientes con buena supresión de la carga viral pudieron simplificar la terapia exitosamente bajo monoterapia con lopinavir (Arribas 2004, Pierone 2004, Ruane 2004). Sin embargo, el número de pacientes fue bajo y los períodos de observación fueron cortos. En el estudio OK se efectuó la asignación aleatoria de 21 pacientes al grupo de lopinavir/r solo, o en combinación con dos análogos de nucleósidos. La carga viral tenía que permanecer indetectable durante mínimo seis meses antes de efectuar la asignación aleatoria. En el brazo de mantenimiento con monoterapia hubo tres incrementos (leves) en la carga viral hasta valores superiores a 400 copias/ml en la semana 24, versus ningún incremento en el brazo de terapia triple (Arribas 2004). Otro medicamento que podría ser apropiado para la monoterapia de mantenimiento es el fosamprenavir/r, que al igual que el lopinavir/r, también parece tener una barrera genética relativamente alta. En el estudio SOLO no se observó resistencia con el

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fosamprenavir potenciado aún después de 48 semanas (MacManus 2004), pero no hay datos disponibles sobre la terapia de mantenimiento con fosamprenavir. En contraste, ya hay datos de un estudio piloto con monoterapia de indinavir (Kahlert 2004). Hasta la fecha 12 pacientes han cambiado de la terapia estable con HAART al mantenimiento con indinavir/r; la carga viral no ha incrementado a más de 400 copias/ml en ninguno de ellos. También hay datos con saquinavir/r potenciado: en el estudio Prometheus, los pacientes vírgenes a PI y a d4T (algunos completamente vírgenes a tratamiento) se asignaron aleatoriamente a un régimen de saquinavir/r más/menos d4T. Después de 48 semanas, el 88 % versus el 91 % de los pacientes del análisis de la población bajo tratamiento, tuvieron menos de 400 copias/ml. Pero particularmente los pacientes carga viral alta no alcanzaron estabilidad con esta estrategia de tratamiento con PI (Gisolf 2000). La aproximación del estudio francés COOL (B4493) parece prometedora. En este estudio se asignaron aleatoriamente 140 pacientes a recibir TDF+3TC+efavirenz o TDF+efavirenz por 48 semanas. Los criterios de inclusión implicaban HAART con carga viral menor a 50 copias/ml durante mínimo tres meses. Se excluyeron los pacientes con fracaso previo al tratamiento. No hubo restricciones sobre la cuenta de células CD4. Un análisis intermedio de 45 pacientes que habían recibido seguimiento por 24 semanas se presentó en la conferencia internacional de SIDA (World AIDS Conference) en Bangkok: no se observó ningún caso de fracaso virológico (Girard 2004). Aunque la terapia con tres inhibidores de RT ahora es bastante obsoleta como para usarse como terapia de primera línea, parece ser justificable como terapia de mantenimiento (Bonjoch 2004, Markowitz 2004, van Raalte 2004): En el estudio ESS40013 se trataron 448 pacientes con AZT+3TC+ABC más efavirenz. Después de 36 o 44 semanas, 282 pacientes con carga viral indetectable en ese momento se asignaron aleatoriamente a continuar con la misma terapia o a suspender el efavirenz. Después de 96 semanas, el 79 % versus el 77 % de los pacientes aún tenían menos de 50 copias/ml, lo que comprobó que el tratamiento con tres inhibidores de RT no es inferior (Markowitz 2004). En un estudio español 134 pacientes que habían tenido una carga viral indetectable durante al menos 24 semanas se asignaron aleatoriamente a recibir Trizivir™ o Combivir™ más nevirapina (Bonjoch 2004). Después de 48 semanas, el número de pacientes con carga viral indetectable fue comparable en ambos brazos (71 % versus 73 % en el análisis ITT). A pesar de estos resultados interesantes, las terapias de mantenimiento excepto los regímenes con tres inhibidores de RT, todavía no son justificables para el tratamiento independiente de un ensayo clínico bien diseñado. La infección por HIV aún no se puede comparar con la tuberculosis. Referencias de cambio y simplificación de la terapia
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Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Terán

Antecedentes
El concepto de “terapia de rescate” no se ha definido claramente. Se usa de una manera confusa en la medicina de HIV y en oncología para referirse a diferentes situaciones. Algunos médicos hablan de terapia de rescate sólo cuando han fracasado todas las clases de medicamentos, en tanto que otros emplean este término desde la terapia de segunda línea en adelante. Por lo tanto, no hay consenso en la definición de rescate. Aquí definimos rescate como la aproximación terapéutica cuando fracasa al menos un régimen que contiene PI. La investigación de nuevas estrategias de rescate es problemática ya que es difícil encontrar poblaciones de pacientes homogéneas y suficientemente extensas de estudio. Aunque ya no es difícil encontrar pacientes con virus multi resistentes, cada paciente tiene una historia individual de pretratamiento, diferentes mutaciones de resistencia y por lo tanto prerrequisitos diferentes para el régimen de rescate. En cualquiera de los centros clínicos más grandes, se encuentran en uso más de 40 a 50 combinaciones diferentes. Como resultado, se han conducido pocos estudios aleatorizados y sólo recientemente se han iniciado ensayos clínicos más extensos. El estudio OPTIMA (Opciones en el Manejo con Antirretrovirales) está investigando diferentes estrategias como mega-HAART o la interrupción del tratamiento por tres meses, antes de iniciar un nuevo régimen de HAART. En junio de 2004 se habían aleatorizado casi 300 pacientes. Estos resultados no estarán disponibles por un tiempo, y hasta entonces, habrá que confiar en los datos de estudios más pequeños, sin controlar, que generalmente describen de 20 a 100 pacientes de rescate. Se han establecido al menos dos conclusiones importantes de estos estudios: La primera es que a mayor carga viral bajo el régimen de fracaso con PI, habrá menos posibilidades de éxito con la siguiente combinación (Chavanet 2001, Deeks 1999, Hall 1999, Paredes 1999, Mocroft 2001). A mayor tiempo tenga el virus para desarrollar resistencia y adquirir aptitud replicativa, se volverá menos tratable. La segunda es que varios estudios han mostrado que generalmente sólo 30 a 50 % de los pacientes que fracasan a regímenes con PI pueden alcanzar una carga viral menor al nivel de detección con una combinación potenciada como la de saquinavir/r (Deeks 1998, Fätkenheuer 1999, Hall 1999, Paredes 1999, Gulick 2002). La respuesta a saquinavir/r podría mejorar ligeramente si el régimen inicial contiene nelfinavir (Tebas 1999): esto probablemente se debe a la mutación D30N específica para nelfinavir. No obstante, esto recientemente se ha vuelto tema de controversia (Ghani 2003). El estudio ACTG 398 confirmó las observaciones previas y hasta la fecha es el estudio de rescate aleatorizado más extenso. Se asignaron aleatoriamente 481

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pacientes con una carga viral superior a 1,000 copias/ml y con pretratamiento extenso (1-3 PIs), a recibir un segundo PI adicional en el brazo de rescate (en función del tratamiento anterior) o a continuar con el régimen previo (Hammer 2002). Sólo el 31 % de los pacientes alcanzó una carga viral inferior a 200 copias/ml después de 24 semanas. En el grupo que recibió dos PIs, la tasa fue significativamente mayor (35 % versus 23 %). En general la respuesta al régimen de rescate fue modesta – hasta que se introdujo el lopinavir/r – (revisión de Battegay 1999). Han surgido muchas estrategias nuevas de rescate que pueden ser más prometedoras y probablemente se puedan usar en combinación. Se han investigado extensamente en años recientes y se discuten aquí: • • • • • • • Rescate con lopinavir/r Rescate con doble PI Rescate mediante el reciclaje de medicamentos antiguos MegaHAART y gigaHAART, interrupciones del tratamiento Medicamentos nuevos de rescate Utilización de la hipersusceptibilidad a los NNRTI La espera solamente, y la simplificación de la ART

Rescate con Lopinavir/r
La introducción de lopinavir/r (Kaletra™) ha mejorado significativamente la terapia de rescate. A pesar de que es perturbadora la manifestación de dislipidemia, el medicamento es casi irremplazable en el rescate. La barrera de resistencia es alta (Kempf 2001), e incluso los pacientes con un extenso tratamiento previo se pueden beneficiar. Por lo tanto, se deberían considerar las combinaciones que contienen lopinavir/r después del fracaso al primer PI. La respuesta suele ser sorprendentemente buena, y a mayor concentración en plasma, será mejor (Boffito 2002). Se requieren al menos 5-7, o acaso 8 mutaciones de PI para fracasar al lopinavir/r (Kempf 2001, Masquelier 2002). En 70 pacientes con fracaso a un régimen de PI, la disminución en la carga viral fue impresionante pues correspondió a 1.4 logs a las dos semanas de la sustitución simple del PI por el lopinavir/r (Benson 2002). En la Tabla 9.1 se muestra un ejemplo realista de la eficacia del lopinavir/r en un paciente con tratamiento previo extenso. No obstante, los estudios recientes muestran que pronto habrá competencia hasta para el lopinavir. El atazanavir potenciado tiene una eficacia casi comparable en pacientes tratados previamente con al menos dos combinaciones. En el BMS AI424-045 se estudiaron pacientes que habían fracasado al menos a dos regímenes de HAART, incluyendo al menos a un régimen de PI. Además, todos los pacientes recibieron un análogo de nucleósido nuevo y tenofovir. Después de 48 semanas la eficacia virológica fue comparable, y por tanto se demostró que el atazanavir no fue inferior en esta población de pacientes (DeJesus 2004). En el Estudio Context, el fosamprenavir potenciado fue ligeramente más débil (Elston 2004). El TMC114 y particularmente el tipranavir (véase las secciones respectivas) también se están desarrollando como opciones nuevas de PI, aunque aún no se tiene experiencia a

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ART 2005

largo plazo. Sin embargo, es claro que las sustancias nuevas al menos tendrán que igualar al lopinavir.
Tabla 9.1: Ejemplo de un paciente en el que el lopinavir/r tuvo éxito en la terapia de rescate Células T Carga viral CD4 Marzo 93 AZT 320 N/A Enero 95 AZT+ddC 190 N/A Mayo 96 AZT+3TC+SQV 97 N/A Febrero 97 d4T+3TC+IDV 198 126,500 Agosto 97 d4T+3TC+NFV 165 39,500 Marzo 98 d4T+ddI+SQV/RTV+HU 262 166,000 Sep 98 238 44,000 Julio 00 AZT+3TC+NVP+LPV/r 210 186,000 Oct 00 385 < 50 Oct 04 569 < 50 Este ejemplo ilustra varios fenómenos: las respuestas insuficientes a regímenes nuevos después del fracaso al primer PI; la supresión viral insuficiente durante dos años con números sorprendentemente estables de células T CD4; y por último la respuesta duradera a lopinavir/r – después de más de cuatro años de tratamiento subóptimo con PI. En este caso es probable que haya habido hipersusceptibilidad a los NNRTI (véase adelante). En el momento del cambio a lopinavir/r, se había desarrollado la resistencia genotípica y fenotípica a varios análogos de nucleósidos (y a los PI). Fecha (HA)ART

Rescate con doble PI
Otra aproximación atractiva para la terapia de rescate es el uso de dosis bajas de ritonavir (como las de Kaletra™) para potenciar no sólo al lopinavir, sino también a los otros PI. A continuación se presenta una revisión de datos sobre esta estrategia. Estas combinaciones con doble PI no sólo son atractivas para el rescate, sino que también se investigará su papel como terapias de primera línea en los pacientes vírgenes a tratamiento. Se tiene un primer ejemplo con el estudio Loran, en el que se prueba el lopinavir y el atazanavir en el tratamiento de pacientes vírgenes a tratamiento. Lopinavir/r + saquinavir/r: Los datos in vitro indican que hay sinergia entre estos dos fármacos (Molla 2002). La dosis de ritonavir en Kaletra™ (a la dosis normal de 4 cápsulas dos veces al día) parece ser suficiente para 1,000 mg dos veces al día de saquinavir, como se muestra en el estudio LopSaq (Stephan 2004). No parece haber interacciones desfavorables entre el saquinavir y el lopinavir/r (Ribera 2004), como se ha descrito con amprenavir y lopinavir/r (véase adelante). Un estudio observacional pequeño mostró respuestas mejores con la combinación de lopinavir/r + saquinavir que con lopinavir/r + amprenavir (Zala 2002). La eficacia del lopinavir/r + saquinavir se examinó en más detalle en el estudio LopSaq Study (Hellinger 2002, Staszewski 2004). Es el estudio más extenso de este tipo, en el que se incluyeron 163 pacientes que habían recibido diferentes tratamientos por diversas razones (resistencia, toxicidad), para recibir tratamiento con una combinación sin inhibidores de RT constituida por lopinavir/r (400/100 mg

9. Terapia de Rescate

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bid) más saquinavir (1,000 mg bid). Ochenta y ocho pacientes interrumpieron la terapia antes de iniciar este régimen. En la última visita de seguimiento se evaluaron 115 pacientes en la semana 48. Una proporción considerable de 77 pacientes (61 %), mostró buena respuesta virológica a esta terapia, y 50 pacientes alcanzaron incluso una carga viral menor a 50 copias/ml. No obstante, los pacientes con numerosas mutaciones de resistencia a PI y con cuentas bajas de células CD4 tuvieron una respuesta deficiente (Staszewski 2004). Atazanavir/r + saquinavir/r: El saquinavir no parece influir en las concentraciones del atazanavir, y las concentraciones de ambos PI pueden mejorarse por la adición de ritonavir. En un estudio piloto en 18 pacientes infectados por HIV se investigó la administración diaria, una vez al día, de la combinación de 300 mg de atazanavir, 100 mg ritonavir y 1,600 mg saquinavir. Fue sorprendente que los parámetros de PK de saquinavir mejoraron significativamente por el atazanavir, y las concentraciones mínimas de saquinavir incrementaron 110 % (Boffito 2004). La razón de esta interacción entre el saquinavir y el atazanavir no es clara, pero podría tener relación con los mecanismos de transporte gastrointestinal. Es interesante hacer notar que las concentraciones intracelulares de saquinavir también están significativamente elevadas (Ford 2004). El régimen fue bien tolerado aunque la hiperbilirrubinemia fue frecuente. La bilirrubina indirecta se incrementó 5 veces en promedio. En el estudio ATSAQ se publicaron los primeros datos sobre la eficacia de atazanavir/r + saquinavir (Rottmann 2004): 40 pacientes que habían recibido diferentes tratamientos recibieron tratamiento con una combinación sin inhibidores de RT de 300 mg de atazanavir, 100 mg de ritonavir y 2 x 1,000 mg de saquinavir. Después de un promedio de 32 semanas, el 85 % de los pacientes alcanzaron una carga viral inferior a 400 copias/ml. Hay tres estudios más en curso en los que se están probando dosis diferentes de esta combinación. A pesar de que el atazanavir eleva las concentraciones de saquinavir, es probable que esta combinación no sea útil sin ritonavir. En el estudio BMS A1424-045, el saquinavir y el atazanavir no funcionaron tan bien como el atazanavir o el lopinavir (DeJesus 2004). En el estudio AI424-009 la combinación no potenciada también fue relativamente débil (Haas 2003) por lo que no debería utilizarse. Saquinavir/r + fosamprenavir: La combinación de saquinavir y amprenavir se probó anteriormente (Eron 2001). No obstante, al parecer el amprenavir redujo las concentraciones de saquinavir, que podría requerir una dosis mayor de ritonavir (Corbett 2002). Los estudios recientes se han enfocado más en la combinación de saquinavir con fosamprenavir. Al igual que con el amprenavir, las concentraciones de saquinavir cayeron significativamente en 18 pacientes tratados con una combinación de 1,000 mg de saquinavir, 100 mg de ritonavir y 700 mg de fosamprenavir (todos bid). Esta interacción negativa bien podría compensarse con el incremento en la dosis de ritonavir a 200 mg bid (Boffito 2004). Ya que los perfiles de resistencia de estos dos medicamentos se traslapan sólo parcialmente, el uso de esta combinación podría ser interesante, particularmente con las cápsulas nuevas de saquinavir de 500 mg, que reducen significativamente la carga ocasionada por el número de píldoras.

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Lopinavir/r + indinavir: Los datos in vitro muestran una actividad sinérgica entre el lopinavir y el indinavir. Se ha probado esta combinación con dosis diferentes de indinavir. En el estudio Crix-Lop de Francfurt se incluyeron 28 pacientes que habían recibido tratamiento previo (Staszewski 2003), y 17 de ellos continuaron bajo tratamiento hasta por 46 semanas (2 x 800 mg indinavir/400 mg lopinavir). Se demostró una vez más que una dosis baja de ritonavir es suficiente para potenciar ambos PI (von Hentig 2003, Isaac 2004), aunque los datos no son completamente claros y el número de casos es pequeño. Posiblemente será necesaria una dosis adicional de ritonavir, además se recomienda el monitoreo de la terapia de medicamentos. Generalmente no se requiere el ajuste de dosis de indinavir y lopinavir. Lopinavir/r + fosamprenavir: El perfil de resistencia es muy prometedor, la combinación de lopinavir + (fos)amprenavir probablemente es la estrategia de doble PI que se ha investigado más. Desafortunadamente, los datos de PK desfavorables que están surgiendo probablemente impedirán el uso común de esta combinación. Se ha descrito una interacción compleja entre el lopinavir y el amprenavir, que causa la caída significativa en la concentración de ambos medicamentos (Khanlou 2002, Mauss 2002, DeLuca 2004, Raguin 2004). El incremento de la dosis inicial de potenciación de ritonavir no es benéfico (Mauss 2004, Taburet 2004). Este tipo de interacciones desfavorables también son aplicables al fosamprenavir (Kashuba 2003, Wire 2004). La administración de los dos PI en diferentes intervalos no impide la disminución de la concentración de fosamprenavir (Corbett 2004). Como resultado, no se puede recomendar esta combinación hasta que se disponga de más datos. Sin embargo, si se intenta el tratamiento con lopinavir/r y fosamprenavir con base en el perfil individual de resistencia, se requerirán ajustes significativos de la dosis – con base en el monitoreo de la terapia de medicamentos. Otras combinaciones de dos PI: Se debería evitar la combinación de dos PI con atazanavir e indinavir puesto que ambos medicamentos causan hiperbilirrubinemia. No se espera diarrea severa al combinar lopinavir/r y nelfinavir, y en un estudio piloto se encontraron concentraciones disminuidas de lopinavir (Klein 2003). El indinavir y el nelfinavir parecen tener una actividad relativamente débil al combinarse (Schranz 2000, Riddler 2003). El tipranavir que es un PI nuevo, parece tener interacciones negativas con muchos otros PIs. En un estudio cayeron significativamente las concentraciones de lopinavir, saquinavir y amprenavir, por lo que actualmente no se recomienda un régimen de dos PI con tipranavir. En contraste, es probable que las interacciones entre el tipranavir y el indinavir no sean tan relevantes (Leen 2004). Es interesante que un estudio piloto mostrara interacciones favorables entre el atazanavir y el fosamprenavir (Khanlou 2004). Cabe resaltar que las combinaciones con dos PI sólo se deberían considerar en los pacientes de rescate que presentan efectos colaterales a los NRTI (toxicidad mitocondrial), y se deberían administrar por médicos experimentados con acceso al monitoreo de la terapia de medicamentos, de tal forma que se haga el ajuste de medicamentos en caso necesario.

9. Terapia de Rescate
Tabla 9.2: Combinaciones de dos PI avaladas por datos suficientes Combinación Más favorable Lopinavir/r + saquinavir Atazanavir/r + saquinavir Saquinavir/r + fosamprenavir Lopinavir/r + indinavir Menos favorable Lopinavir/r + (fos)amprenavir Atazanavir + saquinavir Tipranavir + LPV/APV/SQV Lopinavir/r + nelfinavir Atazanavir + indinavir Indinavir + nelfinavir Datos deficientes de PK Actividad deficiente Datos deficientes de PK Datos deficientes de PK , diarrea Bilirrubina elevada Actividad relativamente deficiente Riddler 2002 Kashuba 2003 DeJesus 2004 Walmsley 2004 Klein 2003 400/100/1,000 bid 300/100/1,000 bid 1,000/200/700 bid 400/100/800 bid Dosis/comentario Fuente

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Staszewski 2004 Boffito 2004 Boffito 2004 Staszewski 2003

Rescate mediante el reciclaje de medicamentos antiguos
En ocasiones también se puede hacer uso de medicamentos que se han utilizado previamente en el pasado, como en el estudio Jaguar (Molina 2003). Ciento sesenta y ocho pacientes con más de 1,000 copias/ml y un promedio de 4 mutaciones a NRTI con HAART estable, recibieron ddI o placebo de manera adicional. La carga viral se redujo 0.60 logs después de 4 semanas. El 68 % de los pacientes habían recibido ddI previamente, y aun en estos pacientes, la carga viral se redujo 0.48 logs.

Interrupciones del tratamiento con Mega- y Giga HAART
De acuerdo al lema “más es mejor”, varios estudios han demostrado que el tratamiento con combinaciones de diferentes intensidades – descritas frecuentemente como “mega”- o “giga”-HAART – pueden ser efectivas. Hay debate sobre el éxito de estos estudios, de los cuales la mayoría no son controlados. Con cinco – o seis-regímenes de medicamentos se alcanzó una supresión suficiente de la carga viral tan sólo en un porcentaje variable de pacientes (22-52 %; Grossman 1999, Miller 2000, Montaner 2001, Piketty 2002, Youle 2002). Ante todo, estos estudios indican que hay algunos pacientes capaces de tolerar combinaciones tan intensas. Pero hay muchas críticas por hacer: solamente los pacientes bien informados y muy motivados pueden considerarse para los regímenes mega-HAART, y estas aproximaciones suelen ser poco realistas en la práctica clínica. Es importante considerar que es difícil predecir las interacciones potenciales entre los medicamentos para semejantes combinaciones, por lo que de ser posible, se deberían medir las concentraciones en plasma. No obstante, la mayoría de los PI pueden combinarse muy bien sin interacciones o toxicidad significativas (van Heeswijk 2001, Eron 2001).

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Entonces, ¿Las interrupciones estructuradas del tratamiento (STI) antes del inicio de semejantes regímenes intensificados proporcionan un beneficio adicional? Es probable. En el estudio GIGHAART (Katlama 2002 + 2004), los pacientes multitratados con infección avanzada por HIV (con menos de 200 CD4 células/µl y carga viral superior a 50,000 copias/ml) se asignaron aleatoriamente a interrumpir, o a no interrumpir, el tratamiento durante ocho semanas. Posteriormente los 68 pacientes cambiaron a una combinación de 7-8 medicamentos: 3-4 NRTI, hidroxiurea, 1 NNRTI y 3 PI (generalmente amprenavir/r o lopinavir/r más indinavir, saquinavir o nelfinavir). En el grupo sometido a la interrupción del tratamiento, la eficacia después de 24 semanas fue significativamente mejor y la carga viral cayó 1.08 versus 0.29 logs. También hubo un incremento significativamente mayor de 51 versus 7 células CD4/µl. Estos efectos eran aún visibles después de 48 semanas, aunque menos marcados. En el análisis multivariado, los siguientes factores se asociaron con la respuesta virológica (disminución > 1 log): STI (proporción 3.2), STI más reversión al virus silvestre (12.4), concentraciones plasmáticas mínimas adecuadas (5.6) y uso de lopinavir (6.0). No obstante, los resultados del estudio GIGHAART han sido cuestionados. En el estudio CPRC064, en el que los pacientes interrumpieron el tratamiento durante cuatro meses antes del régimen de rescate, no se encontraron diferencias entre los pacientes que se sometieron a la STI y los que no lo hicieron (Lawrence 2003). No obstante, fue desconcertante ver que los pacientes que interrumpieron el tratamiento no sólo tuvieron cuentas de CD4 peores, sino también una frecuencia mayor de eventos clínicos severos durante el período de seguimiento (22/138 versus 12/132). En consecuencia el estudio se suspendió prematuramente. Otros dos estudios aleatorizados (CCTG 578 y Retrogene) no encontraron ningún beneficio virológico en interrumpir el tratamiento antes de iniciar el régimen intensificado de rescate (Haubrich 2003, Ruiz 2003). A pesar de todas as discusiones sobre mega- o giga-HAART, la meta principal de alcanzar una carga viral indetectable se debe abandonar en algunos pacientes. Esto es particularmente cierto si aun con la mejor adherencia, el único resultado del tratamiento son los efectos colaterales significativos por la toxicidad acumulada y a las interacciones de los fármacos. En este caso es claro que “más” no siempre es mejor. Es importante tener en mente la calidad de vida. En estos casos, podría ser más sabio plantear una meta menos ambiciosa y esperar opciones nuevas (véase adelante). Estos pacientes deberían vigilarse en los grandes centros donde se dispone más pronto de opciones nuevas y los médicos tienen experiencia con los regímenes intensificados. Se debe evitar el uso aislado de un medicamento nuevo, de ser posible, se deben usar dos o más medicamentos efectivos.

Medicamentos Nuevos de Rescate (Tipranavir, T-20)
El T-20 fue el primer inhibidor de la entrada que obtuvo la licencia en 2003 y tiene una eficacia impresionante aún en los pacientes que han recibido tratamiento extenso con los regímenes convencionales de HAART. Esto se demostró de manera impresionante en dos estudios extensos, aleatorizados de fase III (Lalezari 2003, Lazzarin 2003). El medicamento redujo la carga viral aproximadamente 1 log en esta población. Por lo tanto, el T-20 debería considerarse como un componente de

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los regímenes de rescate. Se pueden encontrar más detalles en capítulo “Clases de Medicamentos y Panorama General de los Agentes Antirretrovirales”. El TMC-114 y el tipranavir son dos PI cuyo desarrollo actualmente está muy avanzado y que tienen muy buena actividad contra los virus multirresistentes (véase el Capítulo “ART 2005/2006”). También hay un gran avance en el desarrollo del NNRTI nuevo TMC 125. Algunos de estos medicamentos estarán disponibles en uno o dos años en programas extensos de acceso, o cuando se prueben en estudios de fase III. De ser posible, los pacientes de rescate deberían tratarse en estos estudios. También es necesario invertir tiempo en estimular a los pacientes que han recibido tratamiento por períodos largos y sienten que no tienen opciones terapéuticas restantes. Es importante que ningún paciente pierda las esperanzas. No hay algo como haber agotado las opciones de tratamiento, esto es particularmente cierto para la medicina del HIV en comparación con otras especialidades. Siempre hay un adelanto nuevo, y la industria farmacéutica está muy conciente de que los medicamentos nuevos sólo tendrán éxito si muestran eficacia contra los virus multirresistentes. Afortunadamente, los pacientes multitratados con 10, 15 ó 20 años de historia de tratamiento generalmente no están muy nerviosos (y con frecuencia menos que los médicos jóvenes especializados en el tratamiento de HIV). Ellos han aprendido que continuamente se está desarrollando algo nuevo…

Utilización de la hipersusceptibilidad a los NNRTI
Los pacientes vírgenes al tratamiento con NNRTI (sin administración previa de nevirapina o efavirenz) suelen responder muy bien a los regímenes de rescate que contienen NNRTI. En un estudio pequeño, aleatorizado, en 56 pacientes vírgenes a NNRTI, la proporción de pacientes con menos de 200 copias/ml después de 36 semanas incrementó de 22 a 52 % cuando se administró la nevirapina además de dos análogos de nucleósidos nuevos y de nelfinavir (Jensen-Fangel 2001). En el ACTG 359, la adición de delavirdina a un régimen nuevo de PI incrementó la tasa de respuesta virológica de 18 a 40 % (Gulick 2002). La hipersusceptibilidad a los NNRTI puede haber sido la causa de esto. Se considera que las cepas virales son hipersusceptibles a ciertos medicamentos si la IC50 (concentración inhibitoria del 50 %) para el medicamento es menor que la del virus silvestre en las pruebas de resistencia fenotípica. Este fenómeno, para el cual la correlación bioquímica es controvertida, es raro con los análogos de nucleósidos pero es frecuente con los NNRTI, y se presenta principalmente en los virus que desarrollaron mutaciones de resistencia contra los análogos de nucleósidos. La hipersusceptibilidad a los NNRTI se describió por primera vez en enero de 2000 (Whitcomb 2000). Desde entonces varios estudios prospectivos han descrito este fenómeno en más detalle (Albrecht 2001, Haubrich 2002, Katzenstein 2002, Mellors 2002). En un análisis publicado recientemente en más de 17,000 muestras de sangre, la prevalencia de la hipersusceptibilidad a delavirdina, efavirenz y nevirapina en pacientes vírgenes a NRTI fue 5 %, 9 % y 11 %, respectivamente. En los pacientes tratados con NRTI, la prevalencia fue notable, correspondió a 29 %, 26 % y 21 % (Whitcomb 2002). Al parecer hay evidencias de que los pacientes con hipersusceptibilidad a los NNRTI tienen mejores respuestas virológicas. De 177 pacientes multitratados (pero vírgenes a NNRTI), 29 % presentó este tipo de

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disminución en IC50 para uno o varios NNRTI (Haubrich 2002). De los 109 pacientes que recibieron un régimen nuevo con NNRTI, quienes presentaron hipersusceptibilidad a los NNRTI obtuvieron resultados mejores. La carga viral disminuyó significativamente aun después de 12 meses (-1.2 versus -0.8 logs), y la cuenta de células CD4 también fue más alta. En estudios recientes se demostró que las mutaciones de NRTI, predominantemente en los codones 215, 208 y 118, se asocian de manera independiente con hipersusceptibilidad a los NNRTI (Shulman 2004). En otro estudio se encontraron mutaciones principalmente en los codones 41, 184, 210, 215. Aun cuando el significado real y la correlación molecular de hipersusceptibilidad a los NNRTI sean inciertos, la consecuencia es clara: los pacientes con mutaciones de NRTI y sin resistencia a NNRTI deberían recibir siempre un NNRTI en el régimen nuevo de ser posible.

Observar y Esperar o Incluso Simplificar la ART
Algunas veces hasta el protocolo de rescate más intensificado resulta ineficaz. No se puede suprimir la carga viral a concentraciones indetectables a pesar del uso de T-20 y lopinavir más un segundo PI y otros medicamentos antirretrovirales. ¿Qué se debe hacer con estos pacientes? La respuesta es: Se debe continuar en tanto el paciente tolere la terapia. Los virus multirresistentes suelen ser ligeramente menos agresivos que los silvestres, al menos durante un tiempo. Por lo tanto, no se debería suspender HAART en los pacientes muy inmunocomprometidos que tienen riesgo de desarrollar infecciones oportunistas. De hecho, particularmente en estos casos se debería hacer todo esfuerzo por controlar el virus al menos parcialmente. Por lo tanto, la espera en compañía de un régimen subóptimo es una estrategia que puede usarse para ganar tiempo valioso hasta que se disponga de medicamentos nuevos. En estos casos, HAART no se toma en vano: un régimen subóptimo de HAART es mejor que nada, y la supresión parcial de la carga viral es mejor que la supresión nula. Los pacientes se benefician incluso con una supresión ligera de la carga viral (Deeks 2000). En un estudio de cohorte extenso, las cuentas de células CD4 no cayeron en tanto la carga viral fuese menor a 10,000 copias/ml, o al menos 1.5 logs por debajo del punto de equilibrio individual (Lederberger 2004). La pregunta crítica es ¿Con qué intensidad debe se continuar el tratamiento? Algunos medicamentos seguramente se pueden suspender. Los NNRTI como la nevirapina o el efavirenz se pueden suspender si hay mutaciones de resistencia, puesto que las mutaciones de NNRTI no influyen en la aptitud replicativa (Piketty 2004). ¿Qué ocurre con los PI? Los primeros datos provenientes de un pequeño estudio piloto sobre este tema atrajeron la atención en febrero de 2003. Los resultados mostraron que sería posible simplificar un régimen de fracaso en caso de que no haya otras opciones (Deeks 2003). Quince pacientes con fracaso a la terapia y que no tenían más opciones, suspendieron únicamente los inhibidores de proteasa y continuaron con los análogos de nucleósidos. Solamente 2 de los 15 pacientes presentaron un incremento en la carga viral mayor a medio log en la semana 24. En la Tabla 9.3 se muestran los resultados de uno de nuestros pacientes (actualmente tenemos varios) en el que esta aproximación tuvo éxito durante varios meses. Las pruebas de resistencia después de más de un año mostraron que, al igual que en la cohorte de Deeks, no hubo cambios en el virus MDR. Por lo tanto, la aproximación

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de “observar y esperar” con un régimen simple de nucleósidos parece factible en algunos pacientes durante un cierto tiempo. No obstante, aún no se han comprendido claramente las razones de este fenómeno.
Tabla 9.3: Ejemplo de un paciente que presentó éxito en la estrategia de “observar y esperar” durante varios meses. Fecha Hasta 1997 Mar 97 Oct 97 Jun 98 Ene 00 Sep 00 Mar 02 Sep 02 Nov 02* Ene 03 Feb 03 May 03 Nov 04 AZT+3TC+ABC AZT+3TC+ABC+TDF+NVP+IDV/r d4T+ddI+3TC+NVP+LPV/r (HA)ART AZT, AZT+ddC, AZT+ddI AZT+3TC+SQV-HGC d4T+3TC+SQV+NFV D4T+3TC+NVP+IDV/r AZT+3TC+ABC+NVP+IDV/r Células CD4 40 (nadir) 84 211 406 370 387 429 283 348 315 379 241 304 Carga viral 107,000 259,000 67,000 1,200 1,030 900 3,350 5,000 7,600 16,400 6,640 2,400 9,100

*Las pruebas de resistencia mostraron un total de 20 mutaciones, con resistencia genotípica contra todos los medicamentos probados. La adherencia del paciente es muy buena y las concentraciones en plasma siempre fueron adecuadas.

En un estudio italiano se tomó otra aproximación innovadora. Se incluyeron 50 pacientes con una carga viral de al menos 1,000 copias/ml, con un régimen que incluyó 3TC, con la mutación M184V y al menos 500 células CD4/µl (Castagna 2004). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a interrumpir por completo el tratamiento, o a continuar con 300 mg de 3TC solo. El fundamento era el siguiente: la mutación M184V reduce la aptitud replicativa del HIV. De hecho, los pacientes con 3TC tuvieron un incremento significativamente menor en la carga viral (0.6 versus 1.2 logs) y perdieron significativamente menor células CD4 (73 versus 153 CD4 células/µl). La mutación M184V se mantuvo en todos los pacientes con 3TC y no se acumularon otras mutaciones. En contraste, se observó un cambio al virus silvestre en todos los pacientes sin 3TC. Debido a que el número de pacientes de donde provienen los datos presentados aquí aun es muy reducido, muchos observadores permanecen escépticos acerca de estas estrategias. La pregunta principal es ¿Cuánto tiempo pueden tener éxito estas estrategias? Por lo tanto es recomendable vigilar las células CD4 en intervalos cortos. No obstante, si se confirmaran estas aproximaciones en estudios más extensos, serían muy atractivas. Además de tener una mejor tolerabilidad y una administración más simple, la terapia con análogos de nucleósidos tendría la ventaja de no ejercer presión selectiva para generar más mutaciones de PI o NNRTI. Los medicamentos como el tipranavir o el TMC 114 que no tienen eficacia ilimitada para el rescate, no estarían

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comprometidos. Además es esencial suspender los NNRTI de inmediato puesto que la aptitud replicativa no se ve afectada por las mutaciones de NNRTI. De otro modo, existe el riesgo de eliminar las opciones futuras con NNRTI tales como el TMC 125.

Consejos Prácticos para la Terapia de Rescate
1. Primera pregunta: ¿Qué tratamiento previo ha recibido el paciente, con qué nivel de éxito y durante cuánto tiempo? – si esto no es claro, se debería efectuar una prueba de resistencia (no se deben hacer pruebas de resistencia durante la interrupción del tratamiento). Después de responder el punto 1, use tantos medicamentos (activos) como sea posible al cambiar de terapia, pero recuerde considerar los efectos colaterales potenciales. No espere demasiado para el cambio, pues con ello le dará la oportunidad al virus de desarrollar más mutaciones de resistencia – a mayor carga viral en el momento del cambio, menos posibilidades de éxito. ¡Use lopinavir/r, también considere la potenciación doble con T-20! ¿El paciente ha tomado NNRTI alguna vez? En caso negativo, ¡Ya es tiempo! En caso positivo y si hay resistencia a los NNRTI, ¡Suspenda los NNRTI! Considere la interrupción del tratamiento antes de iniciar el régimen de rescate, si la cuenta de CD4 y la historia lo permiten. ¡No exija demasiado del paciente! No todos los pacientes son apropiados para recibir mega- o giga-HAART. ¡Estimule al paciente! Pronto estarán disponibles el TMC-114, el tipranavir o el TMC-125, y no hay como tener más opciones terapéuticas. Generalmente es posible esperar y mantener las cosas como están, en espera de nuevas opciones. ¡No explote inmediatamente un medicamento nuevo de manera individual (especialmente el T-20) ! – si el estado del paciente y la cuenta de células T CD4 lo permiten, espere al menos un segundo medicamento nuevo. No permita la reversión al virus silvestre – incluso un régimen de “fracaso” deberá continuarse en ausencia de más opciones, probablemente de manera simplificada.

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10. Cuándo Suspender HAART

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10. Cuándo Suspender HAART
Revisión actualizada de la interrupción del tratamiento Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Terán Difícilmente un tema en el área de la medicina de HIV ha evocado discusiones más acaloradas que la interrupción del tratamiento en los últimos años. No obstante, en la discusión sobre los riesgos posibles o ventajas, se suelen confundir muchos aspectos, sin que se haga una distinción entre: • • • • Las interrupciones estructuradas del tratamiento (STI) El tratamiento intermitente estructurado (SIT) Las vacaciones sin medicamentos La toma irregular de los medicamentos

• La suspensión permanente de la terapia Las razones y metas de la interrupción del tratamiento difieren enormemente. Cuando se discute el fundamento o los riesgos, debe quedar claro porqué el tratamiento está siendo interrumpido: • • • • A petición del paciente Para mejorar la adherencia y la psique del paciente (se quita la “sentencia de vida”) Para reducir la toxicidad a largo plazo Por razones inmunológicas

• Como estrategia de rescate Es importante reconocer que la mayoría de las interrupciones del tratamiento supuestamente ocurren sin que el médico tenga conocimiento. Por esta sola razón, las interrupciones del tratamiento son un aspecto importante de la terapia antirretroviral aunque como médico, uno las apruebe o no. El hecho de oponerse categóricamente a la interrupción del tratamiento implica la indiferencia ante la realidad del tratamiento. A continuación se resumen los hallazgos de los años recientes. Este capítulo se limita a los pacientes con infección crónica por HIV (las recomendaciones sobre los pacientes con infección aguda se encuentran en el capítulo “Infección aguda por HIV”).

¿Qué pasa con la carga viral y con las células T CD4 durante las interrupciones del tratamiento?
Casi todos los pacientes que suspenden el tratamiento presentan un rebote en la carga viral a las pocas semanas, incluso los pacientes que habían permanecido con carga viral de HIV indetectable durante varios años (Davey 1999, Chun 2000). La carga viral generalmente rebota por arriba de la concentración detectable en 1020 días (Davey 1999, Harrigan 1999, Garcia 1999). El tiempo promedio de rebote

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de la carga viral en plasma es aproximadamente 1.6 – 2.0 días. La carga viral en compartimentos como el CNS cambia paralelamente con la de plasma (Garcia 1999, Neumann 1999), y esto probablemente también se aplica al semen y al fluido vaginal. Por lo tanto, se debe informar a los pacientes del incremento en el riesgo de transmisión del HIV. En ocasiones se observa un rebote excesivo de la carga viral al inicio (De Jong 1997, Birk 2001). Después de algunas semanas la carga viral se estabiliza hasta el nivel previo al tratamiento (Hatano 2000). El virus de rebote evidentemente no se origina de los reservorios latentes. Deben existir otras poblaciones a partir de las cuales se pueden generar estos virus en un período tan corto de tiempo (Chun 2000, Ho 2000, Imamichi 2001). Las interrupciones del tratamiento pueden tener consecuencias inmunológicas serias. Las cuentas de células CD4 suelen caer en un período corto hasta los niveles previos al tratamiento. En un estudio de 68 pacientes, el momento en el que se alcanzó la cuenta de células CD4 preHAART fue de tan solo 25 semanas (Phillips 2001). Las pérdidas de células T CD4 varían enormemente entre los pacientes pero pueden alcanzar valores de 200 ó 300/µl en pocas semanas. A un mayor incremento y rapidez de las células T CD4 con HAART, más rápida será la disminución (Sabin 2001, Tebas 2002). El nadir de CD4 también es importante. A menor valor, mayor rapidez de la caída en la cuenta de células (Maggiolo 2004). La edad también parece desempeñar un papel – a mayor edad del paciente, mayor será el deterioro inmunológico. Es probable que las pérdidas de células T CD4 durante las interrupciones no se recuperen tan rápido. En un estudio prospectivo controlado vimos una desventaja clara en los pacientes que interrumpieron el tratamiento. Después de un seguimiento de 18 meses, hubo un mínimo de 120 células T CD4/µl menos en estos pacientes que en los pacientes de comparación que no interrumpieron el tratamiento (Jaeger 2002).

Riesgos: La Resistencia, los Problemas Clínicos y el SIDA
Se debe anticipar la resistencia viral cuando hay replicación viral en presencia de concentraciones subóptimas de medicamento, y cuando las mutantes de resistencia tienen una ventaja selectiva sobre el virus silvestre. Como resultado, existe la preocupación de que pueda haber desarrollo de resistencia, particularmente durante la fase de lavado de la medicación (replicación viral ascendente con concentraciones insuficientes en plasma) y durante el reinicio del tratamiento (replicación continua a pesar de concentraciones suficientes en plasma). No obstante, en el caso de las interrupciones únicas del tratamiento, la probabilidad de desarrollo de resistencia en los pacientes a nivel individual, puede no se particularmente alta, según se demostró en 1999 en el estudio francés COMET que fue uno de los primeros estudios sobre interrupción del tratamiento. En 10 pacientes no hubo desarrollo de resistencia durante las interrupciones del tratamiento y después del reinicio de la terapia, la carga viral fue suprimida nuevamente sin problema (Neumann 1999). Pero actualmente no se tiene la certeza de que estas interrupciones no acaben por causar el desarrollo de resistencia en los virus de pacientes que simplemente requieren más tiempo para dominar al virus silvestre. Los modelos matemáticos muestran que el riesgo – al menos en teoría –

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no es bajo, especialmente si la carga viral alcanza valores elevados (Dorman 2000, Bonhoeffer 2000). Las interrupciones repetidas del tratamiento probablemente conlleven riesgos mayores que las interrupciones únicas. En varios estudios estas han generado resistencia a NNRTI o a 3TC (Metzner 2000, Martinez-Picado 2002, Schweighardt 2002). El riesgo de resistencia parece particularmente alto para las estrategias que involucran la suspensión y el reinicio de HAART en intervalos fijos (Ananworanich 2003, Dybul 2003, Yerli 2003; véase adelante también la sección sobre SIT). La siguiente tabla describe el ejemplo de un paciente que estaba bien clínicamente y que interrumpió el tratamiento por varias semanas. Probablemente la repetición de la suspensión y el reinicio de HAART causó resistencia en este caso.
Tabla 10.1: Ejemplo del desarrollo de resistencia por las interrupciones repetidas del tratamiento* Fecha Jun 97 Oct 99 Dic 99 Ene 00 Feb 00 Mar 00 Abr 00 HAART/comentarios AZT+3TC+SQV Suspensión de HAARTl, el paciente se sentía bien Diagnóstico de hipertiroidismo autoinmune AZT+3TC+NVP (+ carbimazol) Diagnóstico de anemia (Hb 7.3 g/dl) Se suspendió HAART otra vez d4T+3TC+NVP (+ carbimazol) Mutaciones de resistencia K103N, M184V 360 2,400 células T CD4 288 540 400 260 347 Carga viral 67,000 < 50 63,000 74,000 1,500

*Durante la primera interrupción del tratamiento el paciente desarrolló hipertiroidismo autoinmune. El tratamiento de este padecimiento le generó una anemia severa después del reinicio de HAART, por lo que tuvo que interrumpir HAART otra vez. Como resultado, desarrolló resistencia contra los NNRTI y el 3TC. No se habían descrito fenómenos autoinmunes como los que se observaron en este paciente durante la interrupción del tratamiento.

El incremento acentuado de la carga viral que suele haber se puede presentar como síndrome retroviral. Los síntomas son semejantes a los de la infección aguda por HIV, incluyen linfadenopatía, fiebre, astenia y malestar (Colven 2000, Kilby 2000, Zeller 2001). También se ha descrito trombocitopenia durante las interrupciones (Ananworanich 2003). El riesgo de SIDA por las interrupciones parece ser bajo siempre que el defecto inmune sea moderado. En la cohorte suiza el riesgo de progresión no se incrementó (Taffe 2002). En 127 pacientes que interrumpieron el tratamiento, no observamos un riesgo incrementado de SIDA después de 18 meses, en comparación con los 252 controles pareados (Jaeger 2002). No obstante, casi todos estos pacientes tenían estabilidad inmunológica. El riesgo probablemente es más alto en los pacientes con inmunodeficiencia severa. En un estudio más pequeño en pacientes con un compromiso inmunológico significativo, se presentaron varias enfermedades que

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definen el SIDA (Deeks 2001). En el CPRC064 se llegó a una conclusión problemática similar: En este estudio aleatorizado participaron 270 pacientes con virus multirresistentes y la mayoría con inmunodeficiencia significativa (mediana de 144 células CD4/µl) (Lawrence 2003). Un grupo de pacientes interrumpió el tratamiento durante cuatro meses antes de iniciar el régimen de rescate, en tanto que el grupo control continuó el tratamiento. Durante el período de observación de casi 12 meses, hubo un número de enfermedades que definen el SIDA significativamente mayor (17 versus 5) en el grupo que interrumpió la terapia en comparación con el grupo control. Este estudio se suspendió prematuramente. En un análisis multivariado, hubo dos factores de predicción para la muerte o la progresión: la interrupción del tratamiento (riesgo relativo de 2.74; intervalo de confianza del 95 %: 1.25-5.98) y la cuenta de células CD4 en el momento de la interrupción – aquí el riesgo incrementó 1.38 (1.11-1.72) con cada caída de 50 células CD4. Más de la mitad de los eventos clínicos (la mayoría fueron Candida esophagitis y Pneumocystis pneumonia) se presentaron en los pacientes con menos de 50 células CD4/µl. Este estudio demostró claramente que los pacientes con inmunocompromiso severo tienen un riesgo particular para desarrollar SIDA durante las interrupciones del tratamiento que se prolongan por varios meses. Se deberían evitar las interrupciones del tratamiento en estos pacientes.

Las Interrupciones Estructuradas del Tratamiento (STI) a Petición del Paciente para Reducir la Toxicidad
La interrupción de la terapia puede tener ventajas psicológicas (Tuldra 2001). La calidad de vida mejora (Moreno 2003) y muchos pacientes se liberan de la carga de la terapia continua de por vida. Los médicos deberían tomar en serio el deseo de los pacientes de interrumpir el tratamiento. Aparentemente la mayoría de los pacientes que desean interrumpir el tratamiento habrán de hacerlo tarde o temprano de todos modos, así que es mejor que la interrupción sea estructurada. ¿Qué ocurre con los efectos colaterales? Los niveles incrementados de lípidos (colesterol, triglicéridos) caen muy rápido al suspender el tratamiento (Hatano 2000, Jaeger 2002). No obstante la reducción de exposición al medicamento durante las interrupciones no parece ser tan significativa como para afectar el perfil de riesgo cardiovascular. El lactato y las pruebas de función hepática (γGT) también pueden disminuir rápidamente (Jaeger 2002). En muchos pacientes, los síntomas tales como la fatiga o la astenia desaparecen rápidamente. Un estudio de hecho demostró claramente que el DNA mitocondrial se regenera durante las interrupciones del tratamiento (Cote 2002). Aún no se ha demostrado si la lipodistrofia mejora o no. Las interrupciones cortas del tratamiento no han tenido efecto en los cambios morfológicos (Hatano 2000). No se puede tener la certeza de que se resolverá la lipodistrofia aun después de interrupciones prolongadas. Tenemos un paciente que fue tratado durante la seroconversión y desarrolló giba de búfalo después de un año y medio, que no se ha resuelto después cuatro años de interrupción del tratamiento.

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STI – por razones inmunológicas
Difícilmente un paciente se ha vuelto tan famoso como el paciente homosexual con infección aguda tratado en una clínica privada en Berlín hace algunos años. Tenía una carga viral de aproximadamente 80,000 copias/ml, inició un régimen de HAART constituido por didanosina, indinavir e hidroxiurea. El virus rápidamente se volvió indetectable. Después de varios problemas – y dos interrupciones de duración corta – finalmente se suspendió HAART durante 176 días. Es sorprendente que aun sin medicamentos, la viremia en plasma se ha mantenido por debajo del nivel de detección durante más de cinco años. Aunque el virus fue detectable en los ganglios linfáticos, lo cual excluye la erradicación, el sistema inmune en este caso – al que se hace referencia como “El Paciente de Berlín” entre los expertos en el área (Lisziewicz 1999) – fue obviamente capaz de controlar la infección por un período prolongado, pero ¿Por qué? ¿Fue acaso por el inicio temprano de la terapia, la hidroxiurea o las interrupciones del tratamiento? Para ser honestos, debemos admitir que incluso hoy nadie sabe la respuesta. Es probable que exista una explicación completamente diferente: tal vez existan ciertos factores del huésped en estos pacientes que no se han investigado y que influyen en el curso de la enfermedad – completamente independientes de HAART, de las STI o de la hidroxiurea. Sin embargo, se ha investigado la STI ampliamente en los pacientes con infección aguda (véase el capítulo “Infección Aguda por HIV”). Los intentos por mejorar las respuestas inmunes específicas contra HIV con interrupciones del tratamiento en pacientes con la infección crónica no han tenido éxito. La teoría de la vacunación endógena parece plausible: Los incrementos transitorios en la carga viral podrían fortalecer las respuestas inmunes específicas contra HIV que declinan con la supresión viral creciente con HAART. En varios estudios piloto de 2000/2001, las interrupciones sucesivas parecían prolongar el tiempo hasta el rebote viral o bien disminuir la tasa de rebote viral, y paralelamente había mejorías cuantificables en las respuestas inmunes de las células CD4 o CD8 específicas para HIV (Haslett 2000, Garcia 2001, Lori 2000, Ortiz 1999, Papasavvas 2000, Ruiz 2003). Sin embargo, casi ninguno de estos estudios incluyó más de 2 a 6 pacientes y generalmente carecían de un grupo control. ¿Era esto sólo un deseo? Finalmente, se “pusieron a prueba” las STI en el estudio suizo - español SSITT (Oxenius 2002, Fagard 2003): Se monitorearon 133 pacientes durante cuatro ciclos de tratamiento de 10 semanas. Cada ciclo estaba constituido por 8 semanas de HAART y 2 semanas de interrupción del tratamiento. Después de esto se interrumpió HAART permanentemente. El éxito del tratamiento – definido como la carga viral menor a 5,000 copias/ml sin HAART después de la semana 52 – se presentó en 21/99 pacientes. No obstante, 5/21 pacientes tuvieron una carga viral baja incluso antes del inicio de HAART. Aun más importante fue que ninguno de los 32 pacientes con una carga viral pre-HAART superior a 60,000 copias/ml alcanzaron una carga viral menor a 5,000 copias/ml. En este primer estudio extenso sobre infección crónica, se demostró claramente que las STI repetidas pueden reducir punto de equilibrio viral sólo en pocos pacientes, generalmente en aquellos que tienen una carga viral inicial baja. En contraste con la infección aguda, la mejoría en la respuesta inmune para HIV parece improbable cuando se establece la infección crónica por HIV. En el SSIT finalmente se comprobó que las

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interrupciones del tratamiento sólo por razones inmunológicas no están justificadas y son peligrosas.

Interrupciones Estructuradas del Resistencia a múltiples fármacos

Tratamiento

con

En la mayoría de los pacientes con resistencia a múltiples fármacos, la interrupción del tratamiento causa un cambio gradual de regreso al virus silvestre y una pérdida de resistencia. Por esta razón, la prueba de resistencia durante la interrupción del tratamiento suele tener poca utilidad, ya que las mutaciones desaparecen de la sangre dos semanas después de la interrupción del tratamiento (Devereux 1999). Este cambio es particularmente pronunciado en los pacientes con inmunosupresión moderada. El tiempo hasta el cambio se incrementa en las etapas más avanzadas de la enfermedad y con duración mayor del tratamiento (Miller 2000, Izopet 2000). Las mutaciones de PI son las primeras en desaparecer, en tanto que las mutaciones de NNRTI son las más prolongadas. Los NNRTI probablemente reducen la aptitud replicativa en menor proporción que otros medicamentos antirretrovirales (Deeks 2001, Birk 2001). Se asume que el virus silvestre domina a las mutantes de resistencia. Con los métodos especiales de PCR aun se pueden detectar cantidades bajas de virus resistentes durante las STI (Izopet 2000). Después del reinicio del tratamiento las mutaciones de resistencia dominan rápidamente otra vez (Delaugerre 2001). Solamente se han descrito pocos casos en los que las mutaciones de resistencia se eliminaron por completo. Se describió un caso así con el paciente de Erlangen, Alemania (Walter 2002), quien no podía alcanzar una supresión viral suficiente a pesar de la administración intensificada de HAART y después interrumpió el tratamiento. Durante los siete meses siguientes de interrupción del tratamiento, hubo una reversión gradual al virus silvestre, y después del reinicio de HAART (que de acuerdo a la prueba de resistencia previa no debería haber tenido efecto), se demostró que la carga viral se suprimió exitosamente durante varios años. Al menos dos estudios han demostrado que el cambio causado por las interrupciones del tratamiento puede ser benéfico en las estrategias de rescate. En la cohorte de Francfurt se asoció el cambio con una mejoría en las respuestas al régimen de rescate (Miller 2000). En el estudio GIGHAART, hubo evidencia de eficacia antiviral después de un año en los pacientes que interrumpieron el tratamiento antes de iniciar una terapia de rescate (Katlama 2004). Sin embargo, estos datos contrastan con los de otros dos estudios en los que se observó un riesgo incrementado para SIDA durante las interrupciones del tratamiento (véase adelante, Lawrence 2003, Ruiz 2003).

Interrupciones Estructuradas del Tratamiento (SIT) en Intervalos Fijos
Durante la fase inicial que sigue a la interrupción del tratamiento, la carga viral generalmente permanece baja. La viremia en plasma alcanza los niveles pretratamiento después de aproximadamente cuatro a seis semanas. El riesgo para desarrollar resistencia aparentemente es reducido a los niveles más bajos de replicación viral (Bonhoeffer 2000). ¿Esto indica que es posible utilizar

10. Cuándo Suspender HAART

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interrupciones del tratamiento muy cortas para reducir los medicamentos, los costos y la toxicidad a largo plazo? En un estudio piloto de NIH sobre SIT (tratamiento intermitente estructurado), 10 pacientes con infección crónica con más de 300 células CD4/µl y una carga viral menor a 50 copias/ml, cambiaron a una combinación de d4T, 3TC, ritonavir e indinavir. Esta combinación se administró como siete días de tratamiento y siete días de interrupción (“7-con-7-sin”) durante un período de mínimo 44 semanas. El resultado fue: no incrementó la carga viral ni el DNA proviral. Las células CD4 y las respuestas inmunes específicas para HIV permanecieron sin cambio, lo que sugiere que el sistema inmune probablemente no se afecta por estas interrupciones tan cortas en el tratamiento. Sin embargo, hubo una reducción significativa en las concentraciones de lípidos (Dybul 2001). Algunos pacientes presentaron varias crestas (incrementos temporales en la carga viral) superiores a 100 copias/ml. El mismo grupo reportó recientemente el uso exitoso de la misma estrategia en ocho pacientes con ddI, 3TC y efavirenz. Siete de ocho pacientes han recibido seguimiento durante más de 60-84 semanas (Dybul 2004). No obstante, en este momento es imposible predecir si esta estrategia de tratamiento tendrá como resultado un riesgo mayor de resistencia a largo plazo. Hasta el momento no hay estudios más extensos. Además, los pacientes de los estudios piloto de NIH se seleccionaron cuidadosamente, tenían buen estado inmune y muchos años de supresión viral. Por lo tanto, es probable que esta estrategia atractiva solo sea aplicable a algunos pacientes. En un estudio de tres brazos de Tailandia se tuvo una experiencia negativa con la aproximación 7-con-7-sin (Ananworanich 2003). En este estudio, 19 de 36 pacientes presentaron fracaso virológico al tratamiento en un período corto. En consecuencia se suspendió prematuramente este brazo de tratamiento. Según los autores, la razón principal de estos resultados deficientes fue el hecho de que la mayoría de los pacientes habían sido tratados con NRTI previamente. Esto significa que: si los análogos de nucleósidos son inestables, las estrategias de intermitencia (con-sin) son problemáticas. En el estudio FOTO (“Cinco con, Dos sin”) se tomó una aproximación ligeramente distinta, en la que los pacientes tomaron HAART sólo de lunes a viernes y la suspendieron durante los fines de semana (por ejemplo, omitieron 28 % de la ART). Este estudio enroló pacientes que habían tenido una carga viral indetectable durante al menos 3 meses, con un régimen de HAART con PI o efavirenz. Los resultados preliminares a las 24 semanas muestran que ninguno de estos 17 pacientes tratados con efavirenz tuvieron incremento en la carga viral, aunque 2 de 9 pacientes tratados con PI si lo tuvieron (Cohen 2004). Los autores especulan que la prolongada vida media del efavirenz podría ser la razón de esta diferencia. Las interrupciones más prolongadas con tratamiento fijo intermitente definitivamente parecen ser desfavorables. Los resultados de un estudio aleatorizado de NIH con estos intervalos fijos (uno a dos meses de interrupción y tratamiento) fueron desconcertantes (Dybul 2003). El brazo SIT presentó un numero significativamente mayor de pacientes con fracaso virológico al tratamiento. Se desarrollaron mutaciones de resistencia particularmente contra los NNRTI y el 3TC. El estudio se suspendió prematuramente. En el estudio españolsuizo SSITT también se encontró algo de resistencia al 3TC (Yerli 2003). Una vez

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más, se demostró que los regímenes rígidos son peores que los diseñados a nivel individual. ¡La lucha contra un virus astuto como el HIV requiere flexibilidad!

Tratamiento Intermitente Estructurado (SIT) en función de las CD4
En tanto que los intervalos fijos parecen funcionar sólo en algunos pacientes, hay otra aproximación que parece ser más prometedora: las interrupciones individualizadas del tratamiento basadas en las cuentas de células CD4. En otras palabras, en los pacientes con una buena cuenta de CD4, se interrumpe HAART hasta que la cuenta de CD4 cae por debajo del punto de corte inmunológico. Varios estudios han mostrado que esto permite una reducción considerable de la exposición a medicamentos. Aunque se han enrolado principalmente pacientes con un estado inmunológico muy bueno, hubo algunas diferencias con respecto a los criterios de elegibilidad y a la definición del punto de corte. En la Tabla 10.2 se muestra un panorama general de varios estudios prospectivos.
Tabla 10.2: Estudios prospectivos en los que se interrumpió HAART con base en las cuentas de células CD4 (generalmente se comparó con un brazo control en el que se tomó HAART ininterrumpidamente). Fuente n CD4 cuenta basal Marchou 2003 (Window) 390 > 450 > 6 Mo CD4 punto de corte para el reinicio < 300 Resultados en el brazo STI

48 semanas de FU en 80 pacientes: ningún paciente tuvo que reiniciar la terapia > 500 < 350 o VL Duración media de STI de Ruiz 2004 201 > 6 Mo > 100,000 44 semanas, 6 % ARS, 70 % reiniciaron por elevación de la VL Maggiolo 2004 69 > 800 < 400 La caída de las células CD4 dependió en gran medida del nadir previo a (BASTA) HAART 69 % reinició la terapia después de Boschi 2004 71 > 500 < 200 60 semanas de STI, 71 % de reducción en la exposición a HAART, no hay resistencia hasta la fecha Mussini 2004 140 > 500 < 350 54 % permanece bajo STI, actualmente la media es de 105 meses Moreno 2003 52 > 600 < 350 23/25 sin HAART después de > 6 Mo 48 semanas ARS = síndrome retroviral agudo; FU = seguimiento; Mo = meses; VL= carga viral

¿Cuáles pacientes deben reiniciar HAART? En el estudio BASTA, estos pacientes fueron principalmente los que tenían nadir bajo previo a HAART (Maggiolo 2004). Según los autores, este es el fundamento para iniciar HAART antes, puesto que posiblemente es mejor para preservar las respuestas inmunes específicas contra HIV, lo que permitirá suspender HAART posteriormente. En un estudio español se obtuvieron resultados semejantes (Ruiz 2004), y la posibilidad de permanecer sin

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terapia fue mayor con cuentas mayores de células CD4 y con cargas virales menores antes de HAART. Los críticos argumentan que estos estudios simplemente demuestran que quienes inician HAART muy pronto pueden suspenderla más rápido y por períodos más largos. Los resultados del estudio más extenso sobre este tema no estarán disponibles durante un tiempo. Se asignarán aleatoriamente 6,000 pacientes en el estudio SMART (http://hiv.net/link.php?id=167). Los criterios de elegibilidad no son tan estrictos como en otros estudios, y se planea reiniciar la terapia de manera relativamente tardía: sólo se reiniciará HAART cuando las células CD4 hayan caído por debajo de 250/µl. Se enrolaron los primeros pacientes en este proyecto tan ambicioso en enero de 2002. En julio de 2004 se habían reclutado casi 1,800 pacientes. En vista de estos números tan grandes de pacientes, tomará un tiempo procesar los primeros resultados. No obstante, el éxito en este estudio cambiaría fundamentalmente la aproximación actual de HAART. Más allá de esto, ha habido aproximaciones para incrementar la duración de STI con medicamentos inmunomoduladores como la hidroxiurea (Foli 2004) o el ácido micofenólico (Garcia 2004). Estas aproximaciones aún son experimentales, no son justificables fuera de los ensayos clínicos y su beneficio es cuestionable.

Caso Especial: Interrupción Permanente
¿Los pacientes que iniciaron HAART muy pronto (según las normas actuales) pueden interrumpir el tratamiento de nuevo por el momento? La respuesta es claramente: Sí. No sólo los estudios sobre el STI en función de las células CD4 (véase adelante), sino también otros datos han mostrado que esto es posible en muchos pacientes. En un estudio observacional con 101 pacientes de la Universidad John Hopkins, 67 % han permanecido sin HAART por un tiempo promedio de 74 semanas. A mayor número de células T CD4 al inicio de la terapia, será mayor la duración de la interrupción posible de HAART (Parish 2002). En otro estudio, la edad y los incrementos en las cuentas de células CD4 con HAART correlacionaron con el decremento durante el STI (Tebas 2002). La siguiente tabla muestra un ejemplo de la interrupción permanente.

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Tabla 10.3: Ejemplo de la interrupción permanente después del inicio temprano y numerosas interrupciones, sin deterioro significativo de células CD4 hasta la fecha * Fecha 03/96 03/97 08/99 11/99 09/00 02/01 07/02 10/02 HAART/Comentario d4T+3TC (varias interrupciones) d4T+3TC+SQV (algunas interrupciones) Interrupción prolongada (9 semanas) ddI+3TC+NVP Suspensión Aún sin HAART Aún sin HAART Aún sin HAART Células CD4 330 300 380 491 438 390 397 268 Carga Viral 15,000 < 500 < 50 110 < 50 250 1,900 800

*Es sorprendente que el punto de equilibrio de la carga viral sea tan bajo durante los últimos años. ¿El paciente se benefició de las interrupciones del tratamiento? (Nota: se midió la carga viral con varios métodos para excluir el error. Los valores relativos de CD4 estuvieron entre 13-15 % durante todo el período).

Consejos Prácticos Tratamiento
! !

para

las

Interrupciones

del

!

!

! !

! !

!

No intente convencer a los pacientes de interrumpir la terapia – ¡Todavía no es posible hacer un análisis claro sobre el riesgo/beneficio! Aquellos que no tienen problemas con HAART no deberían interrumpir la terapia – Los STI por razones inmunológicas no son significativos en pacientes con la infección crónica. Se debería respetar la voluntad del paciente – se le debe proporcionar información sobre las consecuencias clínicas (síndrome retroviral), inmunológicas (pérdida de células CD4) y virológicas (resistencia). Los pacientes deben estar concientes de que se eleva el riesgo de infección – incluso después de la supresión viral prolongada y completa, la carga viral regresa a las concentraciones iniciales después de 4-6 semanas sin HAART. Las células CD4 y la carga viral se deberían monitorear mensualmente durante las interrupciones. El riesgo de resistencia probablemente es mayor con los NNRTI (elija regímenes fuertes y suspenda los NNRTI varios días antes si es posible – considere la vida media de los medicamentos). Los pacientes que iniciaron HAART “muy pronto” según los estándares actuales, tienen probabilidad de interrumpirla en condiciones seguras. Las interrupciones en los pacientes severamente inmunocomprometidos se deberían efectuar solamente en los ensayos clínicos – los beneficios durante el rescate no se han comprobado. Evite las pruebas de resistencia durante las interrupciones del tratamiento – generalmente sólo miden al virus silvestre.

10. Cuándo Suspender HAART Referencias
1. 2.

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10. Cuándo Suspender HAART
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11. Monitoreo
Christian Hoffmann, Fiona Mulcahy Traducido por Gustavo Reyes-Terán

¿Cuáles parámetros deberían incluirse en el monitoreo de rutina de los pacientes con HIV? ¿Qué puede esperarse de los resultados? Esta sección trata de la carga viral, las células CD4, las revisiones de rutina y las concentraciones plasmáticas. Las pruebas de resistencia son tema de un capítulo aparte (“Prueba de Resistencia de HIV”). Las pruebas a realizarse en la presentación inicial se pueden consultar en el capítulo apropiado.

Carga Viral
La carga viral es la cantidad de copias virales en la sangre. Junto con el número de células CD4, la carga viral se ha convertido en el marcador surrogado más importante para la infección por HIV (Hughes 1997, Mellors 1997, Lyles 2000, Ghani 2001, Phillips 2004). Proporciona información valiosa sobre el nivel de riesgo de progresión de la enfermedad y sobre la indicación de la terapia antirretroviral, es el valor crítico en la determinación del éxito de la terapia. Otros marcadores surrogados usados con frecuencia en el pasado tales como p24, neopterina o ß2-microglobulina, actualmente son obsoletos. Los ensayos de carga viral miden la cantidad de RNA de HIV (material genético viral), que correlaciona directamente con el número de virus. Las unidades son las copias virales/ml (o equivalentes genómicos). Un cambio de uno o más logs se refiere al cambio en la carga viral en uno o más exponentes decimales.
Número de copias 10 50 100 500 1,000 10,000 50,000 100,000 1,000,000 Log10 1.0 1.7 2.0 2.7 3.0 4.0 4.7 5.0 6.0

Evaluación A mayor carga viral, mayor será el riesgo de disminución de células CD4, con la subsiguiente progresión de la enfermedad o aparición de las enfermedades que definen el SIDA (Mellors 1997, Lyles 2000, Phillips 2004). Una carga viral superior a 100,000 copias/ml, por ejemplo de 5.0 logs (algunas veces mayor a 50,000 copias/ml), generalmente se considera alta; un valor inferior a

11. Monitoreo

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10,000 copias/ml, se considera bajo. Estos umbrales no son absolutos y proporcionan puntos de referencia. Los efectos de la viremia en plasma sobre el estado inmune puede variar enormemente entre los individuos. Hay algunos pacientes cuyas CD4 permanecen estables durante períodos relativamente largos a pesar de tener una carga viral alta, en tanto que otros presentan una caída rápida, aunque tengan una carga viral relativamente baja. Es probable que la carga viral sea generalmente más baja en mujeres que en hombres. En un meta análisis la diferencia fue de 41 % ó 0.23 logs (intervalo de confianza de 95 % de 0.16-0.31 logs) (Napravnik 2002). La razón de esto no es clara. Aún hay debate sobre la posibilidad de que este fenómeno tenga algún impacto en la indicación del tratamiento. Métodos Actualmente se utilizan tres métodos o ensayos para la medición de la carga viral: Transcripción Inversa de la Reacción de la Polimerasa en Cadena (RT-PCR); DNA Ramificado (B-DNA), y con menos frecuencia la Amplificación de Ácidos Nucleicos Basada en la Secuenciación (NASBA). Estos tres métodos difieren en el nivel de detección y en el intervalo lineal dentro del cual la medición es confiable o reproducible (véase la Tabla 11.1). En todos los métodos, primero se debe amplificar la cantidad diminuta de RNA viral para hacer posible la medición. En el caso de PCR y NASBA, el RNA viral es transformado en varios pasos enzimáticos y después se amplifica hasta obtener cantidades cuantificables. El método de BDNA no requiere este paso enzimático, la señal de amplificación se lleva a cabo mediante la unión de fragmentos del DNA ramificado al RNA viral. Aunque la variabilidad intraensayo es muy buena para los tres métodos y se pueden esperar valores reproducibles, se deben considerar las variaciones metodológicas al interpretar los resultados. Las diferencias menores de 0.5 logs no se consideran significativas. Por ejemplo, un decremento de 4.3 a 3.9 logs (que corresponde a un decremento de aproximadamente 20,000 a 8,000 copias virales/ml), no significa necesariamente una caída en la carga viral. Lo mismo ocurre con los incrementos en la carga viral. Por lo tanto ¡Los cambios que triplican un valor pueden ser irrelevantes! Los pacientes que al escuchar solamente los números con frecuencia se preocupan de manera innecesaria, o bien se tornan optimistas, deberían estar conscientes de esto. Existen diferencias considerables entre los tres métodos (Coste 1996), y el cambio de un método a otro generalmente no es recomendable. Los resultados obtenidos por b-DNA generalmente son más bajos que los obtenidos por PCR en un factor de 2. Además, de acuerdo al método empleado es posible detectar diferentes subtipos con éxito variable (Parekh 1999). Por ejemplo, se debe tener cuidado particularmente con los subtipos no B de pacientes de África y Asia, en quienes la carga viral a primera vista puede ser inesperadamente baja. En estos casos de hecho se recomienda el uso de un ensayo diferente. No obstante, las versiones más nuevas con primers mejorados probablemente son superiores en la medición de subtipos inusuales de HIV con una sensibilidad adecuada. Todos los ensayos tienen un intervalo de dinámica lineal, fuera del cual los números no son muy confiables. Existen dos pruebas de PCR, el ensayo estándar y el ultrasensible. El intervalo

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lineal del ensayo ultrasensible termina en 75,000 copias/ml, y por lo que sólo se debería usar esta prueba si se esperan cargas virales bajas. La siguiente regla es aplicable: Un método, un laboratorio. El laboratorio deberá ser experimentado y efectuar un número suficientemente grande de pruebas de manera rutinaria. La medición deberá tener lugar lo antes posible después de tomar la sangre. También es importante que la muestra se tome de manera adecuada y que el plasma centrifugado se envíe correctamente (debe existir comunicación con el laboratorio por adelantado para acordar estos temas).
Tabla 11.1: Los métodos de medición incluyendo la versión de la prueba, el intervalo lineal y el nivel de detección se deberían indicar claramente al médico en cada resultado de la prueba Compañía Roche/Abbott Bayer/Chiron Organon Método RT-PCR b-DNA NucliSens HIV-1 QT Intervalo lineal del 400 – 750,000 100 – 500,000 40 – 10,000,000 ensayo ultrasensible: 50 – 75,000 Comparabilidad Valores ca. 2 x más Valores ca. 50 % de Valores altos que B-DNA PCR (versión 2.0 y aproximadamente (versión 2.0 y 3.0) 3.0) como los de PCR Ventajas Menos resultados Igual de bueno para Igual de bueno para falsos positivos que todos los subtipos (Atodos los subtipos (Acon B-DNA G), técnica G), intervalo lineal relativamente simple extenso

Factores que influyen Además de la variabilidad metodológica hay una serie de factores que podrían influir en las concentraciones de la carga viral, que incluyen las vacunas y las infecciones simultáneas. Durante las infecciones oportunistas activas, la carga viral suele ser particularmente alta. Un estudio demostró la elevación de la carga viral de 5 a 160 veces durante la tuberculosis activa (Goletti 1996). La carga viral también puede incrementar significativamente durante la sífilis (Buchacz 2004). En estas situaciones, la determinación de la carga viral no tiene mucho sentido. Después de las inmunizaciones, por ejemplo de influenza (O’Brien 1995) o neumococo (Farber 1996), es probable que se eleve transitoriamente la carga viral (Kolber 2002). Debido a que el pico en la carga viral tiene lugar de una a tres semanas después de la inmunización, se deberían evitar las mediciones de rutina de la carga viral durante las cuatro semanas posteriores a la inmunización. Se debe resaltar que no todo incremento en la carga viral es indicativo de fracaso virológico al tratamiento y de resistencia. Los incrementos transitorios leves en la carga viral llamados crestas no suelen tener consecuencias, según lo han demostrado varios estudios en años recientes (véase el capítulo “Metas y Principios de la Terapia”). Siempre se debe considerar la posibilidad de que las muestras hayan sido confundidas – las personas cometen errores. Cinética Viral con HAART La introducción de la medición de la carga viral en 1996-1997 cambió fundamentalmente la terapia de HIV. Los avances importantes con los estudios de

11. Monitoreo

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David Ho y su grupo mostraron que la infección por HIV tiene una dinámica significativa in vivo (Ho 1995, Perelson 1996). Los cambios en la carga viral con la terapia antirretroviral reflejan claramente la dinámica del proceso de producción y eliminación viral. La concentración de HIV-1 en plasma generalmente se reduce 99 % en tan solo dos semanas después del inicio de HAART (Perelson 1997). La carga viral en el 84 % de los pacientes de una cohorte extensa ya era menor a 1,000 copias/ml después de cuatro semanas. El decremento en la carga viral sigue una cinética bifásica. En la fase bifásica, por ejemplo durante las primeras tres a seis semanas, se presenta una caída extremadamente rápida, seguida de una fase más larga durante la cual la carga viral disminuye gradualmente sólo un poco más (Wu 1999). A mayor carga viral al inicio de la terapia, tomará más tiempo reducirla hasta niveles inferiores a los detectables. En un estudio se encontró un intervalo entre 15 días con una carga viral basal de 1,000 y 113 días con una carga viral basal de 1 millón de copias virales/ml (Rizzardi 2000). La siguiente figura muestra el decremento típico bifásico en la carga viral después de niveles iniciales altos (en este caso casi 4 millones de copias/ml).
10000000 1000000 100000 10000 1000 100 10 Día 0 Sem 6 Sem 10 Sem 14 Sem 18 Sem 24 Sem 28 Sem 32 Sem 36

Figura 1: Decremento típico bifásico en la carga viral con HAART. La carga viral inicialmente era muy alta y alcanzó un nivel inferior a 50 copias/ml en la semana 32. Nótese el incremento temporal en la semana 24, que probablemente se debió a la variabilidad metodológica. No hubo cambios en HAART.

Numerosos estudios se han enfocado en la posibilidad de que el éxito duradero del tratamiento pueda predecirse al inicio del mismo (Demeter 2001, Kitchen 2001, Lepri 2001, Thiabaut 2000). En un estudio en 124 pacientes, el decremento menor a 0.72 logs después de una semana fue un factor de predicción del fracaso virológico del tratamiento en más del 99 % de los pacientes (Polis 2001). No obstante, esto tiene poca relevancia clínica y en nuestra opinión, es irrelevante iniciar la medición de la carga viral a las dos semanas del haber iniciado la terapia. En los primeros meses acostumbramos medir la carga viral cada cuatro semanas hasta que caiga por debajo del nivel de detección – ¡La meta más importante!

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Después de esto, la carga viral puede medirse cada tres meses. En caso de que haya un rebote será necesario el monitoreo más estrecho. Después del inicio de la terapia, la carga viral deberá ser inferior a 5,000 copias/ml después de un mes. Los valores más altos predicen el fracaso en alcanzar niveles inferiores a los detectables (Maggiolo 2000). La carga viral también puede medirse de manera confiable en los fluidos corporales distintos a la sangre o al plasma (por ejemplo en fluido cerebroespinal, vaginal o seminal). No obstante, se suelen hacer estas pruebas con propósitos científicos, no son rutinarias.

Consejos Prácticos para enfrentarse a la carga viral (véase también el capítulo “Metas y Principios de la Terapia”) ! De ser posible use un solo ensayo. ! Use sólo un laboratorio experimentado, de ser posible no use ensayos de elaboración casera. ! ¡Vigile la variabilidad del ensayo (de hasta medio log) y explique esto al paciente! ! Realice el monitoreo de la carga viral cada cuatro semanas con HAART nueva, hasta que la carga viral sea inferior al nivel de detección (50 copias/ml). ! Después mida la carga viral en intervalos más largos – cuando HAART tiene éxito, cada tres meses es suficiente. ! Sin HAART, la medición cada tres meses es suficiente. ! No realice mediciones al poco tiempo de las vacunaciones o en presencia de infecciones simultáneas. ! Los resultados inverosímiles deben verificarse a las 2-4 semanas. Recuerde las diferencias entre los subtipos (en algunos casos puede ser útil utilizar otro método).

Células CD4
Las células T CD4 son linfocitos T que expresan el receptor CD4 en su superficie. A esta subpoblación de linfocitos también se hace referencia como células T de ayuda. Junto con la carga viral, la medición del número de células CD4 es el parámetro más importante o marcador surrogado en la medicina del HIV. Permite el cálculo confiable del riesgo individual de desarrollar SIDA. ¡A todo paciente con HIV se le deberían haber medido las células CD4 durante los últimos seis meses! Hay dos valores de referencia que se aceptan generalmente: Con más de 400500 células CD4/µl, las enfermedades relacionadas con el SIDA son muy raras; con menos de 200 células CD4 /µl, el riesgo de morbilidad relacionada con el SIDA incrementa significativamente con la duración incrementada de la inmunosupresión.

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No obstante, la mayoría de las enfermedades relacionadas con el SIDA sólo se presentan con menos de 100 células CD4/µl. Al medir las células CD4 (generalmente mediante citometría de flujo) se deberían considerar varios puntos. Se deberían procesar las muestras de sangre durante las siguientes 18 horas. Los valores normales más bajos están entre 400 y 500 células/µl, lo que depende del laboratorio. Siempre se deberían enviar las muestras a un solo laboratorio (experimentado). A mayor número de células CD4, habrá mayor variabilidad. Las diferencias de 50-100 células/µl no son raras. En un estudio, los intervalos de confianza de 95 % con un valor real de 500/µl estuvieron entre 297 y 841/µl. Con 200 células CD4/µl, el intervalo de confianza de 95 % estuvo entre 118 y 337/µl (Hoover 1993). Sólo se debería repetir la medición de células CD4 en el caso de valores muy inverosímiles. En tanto la carga viral permanezca por debajo del nivel de detección, no hay necesidad de preocuparse, aun con decrementos mayores en las células CD4. En estos casos, se debería hacer referencia a los valores relativos (porcentajes de CD4) y a la relación CD4/CD8 (relación de células CD4 a células CD8). Estos por lo general son más fuertes y tienden menos a la fluctuación. Un punto de referencia general es: con valores superiores a 500 células CD4/µl se espera más de 29 %, con menos de 200 células CD4/µl se espera menos de 14 %. Es probable que los intervalos normales para los valores relativos y para la relación se definan de forma diferente en cada laboratorio.
600 550 500 450 CD4 400 350 300 250 200 Ene-99 Jul-99 Ene-00 Jul-00 Ene-01 Jul-01 Ene-02 Jul-02

Figura 2. Ejemplo de la variación en la cuenta absoluta de células CD4 /µl en un paciente durante un período de cuatro años. La carga viral continuamente fue inferior a 50 copias/ml; HAART permaneció sin cambios.

Si hay discrepancias considerables entre la cuenta absoluta y la relativa de células CD4, se deberá considerar cuidadosamente cualquier decisión que involucre el tratamiento – si hay duda, es mejor verificar los valores con más tiempo. La cuenta diferencial restante también debería someterse a un escrutinio cuidadoso: ¿Hay leucopenia o leucocitosis? Los médicos algunas veces olvidan que el resultado de la cuenta de CD4 tiene una importancia existencial para el paciente. El hecho de ir con el doctor y discutir los resultados de la prueba implica una gran tensión nerviosa para muchos pacientes

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(“peor que la obtención de un grado”). La información intensa al paciente de un resultado supuestamente malo puede causar depresión reactiva. Desde el principio los pacientes deben ser informados sobre la posible variabilidad de las pruebas de laboratorio debida a razones fisiológicas o metodológicas. En el caso de los resultados inesperadamente buenos, se deberá hacer todo esfuerzo por contener la euforia prematura. A largo plazo esto ahorra tiempo, discusiones y cambios de ánimo innecesarios para el paciente. No consideramos recomendable que miembros del personal que no sean médicos (sin experiencia amplia en HIV) informen a los pacientes sobre los resultados. Una vez que se alcanzan cuentas de células CD4 dentro de los intervalos normales además de la supresión viral adecuada, en nuestra opinión será suficiente con efectuar mediciones cada medio año. La posibilidad de que las células CD4 caigan hasta valores inferiores a 350/µl es extremadamente baja en estos casos (Phillips 2003). A los pacientes que en algunos casos podrían insistir en el monitoreo más frecuente del estado inmune, se les puede asegurar que generalmente no hay cambios en detrimento de la cuenta de células CD4 en tanto el HIV permanezca suprimido. Factores que influyen Hay muchos otros factores que influyen en las cuentas de células CD4 además de las variables relacionadas con el laboratorio. Estas incluyen las infecciones simultáneas, la leucopenia de etiología variable y los esteroides u otras terapias inmunosupresivas. El ejercicio extremo (maratones), los procedimientos quirúrgicos o el embarazo también pueden disminuir los valores. También puede haber variación diurna: Las células CD4 están más bajas al mediodía y más altas en la noche, alrededor de las 8 p.m. (Malone 1990). La tensión psicológica parece tener un papel insignificante, aunque los pacientes suelen asumir lo contrario. Cinética de las células CD4 con HAART Al igual que con la carga viral, hay un incremento bifásico de las células CD4 después del inicio de HAART (Renaud 1999, Le Moing 2002), con un incremento rápido en los primeros tres a cuatro meses y una elevación mucho más lenta en lo sucesivo. En un estudio con casi 1,000 pacientes, la cuenta de CD4 incrementó 21/células µl por mes durante los tres primeros meses. Durante los siguientes 21 meses, este incremento fue de sólo 5.5 células CD4/µl por mes (Le Moing 2002). El incremento inicial rápido en las células CD4 se debe probablemente a la redistribución, que va seguida de la producción de células T vírgenes (naïve) (Pakker 1998). Es probable que la apoptosis disminuida también desempeñe algún papel (Roger 2002). Aún hay debate sobre la posibilidad de que el sistema inmune se recupere continuamente a pesar de un período largo de supresión viral, o si se llega a una meseta después de tres o cuatro años después de los cuales ya no hay mejoría (Smith 2004, Viard 2004). Hay muchos factores que pueden influir en el grado de reconstitución inmune durante HAART. El grado de supresión viral es crucial – a menor carga viral, será más pronunciado el efecto (Le Moing 2002). El incremento absoluto es más alto con cuentas iniciales de células CD4 altas (Kaufmann 2000). Las células T vírgenes

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que aún están presentes al inicio de la terapia son un factor particularmente importante para la reconstitución inmune a largo plazo (Notermans 1999). La edad también es importante (Grabar 2004). A mayor tamaño del timo y mayor actividad en el proceso de timopoyesis, habrá mayor probabilidad de un incremento significativo en las células CD4 (Kolte 2002). Debido a la degeneración del timo relacionada con la edad, las células CD4 en los pacientes de mayor edad no incrementan tanto como en los más jóvenes (Viard 2001). Sin embargo, hemos visto tanto a pacientes de 20 años con baja recuperación de células CD4, como a pacientes de 60 años con incrementos de células CD4 muy buenos por arriba del promedio. La capacidad regenerativa del sistema inmune humano parece variar considerablemente y ningún método hasta la fecha ha sido capaz de predecir de manera confiable dicha capacidad. Es probable que algunas terapias antirretrovirales como la combinación de ddI+tenofovir se asocien con una reconstitución inmune menor. También se deberían considerar los medicamentos inmunosupresores simultáneos (véase el capítulo “Metas y Principios de la Terapia”). Más allá de la medición de la cuenta de células CD4 y de las subpoblaciones de linfocitos, hay varios ensayos que permiten la prueba detallada cualitativa o la prueba de la capacidad funcional del sistema inmune, por ejemplo, la respuesta a antígenos específicos (Gorochov 1998, Lederman 2001, Lange 2002, revisión en Telenti 2002). Estos métodos suelen ser engorrosos que no necesariamente son de rutina diagnóstica, además su uso aún es cuestionable. No obstante, algún día podrían ayudar a describir mejor el estado inmune individual y por ejemplo, ayudarían a identificar a los (pocos) pacientes con riesgo de desarrollar infecciones oportunistas a pesar de tener cuentas buenas de células CD4.

Consejos Prácticos para el manejo de células CD4
! ! Al igual que con la carga viral: Use solo un laboratorio (experimentado). A valores más altos, habrá mayor variabilidad (considere varios factores) – compare los valores relativos (porcentaje) y la relación CD4/CD8 con los resultados previos. No desconcierte al paciente cuando haya decrementos aparentes – si la supresión viral es suficiente, la caída generalmente no está relacionada con el HIV. Sólo deberán repetirse los resultados muy inverosímiles. Si la carga viral es inferior al nivel de detección, las mediciones de células CD4 cada tres meses serán suficientes. En presencia de supresión viral buena y de células CD4 normales, las células CD4 (no la carga viral) también se pueden revisar con menos frecuencia. El médico es quien deberá comentar siempre la cuenta de células CD4 y la carga viral.

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Otras Revisiones de Rutina – ¿Qué debería monitorearse?
Además de la cuenta de células CD4 y de la carga viral, se deberían monitorear muchos otros parámetros en el paciente con HIV. Las siguientes recomendaciones son aplicables a los pacientes clínicamente asintomáticos con resultados normales en la evaluación de laboratorio de rutina, que han tenido tratamiento estable durante varios meses, o que no están con terapia antirretroviral. Por supuesto que si el tratamiento se inicia o cambia, o si el paciente presenta molestias, se requiere el monitoreo más frecuente. La necesidad de pruebas adicionales estará en función del problema. Se debería efectuar con regularidad un examen fisiológico completo, y esto con frecuencia conduce al descubrimiento de hallazgos importantes como las lesiones de Kaposi o las micosis. A menor número de células CD4, mayor será la frecuencia con la que deberán examinarse los pacientes.
Tabla 11.2: Mínimo de evaluaciones por año en los pacientes estables asintomáticos Paciente con ART Biometría hemática, LDH, ALT, AST, creatinina, bilirrubina, fosfatasa alcalina, lipasa, γGT, glucosa Carga Viral Células CD4 Lípidos Exploración física Examen ginecológico Fundoscopía si las células CD4< 200/µl 4-6 x Paciente sin tratamiento 2-4 x

4x 2-4 x 1-2 x 2-4 x 1x 2-4 x

2-4 x 2-4 x 1x 1-2 x 1x 4x

En pacientes con menos de 200 células CD4/µl, generalmente efectuamos fundoscopías cada tres a seis meses para excluir retinitis por CMV. Es importante la cooperación estrecha con un oftalmólogo experimentado en HIV. A mayor número de células CD4 se requerirá un número menor de fundoscopías. Cuando las cuentas de células CD4 se hayan normalizado, se podrán suspender las fundoscopías por completo. Se recomiendan los exámenes ginecológicos regulares con la prueba de tinción de PAP (véanse también las normas europeas: http://hiv.net/link.php?id=185). El examen rectal (que incluye proctoscopía) se recomienda actualmente por muchos expertos para la detección temprana de lesiones precancerosas y de cáncer anal, ya que la incidencia de esto parece estar aumentando en la era de HAART. Estas normas o recomendaciones se interpretan de diferentes formas. En nuestra experiencia, a menos de que haya una sospecha específica, en los casos de buen estado inmune no hay necesidad de efectuar exámenes por rayos X, ultrasonido (excepción: los pacientes con hepatitis crónica como carcinoma hepatocelular no son raros en estos casos), serologías múltiples, o mediciones de lactato. Desde nuestro punto de vista sólo se indica el ECG anual en pacientes con un perfil especial de riesgo (véase también el capítulo “HIV y Enfermedad Cardiaca”). La prueba de la tuberculina (la prueba en piel de Mendel-Mantoux con 5 IE una vez al año) sólo debería repetirse si es negativa al inicio.

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Monitoreo terapéutico de medicamentos (TDM) – ¿Cuándo se deben Medir las Concentraciones en Plasma?
Las concentraciones individuales en plasma de varios medicamentos antirretrovirales pueden variar considerablemente por diferentes razones (por ejemplo, la adherencia, el metabolismo, la absorción). Pero las concentraciones suficientes en plasma son esenciales para el éxito virológico del tratamiento (Acosta 2000). En el estudio VIRADAPT, las concentraciones adecuadas de PI fueron más relevantes que el conocimiento de las mutaciones de resistencia (Durant 2000). También se ha demostrado la importancia de concentraciones plasmáticas suficientes de los NNRTI (Marzolini 2001, Veldkamp 2001). Por otra parte, las concentraciones muy elevadas en plasma correlacionan con una tasa elevada de efectos colaterales. Los problemas renales reportados con indinavir (Dielemann 1999), las perturbaciones gastrointestinales con ritonavir (Gatti 1999), la hepatotoxicidad con nevirapina (Gonzalez 2002) o los problemas del CNS con efavirenz (Marzolini 2001), se han asociado con concentraciones elevadas en plasma. La medición de las concentraciones de los medicamentos en suero o plasma (el monitoreo terapéutico de medicamentos, TDM) se ha vuelto una herramienta importante para el monitoreo terapéutico. Las mejores revisiones son las de Back 2002, Burger 2002 y Clevenbergh 2004. Debido a la creciente complejidad de las combinaciones antirretrovirales, el TDM de los inhibidores de proteasas y los NNRTI probablemente se volverán más importantes en el futuro. Hay varios problemas asociados con el TDM que limitan su uso extenso. Por ejemplo, la medición de análogos de nucleósidos no tiene sensibilidad puesto que se convierten en metabolitos activos solamente de manera intracelular. Las mediciones intracelulares son difíciles y no estarán disponibles en la práctica clínica de rutina. Por lo tanto, la medición de los NNRTI o de los PI actualmente sólo podría determinar las concentraciones de un componente de una combinación (que fracasa). Otros problemas incluyen que las cepas virales tienen diferentes niveles de resistencia, diferentes concentraciones inhibitorias, unión de proteínas variable y hay variación de las concentraciones en plasma dependiente del tiempo. También hay problemas metodológicos con los ensayos, así como también la falta de límites claramente definidos. En consecuencia, aún hay incertidumbre en la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos de la terapia. Hasta que se disponga de datos de estudios aleatorizados que prueben el valor clínico del TDM, la medición y la interpretación de los resultados deberían quedar a cargo de centros especializados. Actualmente se recomienda la medición de las concentraciones en plasma (normas alemanas-austriacas de mayo de 2004) en las siguientes situaciones: ! Combinaciones complejas de fármacos y medicamentos simultáneos que podrían dar lugar a interacciones y reducir la eficacia ! Sospecha de problemas de absorción ! Embarazo.

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11. Monitoreo

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6. Efectos Adversos
Christiane Schieferstein, Thomas Buhk Traducido por Alexandra Haddad y Gustavo Reyes-Rerán Los pacientes que se encuentran bajo tratamiento con HAART por lo general padecen los efectos adversos secundarios consecuentes. Esto ha traído como consecuencia que el balance entre los beneficios de una supresión viral duradera y las toxicidades asociadas a los fármacos, sea difícil. Alrededor del 25% de los pacientes suspenden el tratamiento durante el primer año debido a los efectos adversos (d’Arminio Monforte 2000). Así mismo, un porcentaje similar de pacientes no toman las dosis adecuadas de sus medicamentos ya que temen padecer sus efectos adversos (Eron 2000, Chesney 2000). Los pacientes que refieren padecerlos por lo general son pacientes que son menos adherentes al tratamiento (Ammassari 2001). Idealmente, todos los pacientes deberían ser aconsejados a detalle sobre los efectos adversos potenciales, con la finalidad de que los reconozcan y sepan consultar a su medico oportunamente. En ocasiones ésto incluso puede salvarle la vida a un paciente, como es en el caso de una reacción de hipersensibilidad a abacavir, y podría evitar daños irreversibles como es en el caso de la polineuropatía, que puede ser prevenida con la detección temprana. El estar preparado para la posibilidad de que exista algún problema le da al paciente tanto confianza y aceptación como adherencia al tratamiento. Sin embargo, no debe asustarse a los pacientes con todo este tipo de información – por lo general la información incluida en los empaques del medicamento es suficiente para ello. En ocasiones es difícil reconocer los síntomas relacionados con la infección por HIV y aquéllos causados por el tratamiento antiretroviral; por ello es de suma importancia hacer una historia clínica detallada que incluya la medicación concomitante. Además es importante considerar la intensidad, variación y reproducibilidad de la sintomatología ya que deben excluirse otras posibles causas antes de atribuirse dicha sintomatología a los efectos adversos del tratamiento. Debemos recalcar que la mayoría de los pacientes toleran HAART adecuadamente, incluso durante varios años. Es por ello que se recomienda el monitoreo o seguimiento por parte de un especialista en HIV, incluso en pacientes asintomáticos, al menos cada tres meses o hasta más frecuente al iniciar el tratamiento, inclusive cada semana. La evaluación completa incluye historia clínica (alergias, otros efectos adversos), exploración física, signos vitales, peso así como de manera rutinaria la realización de biometría hemática completa, pruebas de funcionamiento renal, hepático y pancreático, electrolitos séricos (agregando fosfatos si el paciente toma tenofovir), perfil de lípidos y glucosa en ayuno. En el caso de pacientes con lipodistrofia, Véase el capítulo (“Síndrome de lipodistrofia”).

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Efectos Adversos

Efectos Adversos Gastrointestinales
Los efectos adversos gastrointestinales son los más comunes de casi todos los fármacos antiretrovirales, análogos nucleósidos, no nucleósidos y especialmente los inhibidores de proteasas. Por lo general ocurren durante las primeras semanas de iniciado el tratamiento. Dentro de los síntomas típicos puede haber malestar abdominal, pérdida de apetito, diarrea, náusea y vómito; también puede haber pirosis, dolor abdominal, meteorismo y estreñimiento. En el caso de pacientes cuyo tratamiento incluye zidovudina, por lo general presentan náusea; la diarrea por ejemplo, es común en pacientes que toman zidovudina, didanosina o cualquier inhibidor de proteasas, particularmente con nelfinavir, saquinavir y la combinación de lopinavir/ritonavir, atazanavir y ritonavir solo. Aunque con el tratamiento a base de zidovudina, los pacientes por lo general únicamente presentan dolor gástrico moderado, el hecho de presentar náusea y vómito al inicio del tratamiento, hace considerar la posibilidad de descontinuar el tratamiento. Además de tener que considerar el impacto que pueden tener los efectos adversos gastrointestinales en la vida diaria del paciente, todos ellos pudieran tener como consecuencia desnutrición, deshidratación, pérdida de peso y niveles plasmáticos bajos de los fármacos, con el riesgo de desarrollar cepas virales resistentes. En la mayoría de los casos, estos síntomas ocurren al inicio del tratamiento. Debe informarse a los pacientes que la mayoría de estos efectos adversos por lo general se resuelven en cuatro a seis semanas. Obviamente si existe sintomatología gastrointestinal después de haber tomado HAART por largos periodos, deben descartarse otras causas tales como gastritis o gastroenteritis infecciosa.

Náusea y vómito
La mayoría de los fármacos pueden ser tomados junto con los alimentos, especialmente si el tomarlos con el estómago vacío produce nausea y vómito. En el caso de aquellos fármacos (por ejemplo: didanosina, indinavir, rifampicina) que deben ser ingeridos con el estómago vacío, se sugiere tomarlos con pequeñas cantidades de galletas bajas en grasas, ya que pueden ayudar a disminuir la náusea. También pueden tomarse tés o infusiones de jengibre, hierbabuena o manzanilla, o hacer pequeñas comidas frecuentes. Debe tenerse especial cuidado con las comidas grasosas y los productos lácteos e idealmente deben evitarse el café, el alcohol, alimentos irritantes como el chile o picante, el cigarro y la aspirina. Si se require de tratamiento sintomático, se recomienda el uso de metoclopramida, cimetidina, rantitidina y dimenhidrinato u ondansetrón. El uso de antieméticos no solo están recomendados cuando el paciente se siente mal sino de manera regular, idealmente 30 a 45 minutos antes de las toma de antiretrovirales, poniendo especial atención a los efectos adversos de ellos, como la discinesia. Después de algunas semanas, pueden reducirse las dosis paulatinamente. Si la náusea persiste por dos meses, debe considerarse un cambio de tratamiento, de lo contrario habrá problemas con la adherencia al tratamiento. El Emend (aprepitant), un antagonista de los receptores P/neurocinina 1 (NK1), es un fármaco antiemético, utilizado desde el año 2004 para prevenir y controlar la náusea y el vómito causado por la quimioterapia en pacientes con cáncer. Desgraciadamente, no existe información o literatura disponible al utilizarlo en

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pacientes con náusea asociada al HIV. Más aún, no debe ser utilizado en pacientes con náusea, que toman antiretrovirales, por la interacción de éstos con el sistema del citocromo P 450 3A4.

Diarrea
En los pacientes que presentan diarrea masiva, el balance hidroelectrolítico es la prioridad. Deben de excluirse otras causas tales como infecciones o intolerancia a la lactosa. Deben de consumirse alimentos que sean fáciles de digerir tales como papas, arroz y pastas, a diferencia de los alimentos de difícil digestión tales como aquellos alimentos ricos en grasas y azúcares. De hecho, es de gran utilidad el conocer algunos remedios caseros (ver tabla 1). Si existe cierto grado de deshidratación y pérdida de electrolitos, debe de tratar consumirse galletas saladas, bebidas para deportistas, infusiones o soluciones con electrolitos (ver revisión en: Highleyman 2002, Schwarze 2002, Sherman 2000). Se puede preparar una solución de rehidratación, de sencilla preparación con el jugo de 5 naranjas, 800 ml de agua hervida o té, una cucharadita de sal iodatada y dos cucharadas soperas de azúcar. Se ha probado que las galletas de avena son útiles y baratas para la diarrea asociada a inhibidores de proteasa. Incluso se toman al mismo tiempo que el tratamiento (dosis diaria de 1500mg). La pancrelipasa, una enzima pancreática sintética, también ha sido útil en la diarrea asociada a inhibidores de proteasa. La diarrea asociada a nelfinavir, mejora con calico (Turner 2004), tomado como carbonato de calcio a dosis de 500mg cada 12 horas. Sin embargo, como el calcio se une a muchas otras sustancias, deberá ser tomado con dos horas de diferencia del tratamiento antiretroviral. De acuerdo a un estudio piloto de Brasil, los suplementos orales de glutamina y alanil-glutamina ayudan a aliviar los casos de diarrea y también pueden potenciar los niveles sanguíneos de los antiretrovirales (Bushen 2004). En dicho estudio los pacientes tomaron 30 g de glutamina más 15 g de glicina o 4 g de alanil-glutamina más 42 de glicina o 44 g de alanil-glutamina diarios. Los mejores resultados fueron observados en aquellos pacientes que tomaron altas dosis de alanil-glutamina. En otro estudio más reciente se observó que la toma de L-glutamina, iniciando con dosis de 10g/día hasta llegar a una dosis máxima de 30 g/día, ha sido eficaz (Heiser 2002). Se han utilizado probióticos tales como Saccharomyces boulardii y Lactobacillus acidophilus, para la diarrea infecciosa y la diarrea asociada a antibióticos. A veces también mejoran aquella diarrea asociada al medicamento. También puede usarse psyllium, pero no debe tomarse al mismo tiempo que con loperamida u opioides, tampoco junto con los antiretrovirales. El tratamiento sintomático ideal es la loperamida, que inhibe la motilidad intestinal (inicialmente a dosis de 2 a 4 mg, seguidas de 2 mg hasta un máximo de 16 mg al día). Si la loperamida no es eficaz, la tintura de opioide puede ser una alternativa (inicialmente 5 gotas, con un máximo de 15 a 20 gotas) sin embargo debe tenerse cuidado con el riesgo de obstrucción intestinal, especialmente si existe una sobredosis. En algunos casos es apropiado utilizar una combinación de distintos antidiarreicos.

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Efectos Adversos

Tabla 1. Remedios caseros “aprobados”. Pectina En manzanas (crudas), plátanos (puré), zanahorias (puré, cocidas, sopas), pan de San Juan. La pectina es una fibra dietética que no se digiere. Se une al agua y a sustancias tóxicas por lo que disminuye la diarrhea. Gachas Comida compuesta de harina cocida con agua y sal, que se puede aderezar con leche, miel u otro aliño. otros agentes Tés negro o verde, frambuesas, chocolate negro.

Alteraciones del SNC
Efavirenz
Alrededor del 40% de los pacientes que toman efavirenz pueden tener efectos adversos a nivel del sistema nervioso central (SNC), tales como mareo, insomnio, pesadillas, fluctuaciones en el estado de ánimo, depression, despersonalización, alucinaciones, confusion e ideación suicida (Lochet 2003). Por lo general estos efectos adversos se ven solo en los primeros días y semanas de iniciado el tratamiento. Únicamente se descontinúa el tratamiento en el 3% de los pacientes. Existe una alta asociación entre niveles plasmáticos elevados de efavirenz y la sintomatología neurológica (Marzolini 2001). Por otro lado, los niveles plasmáticos elevados de efavirenz, pueden estar causados por interacciones con otros medicamentos, por lo que el interrogatorio debe ser detallado al respecto y por otro lado las distintas percepciones del paciente, respecto al medicamento también pudieran jugar un papel importante. Debe informarse a los pacientes acerca de la naturaleza de estos síntomas y sobre todo que se espera desaparezcan después de un corto periodo de tiempo. Debe de prohibirse el uso de maquinaria pesada o manejar automóviles y bicicletas en las primeras semanas. No debe iniciarse el tratamiento con efavirenz antes de un examen u otro evento importante. Si los efectos a nivel del SNC persisten más allá de dos a cuatro semanas, es razonable prescribir tabletas de 200mg, para que la dosis se divida en 400mg por la noche y 200mg por la mañana. Hemos experimentado hasta un 50% en la reducción de dicha sintomatología de nuestros pacientes. No debe reducirse la dosis diaria de 600mg a 400mg debido a la alta tasa de falla al tratamiento y el desarrollo de resistencia a los fármacos. Quizá sea útil medir los niveles plasmáticos durante la segunda semana del tratamiento para verificar si existe sobredosis pero la única consecuencia será dividir la dosis como se mencionó anteriormente (sin reducirla). La administración de 400mg/200mg reduce los niveles de Cmax y por lo tanto el potencial tóxico se reduce.

Polineuropatía periférica

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El uso de lorazepam, puede disminuir los efectos adversos a nivel de SNC y se puede utilizar haloperidol para los ataques de pánico y las pesadillas, pero ambos fármacos deben restringirse para casos especiales ya que también tienen efectos adversos y un alto potencial de adicción (lorazepam). Los efectos adversos a nivel de SNC raramente se observan con otros inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (NNRTI por sus siglas en inglés). Si persisten por más de seis semanas, a pesar de dividir la dosis, debe reemplazarse el uso de efavirenz con nevirapina por ejemplo.

Lamivudina/ Abacavir
Con el tratamiento a base de estos raramente se presenta depresión, insomnio y psicosis. Pero, si ello ocurre, deben considerase tanto la lamivudina y el abacavir como probables causas (Foster 2004). Hasta la fecha no existe información al respecto de emtricitabina.

Polineuropatía periférica
Los casos de neuropatía periférica por lo general están dados con el uso de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTI por sus siglas en ingles), zalcitabina, didanosina y estavudina. Por lo general inicia con distribución simétrica, distal y parálisis sensorimotora. Los pacientes se quejan de parestesias y dolor de manos y pies, y comúnmente, con zalcitabina, de disestesias peribucales. Esta sintomatología por lo general inicia después de varios meses de haber iniciado el tratamiento. La infección por HIV per se puede causar polineuropatía periférica, pero la forma inducida por los antiretrovirales aparece mucho antes, en un periodo de tiempo menor. Debe informarse a los pacientes de acudir con su médico tratante si dichos síntomas aparecen. Por otro lado, deben de tratarse otros factores de riesgo para el desarrollo de polineuropatía periférica de manera independiente, tales como la deficiencia de vitamina B12, el abuso del alcohol, la desnutrición, diabetes mellitus, otros fármacos neurotóxicos como la isoniacida (INH). Y en general tratar de evitar el uso de zalcitabina, didanosina y estavudina en estos casos. Los síntomas por lo regular desaparecen en los primeros dos meses de haber descontinuado los fármacos responsables, pero inicialmente pueden aumentar en intensidad y a veces no son completamente reversibles. Debido a que el tratamiento de este tipo de neuropatía por lo general es difícil, es de suma importancia, reconocer su presencia tempranamente para poder modificar el tratamiento a tiempo. El agente causal debe ser suspendido. Una prueba clínica sencilla consiste en utilizar el diapazón, el de 64-Hz (RydelSeiffer) se utilice en salientes óseas (por ejemplo en el hallux distal, maleolo medial o lateral) de manera bilateral. Se le pide al paciente que reporte tanto el inicio de la vibración como su agotamiento. Cuando la vibración empieza a disminuir los dos extremos del diapazón comienzan a acercarse. Mediante este método sencillo, entre otros, puede diagnosticarse la presencia de neuropatía periférica a tiempo. Además del tratamiento sintomático con metamizol, acetaminofén o paracetamol, carbamazepina, amitriptilina, gabapentina u opioides, se ha recurrido al uso de acupuntura y estimulación nerviosa transcutánea, obteniendo distintos resultados. El suplemento de vitamina B puede ayudar a mejorar los síntomas con mayor rapidez.

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Efectos Adversos

Deben evitarse el uso de calzado apretado, periodos largos de pie o caminar. Los baños de agua fría antes de acostarse en ocasiones alivian el dolor. El uridintrifosfato (Keltican) ha sido aprobado para la polineuropatía diabética, pero la bibliografía al respecto es escasa. Incluso, la información y evidencia en relación a la neuropatía por HIV es nula.

Alteraciones renales
Indinavir
Las alteraciones renales ocurren particularmente con el uso de indinavir y son causados por cristales de indinavir, que pueden ser encontrados en la orina de alrededor del 20% de los pacientes que lo utilizan. Aproximadamente el 10% de los pacientes que utilizan indinavir presentan nefrolitiasis, que no es visible con los rayos X y se acompaña de cólicos renales. Es causado principalmente en relación a niveles altos de indinavir para un bajo índice de masa corporal (Meraviglia 2002), interacciones medicamentosas y variaciones individuales de los niveles plasmáticos del fármaco. En un estudio, se demostró que la toma de 800/100mg de indinavir/ritonavir con alimentos ligeros, reduce la concentración máxima nefrotóxica en plasma, que probablemente se deba a un retraso en la absorción de indinavir relacionado con los alimentos (Aarnoutse 2003). Más del 20% de los pacientes tienen leucocituria asintomática persistente con pérdida gradual de la función renal (Dielemann 2003). Sin embargo los casos de insuficiencia renal son raros (Kopp 2002). Los síntomas del cólico renoureteral incluyen dolor agudo, tipo cólico, en el dorso y flanco, así como dolor abdominal que puede irradiarse a la cara interna del muslo y testículos. Puede haber hematuria. El abordaje incluye tanto la exploración física como estudios de laboratorio que impliquen el funcionamiento renal. La evaluación mediante el uso de ultrasonido renal excluye la posibilidad de una obstrucción pero no detecta los pequeños cálculos de indinavir. Para el tratamiento agudo, la analgesia intravenosa con metamizol (1 a 2.5 g) o diclofenaco (100 a 150mg) puede ser utilizada en combinación con antiespasmódicos como la butilhioscina (20mg IV). Por lo general esto alivia los síntomas rápidamente y puede repetirse después de algunos minutos si persisten los síntomas. Si aún así no mejora la sintomatología puede utilizarse petidina (analgésico opioide) a dosis de 50 a 100mg IV o IM. Deben administrarse soluciones moderadamente durante los cólicos renales. Como profilaxis, debe recomendarse beber al menos 1.5 L de agua al día, aumentando dicho consume en épocas de calor o al consumir alcohol. No es necesario interrumpir el tratamiento posterior a un único cólico renoureteral. Se deben medir los niveles plasmáticos de indinavir y si son elevados, las dosis se deben ajustar. La función renal y la orina deben ser evaluadas al menos cada tres meses mientras se está bajo tratamiento con indinavir, incluso en ausencia de sintomatología urinaria. Sin embargo se debe suspender su uso si hay cólicos renoureterales frecuentes. Existen otros fármacos que también se asocian a la presencia de nefrolitiasis tales como analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos, quinolonas, ampicilina, foscarnet, aciclovir, sulfas (cotrimazol y sulfadiazina) y

Alteraciones renales

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alopurinol por lo que debe tenerse precaución cuando se utilicen en combinación con indinavir (Boubaker 1998).

Tenofovir
El uso de tenofovir fue aprobado desde el año 2001 y es un análogo de nucleótido al igual que el Adevofir y el Cidofovir, otros dos nefrotóxicos. Los estudios realizados en animales mostraron que la nefrotoxicidad está íntimamente relacionada con la dosis administrada y aunque varios reportes sugirieron ello, no hubo daño renal severo en los estudios clínicos realizados con tenofovir (Antoniou 2003, Gallant 2004, Schooley 2002). Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda y tubulopatía proximal con Síndrome de Fanconi y diabetes insípida nefrogénica (Callens 2003, Coca 2002, Creput 2003, Earle 2004, Karras 2003, Peyrière 2004, Rollot 2003, Saumoy 2004, Schaaf 2003). Dos estudios mostraron que el uso de tenofovir se asocia con ligera disminución en la depuración de creatinina en comparación con pacientes que nunca fueron tratados con tenofovir (Gallant 2005, Mauss 2005). El daño al túbulo proximal se manifiesta como acidosis tubular proximal, glucosuria acompañando a un estado de normoglicemia, hipofosfatemia, hipouricemia, hipokalemia, aminoaciduria y proteinuria. Después de algunos meses los pacientes pueden presentar toxicidad renal, rara vez al inicio del tratamiento (Hansen 2004, Izzedine 2004, Rifkin 2004). Los factores de riesgo incluyen la exposición a dosis altas de tenofovir, daño renal preexistente, bajo peso, la administración concomitante de fármacos nefrotóxicos o el tratamiento con lopinavir/ritonavir. Los inhibidores de proteasa pueden interactuar con el transporte renal de aniones orgánicos, lo que da lugar a la acumulación intracelular a nivel del túbulo proximal de tenofovir. Esto puede traer como consecuencia tubulopatía del tipo del Síndrome de Fanconi y acumulación sistémica de didanosina (Izzedine 2004, Rollot 2003). Más aún, el tratamiento previo por largos periodos de tiempo con análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa es también considerado un factor de riesgo (Peyrière 2004, Saumoy 2004). Sin embargo, en pacientes sin factores de riesgo también puede haber nefrotoxicidad (Barrios 2004). En casos de insuficiencia renal, especialmente en pacientes con bajo peso y con tratamiento a base de lopinavir, debe evitarse el uso de tenofovir en la medida de lo posible, o debe ajustarse el intervalo de la dosis. Las empresas farmacéuticas recomiendan administrar tenofovir cada 48 horas en pacientes con depuración renal de creatinina entre 30-40ml/min y dos veces por semana si está entre 10-29ml/min. Los niveles normales de creatinina en ocasiones no son “reales”, especialmente en pacientes con bajo peso, es por ello que debe medirse la depuración renal de creatinina endógena antes de hincar tratamiento con tenofovir. Las pruebas de funcionamiento renal que incluyan urea, creatinina depuración de creatinina, proteinuria, glucosuria y fosfatos en orina y sangre, deben ser medidas cada dos semanas. No se recomienda el uso de tenofovir en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Debe de tratar evitarse utilizar nefrotóxicos de manera concomitante, tales como aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina 2. Por lo general las anormalidades se resuelven al descontinuar dicho fármaco (Izzedine 2004, Rifkin 2004).

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Efectos Adversos

Hepatotoxicidad
Es común encontrar cierta elevación el las pruebas de funcionamiento hepático con el uso de HAART, y sólo en el 6% de los pacientes puede haber hepatotoxicidad (Becker 2004). La frecuencia de ello depende del agente utilizado y de la preexistencia de daño hepático. El nivel de daño hepático va desde leve y completamente reversible hasta rápido y ocasionalmente fatal, aunque esto último es más raro. El daño hepático severo y la insuficiencia hepática han ocurrido en pacientes tratados con nevirapina y ritonavir (De Maat 2003, Law 2003). Existen algunos reportes de casos de insuficiencia hepática con el uso de indinavir, atazanavir, efavirenz, nelfinavir y diferentes análogos de nucleósidos (Abrescia 2002, Carr 2001, Clark 2002). Aquellos pacientes con falla hepática preexistente deben de recibir los fármacos bajo estricta supervisión médica (Sulkowski 2002, 2004). Las reacciones hepatotóxicas son de distintos niveles de acuerdo a las diferentes clases de fármacos: los análogos de nucleósidos conducen a esteatosis hepática, que probablemente está causada por toxicidad mitocondrial y por lo general ocurren después de utilizarlos durante 6 meses (Montessori 2003). Los NNRTI (por las siglas en ingles de análogos no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa), por lo general causan reacciones de hipersensibilidad en las doce primeras semanas de utilizarlos. En un estudio, se vio que existía hepatotoxicidad severa en el 15.6% de los pacientes que tomaban nevirapina y 8% de los que tomaban efavirenz. Los pacientes que al mismo tiempo tomaban PI (inhibidores de proteasas por sus siglas en inglés) y se coinfectaron con virus de hepatitis C y/o hepatitis B, estaban en mayor riesgo (Sulkowski 2002). Se desconoce aún la causa exacta, pero los niveles altos de PI, obtenidos por un bajo metabolismo hepático, juegan un papel importante. Los PI pueden causar hepatotoxicidad en cualquier periodo del tratamiento, una vez más, los pacientes con hepatitis viral crónica, tienen mayor riesgo. Una posible causa es el síndrome de reconstitución inmunológica que se produce en pacientes que se encuentran bajo HAART, con actividad citolítica aumentada contra los virus hepáticos. Entre los inhibidores de proteasa, el ritonavir es el que más frecuente causa hepatitis tóxica, mientras que al utilizarlos como potenciadotes no muestran este mismo riesgo de hepatotoxicidad (Sulkowski 2004).

Nevirapina
Existe mayor frecuencia de daño hepático, con el uso de nevirapina que con otros antiretrovirales. Se ha visto que puede haber toxicidad hepática tanto clínicamente asintomática como sintomática. Incluso se han reportado casos de toxicidad hepática letal durante el tratamiento profiláctico post exposicional (MMWR 2001), sin embargo no con dosis únicas de nevirapina. Las mujeres y aquellos pacientes con cuentas de CD4+ más altas, tienen mayor riesgo de toxicidad hepática con el uso de nevirapina. El riesgo de hepatotoxicidad sintomática es tres veces mayor para las mujeres que para los hombres y en mujeres con CD4+ mayores a 250 células/mm3 el riesgo es hasta doce veces mayor en comparación con mujeres cuya cuenta de CD3 es menor a 250 (11% vs. 0.9%). Los hombres con cuentas de CD4+ mayores a 400 células/mm³ tienen cinco veces mayor riesgo de presentar toxicidad hepática sintomática que aquellos con cuentas menores a 400 (6.3% vs. 1.2%). La sección de indicaciones para el uso de la marca Viramune ahora incluyen

Hepatotoxicidad

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el prevenir su uso en mujeres con cuentas de CD4+ mayores a 250 células/mm³, a menos que los beneficios superen claramente los riesgos (http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/nevirapine.htm). La toxicidad hepática por lo general ocurre durante las fases tempranas del tratamiento (en las primeras 18 semanas de haber iniciado). Si las enzimas hepáticas aumentan más de cinco veces del límite superior normal alto (LSNA) durante el tratamiento, debe suspenderse el uso de nevirapina inmediatamente. Si los niveles de enzimas hepáticas regresan a sus valores normales y el paciente no ha tenido signos y síntomas clínicos de hepatitis, tales como la erupción cutánea, los síntomas constitucionales u otros hallazgos sugestivos de disfunción orgánica, puede, según cada caso reiniciarse el uso de nevirapina. Sin embargo, las evaluaciones frecuentes son obligatorias en estos casos. Si surgen anormalidades hepáticas nuevamente, entonces debe suspenderse el tratamiento permanentemente. Si se presenta hepatitis clínica (anorexia, náusea, ictericia, etc.), debe de suspenderse el tratamiento con nevirapina y nunca más volverse a administrar.

Atazanavir e Indinavir
Atazanavir e Indinavir inhiben la enzima hepática UDP-glucoruniltransferasa, lo que aumenta los niveles de bilirrubinas en alrededor del 47% de los pacientes. Por lo general no se asocial con signos o síntomas de daño hepatocelular y clínicamente se asemeja al Síndrome de Gilbert. Menos del 2% de los pacientes descontinúan el tratamiento con atazanavir debido a este efecto adverso (Busti 2004). Los niveles de bilirrubinas regresan a rangos normales una vez que se descontinúa el uso de atazanavir. Si los niveles de bilirrubinas únicamente se eleven ligeramente (menos de tres veces el límite superior normal) y los niveles de enzimas séricas son normales, no se recomienda el cambio de tratamiento. Si los niveles de bilirrubinas se mantienen elevados, debe descontinuarse dicha medicación: se desconocen las consecuencias de dicha hiperbilirrubinemia a largo plazo (Sulkowsky 2004). Además de las pruebas serológicas para hepatitis, debería realizarse un ultrasonido abdominal para tratar de identificar tempranamente el daño estructural hepático, por ejemplo esteatosis hepática no alcohólica, cirrosis hepática, entre otras, antes de iniciar HAART. El funcionamiento hepático se debe monitorear dos veces por semana al iniciar tratamiento con nevirapina e inhibidores de proteasa e incluso más frecuente en pacientes con enfermedad hepática preexistente. Para el resto de los fármacos basta con exámenes mensuales. Si las enzimas hepáticas (ALT, AST) se encuentran moderadamente elevadas (< 3.5 veces del límite superior normal) en ausencia de síntomas, el tratamiento puede continuarse bajo vigilancia estrecha. Si se elevan más de 3.5 veces del limite superior normal alto, se deben realizar exámenes adicionales, incluyendo un ultrasonido abdominal. En los casos de coinfección con el virus de hepatitis B o C, el tratamiento de estas enfermedades también debe ser considerado. Con otras enfermedades hepáticas preexistentes, sería útil determinar los niveles séricos del fármaco. No es necesario descontinuar el tratamiento, con excepción de nevirapina. Si las enzimas hepáticas se elevan en fases tardías del tratamiento (después de seis meses de haber iniciado el tratamiento), debe realizarse una investigación exhaustiva de la causa, incluyendo serología viral para hepatitis, CMV, EBV así como ultrasonido abdominal. También deben considerarse otras posibilidades tales

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Efectos Adversos

como acidosis láctica, reacciones de hipersensibilidad a abacavir y otros fármacos hepatotóxicos. Más aún, es de gran utilidad realizar gasometría arterial que incluya el pH, exceso de bases, concentración de bicarbonato, niveles de lactato y un interrogatorio completo sobre el uso de otros medicamentos. La biopsia hepática muestra macro o micro esteatosis y alteraciones mitocondriales inducidas por NRTI, por lo tanto es de gran ayuda identificar la hepatopatía inducida por nucleósidos y distinguirla de otras causas de hepatotoxicidad. En pacientes coinfectados por el virus de hepatitis C (HCV), ésta debe ser tratada, en la medida de lo posible, antes de iniciar HAART, para tratar de reducir la frecuencia de hepatotoxicidad severa (ver el capítulo “Hepatitis C”). En caso de coinfección por HBV, el tratamiento antiretroviral debe incluir lamivudina o tenofovir. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, deben tener vigilancia de los niveles del fármaco en suero, especialmente durante el tratamiento con PI. Las dosis pueden ser ajustadas de acuerdo a los niveles plasmáticos, para tratar de evitar la suspensión precoz del tratamiento. Sin embargo no se ha encontrado relación entre los niveles séricos de nevirapina y el daño hepático (Dailly 2004). Finalmente, no deben pasarse por alto, las interacciones farmacológicas y la hepatotoxicidad relacionada con otros fármacos que se tomen de manera concomitante (por ejemplo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina).

Cambios en la biometría hemática
Anemia
Algunos de los antiretrovirales, especialmente la zidovudina, son mielosupresores, especialmente con respecto a los glóbulos blancos y por lo tanto conllevan a anemia (de Jesus 2004). Los pacientes que se ven afectados con mayor frecuencia son los pacientes con infección por HIV avanzada y mielosupresión preexistente, que reciben quimioterapia o medicación con otros agentes mielosupresores tales como trimetroprim con sulfametoxazol, pirimetamina, anfotericina B, rivabirina, Interferón u otros antiretrovirales. El 5 a 10% de pacientes que toman zidovudina desarrollan anemia generalmente durante los primeros tres meses de tratamiento, pero en ocasiones hasta años después de haberlo iniciado (Carr 2001). En los casos severos, debe suspenderse la zidovudina y debe de realizarse una transfusión sanguínea. El volumen corpuscular medio siempre se encuentra elevado, incluso en pacientes con que toman zidovudina y que no tienen anemia, y por tanto es una buena prueba de adherencia al tratamiento. En ocasiones tiene sentido, cambiar de Combivir al fármaco sencillo Retrovir y Epivir en pacientes con anemia, debido a la menor dosis de zidovudina en el Retrovir (250 mg) que en el Combivir (300 mg). En los pacientes con infección avanzada por HIV y resistencia viral y por ello menor opción de cambiar a un fármaco menos mielotóxico, la eritropoyetina, es una opción, pero debe ser evitada como una opción a largo plazo en la medida de lo posible, debido a los altos costos con que se asocia.

Alergias

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Leucopenia
La infección por HIV, per se, causa pancitopenia. Es raro que la cuenta de CD4 baja sea debido a leucopenia severa. En este caso, el porcentaje de CD4 y la proporción de CD4/CD8 son normales. Debido a la neutropenia inducida por los fármacos, es posible que además de suprimir la carga viral, las células CD4 se mantengan en niveles bajos después del incremento inicial. En estos casos el tratamiento deberá ser cambiado a uno menos mielotóxico, que incluya estavudina, lamivudina, la mayoría de los PI o cualquier NNRTI. Debe de evitarse en lo posible el uso de zidovudina. También puede haber leucopenia con el uso de indinavir, abacavir o tenofovir. Negredo (2004) demostró que con un control virológico adecuado, usando tenofovir y didanosina como base de los nukes, la cuenta de CD4 se elevó como era de esperarse hasta alrededor de 6 meses, cuando gradualmente volvió a disminuir. Esto se vio sobretodo en pacientes con dosis diarias de 400mg de didanosina, pero también en pacientes con dosis menores, 250mg/día. Probablemente debido al potencial efecto mielotóxico, sinérgico y al daño mitocondrial de los dos fármacos que tiene un efecto negativo particularmente sobre las células T.

Trombocitopenia
Para ello favor de consultar el capítulo “Trombocitopenia asociada a HIV”.

Alergias
Las alergias son frecuentes durante el tratamiento antiretroviral para el HIV (Pirmohamed 2001). Pueden aparecer con todos los NNRTI, así como con los análogos de nucleósidos, abacavir (ver abajo) y los PI, amprenavir. Debido a que el amprenavir es una sulfonamida, debe tenerse cuidado en paciente con alergia a las mismas.

NNRTI
La nevirapina y delavirdina pueden causar erupción cutánea leve en 15 a 20 % de los pacientes que las toman, de los cuales 5 a 10% suspenden el tratamiento. La erupción cutánea se presenta con menor frecuencia en los pacientes que toman efavirenz, donde solo el 2% de los pacientes descontinúan el fármaco (Carr 2001). La alergia a los NNRTI es reversible, la reacción sistémica se caracteriza por lesiones eritematosas, maculopapulares, confluentes, distribuidas por lo general en el tronco y brazos. Puede haber fiebre antes de que aparezca la erupción cutánea. Otros síntomas incluyen mialgias, en ocasiones severas, fatiga y ulceraciones en mucosas. La alergia por lo general empieza en la segunda o tercera semana de haber iniciado el tratamiento. Las mujeres por lo general las presentan con mayor frecuencia y de manera más grave (Bersoff-Matcha 2001). Si dichos síntomas aparecen después de la octava semana, deben sospecharse otros fármacos. Es raro que haya reacciones severas como el Síndrome de Steven Johnson, necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) o hepatitis anictérica (Rotunda 2003).

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Efectos Adversos

El tratamiento se debe suspender inmediatamente en los casos en los que se ven involucradas las mucosas, existen bulas, exfoliación, disfunción hepática o fiebre. Si el paciente se presenta con erupción cutánea que se sospecha ha sido causada por nevirapina, debe considerase la posibilidad de que existe hepatotoxicidad e insuficiencia hepática, por lo que deben realizarse los exámenes apropiados. Si existe elevación de enzimas, el tratamiento con nevirapina debe ser permanentemente descontinuado. Aproximadamente el 50% de las alergias a los NNRTI remiten por sí solas a pesar de continuar con el tratamiento. Los antihistamínicos son útiles. No se ha demostrado el uso de corticoesteroides o antihistamínicos como profilaxis para prevenir las alergias relacionadas con nevirapina, incluso la aparición de rash fue mas común en algunos estudios realizados con dicha profilaxis (Knobel 2001, Montaner 2003, Launay 2004, The Grupo Estudio 2004). Posterior a una reacción alérgica severa, el fármaco responsable, nunca debe de ser administrado nuevamente.

Hipersensibilidad a abacavir
El antiretroviral abacavir, causa una reacción de hipersensibilidad (RHS) que puede amenazar la vida si no es reconocida oportunamente. Se presenta en el 5 a 8% de los pacientes (Chirouze 2005, Clay 2002, revisión en Hewitt 2002). Es más frecuente en aquellos pacientes que toman una sola dosis al día (James 2005). La RHS ocurre en alrededor de 8 días y en el 93% de los casos en las primeras 6 semanas de iniciado el tratamiento. Existen algunos estudios que correlacionan el HLA, especialmente el HLA-B 57 con la frecuencia de RHS (Hetherington 2002, Mallal 2002, Martin 2004). Quizá en el futuro habrá cierta relación costo beneficio con la realización del HLA previo inicio del tratamiento (Hughes 2004). El rash asociado con la reacción de hipersensibilidad por lo general es leve, en contraste con las lesiones dermatológicas causadas por nevirapina y efavirenz, en el 30% de los pacientes ni siquiera se presenta y hasta un 80% pueden cursar con fiebre. Además del malestar general que por lo general empeora día a día, existen otros efectos por lo general gastroinestinales (nausea, vómito, diarrea y dolor abdominal). Es raro que se presenten síntomas respiratorios tales como disnea, tos y faringitis. Puede haber cambios en la biometría hemática, elevación de transaminasas, fosfatasa alcalina, creatinina y DHL durante la RHS. Por lo general no hay eosinofilia. Solo se ha descrito un caso de Síndrome de Steven (Bossi 2002). No se recomienda iniciar de manera simultánea abacavir y algún NNRTI debido a las dificultades que surgen en tratar de diferenciarlas reacciones alérgicas a los NNRTI y las reacciones de hipersensibilidad. Si se inicia abacavir y el paciente presenta sintomatología gripal, en ocasiones es difícil saber si ello se debe a una reacción de hipersensibilidad o se debe al síndrome de reconstitución inmunológica; por ello el tratamiento para el HIV debe ser llevado por parte de médicos experimentados en la materia. Las RHS se diagnostican clínicamente. Por lo general, el diagnóstico diferencial con una infección concomitante es difícil. Los criterios que apoyan una RHS incluyen el desarrollo de los síntomas dentro de las primeras 6 semanas de inicio del tratamiento, mayor deterioro con dosis subsecuentes y la presencia de sintomatología gastrointestinal. Si se suspende abacavir a tiempo, el cuadro es totalmente reversible en cuestión de días. Las

Acidosis láctica

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reacciones de hipersensibilidad pueden llegar a ser fatales si no se diagnostican oportunamente. Después de descontinuar abacavir, en ocasiones es necesario establecer algunas medidas de soporte tales como soluciones intravenosas y en ocasiones esteroides. Si la sospecha de una reacción de hipersensibilidad es mínima y no se suspende abacavir, el paciente debe ser revalorado personalmente o por vía telefónica diariamente, con la finalidad de poder actuar oportunamente si la sintomatología empeora. Una vez hecho el diagnóstico de RHS, no debe darse abacavir como prueba nuevamente ya que puede ser fatal y está contraindicado hacerlo. Unicamente en caso de tener dudas sobre dicha reacción pudiera reiniciarse el tratamiento siempre y cuando se haga bajo vigilancia estrecha. De todos modos, una vez que se suspendió el tratamiento con abacavir, debe de tomarse en cuenta que la reacción de hipersensibilidad pudiera ocurrir por primera vez, incluso si previamente no se había presentado. El tratamiento con abacavir requiere de explicaciones detalladas y documentadas que incluyan los posibles efectos adversos y las RHS. El paciente debe saber a quien contactar en caso de tener síntomas de RHS, incluso durante las noches y fines de semana. Finalmente también es importante no crear temores exagerados al respecto para evitar que el paciente suspenda el tratamiento tempranamente.

Acidosis láctica
En comparación con la hiperlactatemia asintomática que puede ocurrir en el 15% de los pacientes que se encuentran bajo tratamiento con NRTI (Carr 2001, Hocqueloux 2003), la acidosis láctica es una complicación rara pero pone en peligro la vida. Se cree que los NRTI causan toxicidad mitocondrial a través de la inhibición de la DNA polimerasa mitocondrial. La incidencia es de aproximadamente 3.9/1000 pacientes bajo NRTI año (John 2001) (ver también el capítulo de Toxicidad mitocondrial relacionada a Análogos de nucleósidos). Es más frecuente que se presente en pacientes que toman estavudina y didanosina y menos frecuente en pacientes que toman zidovudina, abacavir y lamivudina. Los factores de riesgo para presentarla son obesidad, sexo femenino, embarazo, tratamiento con ribavirina o hidroxiurea, baja depuración de creatinina y un nadir de CD4 bajo (Bonnet 2003, Butt 2003, Carr 2003, Fleischer 2004). En los casos en los que es indispensable el uso de ribavirina, debe de reemplazarse el uso de didanosina. La sintomatología es inespecífica y puede presentarse de manera aguda o gradual e incluye fatiga, nausea, vómito, dolor abdominal, disnea y pérdida de peso. Los exámenes muestran niveles elevados de lactato sin acidosis metabólica (la muestra debe ser tomada en un tubo frío de oxalato fluorado, transportado con hielo y el lactato debe ser medido en menos de 4 horas). También pueden elevarse los niveles de CPK, DHL, lipasa, amilasa, GGT y el anion gap, el bicarbonato puede disminuir y en el ultrasonido o tomografía se puede observar esteatosis hepática. Un estudio demostró que los niveles de lactato sérico se eleven significativamente tras iniciar el tratamiento con NRTI y posteriormente se mantienen estables, en valores de 1.5 a 3 mmol/L(John 2001). Entre 8 y 21% de los pacientes que toman

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Efectos Adversos

al menos un NRTI tienen niveles de lactato elevados (< 4 mmol/l), cursando asintomáticos o con sintomatología mínima. Existen casos de acidosis láctica severa en pacientes que no presentaban hiperlactacidemia sintomática previamente. Es por ello que de manera rutinaria no deben de medirse los niveles de lactato ya que los aumentos del mismo no son un buen predictor y pueden dar lugar a suspensión o cambios innecesarios del tratamiento (Brinkman 2000, Vrouenraets 2002). A diferencia de aquellos pacientes que se encuentran sintomáticos, presentando fatiga, pérdida súbita de peso, molestias abdominales, náusea, vómito, disnea súbita, pacientes embarazadas o en pacientes que ya cursaron con acidosis láctica, en quienes de manera inmediata, se deben determinar los niveles de lactato (Carr 2003). En los pacientes que presentan niveles de lactato entre 2 y 5 mmol/l, se debe llevar a cabo una “vigilancia expectante”, con monitoreo regular (ver Brinkman 2001). Si el panel de resistencia lo permite, el tratamiento con NRTI debe ser modificado, por ejemplo cambiar de estavudina más didanosina a abacavir, zidovudina o tenofovir. Con niveles de lactato por arriba de 5 mmol/l, el tratamiento debe ser suspendido de manera inmediata e iniciar tratamiento de apoyo, es decir, corregir la acidosis. La mortalidad de los pacientes con niveles de lactato mayores a 10 mmol/l es de hasta 80%(Carr 2001, Carr 2003, Falco 2002, Vrouenraets 2002). Se han utilizado distintos fármacos para tratar la acidosis láctica, con un éxito limitado, a base de complejo B, coenzima Q10, vitamina C y L-carnitina. Estas modalidades de tratamiento están basadas en casos clínicos reportados y no en estudio. En un pequeño estudio realizado en 6 pacientes tratados exitosamente, se utilizó complejo B intravenoso (100mg de tiamina, 20 mg de riboflavina, 200 mg nicotinamida, 20 mg piridoxina, 20 mg dexapantenol) más L-carnitina (1000 mg) dos veces al día (Brinkman 2000). Este tratamiento se administra de manera intravenosa hasta que los niveles de lactato sean menores a 3 mmol/l y posteriormente se continúa por vía oral. La normalización de los niveles de lactato toma al menos 8 semanas a partir de que se descontinúa el tratamiento. Otro abordaje nuevo al tratamiento de esta entidad incluye suplementos de uridina (Walker 2003, Walker 2004) (ver tratamiento de toxicidad mitocondrial relacionado a análogos de nucleósidos).

Pancreatitis
Alrededor del 7% de los pacientes tratados con didanosina pueden cursar con un cuadro de pancreatitis. A veces el tratamiento con estavudina, lamivudina y zalcitabina pueden causar pancreatitis. Existe un riesgo particularmente alto de pancreatitis cuando el paciente es tratado con combinaciones de didanosina más estavudina o didanosina más tenofovir. Otros factores de riesgo incluyen el consumo de alcohol y el tratamiento con pentamidina. No se conoce el mecanismo mediante el cual la didanosina puede desencadenar un cuadro de pancreatitis pero puede estar afectado por su metabolismo a través de la vía de las purinas (Moyle 2004). Existe cierta interacción significativa entre didanosina y tenofovir, lo que da un aumento del 40% en las concentraciones plasmáticas de didanosina. Incluso se han reportado casos de pancreatitis severa, en

Necrosis avascular

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ocasiones fatal, en pacientes tratados con didanosina y tenofovir simultáneamente. Es por ello que esta combinación no debe ser empleada en pacientes que pesen menos de 60 kg, que tengan insuficiencia renal o que tomen lopinavir/ritonavir (ver lopinavir) (Blanchard 2003, Martinez 2004). La pancreatitis inducida por antiretrovirales es clínicamente y por laboratorio, indistinguible de aquella causada por otra etiología. El tratamiento antiretroviral debe ser suspendido inmediatamente. El tratamiento es igual que para los otros tipos de pancreatitis. La sintomatología y las alteraciones de laboratorio por lo general se resuelven rápidamente (Carr 2001). Los fármacos que ya han causado pancreatitis no deben volver a administrarse. La didanosina está contraindicada Si el paciente tiene antecedente de haber cursado con un cuadro de pancreatitis de cualquier otra etiología.

Necrosis avascular
La necrosis avascular ocurre en aproximadamente 0.4% de los pacientes con HIV y por lo tanto es significativamente menos frecuente que en la población general (Cheonis 2002). La asociación con los inhibidores de proteasa (PI) no ha sido demostrada (Miller 2002, Loiseau-Peres 2002). Los factores de riesgo para necrosis avascular incluyen el abuso de alcohol, hiperlipidemia, tratamiento con esteroides, hipercoagulabilidad, hemoglobinopatías, trauma, abuso de nicotina y pancreatitis crónica. No existe asociación entre la carga viral y el riesgo de cursar con necrosis avascular (Miller 2002, Mondy 2003). El sitio más común de necrosis es la cabeza femoral y menos frecuente en la cabeza humeral. Al principio el paciente se queja de dolor, por lo general asociado a levantar objetos con la articulación afectada y los síntomas empeoran en días a semanas. Los estadios iniciales pueden cursar asintomáticos, pero van seguidos de dolor óseo importante y disminución en la movilidad. La necrosis de la cabeza femoral produce dolor en la cadera o entrepierna que inclusive se puede irradiar a la rodilla. Todos los pacientes bajo HAART, especialmente aquéllos con factores de riesgo adicional (esteroides) deben de ser monitoreados estrechamente en caso de tener dolor en la cadera. Aun en pacientes con dolor moderado, debe considerarse la realización de una imagen por resonarncia magnética de manera temprana ya que esta es más sensible que la radiografía. El diagnóstico temprano evitará el dolor en el paciente, la incapacidad e intervenciones quirúrgicas. Si se confirma el diagnóstico, los pacientes deben ser referidos a un ortopedista tan pronto como sea posible. Existen distintas modalidades de tratamiento para reducir el daño óseo así como el dolor, dependiendo del grado de lesión, etapa de la enfermedad y localización del dolor. En los estadios más tempranos basta con usar muletas que disminuyan el peso. Otra opción es la descompresión, que consiste en realizar varios orificios en el cuello o cabeza femoral lo que causa mayor desarrollo de vasos sanguíneos y con ello se reduce la presión dentro del hueso. En estadios más avanzados, las posibilidades de éxito disminuyen con el tamaño de la necrosis. Una de las alternativas, la osteotomía, tiene la desventaja de mantener al paciente

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Efectos Adversos

inmovilizado durante largos periodos de tiempo. En los casos más severos, es necesario colocar una endoprótesis total. Deben de identificarse tempranamente y eliminarse en la medida de lo posible los factores de riesgo. Si es posible, deben suspenderse los esteroides. Falta realmente información con respecto a la modificación del tratamiento que no contenga PI (Mondy 2003). Se recomienda el la fisioterapia y el tratamiento de elección para control de la analgesia idealmente es con analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos (ibuprofeno) (Cheonis 2002).

Osteopenia/Osteoporosis
Los pacientes infectados por HIV tienen menor densidad ósea que los que no están infectados por el virus (Loiseau – Peres 2002). La densidad ósea se determina por la absorción de rayos X medida (esto es con DEXA scan) o con ultrasonido. Los resultados se muestran en número de desviaciones estándar del valor promedio de personas jóvenes sanas. Los valores entre -1 y -2.5 desviaciones estándar (DE) están considerados como casos de osteopenia, valores por arriba de -2.5 DE como osteoporosis. Además de la infección por HIV, otros factores tales como la desnutrición, escaso tejido grado, tratamiento con esteroides, hipogonadismo, la inmovilidad y el tratamiento con PI y NRTI, juegan un papel importante en la génesis de esta patología. La osteopenia y la osteoporosis por lo general cursan asintomáticas. La osteoporosis generalmente se observa en las vértebras, antebrazos y caderas. Los siguientes estudios deben realizarse en todos los pacientes con SIDA: radiografías anteroposterior y lateral de columna lumbar, densitometría de columna lumbar y cadera, exámenes de laboratorio que incluyan calcio, fósforo y fosfatasa alcalina. La osteopenia debe tratarse con 1000 I.E. de vitamina E diariamente, con una dieta rica en calcio, o con tabletas de calcio a dosis de 1200mg/día. Se debe aconsejar al paciente que haga ejercicio y que deje el alcohol y la nicotina. En los casos de osteoporosis se recomienda el uso de aminobifosfonatos. El hipogonadismo debe ser tratado porque la testosterona suprime a los osteoclastos (Cheonis 2002, Cheonis 2000, Mondy 2003, Tebas 2000).

Aumento en los episodios de hemorragia en pacientes hemofílicos
Los pacientes con HIV y hemofilia A o B, después de algunas semanas de haber iniciado tratamiento con inhibidores de proteasas, pueden tener mayor número de episodios de sangrado espontáneo, por lo general articular o en tejidos blandos. Es raro que se presenten episodios de sangrado de tubo digestivo o intracranial. Se desconoce la etiología de dichos episodios. (Revisar: Wilde 2000).

Efectos adversos específicos

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Efectos adversos específicos
Enfivurtide (T-20)
El efecto adverso típico de enfivurtide se observa la reacción en el sitio de inyección (RSI) caracterizada por eritema, induración, nódulos, prurito, equimosis, dolor y malestar. Casi todos los pacientes se ven afectados aunque la mayoría de manera leve. La RSI raramente limita el tratamiento y solo el 3 al 7% de los pacientes descontinúan el tratamiento (Arasteh 2004, Lazzarin 2003). Tanto el médico como el paciente deben de familiarizarse con la técnica de inyección u aplicación y con el manejo de la RSI. Una adecuada técnica de inyección (incluyendo las condiciones antisépticas), en conjunto con la rotación del sitio de inyección (ver tabla 1), es realmente eficaz en reducir la incidencia y la severidad de las reacciones e incluso las infecciones. El manejo apropiado de la RSI disminuirá la reacción (ver tabla 1, Clotet 2004, Buhk 2004).
Tabla 1: . Sugerencias para prevenir y manejar la reacción en el sitio de inyección (RSI) y otros efectos adversos relacionados con la aplicación (Clotet 2004) Adecuada técnica de aplicación o inyección Asegurar que la solución se encuentre a temperatura ambiente Evitar el músculo colocando el bisel de la aguja a 45-90 grados, dependiendo del habitus corporal ! Inyectar lentamente ! Mantener una técnica estéril (lavado de manos, usar guantes, limpiar el area de inyección y aditamentos con torundas y alcohol, nunca tocar la aguja) ! Palpar nodulaciones duras y subcutáneas, evitar inyectar en sitos donde previamente existió RSI ! Evitar areas induradas y eritematosas ! Evitar inyecciones en el área del cinturón ! Rotar los sitios de aplicación (abdomen, muslos, brazos) y nunca inyectar dos dosis consecutivas en el mismo lugar ! Realizar un masaje suave después de cada aplicación Intervenciones en caso de RSI 1. dolor en el sitio de inyección ! Anestésico tópico (por ejemplo gel de lidocaína) ! Analgésicos orales previa inyección(ibuprofeno o metamizol) ! Adormecer el área con hielo o apósitos fríos antes de la aplicación 2. Manejo del prurito ! Antihistamínicos orales ! Cremas o lociones emolientes (sin alcohol y sin fragancias) ! !

Otro efecto adverso visto después de 48 horas en el studio TORO, fue la mayor tasa de neumonía bacteriana (tanto Gram + como Gram -) en pacientes bajo tratamiento con enfivurtide. La causa de ésto aún se desconoce. Es por ello que los pacientes que están bajo tratamiento antiretroviral con enfivurtide deben ser evaluados, buscando la presencia de neumonía (Clotet 2004, Tashima 2003). Aquéllos pacientes que viajen al extranjero, deben de estar preparados para contestar preguntas con respecto al material para la aplicación de enfivurtide. Al

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Efectos Adversos

paciente se le evitarían muchos problemas y situaciones incómodas si llevase consigo una constancia sobre la aplicación subcutánea del tratamiento.

Indinavir
En el 4 a 9% de los pacientes que toman indinavir, se observa paroniquia en los pies y manos, así como ausencia de crecimiento de las uñas de los pies. Más aún, en el 30% de los pacientes que lo toman también se observan dos o más cambios mucocutáneos tales como xerosis, queilitis, pérdida de pelo, alopecia, que en conjunto semejan los efectos adversos inducidos por los retinoides. El indinavir es el único antiretroviral que causa efectos adversos similares a los retinoides ya que probablemente interfiere con el metabolismo retinoide. Su relación únicamente depende de los niveles séricos de indinavir, no del sexo, edad o estado inmunológico. En estos pacientes es lógico pensar en realizar niveles séricos y hacer ajustes de ser necesario. Estos efectos adversos por lo general son leves, por ello no es necesario descontinuar el tratamiento. Sin embargo la paroniquia puede llegar a ser dolorosa, por lo que el descontinuar indinavir pudiera ahorrarle al paciente ciertas intervenciones quirúrgicas, ya que se resuelve por si sola y no es recurrente (GarciaSilva 2002). Referencias
1. Aarnoutse RE, Wasmuth JC, Faetkenheuer G, et al. Administration of indinavir and low-dose ritonavir (800/100 mg twice daily) with food reduces nephrotoxic peak plasma levels of indinavir. Antivir Ther. 2003; 8:309-14. http://amedeo.com/lit.php?id=14518700 Abrescia N, D'Abbraccio M, Figoni M, et al. Fulminant hepatic failure after the start of an efavirenzbased HAART regimen in a treatment-naive female AIDS patient without hepatitis virus co-infection. J Antimicrob Chemother 2002; 50:763-5. http://amedeo.com/lit.php?id=12407142 Ammassari A, Murri R, Pezzotti P, et al. Self-reported symptoms and medication side effects influence adherence to highly active antiretroviral therapy in persons with HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28:445-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11744832 Antoniou T,