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farmacologia basica

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Carmine Pascuzzo - Lima
Nicola Virgilio Segnini

El calcio juega un papel fundamental en los fenómenos de contracción muscular; por esta razón, los
agentes capaces de impedir la acción del calcio tienen el potencial
de generar relajación del músculo liso ( vasodilatación), aunque
su participación varía según que el tipo de tejido sea estriado
esquelético, estriado cardíaco o liso
(ver apéndice).

En el caso particular del músculo
liso, los niveles intracelulares de
calcio son relativamente bajos, por lo que la entrada de calcio desde el
espacio extracelular a través de canales específicos es crucial para
determinar la contracción una vez que se ha recibido el estímulo. Según
la OMS, se cuenta con dos tipos básicos de agente según su interacción
con los canales de tipo L: Selectivos y no - selectivos.

Los agentes selectivos, conocidos genéricamente como
calcioantagonistas, pertenecen a grupos farmacológicos diferentes, incluyendo a las dihidropiridinas,
las fenilalquilaminas y las benzotiazepinas, que tienen como respectivos agentes prototipos a la
nifedipina, el verapamil y el diltiazem. Dada la
importancia farmacológica de las dihidropiridinas, se
suele hacer referencia a las fenilalquilaminas y a las
benzotiazepinas

como

agentes

no

-
dihidropiridínicos. A pesar de formar parte del
mismo grupo farmacológico, los calcioantagonistas
de cada uno de los grupos químicos citados se unen
a los canales de calcio en puntos distintos (aunque los mismos tienen una mutua regulación alostérica).

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El más superficial de estos puntos es el receptor de dihidropiridinas y de allí que sea el más estudiado y
para el cual se han diseñado más ligandos (nitrendipina, nimodipina, nisoldipina, amlodipina,
isradipina, felodipina, lacidipina, lercanidipina, benidipina).

En algunos casos, se divide a las dihidropiridinas en “generaciones”, de las cuales habría tres: La
primera, con la nifedipina como prototipo; la segunda, con agentes como la nimodipina, que tenían
mejores propiedades físico - químicas y farmacodinámicas; y la tercera generación, con representantes
como la amlodipina, que además de una mejor farmacocinética uniría a su perfil farmacológico una
serie de acciones pleiotrópicas potencialmente beneficiosas.

Aparte de los tipos químicos citados, existen otros agentes de grupos más recientes, como el bepridil,
que a su acción bloqueante de los canales de calcio de tipo L une la capacidad de bloquear canales de
sodio y potasio; y el mibefradil, una droga que puede bloquear los canales de Calcio de tipo T (esta
última fue descontinuada por el laboratorio productor en razón de su toxicidad hepática). El galopamil
es un derivado relativamente reciente que está químicamente relacionado con el verapamil, mientras
que el fosfedil tiene relación con el diltiazem.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS

Los sitios de unión de los calcioantagonistas se han reportado en múltiples tejidos, aunque esto no
quiere decir que en los mismos se generen efectos al mismo punto que en el aparato cardiovascular.

Acciones Cardiovasculares

Los calcioantagonistas presentan diferencias en cuanto a su acción respectiva en células musculares de
los vasos sanguíneos o del corazón: Hay un predominio del efecto vascular para las dihidropiridinas, un
predominio de efecto cardíaco para las fenilalquilaminas y efecto balanceado para las dos poblaciones
celulares en el caso de las benzotiazepinas. A pesar de lo señalado, puede considerarse que el efecto
cardiovascular primario de los calcioantagonistas es la vasodilatación, notablemente específica para los
lechos arteriales y en un grado que no varía mucho entre los distintos representantes disponibles,
aunque las dihidropiridinas causan vasodilatación particularmente notable, sobre todo si son las de
acción más corta como la nifedipina. La vasodilatación genera una reducción importante de la presión
arterial, a expensas de la producción de reflejos simpáticos que pueden aumentar la actividad cardíaca
(efectos cronotrópico e inotrópico positivos) cuando se trata de la administración aguda de
dihidropiridinas (compensación en tratamientos crónicos); estos efectos cardiovasculares reflejos son

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subsanados en gran medida por el efecto directo de agentes con acción cardíaca relevante, como las
fenilalquilaminas y las benzotiazepinas.

Algunas dihidropiridinas presentan acciones particularmente importantes en lechos vasculares
especiales: La nimodipina tiene una acción notable en los vasos cerebrales (no se usa para el
tratamiento de la hipertensión arterial), mientras que la nicardipina tienen preferencia por los vasos
coronarios.

Como parte de su efecto cardíaco directo, las fenilalquilaminas y las benzotiazepinas deprimen tanto la
función contráctil como la eléctrica (automatismo, cronotropismo y conducción). Los efectos cardíacos
directos de las dihidropiridinas son muy modestos, por lo que tienen poca relevancia clínica.

Para algunos agentes, ha habido reportes de posibles acciones adicionales, entre las cuales se
encuentran la inhibición de la agregación de moléculas de LDL modificadas (efecto atero - protectivo),
acciones antioxidantes, reversión de cambios de membrana inducidos por enriquecimiento de
colesterol, aumento de la síntesis de óxido nítrico e inhibición de la agregación plaquetaria. Estos
efectos en general han sido reportados con relación a la amlodipina, la lacidipina, la lercanidipina y la
benidipina. La benidipina, además, es capaz de bloquear los canales de calcio N, P/Q, R, y T.

Acciones No - Cardiovasculares

Los calcioantagonistas tienen acción en todos los tipos de músculo liso no - vascular, aunque la misma
es de una magnitud mucho menor que la que presentan con respecto al músculo liso vascular; la acción
farmacológica, sin embargo, puede ser relevante en algunos órganos, como el útero.

FARMACOCINÉTICA

Los calcioantagonistas tienen una muy buena absorción gastrointestinal, pero la biodisponibilidad por
vía oral, puede reducirse sustancialmente por causa del efecto de primer paso hepático. Entre los
agentes que son afectados de manera más importante por el primer paso hepático se encuentran el
verapamil y la isradipina, mientras que el diltiazem, al nifedipina y la nicardipina están relativamente
libres de este efecto.

También hay ciertas preparaciones intravenosas, como la del verapamil, básicamente para el
tratamiento de arritmias.

Aunque el uso de la nifedipina por vía sublingual ha estado muy extendido para el tratamiento de las
crisis hipertensivas, el mismo no resulta correcto, toda vez que este fármaco tiene una absorción muy

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errática por esa vía (la “eficacia” del uso de la nifedipina sublingual se atribuye hoy en día a la
deglución de parte de la dosis por el paciente).

Todos los calcioantagonistas tienen alta unión a proteínas plasmáticas, pero el volumen de distribución
tiende a ser relativamente alto. Aunque hay cierta excreción renal, el metabolismo es la vía más
importante de eliminación de estos fármacos.

La vida media de los calcioantagonistas más antiguos es relativamente corta y por eso para la
nifedipina, el diltiazem y el verapamil se dispone de preparados de liberación prolongada.

La vida media de las nuevas dihidropiridinas, así como la del bepridil, es bastante prolongada, en
algunos casos de hasta 40 horas; esto ha permitido el uso de dosis únicas de estos agentes al día (esto es
particularmente cierto en el caso de la amlodipina).

El siguiente cuadro resume los aspectos farmacocinéticos más relevantes de las drogas prototipo:

Verapamil

Diltiazem

Nifedipina

Biodisponibilidad Oral

10 - 22 %

25 - 70 %

30 - 70 %

Unión a Proteínas Plasmáticas

90 %

~80 %

> 90 %

Volumen de Distribución

3 - 7 l/Kg

2 - 4,5 l/Kg

0,5 - 1,0 l/Kg

Vida media de eliminación

3 - 5 h

3 - 6 h

2 - 5 h

Excreción renal

< 3 %

< 4 %

-

REACCIONES ADVERSAS

Los calcioantagonistas en general son muy bien tolerados y la terapia con los mismos no necesita ser
descontinuada por reacciones adversas sino en 7 % de los pacientes tratados con dihidropiridinas y
menos aún con los calcioantagonistas no - dihidropiridínicos, aunque hay que tomar en cuenta que
estos últimos son menos utilizados y generalmente para indicaciones clínicas diferentes.

Al igual que ocurre para las acciones farmacológicas, también hay cierta discrepancia de reacciones
adversas entre los agentes de diferentes grupos. Las dihidropiridinas se asocian frecuentemente a
manifestaciones secundarias a su gran acción vasodilatadora, como taquicardia refleja, edemas
periféricos, rubor y cefalea. Aunque las manifestaciones citadas pueden aparecer también con los
agentes no - dihidropiridínicos, suelen ser mucho menos marcadas y no suele aparecer taquicardia;
estos agentes se han relacionado más con efectos cardíacos como bradicardia, bloqueo aurículo -

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ventricular e insuficiencia cardíaca. Dado que las acciones farmacológicas del diltiazem son
intermedias entre la nifedipina y el verapamil, se considera que el mismo es el mejor tolerado de los
agentes prototipo.

Ciertos reportes han sugerido que los calcioantagonistas pueden estar asociados con un aumento del
riesgo de infarto de miocardio y aumento de la mortalidad en pacientes con hipertensión y enfermedad
coronaria. Dado que esta asociación pareciera ser particularmente importante con el uso de dosis altas y
agentes de corta duración como la nifedipina, se piensa que este riesgo puede estar derivado del
aumento del tono simpático que ocurre con este tipo particular de representantes.

También se ha indicado la posibilidad de aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con los
calcioantagonistas, quizás por sus posibles acciones antiplaquetarias; reportes de aumento del riesgo de
cáncer se han adjudicado a la supuesta capacidad de estos agentes de inhibir la apoptosis.

A pesar de que ha indicado que las acciones en músculos lisos diferentes del vascular son limitadas,
existe la posibilidad de constipación y retención urinaria, sobre todo con los agentes no -
dihidropiridínicos. Asimismo, los calcioantagonistas pueden asociarse a poliuria, resfluejo
gastroesofágico o hiperplasia gingival.

USOS CLÍNICOS

Los usos clínicos más importantes de los calcioantagonistas tienen que ver con sus acciones vasculares.
El principal es en el tratamiento de la hipertensión arterial, pudiendo considerarse a los agentes de este
grupo como de similar eficacia y tolerabilidad que los de otros que pudieran ser de elección como los
beta - bloqueantes, los diuréticos, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los
antagonistas del receptor de angiotensina. Podrían estar particularmente indicados en pacientes con
cardiopatía isquémica, en pacientes con hipertensión sistólica aislada, en ancianos o en diabéticos;
adicionalmente, hay ciertas evidencias de que los calcioantagonistas podrían ser los fármacos más
convenientes para combinar cuando se requiera una adición a la farmacoterapia antihipertensiva inicial.

Los calcioantagonistas pueden ser utilizados en el tratamiento de la angina, entidad en la que el beneficio
se derivaría de la reducción del consumo miocárdico de oxígeno por reducción de la post - carga y
disminución de la contractilidad y frecuencia cardíacas (estos dos últimos efectos no se verían con las
dihidropiridinas); adicionalmente, habría mayor perfusión cardíaca por vasodilatación coronaria. Por sus
efectos vasculares, los calcioantagonistas serían particularmente útiles en la angina de Printzmetal.

Por su acción cardíaca, el diltiazem y el verapamil han sido utilizados ampliamente en el tratamiento de
arritmias específicas, como por ejemplo las de tipo supraventricular o la fibrilación auricular (de hecho,

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los calcioantagonistas se consideran como la clase funcional IV de los antiarrítmicos). También el
bepridil ha mostrado eficacia antiarrítmica. Por su importante efecto en los lechos vasculares de los
vasos encefálicos, la nimodipina se utiliza en el tratamiento de los accidentes cerebro - vasculares.

Los calcioantagonistas, específicamente los de tipo dihidropiridina, han sido utilizados en la terapia
farmacológica del parto prematuro (terapia tocolítica), mostrando una eficacia similar a la de los
agonistas beta2 - adrenérgicos.

APÉNDICE: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DEL MÚSCULO LISO VASCULAR

Característica

Descripción

Apariencia

Estructura finamente fibrilar, células fusiformes, que no poseen sarcómeros,
aunque sí una estructura homóloga

Tamaño

Diámetro de 5 - 20 µm, longitud de 10 - 500 µm; núcleo alargado central.

Componentes

- Actina

Presente

- Miosina

Presente

- Actina: Miosina

> 10: 1

- Troponina

Ausente

- Otros

Desmina, vimentina, calponina, caldesmón. Unión de miofibrillas por
actinina - a como cuerpos densos (cumple el rol de las líneas z)

Contracción

- Características

“Helical”. Lenta (la ATPasa de la miosina es lenta), sostenida usualmente
por varios segundos. Puede involucrar sólo parte de la célula. La
contracción puede ser autoiniciada o mediada humoralmente. La
contracción puede mantenerse con poca energía (“Latch”). No es esencial
un potencial de acción para la contracción.

- Incremento

Más células, mayor acortamiento

- Control

Regulación autonómica y endocrina

Relajación

Remoción de Ca++

y acción de Fosfatasa para inactivar las cadenas ligeras
de miosina fosforiladas. Puede mediarse por AMPc o GMPc

Relación celular

Uniones estrechas
Retículo Sarcoplásmico Poco desarrollado, caveolar, rudimentario
Calcio

- Origen

Básicamente exógeno. Los canales de Ca++

sarcolémicos (y del RS) son
activados por IP3, el cual (junto al diacilglicerol) deriva de fosfolípidos de
membrana clivados por la fosfolipasa C. El diacilglicerol activa la
proteincinasa C. La fosfolipasa C es activada por la acción de interacciones
de ligandos con receptores ligados a proteína G.

- Papel

Activa cinasa de la cadena ligera de miosina (interacción con calmodulina).

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Fosforilación de CLM Interacción actina - miosina Contracción.
La secuencia de acontecimientos de la contracción y subsiguiente relajación del músculo liso en
general puede resumirse como sigue:

- Contracción: Músculo en estado de Relajación Estimulación (puede ser refleja o mediada por
transmisión muscarínica o alfa - adrenérgica) Despolarización con apertura de canales de calcio
dependientes de voltaje (en ciertos casos, el Calcio puede entrar por canales controlados por
ligandos) Aumento del flujo de calcio hacia el interior de la célula Unión del Calcio a la
Calmodulina Activación de la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina dependiente de
calmodulina Fosforilación de la miosina Fijación de la miosina a la actina y aumento de la
actividad de la ATPasa de miosina Contracción muscular (intensidad dependiente del número de
puentes transversos generados por la miosina).

- Relajación: Músculo en estado de Contracción Desfosforilación de la miosina por fosfatasas
Contracción sostenida de bajo consumo de energía por uniones “en picaporte” o franca relajación.

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Es mucho más difícil y costoso realizar ensayos clínicos con las drogas [antihipertensivas] más
modernas. En la actualidad ya no es ética la administración de placebo a los controles, por lo que se
requiere de ensayos enormes para lograr la potencia [estadística] necesaria para detectar cualquier
efecto diferencial.

Beevers y Sleight

El corazón late un número limitado de veces... y él usó su corazón más que nadie en el mundo

Martha Kent (Smallville)

711

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