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10.TETRACICLINAS - CLORANFENICOL

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AUX. DOC.

JUAN JOSÉ DURÁN CALLE

CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

1.

2.

3.

DINÁMICA 10 TETRACICLINAS – CLORANFENICOL HACER UN RESUMEN COMPARATIVO DEL ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE: 1.1. TETRACICLINAS. Todas tienen un espectro antibacteriano similar, bacteriostático y de amplio espectro, sin embargo el grado de actividad varía entre los distintos productos, siendo mayor para los más liposolubles (minociclina y doxicilina). • Cocos Gram+: Destacan, Estreptococo hemolítico α y β (S. pyogenes y S. pneumoniae), aunque muchas cepas muestran resistencia; S. aureus (meticilino-resistente), y S. epidermidis. de los cuales, también existen cepas resistentes. • Cocos Gram-: Son sensibles N. meningitidis y N. gonorroeae, aunque los gonococos resistentes a la penicilina G, también suelen serlo a las tetraciclinas. • Bacilos Gram+: Demuestran sensibilidad Clostridium sp., y Bacillus anthracis. • Bacilos Gram-: Entre los que figuran, Brucella, Haemophilus influenzae (90%), H. ducreyi, Shigella, Escherichia coli. • Poseen actividad sobre: Bordetella pertusis, Klebsiella pneumoniae (bacilo de Friedlander), Enterobacter aerógenes, bacteroides sp., Vibrio cholerae, Yersinia pestis, C. jejuni, H. pylori, sobre los cuales poseen una acción bacteriostática y se requieren concentraciones muy elevadas (unas 50 veces mayor), para obtener una acción bactericida. • Anaerobios y facultativos: Son vulnerables Actinomyces sp. y Propionibacterium sp., presente en la cavidad oral. • Espiroquetas: Actúan sobre, Borrelia recurrentis, Leptosphira ictero – hemorrágica (enfermedad de Weil), pero especialmente sobre Treponema pallidum (sífilis), y Treponema pertenue. • Actinomicetas: Como, Actinomyces israelí. • Protozoarios: Tienen actividad sobre Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Dientamoeba fragilis y Plasmodium falciparum (algunas cepas). • Ricketssias: Son muy susceptibles, R. prowazeki (tifus exantemático o epidémico), R. ricketsii (fiebre manchada de las montañas rocallosas), R typhi (tifus murino o endémico). • Micoplasmas: Como M. pneumoniae, productor de la neumonía atípica primaria. • Clamidias: Como C. psittaci (psitacosis), C. trachomatis (tracoma). 1.2. CLORANFENICOL. Es un antibiótico de amplio espectro, fundamentalmente bacteriostático, inhibe el crecimiento bacteriano de gran variedad de bacterias aerobias y anaerobias, Gram+ y Gram-, espiroquetas, rickettsias, y clamidias. • Presenta una actividad excelente sobre Haemophilus influenzae, Salmonella typhi, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas mallei y la totalidad de bacterias anaerobias, frente a los que presentan mayor actividad. • Son también habitualmente sensibles diferentes especies de Streptococcus y Staphylococcus, Vibrio, Shigella, Actinomyces, Mycoplasma, Listeria, Chlamydia y rickettsias. • Las bacterias con mayor tasa de resistencia pertenecen a la familia de bacilos Gram-: Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Pseudomonas aeruginosa. DESCRIBIR LAS CARACTERÍSTICAS DE LA RESISTENCIA BACTERIANA A: 2.1. TETRACICLINAS. 2.1.1. BOMBAS DE EFLUJO. Es inducible y mediada por plásmidos, consiste en impedir la acumulación intrabacteriana de tetraciclinas; lo que se logra por reducción de la entrada o por aumento de la capacidad para eliminar el antibiótico mediante la producción de sistemas dependientes de energía que transportan el antibiótico desde el interior hacia el exterior celular. La resistencia puede ser cruzada entre las diferentes tetraciclinas, aunque la doxiciclina y la minociclina pueden continuar siendo activas, por ser más lipófilas y penetrar en la bacteria fácilmente, sin necesidad de sistema de transporte. 2.1.2. ALTERACIÓN RIBOSÓMICA. Algunas bacterias son capaces de sintetizar proteínas que confieren protección ribosómica, impidiendo la unión de las tetraciclinas a su sitio de acción. 2.1.3. ENZIMAS INACTIVADORAS. Rara vez las tetraciclinas son inactivadas biológicamente mediante la producción de enzimas que alteren su estructura química. 2.2. CLORANFENICOL. Los mecanismos de resistencia pueden ser: 2.2.1. ENZIMAS INACTIVADORAS. Se trata de las acetiltransferasas que acetilan al cloranfenicol, utilizando como fuente la acetilcoenzima A, transformando al antibiótico en derivados inactivos. Es el mecanismo de resistencia más importante mediado por plásmidos constitutivos (Gram-) e inducibles (Gram+). 2.2.2. DISMINUCIÓN DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA BACTERIANA. Es de procedencia cromosómica. 2.2.3. ALTERACIÓN RIBOSÓMICA. Consiste en la mutación del sitio de unión del ribosoma. RESUMIR LAS PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS DE LA FARMACOCINÉTICA DE: 3.1. TETRACICLINAS. TIEMPO FÁRMACO VÍA BIOD(1) Tmáx UP Vd(2) DIST M EX(8) T1/2(11) (9) Renal ACCIÓN Clortetraciclina O 30% 1-3h 47% 100L 6h No se CORTA B.PL.(4) Oxitetraciclina O 58% 1-3h 35% 128L Renal(9) 9h (5) metabo Renal(9) Tetraciclina O 77% 1-3h 65% 108L B.H.E. 8h (6) lizan ACCIÓN Demeclociclina O 66% 1-3h 91% 121L B.D.T. Renal(9) 12h L.I.C. INTERMEDIA Metaciclina O 58% 1-3h 90% 79L Renal(9) 14h (3) (7) L.E.C. ACCIÓN Doxiciclina O 93% 1-3h 93% 50L 50% Biliar(10) 18h LARGA Minociclina O 95% 1-3h 76% 60L(3) Biliar(10) 16h

JUAN JOSÉ DURÁN CALLE CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA 4. por ello. es decir. musculo. También han de incluirse reacciones cutáneas propias de las . un efecto antianabólico. que son los más sensibles). Mn. (10) Después de su conjugación. modifica su semivida. es decir que difunden a la mayoría de los tejidos.C. lagrimas. Pueden inhibir la transformación de aminoácidos en proteínas. por ser las más lipófilas a pH fisiológico. (4) Llegan al plasma umbilical y líquido amniótico y se concentran en tejido óseo y dental del feto. acumulándose en tejido encefálico. alcanzando. que pueden afectar hasta al 15 % de los pacientes tratados. que suele presentarse algunos días después de la exposición solar y siempre precedida de las lesiones cutáneas. se manifiestan por la presencia de manchas de color amarillo o marrón si se administran durante el embarazo. 4. Las tetraciclinas son capaces de depositarse en dientes (de manera irreversible) y huesos (pueden desaparecer en el transcurso de la remodelación ósea).3. por sistema microsomal. que se administra por vía intravenosa. nitrorreducción y acetilación. La demeclociclina puede ocasionar un síndrome de diabetes insípida nefrogénica. por vía IV. la oxitetraciclina puede producir menor efecto. 4. en pacientes con insuficiencia renal. T1/2 (1) Ester de cloranfenicol Palmitato O 100% 50% B.. mucosa del seno maxilar y amígdalas. las que circulan fijadas en alto porcentaje a las proteínas plasmáticas. por ello se la ha utilizado para el tratamiento de pacientes con secreción inadecuada de hormona antidiurética.(5) 80%(7) 10%(8) 4h B. (2) Todas tienen un volumen elevado.AUX. especialmente. (8) Por filtración y secreción activa en forma de glucurónidos. dientes. (3) Debido a la hidrólisis incompleta. (4) Tiene una buena distribución tisular. (9) Por filtración glomerular. incluso sin inflamación meníngea. (7) Metabolismo hepático. ya que la quelación del catión por parte del antibiótico. y sufre hidrólisis en el duodeno por acción de la lipasa pancreática. puesto que pueden desarrollarse síntomas de uremia o agravarse los existentes. la insuficiencia hepática. son eliminados por la bilis. CLORANFENICOL. reduciéndose la absorción. Enterococcus. se excretan por la bilis.2. riñón. produciendo un equilibrio nitrogenado negativo. escasa unión a proteínas. aunque con mayor frecuencia es la demeclociclina. y que se caracteriza por poliuria. HUESOS Y DIENTES.1. MENCIONAR LOS TRASTORNOS TÓXICOS PRODUCIDOS POR: 4. saliva y leche (por lo que debe evitarse en la lactancia). Se han descrito onicólisis y decoloración ungueal. así como la coloración negra de la lengua relacionada con superinfección micótica. (6) Accede a la circulación fetal. (11) No se eliminan con hemodiálisis. Al. esta situación es especialmente peligrosa. FÁRMACO VÍA BIOD(3) UP DIST(4) M EX. que suele ser completa. bazo. pericárdico. pápulas. resultado de este proceso. superior al agua corporal. PIEL Y MUCOSAS.1.R. para transformarse en cloranfenicol biológicamente activo. en ocasiones puede cursar con urticaria. Estos trastornos se relacionan con su mecanismo de acción y efectos farmacológicos (superinfección) o con su capacidad para fijarse a determinados tejidos (huesos. sufriendo circulación enterohepática. lo que explica que se consigan con ellas mayores niveles plasmáticos. doxiciclina y minociclina se concentran en tejido pulmonar. este hecho puede provocar un incremento del nitrógeno ureico y.PL.E.R. (5) Llegan al L. Fe).H. líquidos pleural. permitiendo la absorción del antibiótico activo.R. por lo que debe recomendarse la ingesta del medicamento con abundante cantidad de agua. corazón. 3.1. pleural.(6) Ester de cloranfenicol Succinato(2) IV 70% 50% 4h (1) Es un profármaco inactivo. (8) Todas las tetraciclinas se excretan en distintas proporciones por orina. mediante glucoronoconjugación (mediada por la glucuroniltransferasa). hipercalciuria. especialmente si se encuentran en fase de desarrollo. (1) Se absorben en la parte proximal del intestino delgado y puede interferirse con la administración de alimentos o sustancia que contengan cationes divalentes o trivalentes (Ca. lo que indica secuestro tisular. DOC.1. ascítico y sinovial.2. sobre todo la minociclina. bilis. glucosuria.1. hipopotasemia y acidosis tubular. son menores que por la vía O. los metabolitos. especialmente en el caso de las de acción larga. aminoaciduria. Es frecuente la aparición de alteraciones en las mucosas oral y faríngea.C. (6) Se distribuyen en hígado. provoca la alteración de su estructura química. Las más frecuentes son náuseas. La ingesta de tetraciclinas caducadas puede provocar un síndrome de Lignac – De Toni – Fanconi ocasionado probablemente por algunos productos tóxicos presentes tras la degeneración del fármaco (epitetraciclina y anhidrotetraciclina). 4. (2) Es un profármaco inactivo. de las cifras plasmáticas de urea y de BUN. momento en que se produce la calcificación completa de los dientes en el niño. La fotosensibilidad es un fenómeno muy frecuente y aunque su intensidad suele ser leve cursando con eritema y edema. que son suficientes para eliminar al meningococo en personas portadoras. Se han descrito ulceraciones esofágicas en relación con la disolución y dispersión en el esófago de la forma farmacéutica oral. de cloranfenicol. APARATO DIGESTIVO. (5) Por su alta liposolubilidad. vómitos y ardor epigástrico.1. todas las tetraciclinas pueden producir este efecto.4. reacción liquenoide. principalmente en forma activa. RIÑÓN Y METABOLISMO. líquidos. el cual requiere una hidrólisis enzimática. por ello la insuficiencia renal no modifica su semivida. la insuficiencia renal no modifica su semivida. y experimentan circulación enterohepática. hígado y riñón). exfoliación. Son frecuentes las diarreas producidas por superinfección de Staphylococcus. próstata y humor acuoso por vía tópica. que generalmente es incompleta. hiperfosfaturia. estos depósitos en el diente (sobre todo deciduos. Mg. levaduras e incluso casos aislados de colitis pseudomembranosa. especialmente a partir del tercer mes y hasta los7 u 8 años. que se administra por vía oral. 4. (7) Por glucoronoconjugación. Zn. las concentraciones plasmáticas. y bajo peso molecular llega al L. ascítico y sinovial. TETRACICLINAS. la insuficiencia renal modifica su semivida. polidipsia. incluso sin inflamación meníngea. y raras veces con doxiciclina y minociclina. secreciones bronquiales. alcanzan mayor concentración en saliva y lagrimas. formando un quelato con el calcio e interfiriendo en la osteogénesis. (3) Su volumen es menor.

conjuntivitis de inclusión y queratoconjuntivitis. 6.2. BORRELIOSIS. SEÑALAR LAS CONTRAINDICACIONES. gonorrhoeae y C. exudados e incluso hemorragia retiniana. de peor pronóstico ya que presenta una evolución mortal. 6. pues. la fiebre manchada de las montañas rocosas. 4. • Anemia aplásica. HEMOTOXICIDAD. aparece durante el tratamiento. revela pancitopenia. sigue siendo el tratamiento más eficaz. También es útil en: uretritis no gonocócica.6. vértigo reversible al suspender el tratamiento.2. BRUCELOSIS. produciéndose un aumento en la concentración sérica de hierro (indicativo de reducción de síntesis de hemoglobina). CLORANFENICOL. recurrentis). Pacientes con hipersensibilidad o alergia al fármaco. recién nacidos. vómitos. burgdorferi) y la fiebre recurrente (B. Los efectos tóxicos más importantes. linfogranuloma venéreo. graves. trachomatis). de los matorrales). En la sífilis de pacientes alérgicos a la penicilina. en las que se utilizan junto con los β-lactámicos. Es una respuesta idiosincrásica. TETRACICLINAS. Como la fiebre botonosa del Mediterráneo. Neuropatía óptica (ceguera reversible) y periférica. vómitos. En la enfermedad de Lyme (B. 6. que mediante el análisis de sangre. interfiriendo en la síntesis mitocondrial de proteínas. Puede producirse tras la administración: • Tópica. 6. Además. DOC. y en los casos de tracoma. Pueden producir una degeneración grasa de comienzo súbito y de evolución rápida hacia una insuficiencia hepática grave que puede ser mortal. también reversible. También se emplean en las neumonías atípicas producidas por Mycoplasma pneumoniae. la gastroenteritis provocada por Campylobacter jejuni. signos de congestión venosa.6. urticaria. 6. 6. La minociclina afecta al VIII par craneal. acompañado de ataxia y cefalea. RICKETTSIOSIS.1. por su gravedad se producen en la medula ósea y son: • Depresión de la médula ósea. JUAN JOSÉ DURÁN CALLE CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA 5. hipotensión. Aunque no existe explicación patogénica clara. se sugiere que se produciría por interacciones del huésped con productos metabólicos del antibiótico.2. debe emplearse con precaución cuando exista insuficiencia renal. se caracteriza por cianosis. ENUMERAR LAS INDICACIONES MÁS FRECUENTES PARA: 6. la enfermedad de Whipple.1. INFECCIONES POR CLAMIDIAS.3. cuya trascendencia práctica no se ha evaluado. OTROS. DE: 5. y se produce con mayor probabilidad. sin que exista relación con la dosis administrada. En la psitacosis (C. especialmente en niños. NEUROTOXICIDAD. Los fenómenos alérgicos son infrecuentes. Con alteraciones del VIII par craneal.2. La administración por vía IM causa mucho dolor y por vía IV puede producir tromboflebitis. 5.2.1. O de prematuros. pueden producir un síndrome de hipertensión intracraneal benigna. No constituye tratamiento de elección para ninguna infección especifica por sus problemas de toxicidad. hasta el primer mes de vida. provocando.1. Puede producir un efecto inmunodepresor. leucopenia o trombocitopenia.7. 6.AUX. CLORANFENICOL. la leptospirosis.2. situación en la que debe considerarse la elección de doxiciclina.1.1. a dosis de cloranfenicol superiores a 4 g/día o en pacientes en que se alcanza concentraciones plasmáticas mayores de 25 µg/ml. anemia. para reducir recidivas. se manifiesta por reticulocitopenia. 4. es extraordinariamente frecuente. que suele relacionarse directamente con las dosis.2. junto con las medidas terapéuticas de rehidratación.1. la peste bubónica.4. náuseas. vesículas y erupción fija. a la vez puede predisponer a la aparición de leucemias en niños. OTRAS ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL.1. la fiebre Q.5. su origen parece radicar en las concentraciones elevadas de cloranfenicol. CÓLERA. Es dosis – dependiente. diarreas y dolor abdominal. siendo posible también las sobreinfecciones micóticas y bacterianas.2. se trata de un tipo de toxicidad medular que se manifiesta en forma de aplasia medular. y en varias formas de tifus (epidémico.4. enfermedad inflamatoria pélvica. Francisella y Legionella.1. niños prematuros. Se administran por vía oral durante 4 días.1. la esprue tropical. habitualmente 48 horas después del inicio del tratamiento. OTRAS INFECCIONES. con presencia de infecciones oculares y genitales en adultos (C. y está en relación con el efecto inhibidor directo del antibiótico sobre los ribosomas mitocondriales (70S). eritema exudativo multiforme.2. especialmente en niños y mujeres embarazadas que corren mayor riesgo. 4. En el granuloma inguinal (Calymmatobacterium granulomatis) y en infecciones gonocócicas de etiología múltiple (N. ni en niños menores de 8 años (déficit enzimático). 4. en casos de neumonía atípica (C. murino. 6.5. Tiene problemas de toxicidad que pueden ser graves: 4.1. CLORANFENICOL. asociado con eritromicina como primera elección. distensión abdominal y shock con coloración gris azulada de la piel. 4. 4. es reversible al suspender la administración del antibiótico. Chlamydia. psittaci). • Sistémica.1. No deben utilizarse durante el embarazo. sin embargo mantienen su utilidad terapéutica aunque de segunda elección: . Se utilizan en pautas de al menos 6 semanas. SÍNDROME GRIS DEL RECIÉN NACIDO. pneumoniae). antes y en el transcurso del parto. Alteraciones digestivas: anorexia. TETRACICLINAS. manifestaciones alérgicas que pueden presentarse en forma de exantema morbiliforme.1. OTROS. presentes en neonatos tratados sin ajustar la posología y que son debidas a la reducción de la metabolización por déficit de glucuroniltransferasa. la angina de Vincent. es poco frecuente y puede ocurrir semanas o meses después de haber finalizado el tratamiento o durante la administración del antibiótico. cursa con una elevadísima tasa de fallecimiento. trachomatis). epididimitis. y pérdida de la audición tras la instilación de gotas óticas. mujeres gestantes en el último trimestre de embarazo. Este tipo de toxicidad es de tipo A. también tienen valor profiláctico para los familiares de los pacientes. 6.3. también denominado pseudotumor cerebral que puede evidenciarse por el edema papilar. que alteran la contractibilidad miocárdica por interferencia directa con la respiración y la fosforilación oxidativa mitocondriales. tanto celular y como humoral. HÍGADO.

• Por su mecanismo de acción pueden antagonizar el efecto de los antibióticos bactericidas. anticoagulantes orales. el cloranfenicol antagoniza la actividad de los.3. 6. a otras meningitis bacterianas (Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis) o a infecciones de otra localización (epiglotitis. clamidias. se pueden aplicar.1. linfogranuloma venéreo. por lo que la absorción de las tetraciclinas puede estar reducida claramente. DOC. bismuto. con estos mismos principios. a concentraciones subterapéuticas. la fenitoína) provocan la inducción enzimática del cloranfenicol. calcio o magnesio. 7.2.2. fiebre recurrente. • Las tetraciclinas potencian el efecto de los anticoagulantes orales (reducen la producción bacteriana de la vitamina K en el intestino. disminuyendo sus niveles plasmáticos. etc. el mecanismo es el de la formación de complejos con cationes di o trivalentes. • Por el contrario. CITAR LAS INTERACCIONES DE: 7. CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA 7. • Algunos antiepilépticos (carbamazepina. Empíricamente.4.2. β-lactámicos y aminoglucósidos. • El cloranfenicol es capaz de inhibir la actividad del sistema microsómico hepático (citocromo P-450). como todos los antibióticos de amplio espectro). prolongando su semivida. • La absorción oral de las tetraciclinas puede disminuir significativamente si se administran con alimentos (en menor medida doxiciclina y minociclina). Constituye el tratamiento de elección para la fiebre tifoidea y otros tipos de salmonelosis sistémicas. • El metoxifluorano.AUX. • Por su efecto bacteriostático.) producidas por los mismos gérmenes. SALMONELOSIS. y en pacientes alérgicos a los β-lactámicos o cuando el tratamiento parenteral es imposible. aunque clínicamente no es muy importante. TRATAMIENTO ALTERNATIVO A LAS TETRACICLINAS. JUAN JOSÉ DURÁN CALLE 6. . neumonías. utilizado en anestesia.5.2. 6. Como alternativa al metronidazol y la clindamicina. fenitoína. y la ingestión crónica de alcohol. Las producidas por H. antiácidos que contienen aluminio. también existiría antagonismo con las drogas antianémicas. influenzae resistentes a ampicilina.2. por la baja de las defensas orgánicas. sin embargo no debe utilizarse en las gastroenteritis agudas (son autolimitadas). aumenta el riesgo de nefrotoxicidad si se asocia a tetraciclinas. pueden reducir a la mitad la semivida de eliminación de la doxiciclina por aumentar su metabolismo hepático. ABSCESO CEREBRAL. constituye una alternativa válida. en pacientes graves con focos abdominales de infección. por ello puede reducir el aclaramiento de diversos fármacos con riesgo de intoxicación: tolbutamida. ni en los estados de portador (se prefiere ampicilina o cotrimoxazol). • Los corticoides aumentan la producción de superinfecciones. brucelosis y psitacosis. En infecciones por rickettsias. ciclosporina A.2. especialmente los que contienen Ca++ (derivados lácteos). TETRACICLINAS. fenitoína y barbitúricos). • Los anti-H2 también pueden reducir la absorción oral de estos antibióticos. asociado a un β-lactámico y a un aminoglucósido. ciclofosfamida. preparados orales de hierro. MENINGITIS BACTERIANA.1. CLORANFENICOL. especialmente β-lactámicos. 6. agentes inductores de dicho sistema enzimático (barbitúricos.2. • El paracetamol puede reducir el metabolismo del cloranfenicol. INFECCIONES POR ANAEROBIOS. asociado con una penicilina o no. la rifampicina. y reducen el de los anticonceptivos orales (reducen la hidrólisis bacteriana del estrógeno conjugado a nivel del intestino). 6.

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