Fisiologa de la RI:Inmunidad Innata

Lisbeth Berrueta, IDIC-ULA 2009

Respuesta inmune

Tipos de respuesta inmune

Abbas A. Et al, 2000

Janeway C.A. And Medzhitov R. Ann Rev Immunol, 2002. 20:197-216

Sistema muy conservado y evolucionado presente en plantas y animales Tiene como lecho una respuesta inflamatoria iniciada por macrfagos, polimorfonucleares y mastocitos a travs de receptores de la immunidad innata Los defectos en este sistema son raros y casi siempre letales Reconocimiento de patgenos mediado por receptores: PAMPs (LPS y CpG de ADN bacteriano)

Sistema inmune innato

Janeway C.A. And Medzhitov R. Ann Rev Immunol, 2002. 20:197-216

Propiedad
Receptores Distribucin Reconocimiento Discriminacin entre lo propio y lo extrao Tiempo de accin Respuesta

Sistema Inmune innato Sin rearreglo No clonal Patrones moleculares conservados Perfecta, seleccionado Ancestralmente Inmediato Molculas coestimuladoras, citocinas y quimiocinas

Sistema inmune adaptativo Rearreglo implcito Clonal Detalles de la estructura molecular Imperfecto: seleccionado a nivel celular Retardado Expansin clonal o anergia IL-2, citokinas efectoras

Componentes de la inmunidad innata

Componente
Barreras
Capas del epitelio Defensinas, linfocitos intraepiteliales Prevenir la entrada de microorganismos Muerte de microorganismos

Funcin

Clulas efectoras circulantes

Neotrfilos
Macrfagos Clulas NK

Fagocitosis temprana, muerte de microorganismos

Fagocitosis, muerte de microorganismos, activacin de respuesta inflamatoria Muerte de clulas infectadas, activacin de macrfagos

Protenas efectoras circulantes

Complemento Lectina de unin a manosa (colectinas) Muerte de microorganismos, opsonizacin, activacin de leucocitos Opsonizacin, activacin del complemento

Protena C reactiva (pentraxina)

Factores de coagulacin

Opsonizacin, activacin del complemento

Compartalizacin de tejidos infectados

Citocinas
TNF, IL-1, quimiocinas IFN- y Inflamacin Resistencia a infecciones virales

IFNIL-12, !L-18, IL-23 IL-15

Activacin de macrfagos
Produccin de IFN- por NK y clulas T Proliferacin de clulas NK

IL-10, TGF-

Control de la inflamacin

Medzhitov R, Nature review in Immunoogy, 2001, Akira S and Takeda K, Nature review in Immunology, 2005

Reconocimiento inmune innato

Basado en el reconocimiento de productos constitutivos conservados Pertenecientes a vas metablicas nicas a los microorganismos y ausentes del hospedador, esenciales para la sobrevivencia del microorganismo, Ej: LPS, lipoprotenas, peptidoglicano y cido lipoteicoico Permite la identificacin de huellas dejadas por los microorganismos, ausentes del hospedador: sensores de la presencia de infeccin

Distintas clases de PRR dentro de ellos estn los receptores Toll Funciones de activacin de la cascada del complemento y fagocitosis. Iniciacin de cascada de sealizacin que conduce a activacin de la inmunidad innata Activacin de inmunidad adaptativa Control mediante la participacin de molculas coestimuladoras, citocinas y quimiocinas (clulas dendrticas)

Receptores de la inmunidad Innata

Akira Shizuo. Curr Opin Immunol, 2003, 15:5-11. Pasare C. And Medzhitov R. Curr OpinImmunol, 2003, 15:1-6. Goldstein DR. Curr Opin Immunol. 2004) Takeda K and Akira S. International Immunol. 2005. 17:1, 1-14

Receptores Toll (TLR)

Reconocen bacterias, hongos y virus Reconocimiento de motivos altamente conservados: patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPS) 12 receptores Toll hasta ahora descritos Dominio extracelular rico en leucina Dominio intracitoplasmtico similar al receptor de IL-1 (TIR) Sealizacin a travs de: MyD88, kinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK), factor asociado al receptor del TNF (TRAF), Map kinasas y (NF)- B

Takeda K and Akira S. International Immunol. 2005. 17:1, 1-14

Localizacin de PRR

Liew F, et al Nature Review Immunol, 5: 2005

Especificidad de los receptores Toll

Estructura y sealizacin va TLR

Especificidad de los receptores Toll

Akira Shizuo, Curr Opin Immunol, 2003, 15:5-11. Medzhitov R, Nature review in Immunoogy, 2001

Reconocimiento de PAMPS mediado por TLR

TLR4: Primer receptor Toll reconocido, expresado en macrfagos y clulas dendrticas El LPS en circulacin es capturado por LBP (protena de unin de LPS). LPSLBP es transferido a CD14 en la superficie de fagocitos. Participacin de la molcula MD2, asociada a TLR4

Medzhitov R, Nature review in Immunoogy, 2001

Sealizacin va TLR4

Akira Shizuo, Curr Opin Immunol, 2003, 15:5-11 Medzhitov R, Nature review in Immunoogy, 2001

Reconocimiento de PAMPS mediado por TLR

TLR2 Reconoce, peptidoglicano de las bacterias gram+, zimosan, glicofosfatidilinositol de T. Cruzi. Reconoce LPS atpico proveniente de leptospira. Cooperacin con TLR1 y TLR6 TLR5 La flagelina es un poderoso inflamatorio cuya seal est mediada por TLR5. Es expresado en la cara basolateral mas no en la apical de la superficie intestinal TLR9 respuesta a ADN bacteriano y viral y oligonucletidos sintticos que contienen dinucletidos CpG no metilados. TLR3. Expresado casi exclusivamente en clulas dendrticas. Funciona como receptor para RNA de doble cadena

Lanzavechiia A and Federica Sallusto, Curr Opin Immunol, 2007

Expresin significativa de TLR7 y TLR9 en linfocitos B y en clulas dendrticas plasmocitoides TLR presentes en endosomas y reconocen cidos nucleicos bacterianos y de origen endgeno Los complejos de Ig que contienen ADN activan linf B autorreactivos para producir antiIgG propia (Factor Reumatoide) en una cascada BCR-TLR9 intracelular Los complejos inmunes son captados por las clulas dendrticas activando la produccin de IFN lo que conlleva a incrementar la expresin de TLR7

Sealizacin va receptores Toll en linfocitos B

Sealizacin va receptores Toll en linfocitos B

Lanzavechiia A and Federica Sallusto, Curr Opin Immunol, 2007

Expresin significativa de TLR7 y TLR9 en linfocitos B y en clulas dendrticas plasmocitoides TLR presentes en endosomas y reconocen cidos nucleicos bacterianos y de origen endgeno Los complejos de Ig que contienen ADN activan linf B autorreactivos para producir antiIgG propia (Factor Reumatoide) en una cascada BCR-TLR9 intracelular Los complejos inmunes son captados por las clulas dendrticas activando la produccin de IFN lo que conlleva a incrementar la expresin de TLR7

Sealizacin va receptores Toll en linfocitos B

Sealizacin va receptores Toll en linfocitos B

Papel de los receptores Toll en la respuesta inmune adaptativa

La expresin de diferentes grupos de receptores Toll en diferentes poblaciones de clulas dendrticas programadas para desencadenar repuestas Th1 o Th2 puede facilitar la funcin de la respuesta inmune especfica Ratones deficientes en MyD88 no generan respuesta celular a LPS, se desva la respuesta Th1 hacia un patrn Th2

Papel de la sealizacin via Toll en la respuesta inmune adaptativa

Diferenciacin de clulas dendrticas

SUBPOBLACIONES DE CLULAS DENDRTICAS

Dendritic cell subset
Myeloid

Markers

Function

CD11c+CD205 Located in splenic marginal zones. CD11b+ CD8 CD4+/ Efficient stimulation of CD4+ and CD8+ T cells. Favor Th2 differentiation CD11c+CD205+CD11 b CD8 +CD4 Efficiently cross-present exogenous antigens to CD8+ CTL. Favor Th1 differentiation Maintain cross-tolerance to self antigens.

Lymphoid

Plasmacytoid CD11c+CD11bB220+ Possibly contribute to peripheral selfGR1+/ tolerance. Mediate anti-viral responses through production of IFN- .

Wallet MA et al. Clinical Medicine & Research, 2005 3:3, 166-175

Inmunoregulacin de las clulas dendrticas por IL-10

Wallet MA et al. Clinical Medicine & Research, 2005 3:3, 166-175

Inmunoregulacin de las clulas dendrticas por IL-10

Wallet MA et al. Clinical Medicine & Research, 2005 3:3, 166-175

Pptidos antimicrobianos: Las defensinas

Son polipptidos de menos de 100 aa con actividad antimicrobiana a concentraciones fisiolgicas. Dos miembros principales: defensinas y catelicidinas (LL37) defensinas: Hoja plegada beta, estructura de cistenas con puentes disulfuro Distribucin: mayor concentracin presente en grnulos de almacenamiento. Clulas de Paneth en el intestino delgado. leucocitos Actividad contra bacterias, hongos y virus

Ganz Tomas. Nature Review in Immunology, 2003, septiembre: 3.

Mary E. Klotman and Theresa L. Chang, Junio 2006

Sntesis y liberacin de defensinas

HNP: defensina , pptido de los neutrfilos humanos

Mary E. Klotman and Theresa L. Chang, Junio 2006 Ganz Tomas. Nature Review in Immunology, 2003, septiembre: 3.

Ganz Tomas. Nature Review in Immunology, 2003, septiembre: 3.

Accin bactericida de las defensinas:

papel de la prodefensina 5, defensina 5 y tripsina a nivel de las criptas

Papel de las defensinas en la infeccin contra el HIV

Mary E. Klotman and Theresa L. Chang, Junio 2006

Peiser L., et al, Curr Opin Immunol, 2002

Pertenecen al grupo PRR, expresados en clulas mieloides y clulas endoteliales Captura y eliminacin de elementos propios transformados (ej: cel apoptticas) Interacciones con bacterias
SR-AI y SR-AII: Expresados en la mayora de macrfagos tisulares (no neutrfilos ni monocitos).
La eliminacin de estos receptors en ratones conduce a susceptibilidad a L. monocitogenes y S. Aureus

Receptores Scavenger en Inmunidad Innata

Fidgor CG. Et al. Nature Review in Immunology, 2002:2

Receptores lectinas tipo C en la inmunidad innata

Lectinas de tipo C se unen a azcares en una manera dependiente de Ca utilizando residuos de carbohidratos altamente conservados (CRDs). Ejemplos de tipo solubles: Surfactante pulmonar (SPA y SPD), llamadas colectinas (colgeno+lectina). Protena de unin a manosa (MBP) Al unirse a sus ligandos, las colectinas se asocian a receptores en la membrana promoviendo la fagocitosis

Rerceptores lectinas tipo C en la inmunidad innata

Familia de receptores unidos a la membrana del tipo lectina: de tipo I (posee varios CRDs) y de tipo II (un solo dominio CRD) De tipo I: MMr, DEC 205 De tipo II: Langerina, DC-Sign, induce proliferacin de clulas T mediada por DC.

Abbas A, 2005, Kopp Curr Opin Immunol 1999, Greenberg S. Curr Opin Immunol, 2002

Inmunidad innata: Fagocitosis

Principalmente por PMN y monocitos/macrfagos

Migracin y llegada al sitio de la injuria Comienzan a ingerir detritus celulares, bacterias y partculas extraas
Reconocimiento en parte por PRR o receptores de patrn de reconocimiento <100 nm endocitosis, mediada por clatrina >100 nm y multivalentes por fagocitosis Una vez ingeridas forman los fagosomas, los grnulos citoplasmticos comienzan a fusionarse generando degranulacin y formacin de fagolisosoma

Mas abundantes: defensinas, lisosimas, lactoferrina

Fagocitosis: Mecanismo

Lanier L, Clinical Immunology, 95:1, 2000

Origen y funciones de las clulas NK

Representan entre 5-20% de los linfocitos circulantes, 5% de los linfocitos esplnicos Expresin de CD56 y CD16, ausencia de CD3 Producen citokinas: INF- , TNF- , Linfotoxina, IL-3, GM-CSF, IL-5, IL-13, IL-10, IL-8, MIP-1 , MIP-1 , entre otras. Deficiencia de NK, infecciones virales severas Resistencia contra: L. monocitogenes, malaria, T. gondii, Leishmania.

CD8 citotxicas

Citotoxicidad

Educadas para reconocer pptidos Grnulos citolticos formadores de poros Poseen perforina anlogo al C9, gramzime (neoformada) Citotxicidad va FasL Pico mximo de activacin 5-8 das

Clulas NK
Reconocen MHC propias Grnulos citolticos formadores de poros Poseen perforina anlogo al C9, gramzime (constitutivamente) Citotxicidad va FasL Pico mximo de activacin 1-3 das

Lisis mediada por NK

Luster AD., Curr Opin Immunol, 2002

Papel de las Quimiocinas en la conexin: inmunidad innata/inmunidad adquirida

Eventos mediados por TLRs para el reclutamiento de clulas dendrticas inmaduras hacia los sitios de entrada de los patgenos, y el traslado de estos a los ndulos linfticos en donde activarn a clulas T vrgenes. La activacin mediada por TLR induce la liberacin de quimiocinas a partir de los macrfagos residentes y clulas dendrticas, reclutando diferentes grupos de leucocitos Asociacin entre la activacin de respuesta TH2 y la eosinofilia tisular

Trfico de CD mediado por quimiocinas

Luster AD., Curr Opin Immunol, 2002