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Glándulas Suprarrenales

Glándulas Suprarrenales

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Pequeño review acerca de la fisiología de la corteza suprarrenales, haciendo enfasis en los glucocorticoides (cortisol)
Pequeño review acerca de la fisiología de la corteza suprarrenales, haciendo enfasis en los glucocorticoides (cortisol)

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Published by: Luis Alberto Isea M on Aug 28, 2011
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Glándulas Suprarrenales. Realizada por: Luis Alberto Isea M. Clases Fisiología Normal.

2011 Introducción Las glándulas suprarrenales fueron descritas inicialmente en el año de 1563 por Bartolomeo Eustaquio (el mismo de la trompa de Eustaquio), hecho descrito como un gran hallazgo dentro de la época dorada de la anatomía, progresivamente los diferentes estudios anatómicos identificaron 2 regiones independientes dentro de la glándula: la corteza y la medula. Sin embargo, su función permaneció siendo un misterio hasta mediados del siglo XIX, cuando Thomas Addison identifico diferentes características clínicas (anemia, debilidad general, apetito por la sal, e hiperpigmentación de la piel) en pacientes con hipotrofia o ausencia de las suprarrenales, y tan solo 1 año después Brown Sequard las identifico como “órganos esenciales para la vida”. En 1896 y 1929, se utilizaron extractos suprarrenales para tratar a pacientes con la Enfermedad de Addison y mantener vivos a gatos adrenalectomizados. Progresando los estudios químicos, llegamos a una época entre 1937 y 1952 cuando se identifico la naturaleza esteroidea de las hormonas suprarrenales y se identifico su estructura. Inclusive, en el año de 1950, se identificaron los primeros efectos biológicos de los glucocorticoides, como inmunosupresores, contribuyendo al tratamiento de pacientes con artritis reumatoide, lo que amerito el premio nobel para Hench y col. En relación al control de la actividad glandular, en el año de 1920 se identifico la presencia de un eje hipofisario de control, lo que llevo al aislamiento en 1943 de la hormona hipofisaria adrenocorticotropina (ACTH), sin embargo, no fue hasta el año de 1981 que se identifico la presencia del factor hipotalámico que regula su secreción, la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Anatomía, Histología y Embriología Las glándulas suprarrenales son unas estructuras pequeñas (4 cm x 2 cm), con forma piramidal, ubicadas a nivel del polo superior renal, rodeadas de tejido conjuntivo y de grasa perirrenal. Su peso es variable, y va desde los 4 gr, hasta inclusive en 20 gr, en sujetos sometidos a estrés intenso y prolongado, debemos destacar que existe una relación directa entre el tamaño de la glándula y su función, elementos regulados por factores endocrinos como la ACTH (función) y el IGF (tamaño). Están constituidas por 2 regiones anatómicas: una corteza y una medula, las cuales se comportan como dos tejidos endocrinos distintos, la corteza secretando hormonas esteroideas, y la medula catecolaminas. Se encuentran altamente irrigadas por las 3 Arterias Suprarrenales: Superior (rama de las frénicas inferiores), Media (rama directa de la aorta abdominal), e inferior (rama de la Arteria Renal), todas las arterias dan origen a capilares que discurren desde la periferia en la corteza hasta el interior a nivel medular (lo que influye en el transporte de las sustancias secretadas a nivel cortical sobre las células medulares), presentando un drenaje venoso único a través de una vena central (que va a la Vena cava inferior o a la vena renal izquierda, según sea el caso). Su inervación proviene de los segmentos medulares T8-T11, con neuronas preganglionares que sinapsan en el ganglio celiaco para el control del tono de los vasos sanguíneos, o directamente una inervación preganglionar colinérgica para el control de la secreción medular. Embriológicamente ambas regiones de la glándula son diferentes, la corteza proviene de células mesenquimales del mesodermo, mientras que la medula proviene de células del neuroectodermo a nivel de las crestas neurales. La corteza fetal tiene un tamaño importante, y su función fundamental es la producción de andrógenos (sulfato de dehidroepiandrosterona “S-DHEA”), el cual sirve como sustrato para la síntesis de estrógenos a nivel placentario.

Histológicamente la corteza suprarrenal se puede dividir en 3 regiones concéntricas, con características funcionales distintas: Zona glomerular: encargada de secretar mineralocorticoides (aldosterona), para la regulación del equilibrio hidroelectrolitico Zona fascicular: productora de glucocorticoides (cortisol), para la regulación del metabolismo intermediario Zona reticular: productora de andrógenos (DHEA, S-DHEA, androstenediona), reguladoras de los caracteres sexuales.

Nos enfocaremos en estos productos de secreción de la corteza suprarrenal, con énfasis en los glucocorticoides. Síntesis Como ya hemos descrito las hormonas suprarrenales pertenecen al grupo de hormonas esteroideas, las cuales son de origen lípidos, teniendo como precursor al colesterol. De tal manera que su síntesis implica la modificación enzimática del núcleo base de la molécula de colesterol (ciclopentanoperhidrofenantreno), mediante adición o deleccion de cadenas laterales, hidroxilaciones o formaciones de dobles enlaces, que lleva a la producción de glucocorticoides o mineralocorticoides (constituidos por 21 atomos de carbono, con presencia de un doble enlace entre el carbono 4 y 5 “núcleo pregnano”) o andrógenos (formados por 19 átomos de carbono, con presencia de un doble enlace entre el carbono 5 y 6 “núcleo androsteno”). El proceso de síntesis comienza a partir del colesterol, el cual, en su mayor parte, proviene del plasma, mediante la captación e internalización de las LDL (como principal lipoproteína plasmática transportadora de colesterol), liberando los esteres de colesterol en el interior celular, que por acción de la colesterol esterasa, pasa a colesterol libre. Sin embargo, las células también pueden sintetizar colesterol de novo, a partir del acetil Co-A, mediante la enzima HMG-CoA Reductasa, siendo esta una via menos relevante desde un punto de vista cuantitativo. Dicho colesterol debe ser modificado mediante la acción enzimática. Dichas enzimas pertenecen a la familia del citocromo P450 (CYP), algunas de estas tienen localización citoplasmica, mientras que otras están asociadas a la membrana interna de la mitocondria. El primer paso en la biosíntesis de las hormonas es la entrada de colesterol al interior de la mitocondria, lo cual se encuentra mediado por una proteína transportadora denominada sTAR (proteína reguladora aguda de la esteroidogenesis), siendo este el paso limitante de la cascada de síntesis y el paso donde se lleva a cabo la principal acción de la ACTH. Una vez que entra el colesterol, por acción de la enzima de clivaje de la cadena lateral del colesterol (colesterol desmolada o CYP11A1), se convierte en pregnenolona, la cual es extraída rápidamente de la mitocondria y va a ser modificada secuencialmente por deshidrogenasas e hidroxilasas para dar lugar a los 3 tipos principales de hormonas de la corteza suprarrenal: cortisol, aldosterona o dehidroepiandrosterona. La cascada de síntesis se ilustra en la siguiente figura, y como podemos evidenciar, es una cascada secuencial, en donde la ruta a seguir dependerá de la especialización enzimática de cada una de las capas de la corteza.

En las células de la capa fascicular, a nivel del retículo endoplasmico, se produce la conversión de pregnenolona en 17-OH pregnenolona, por acción de la 17-alfahidroxilasa/17-20 liasa, y posteriormente la conversión a 17-OH progesterona, por acción de la 3-beta hidroxisterodeshidrogenasa, posteriormente esta vuelve a atravesar la membrana mitocondrial para convertirse en 11-deoxicortisol por acción de la 21-hidroxilasa, y finalmente por agregación de un grupo hidroxilo por la 11-beta hidroxilasa se convierte en cortisol. En la capa glomerular los cambios que se suceden son muy similares, sin embargo, no existe la actividad de la enzima 17-alfahidroxilasa/17-20 liasa (en base a lo que habíamos descrito de la diferente especialización funcional de cada zona de la corteza), por ende la pregnenolona no puede pasar a en 17-OH pregnenolona, sino que se convierte a progesterona, por la 3βHSD, y luego por acción de la 21 hidroxilasa a deoxicorticosterona, este vuelve a entrar en la mitocondria, para forma corticosterona y finalmente por acción de la aldosterona sintasa, aldosterona. Dependiendo esta enzima, de la acción de la angiotensina II y el potasio. En la zona reticular, existe una actividad enzimática muy similar a la capa fascicular, con excepción en que la forma enzimática fundamental es la 17,20 liasa, que lleva a la formación de DHEA a partir de la 17-OH pregnenolona. Este suele sulfatarse por una sulfotransferasa, de tal manera que se convierte en sulfato de dehidroepiandrosterona (S-DHEA). La 17-OH progesterona también puede dar origen al otro andrógeno suprarrenal, androstenediona. La especialización enzimática de la zona glomerular la ausencia de 17-OH y 17,20 liasa, asi como la presencia de aldosterona sintasa. La zona fascicular se caracteriza por tener la presencia de la enzima 17-OH/17,20 liasa y altos niveles de 3βHSD, mientras que la zona reticular, tiene una actividad básica de 17,20 liasa y bajos niveles de 3βHSD, 21 y 11 hidroxilasa. Regulación de la secreción La secreción de glucocorticoides se encuentra sometida a la regulación de un eje neuroendocrino, hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, en donde el hipotálamo produce un factor

denominado CRH, que actúa sobre las células corticotropas de la hipófisis, para producir ACTH que actuara sobre las células de la capa fascicular. Las neuronas secretoras de CRH se localizan en el núcleo paraventricular del hipotálamo y proyectan sus axones a la eminencia media, donde se almacena la CRH hasta ser liberada a la circulación portal, dichas neuronas también secretan otras hormonas hipotalámicas como la ADH (vasopresina, AVP) y la oxitocina, las cuales también potencian la secreción de ACTH potenciando la acción de la CRH. La CRH (41 aminoácidos) actúa sobre la célula corticotropa induciendo la producción de ACTH, sin embargo, este polipeptido se produce a partir de una molécula de mayor tamaño (241 aminoácidos) denominada propiomelanocortina (POMC), molécula cuya escisión da origen a varios péptidos, como la ACTH, la beta-LPH, las betaendorfinas y la alfa-MSH. La ACTH (39 aminoacidos), es la principal hormona estimulante de la esteroidogenesis en la zona fascicular y reticular. La unión de la ACTH a su receptor (melanocortina, MCR-2 GPCR) produce un aumento de los niveles de AMPc y activación de la proteína quinasa A, la cual tiene como principal efecto, el aumento en la actividad de la proteína sTAR, sin embargo, también aumenta la captación de colesterol plasmático, la actividad de la colesterol esterasa, la síntesis enzimática, asi como ejerce un efecto trofico sobre el crecimiento celular. Diversos factores actúan directamente sobre la hipófisis para regular la secreción de ACTH, como la vasopresina igualmente, las citocinas proinflamatorias y la Angiotensina II, como estimulantes. En términos funcionales, se reconocen por lo menos cuatro mecanismos principales de control de este eje: Ritmo circadiano: En condiciones basales, es decir, en ausencia de estrés, el eje presenta un funcionamiento con variaciones circadianas características. La secreción de cortisol es episódica: se suceden unos 15 a 20 episodios por dia, precedidos en 15-30 minutos por un pico de ACTH. La liberación de ACTH es mayor entre las 4 y las 8 de la manaña, lo que genera un aumento en la producción y secreción de cortisol alcanzando máximas concentraciones entre las 7-8 AM. Sus niveles mas bajos se evidencian alrededor de las 23 AM. Este ritmo se establece desde los 3 a 8 años de vida, y una vez establecido persiste incluso en situaciones como el ayuno y la privación de sueño por 2 o 3 dias. Estrés: El ritmo diario de secreción de ACTH y cortisol puede interrumpirse en cualquier momento por un episodio estresante, que genera una reacción de alarma. El estrés que puede estimular el eje puede ser de origen físico (hipoglucemia, fiebre, hipotensión, aumento de la osmolalidad) o psicológico. Estos llevan a un aumento en la producción de CRH y ADH, potenciándose mutuamente. Retroalimentación por cortisol y otros glucocorticoides: Como ocurre con la mayor parte de los ejes endocrinos, el producto final del sistema, en este caso el cortisol, tiene un potente efecto inhibidor sobre la función del eje, tanto a nivel hipofisiario (inhibiendo la secreción de ACTH, la transcripción del gen de la POMC y la expresión de receptores para CRH) como hipotalámico (inhibe síntesis de CRH). Dichos efectos son mediados por la presencia de los receptores corticoides (GR y MR). Es de destacar, que ambos receptores son capaces de fijar tanto los glucocorticoides (cortisol) como los mineralocorticoides (aldosterona), inclusive el MR (receptor de mineralocorticoides) tiene mas afinidad por el cortisol que el GR (receptor de glucocorticoides), de tal manera, que con la actividad basal del eje (con bajos niveles de cortisol), el primer receptor que fija dichos niveles hormonales es el MR, siendo este el responsable del control del eje en condiciones

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basales, mientras que en situaciones de estrés, al aumentar los niveles hormonales, y encontrarse saturado el MR, el encargado de la regulación del eje es el GR. Estimulo por citocinas proinflamatorias: Las citocinas de origen inflamatorio, como la interleucina 1, 6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) aumentan la secreción de CRH, AVP y ACTH, lo cual como veremos, cumple un fenómeno de retroalimentación negativa para mantener el control homeostático de la respuesta inmune.

Secreción, transporte y metabolismo Los corticosteroides (al ser hormonas lipidicas), una vez sintetizados, no se almacenan a nivel intracelular, sino que son liberados inmediatamente a la circulación. De tal manera, que al no haber prácticamente cantidad de deposito en la corteza suprarrenal, dos mecanismos están destinados a “almacenar” el cortisol liberado de manera de disponer de una cantidad suficiente de hormona en caso de un incremento del requerimiento. En primer lugar, el cortisol se encuentra unido en un gran porcentaje (90-95%) a proteínas plasmáticas circulantes, el cual no es biológicamente activo (ni sufre degradación hepática), sin embargo, actua como una reserva que puede ser utilizada al caer la tasa de secreción o aumentar los requerimientos, desplazándolo de dichas proteínas. Por otro lado, gran parte del cortisol se metaboliza en los tejidos a cortisona (por acción de la 11β-hidroxiesterodeshidrogenasa, isoforma 2), cuya actividad y afinidad por las proteínas transportadoras es menor que la del cortisol (actua como una forma inactiva); la cantidad de cortisona que circula en forma libre es aproximadamente igual que la de cortisol libre. De acuerdo con las necesidades de los tejidos, la cortisona puede transformarse en cortisol nuevamente (por acción de la 11- βHSD isoforma 1). La 11β-HSD1 es más abundante en tejidos como hígado, tejido adiposo, pulmón, testículo, hueso y sistema nervioso central, y su principal función es incrementar la disponibilidad de glucorticoides para el receptor GR, lo que permite el control pre-receptor de la acción local de los glucorticoides. En el hígado, regula la gluconeogénesis mediada por

cortisol. En el tejido adiposo, regula la diferenciación de adipocitos inducida por cortisol, y en los huesos, media los efectos del cortisol sobre el recambio óseo. En los tejidos gestacionales, la 11β-HSD1 se encuentra en la decidua, el corion y el epitelio de las vellosidades placentarias, donde regula el efecto del cortisol sobre otras rutas placentarias como la síntesis y el metabolismo de prostaglandinas. La isoforma 11β-HSD2 se encuentra en tejidos específicos como riñón, colon, glándula suprarrenal y placenta. Su presencia en los tejidos blanco de los mineralocorticoides, especialmente el riñón, es necesaria para proteger al receptor MR de la ocupación por el cortisol. El cortisol tiene una concentración plasmática mucho mayor que la de la aldosterona, el mineralocorticoide natural, pero los dos compuestos tienen igual afinidad por el MR, de tal manera que si el cortisol no se inactivara a nivel renal, podría ejercer un efecto mineralocorticoide (no deseado), llevando a retención de sodio, agua e inclusive hipertensión arterial. La función primaria de la 11β-HSD2 placentaria es la mantener el balance glucocorticoide y proteger al feto de las altas concentraciones de glucocorticoides endógenos maternos. La actividad de la 11β-HSD2 placentaria aumenta a partir de la mitad del embarazo pero disminuye en las últimas semanas de la gestación conjuntamente con un incremento en la actividad de la 11β-HSD1 en los tejidos placentarios. Este puede ser el mecanismo por el cual las concentraciones de cortisol aumentan hacia el final del embarazo para regular la maduración fetal y activar rutas asociadas con el parto. El cortisol tiene una vida media aproximada de 70-80 minutos. Y se transporta a nivel plasmático unido a una alfa-2 globulina especifica, denominada transcortina, o CBG (corticosteroid-binding globulin) y en menor proporción a la albumina. Alrededor de 70-80% del cortisol plasmático se une a esta proteína, y hasta un 10% de la aldosterona. El tratamiento con estrógenos y el embarazo aumentan la síntesis de transcortina en el hígado, y por lo tanto, los niveles de cortisol total circulante, mientras que los glucocorticoides y las hormonas tiroideas ejercen el efecto contrario. Como los mamíferos no pueden degradar el núcleo esteroideo, la inactivación de los corticoesteroides se lleva a cabo mediante modificaciones de sus grupos activos, fundamentalmente a nivel hepático. Se produce una conjugación, aumenta su solubilidad, disminuye su afinidad por la transcortina y puede ser excretado por la orina mas rápidamente. Desde el punto de vista cuantitativo, al menos 1% de la cortisona y del cortisol se excreta en forma inalterable o libre. El tetrahidrocortisol y la tetrahidrocortisona representan, con cerca de 42%, la fracción más importante de los metabolitos urinarios, seguidos por el alfa cortol y la beta cortolona, cuyos diferentes epímeros suponen 30% de estos metabolitos. Mecanismo de acción Los efectos del cortisol son mediados por un receptor (GR) de 777 aminoácidos, que es miembro de la familia de receptores hormonales nucleares (en vista de la naturaleza lipofilica de la hormona). Dicho receptor presenta 2 isoformas, GRα (capaz de unirse al DNA), y el GRβ(que antagoniza la función del GR alfa). En ausencia de ligando el GR es retenido en el citoplasma formando parte de un complejo con dos moléculas de proteínas de shock térmico (hsp90) y otras proteínas que actúan como chaperonas para evitar que el GR no unido a su ligando migre al núcleo. La unión del cortisol a la región C-terminal del GR induce un cambio conformacional en la estructura del receptor que permite la disociación de las proteínas chaperonas, la exposición de regiones críticas y el movimiento rápido del receptor al núcleo

de la célula. Una vez que se forma el complejo hormona-receptor, el GR se dimeriza, transactiva y migra al núcleo. Dos moléculas de GRα se unen al ADN en la región conocida como elementos de respuesta a los glucocorticoides (GRE); dicha interacción modifica el índice de transcripción, con lo cual se inducen o inactivan genes específicos. Debemos destacar que la dimerización del receptor puede ocurrir en configuración cis o trans, la configuración cis se une directamente a los GRE, mientras que la trans se une primero a factores de transcripción (STAT) para posteriormente actuar sobre el ADN. Es necesario acotar que el receptor para mineralocorticoides (MR), aunque es especifico para la aldosterona, también tiene capacidad de unir cortisol, inclusive con mayor afinidad que el mismo GR, con las consecuencias descritas anteriormente. Efectos Fisiológicos A diferencia de lo que ocurre con otras hormonas esteroideas, casi todas las células del organismo poseen receptores para glucocorticoides, por lo que estos van a tener acciones sobre la gran mayoría de tejidos del organismo. Los efectos fisiológicos serán agrupados en 3 categorías: efectos metabólicos, efectos sobre el sistema inmune y otros efectos. Efectos metabólicos: Como su propio nombre indica, los glucocorticoides actúan sobre el metabolismo hidrocarbonado y son necesarios para la supervivencia en situaciones de emergencia. En general, los efectos metabolicos del cortisol se oponen a los de la insulina, favoreciendo procesos catabólicos en el metabolismo lípidos y proteico (con excepción de la síntesis de glucógeno a nivel hepático que es estimulada). A nivel hepático, los glucocorticoides inducen la síntesis de enzimas de la gluconeogenesis (PEPCK, glucosa6-fosfatasa) y de la glucogenogenesis (glucógeno sintasa, único efecto similar a la insulina), con lo que estimulan la formación de glucógeno y glucosa. De igual manera, inducen proteólisis muscular (pero aumento en la síntesis de proteínas a nivel hepático) y lipolisis en el tejido adiposo, lo que permite la movilización de aminoácidos, ácidos grasos libres y glicerol, que serán utilizados por la neoglucogenesis, asi como el uso de los AGL como fuente energético. Por otro lado, inhiben la captación de glucosa en los tejidos periféricos (musculo, tejido adiposo), contribuyendo a la hiperglicemia. También actúa mediante efecto permisivo (potencia la acción) de las catecolaminas y el glucagon sobre los tejidos periféricos. De tal manera, que el principal fenotipo metabólico que se sucede por acción del cortisol es hiperglicemia. Debemos destacar que el cortisol también produce alteraciones de la masa de tejido adiposo, ya que estimula la actividad de la lipoproteína lipasa lo que favorece el deposito de TAG a en el tejido adiposo, e inclusive provoca una redistribución de la masa grasa, favoreciendo el deposito de tejido adiposo visceral, central (probablemente por presentar mayor densidad de receptores a este nivel). Efectos inmunológicos: Los glucocorticoides ejercen un efecto importante para regular la magnitud de la respuesta inflamatoria, actuando como verdaderos agentes antiinflamatorios, siendo esta la base de su principal uso farmacológico. Ellos actúan como parte de un eje neuroendocrino, con la finalidad de establecer un control homeostático de los procesos inflamatorios, siendo inducidos en su secreción por una gran variedad de citocinas proinflamatorias (como vimos anteriormente), y contrarrestar aquellos fenómenos inflamatorios que podrían desbocarse y llevar a lesiones orgánicas. Los efectos antiinflamatorios se dan por múltiples acciones:

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Efectos genómicos: Inhibición de la síntesis de citocinas profinflamatorias (IL-1,6, TNFalfa), así como sus receptores. Aumentan la síntesis de lipocortina: la cual actúa como un inhibidor de la actividad de la fosfolipasa A2, enzima necesaria para la formación de acido araquidonico, precursor de las prostaglandinas y leucotrienos, los cuales son importantes mediadores inflamatorios. Inhibe la liberación de histamina por los mastocitos y los basofilos Estabiliza la membrana de los lisosomas de los fagocitos, impidiendo la liberación de las enzimas proteolíticas Disminuye la formación de fibrina alrededor del area inflamada Disminuye la actividad fagocitica de macrófagos, el procesamiento antigénico y la síntesis de citocinas Aumenta la apoptosis de linfocitos y disminuye la producción de inmunoglobulinas Aumenta la salida de neutrofilos desde los compartimientos de reserva de la medula ósea, sin embargo, estos tienen menor capacidad de fagocitosis.

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Otros efectos: Aumentan la presión arterial: Mediante efecto permisivo en la acción de las catecolaminas a nivel vascular, sensibilizando las arteriolas a su acción. Pueden tener un efecto mineralocorticoide favoreciendo la reabsorción de sodio y agua (y la excreción de potasio), aumentando la volemia. Asi como aumentan la síntesis de angiotensinogeno, y la formación de angiotensina II (vasoconstrictor). Acciones opuestas a la vasopresina: A nivel de la nefrona distal, tiene una acción opuesta a la ADH, disminuye la permeabilidad al agua y aumenta por lo tanto la diuresis y la eliminación del agua libre. De igual manera, aumenta la tasa de filtración glomerular. A nivel oseo, el exceso de cortisol produce una inhibición de la actividad osteoblastica y aumenta en la resorción osea (actividad osteoclastica) Favorece atrofia muscular por varios mecanismos: Efecto proteolítico; inhibición en la producción de IGF a nivel local (necesario para la diferenciación de células satélites de las fibras musculares); estimulo en la producción de miostatina (la cual inhibe dicha diferenciación de las células satélites) Disminuye la absorción de calcio a nivel intestinal, así como favorece la excreción renal del mismo, lo que puede llevar a un aumento en la secreción de PTH (favoreciendo a su vez la desmineralización ósea) A nivel de la piel, inhibe la diferenciación de los Queratinocitos y la síntesis de colágeno, así como también provoca atrofia muscular por inhibición de la síntesis proteica Aumenta la secreción acida gástrica, por disminución en la producción de prostaglandinas, lo que aumenta el riesgo de ulcera gástrica En exceso, puede provocar muerte neuronal, fundamentalmente en el hipocampo. Así como también, puede provocar alteraciones del humor tipo depresión o euforia.

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Inhibe la síntesis de TSH, Desyodasa I, GnRH, FSH, LH, así como en exceso, inhibe la síntesis de GH.

Enfermedades por alteración de los niveles de cortisol El conjunto de manifestaciones clínicas que produce la hipersecreción de cortisol se denomina síndrome de Cushing, y puede originarse por tumores de la corteza suprarrenal o bien secundario a una hipersecreción de ACTH, o incluso de manera farmacológica, por exceso en el uso de corticoesteroides. Debido a las acciones metabólicas del cortisol se produce intolerancia a la glucosa o tendencia a la hiperglucemia, estrías en la piel (de color violáceo) por inhibición de la síntesis de colágeno, perdida de la masa muscular, dificultad en la cicatrización de heridas, disminución de la grasa corporal y acumulación de la misma en la cara y la parte superior de la espalda (giba dorsal). Retraso del crecimiento en niños por inhibición de la secreción de GH, osteoporosis. Retención de sodio, disminución de potasio e hipertensión arterial. Insomnio, depresión y ulceras pépticas. Así como predisposición a infecciones recurrentes por la reducción de los mecanismos inmunitarios. Por el contrario, la carencia de cortisol (enfermedad de Addison), suele producirse por lesión de las suprarrenales, bien sea por procesos autoinmunes o infecciosos, llevando a un déficit no solo de glucocorticoides sino también de mineralocorticoides, que puede inclusive ser mortal. Se presenta hipoglicemia, hipotensión, disminución del faso cardiaco, perdida de

peso, disminución de los niveles de sodio y aumento de los niveles de potasio, debilidad general, nauseas y vómitos. Si el daño es a nivel de las suprarrenales, la hipófisis comienza a producir ACTH en exceso (al no estar frenada por el cortisol circulante), lo que lleva a la producción de MSH (como derivado de la POMC), produciendo hiperpigmentación característica a nivel de los pliegues de la palma de las manos, las cicatrices y la mucosa de las encías.

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