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AINEs

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Actualización y avances en la Terapéutica de los analgesicos anti inflamatorios no esteroides, riesgos y efectos secundarios,
Actualización y avances en la Terapéutica de los analgesicos anti inflamatorios no esteroides, riesgos y efectos secundarios,

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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BAJA CALIFORNIA FACULTAD DE MEDICINA MEXICALI

Artículo de Revisión:

³AVANCES EN LA TERAPÉUTICA CON ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS´

Asesor y Coordinador: Dr. DANIEL VALTIERRA GUERRA

Alumnos Colaboradores:
Balderrama Rodríguez Angélica. Briseño Sahagun Paulina Guadalupe. Castillo Méndez Rubén. Chávez Medina Oscar. Cruz Nieves Rosa Patricia. Figueroa Rosas Mayra Florisce. García Inzunza Gibran. Ibarra Moedano Alberto. Rivera Castellanos Dulce María. Ruiz Mendoza Vianey Adalidt. Zazueta Fierro Eduardo.

FARMACOLOGÍA MÉDICA QUINTO SEMESTRE Noviembre de 2007

INDICE
Introducción«««««««««««««««««««««««««««. 1 Reseña histórica«««««««««««««««««««««««««. 2 Clasificación«««««««««««««««««««««««««««. 4 Farmacocinética««««««««««««««««««««««««« 5 Farmacodinamia««««««««««««««««««««««««« 9 Efectos farmacológicos«««««««««««««««««««««.. 10 Otros efectos«««««««««««««««««««««««..«««. 13 Aplicaciones terapéuticas««««««««««««««««««««« 16 Efectos adversos««««««««««««««««««««««««« 17 Aines en México«««««««««««««««««««««««««.. 20 Uso y abuso de aines««««««««««««««««««««««« 23 Recomendaciones««««««««««««««««««««««..««. 24 Conclusión«««««««««««««««««««««««««««.... 26 Bibliografía««««««««««««««««««««««««««....... 28

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- INTRODUCCIÓN Los antiinflamatorios no esteroideos constituyen un grupo farmacológico, químicamente heterogéneo y ampliamente utilizado, que tienen como efecto primario inhibir la síntesis de prostaglandinas, a través de la inhibición de la enzima cicloxigenasa. Estas drogas comparten acciones farmacológicas y efectos indeseables semejantes. La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga con la cual los distintos agentes son comparados. Debido a esto también son llamadas drogas ´tipo aspirina´; otra denominación común para este grupo de agentes es el de ³AINEs´ (antiinflamatorios no esteroideos) o drogas ³anticicloxigenasa´ debido a que inhiben esta enzima, responsable de la síntesis de prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la producción de fiebre, dolor e inflamación. Esta familia de drogas está compuesta por innumerables agentes, cuya síntesis e incorporación al mercado farmacológico se realiza permanentemente. Existe una gran variación interindividual que corresponde a los efectos adversos y tóxicos que aparecen en un porcentaje de pacientes, y de igual forma la potencia analgésica, antiinflamatoria, antitérmica y antiagregante plaquetaria, es variables con los distintos agentes. En el arsenal terapéutico actual los AINEs ocupan un lugar de gran importancia. Son agentes que en muchas patologías se utilizan crónicamente y a veces de por vida, como por ejemplo en la artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis anquilosante, trastornos músculoesqueléticos, entre otras, por lo que la relación costo-riesgo-beneficio, debe ser considerada siempre por el prescriptor, más aún cuando los agentes más nuevos son generalmente mas costosos, con frecuencia no ofrecen grandes ventajas terapéuticas y no están bien estudiados sus efectos a largo plazo, por lo que la gran mayoría son mas usados en el aérea de investigación dejando para la terapéutica una minoría de estos agentes. A pesar de los grandes avances en el conocimiento de la fisiología del dolor, sigue siendo inadecuadamente tratado en casi la mitad de los casos. Los opiodes son tal vez las drogas más usadas en el manejo del dolor postoperatorio de moderado a severo pero la preocupación por los efectos secundarios de los mismos hacen que se disminuya su uso o se eviten; los antiinflamatorios no esteroideos carecen de muchos de los efectos secundarios de los opioides y por ello son cada vez más utilizados en el manejo del dolor agudo y post-quirúrgico a pesar de sus propios inconvenientes. Actualmente se están investigando otros efectos farmacológicos de los antiinflamatorios no esteroideos, destinados a proveer una terapéutica con mayor dirección hacia las condiciones del paciente.

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- RESEÑA HISTÓRICA DE LOS AINEs Desde la época de la medicina filosófica Griega hasta la mitad del siglo XIX, el descubrimiento de agentes medicinales fue catalogado como un arte empírico, donde se combinaron folklore y guías mitológicas para la utilización de productos vegetales y minerales que constituían la magra farmacopea. En el 1500 aC se utilizaban hojas de Arrayán; Hipócrates (460 - 377 aC) usó por primera vez corteza de sauce, Celsus en el año 30 aC describió los signos de la inflamación y también utilizó corteza de sauce para mitigarlos. En 1761 el reverendo Edmund Stone escribió a la Real Academia Británica sus observaciones en pacientes febriles tratados con pociones de corteza de sauce. El ingrediente activo de la corteza del tronco de sauce es un glucósido amargo llamado salicina, acilado por primera vez en forma pura por Leroux en 1829. Por hidrólisis, la salicina libera glucosa y alcohol salicílico que puede ser convertido en ácido salicílico tanto in vivo como por manipulación química. En 1869 Kolbe consiguió sintetizar Salicilato. Entre 1893 y 1897 el químico Alemán Félix Hoffman, de la Compañía Bayer, inició una nueva etapa en la Farmacología al convertir el Acido Salicílico en Acido Acetil Salicílico que se llamó Aspirina. En el Siglo XX, desde la década del 50, surgió el resto de los Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) (Tabla 1). La gran cantidad de AINEs en expansión desde los años 70 creó conflictos en la decisión y elección terapéutica. Esto derivó en la necesidad de un acabado conocimiento en los mecanismos farmacodinámicos de cada uno de los antiinflamatorios como así también de su cinética y respuesta clínica.
Tabla 1 En la década del 70 se inició una etapa fundamental en la comprensión de los AINEs, donde se describieron los roles de las prostaglandinas (PGs) sobre la fiebre, dolor, contracción uterina, circulación sanguínea, secreción y protección gástrica. En 1971 Vane publicó sus observaciones acerca del efecto inhibitorio sobre la enzima ciclooxigenasa (COX) y la disminución subsiguiente en la producción de PGs, provocada por aspirina y luego indometacina,

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englobándose por años los efectos terapéuticos y las reacciones adversas en el mismo concepto farmacodinámico antiprostaglandínico. En 1990 Needleman y en 1991 Xie con nuevas técnicas «ex vivo» y utilizando lipopolisacáridos bacterianos, describieron la síntesis «denovo» de una proteína COX. Se identificó la COX inducida como una isoforma distinta a la descripta por Vane y codificada por un gen diferente. Se la llamó COX-2. Este descubrimiento modificó en los últimos años los conocimientos, explicándose que las acciones antiinflamatorias surgieran de la inhibición COX-2 (inducible), mientras que los efectos adversos están relacionados con la inhibición de la COX-1. Hasta el año 1998 se consideraba racional clasificar a los AINEs según su estructura química. En la actualidad se considera que esto sólo tiene importancia en situaciones relacionadas a fenómenos de idiosincrasia y de hipersensibilidad a un compuesto o grupo químico particular. Con el advenimiento de los llamados COXIBS (inhibidores COX-2) o inhibidores selectivos de la COX-2, la tendencia actual es agruparlos según su capacidad (en una determinada concentración y utilizando métodos «in vitro») de inhibir el 50% de la COX-2 y comparar con la concentración necesaria para inhibir el 50% de la COX-1. Las variaciones que se han visto en los datos reportados en los últimos años se relacionan a los diversos métodos experimentales de investigación utilizados para hallar resultados que ubiquen a un AINE en valores que indiquen su selectividad COX. De ahí que resumiendo todos los datos obtenidos se ha intentado agrupar a los AINEs según: a) Equipotencia inhibidora de COX-2 versus COX-1 b) El porcentaje de inhibición de COX-1 cuando se inhibe el 80% de la COX-2, que correspondería c) La concentración necesaria de un AINE para lograr efectos terapéuticos relevantes.

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- CLASIFICACIÓN -

Figura 1

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- FARMACOCINÉTICA Salicilatos Se absorben bien en estómago y duodeno ya que, al pH gástrico, se encuentran en forma no ionizada, lo cual facilita su absorción por difusión simple; y con el aumento del pH en el duodeno se intensifica la solubilidad de los salicilatos y la disolución de las tabletas, lo que acelera su absorción. Después de una dosis se identifican concentraciones importantes en menos de 30 minutos, alcanzando una cifra máxima en aproximadamente 1 hora. La rapidez de la absorción depende de muchos factores, en particular la velocidad de desintegración y disolución de las tabletas, el pH de las superficies mucosas y el tiempo de vaciamiento gástrico. A su paso por la mucosa y el primer paso hepático, parte del AAS se hidroliza a salicilato, cuanto más rápida es la absorción, menor es la hidrólisis y mayor la concentración máxima plasmática que se alcanza. El alimento reduce la velocidad de absorción. La absorción por el recto suele ser más lenta que la vía oral, y es incompleta y no fiable. Se distribuyen en todos los tejidos corporales y líquidos transcelulares, son transportados activamente al LCR y cruzan fácilmente la barrera placentaria. Se unen a las proteínas plasmáticas un 80-90% (sobre todo a la albúmina). Se metabolizan en el retículo endoplásmico y las mitocondrias del hígado, produciendo ácido salicilúrico, glucurónido de éter (fenólico) y glucurónido de éster (acilo). Se excretan por orina como ácido salicílico libre (10%), ácido salicilúrico (75%), glucurónido de éter/éster (10%/5%) o ácido gentísico (menos del 1%). En la orina alcalina puede eliminarse como ácido salicílico libre más de 30% del fármaco ingerido. La vida media del AAS es de 15-20 minutos, la del salicilato es de 2-3 horas (en dosis bajas) y de 12 horas a las dosis antiinflamatorias usuales. El tratamiento prolongado produce cierto grado de inducción hepática, que tiende a reducir los niveles plasmáticos. Paraaminofenoles Se absorben de manera rápida y casi completa a través del tubo digestivo, teniendo una biodisponibilidad del 75-90%. La velocidad de absorción depende fundamentalmente de la velocidad de vaciamiento gástrico. Se alcanza una concentración máxima plasmática en 30-90 minutos. Se absorbe bien por vía rectal, aunque más lentamente que en el tubo digestivo alto. Su fijación a proteínas plasmáticas es variable, pero a concentraciones tóxicas se fijan un 2050%. El 95% del fármaco se metaboliza en el hígado conjugado con ácido glucurónico (60%) o sulfúrico (35%). El otro 4-5% se convierte en la fracción
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microsómica del hígado, por acción de las oxidasas mixtas y el citocromo P-450, en N-acetilbenzoquinoneimida que es inactivado por reacción con los grupos sulfhidrilo del glutatión y eliminado en la orina conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico. A dosis elevadas de paracetamol, las otras dos vías del metabolismo se saturan y se crea un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida que agota los niveles hepáticos de glutatión, entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminoácidos de las enzimas y proteínas hepáticas, a las que inactiva y llega a provocar necrosis hepática aguda. Además los niños tienen una menor capacidad de glucuronidación, que los hace más susceptibles a sufrir este trastorno. Su vida media es de 2-2.5 horas, aunque es mayor en recién nacidos y en pacientes con insuficiencia hepática. Después de una dosis terapeútica es posible identificar en orina 90-100% del fármaco en las primeras 24 horas. Derivados pirazólicos El metamizol (dipirona) se absorbe bien por vía oral, alcanzando una concentración máxima en 1-1.5 horas. Se hidroliza a 4-metilaminoantipirina y 4aminoantipirina (ambos activos), y 4-formilaminoantipirina (que es inactivo). La vida media de los metabolitos activos es de 2.5-4 horas, y aumenta con la edad. La propifenazona se absorbe vía oral y alcanza una concentración máxima en 0.5-1 hora y tiene una semivida de 1-1.5 horas. La fenilbutazona se absorbe rápido y por completo a través del tracto gastrointestinal. El 98% del fármaco se une a proteínas plasmáticas. Tiene una vida media de 50-65 horas. Uno de sus metabolitos, la oxifenbutazona, posee también actividad antirreumática, se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y tiene una vida media de varios días. Derivados del ácido propiónico Todos se absorben de forma bastante completa por vía oral. Los alimentos reducen la velocidad de absorción, pero no la cantidad absorbida. La absorción por vía rectal es lenta e irregular. Se unen intensamente a la albúmina (alrededor del 99%) a las concentraciones plasmáticas habituales. En la cirrosis hepática, artritis reumatoide y en ancianos aumenta la fracción libre del fármaco. Difunden bien y pasan al líquido sinovial, donde alcanzan concentraciones del 50-70% con respecto a las del plasma. En administración crónica, estas concentraciones son más estables que las plasmáticas. Atraviesan la placenta y alcanzan concentraciones muy bajas en la leche materna (naproxeno: 1%). Su metabolismo es intenso y variado, de forma que la excreción renal activa es mínima (<1%). Entre los procesos metabolizadores destacan la hidroxilación, la desmetilación y la conjugación (principalmente con ácido glucurónico). Las semividas de eliminación oscilan entre 2 y 4 horas, excepto para el flurbiprofeno
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(5.5 horas) y el naproxeno (13-14 horas). El piquetoprofeno se emplea sólo por vía tópica. Oxicams Tras ingerir el piroxicam, se absorbe completamente, alcanzando una concentración máxima plasmática en 2-4 horas. Los antiácidos y alimentos no modifican la rapidez ni la magnitud de su absorción. Sufre una importante recirculación enterohepática, lo que le da una semivida prolongada (50 horas aproximadamente, aunque varía mucho de persona a persona). Se une de manera extensa a las proteínas plasmáticas (99%) y se distribuye al líquido sinovial, donde alcanza el 50% de la concentración plasmática, aproximadamente (aunque después de 7-12 días, las concentraciones son aprox. iguales en plasma y líquido sinovial). La principal transformación metabólica es la hidroxilación, mediada por citocromo P-450, y la glucuronidación, de forma que sólo el 5-10% se excreta por orina y heces sin metabolizar. Derivados del ácido acético La indometacina se absorbe de manera rápida (tmáx = 2 horas) y casi completa (90% en 4 horas) por vía oral. Por vía rectal la absorción es igualmente rápida, pero la concentración máxima alcanzada es inferior, por lo que algunas de sus reacciones adversas (cefaleas o aturdimiento) pueden desaparecer al emplear esta vía. Se distribuye por todo el organismo y en el líquido sinovial alcanza concentraciones similares a las plasmáticas en 5 horas. Se une a las proteínas plasmáticas en un 90%. Se metaboliza por O-desmetilación (50%), N-desacilación y conjugación con ácido glucurónico (10%). El 10-20% se elimina sin metabolizar por secreción tubular activa (esta secreción puede ser inhibida por probenecid). Su vida media es variable (1-6 horas), tal vez debido a las diferencias en la circulación enterohepática de las personas. Inhibidores de la COX-2 Después de ingerido el rofecoxib se absorbe con facilidad y se liga ávidamente a proteínas plasmáticas. Su metabolismo se lleva a cabo por las reductasas citosólicas que producen derivados dihidro. Gran parte del fármaco es excretado por orina en forma de metabolitos, y el 14% es excretado por heces, sin cambios. Su vida media es de unas 17 horas. Se han notificado casos de interacciones con rifampicina, metotrexato y warfarina.

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Derivados del ácido antranílico (fenamatos) Se alcanzan concentraciones máximas plasmáticas en 0.5-2 horas después de ingerir una dosis de meclofenamato, y en 2-4 horas después de ingerir ácido mefenámico. Ambos poseen vidas medias similares (2-4 horas). La mitad de la dosis de ácido mefenámico se excreta por orina, principalmente en forma de metabolito 3-hidroximetilo conjugado o como metabolito 3-carboxilo y sus conjugados. El 20% del producto es expulsado por las heces, sobre todo como metabolito 3-carboxilo no conjugado. Otros La nimesulida se absorbe de forma rápida y casi completa por vía oral, por vía rectal su biodisponibilidad es de 70%. Se fija a las proteínas plasmáticas en un 99%. Sufre intensa metabolización, principalmente a 4-hidroxi-nimesulida, eliminándose por orina en un 70% y heces en un 20%. Su vida media es de 1.5-5 horas.

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- FARMACODINAMIA El mecanismo de acción por el que los antiinflamatorios no esteroideos ejercen sus efectos radica en la inhibición de las ciclooxigenasas. Las ciclooxigenasas son enzimas involucradas en la transformación del ácido araquidónico por dos reacciones críticas, una de ciclooxigenación y la otra de peroxidación, en prostaglandinas, mediadores químicos en la inflamación y otros procesos. Entre 1989 y 1992 se llevó a cabo la investigación que condujo al descubrimiento de las dos isofrmas de la ciclooxigenasa. Ahora se sabe que la COX-1 y la COX-2 difieren en un solo aminoácido aunque los sitios activos de las enzimas son idénticos. La diferencia entre las dos enzimas radica en su expresión temporal. La COX-1 es constitutiva en todos los tejidos especialmente en riñón y el tubo gastrointestinal; participa en la producción de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiológicos tales como: protección del epitelio gástrico, mantenimiento del flujo renal, la agregación plaquetaria, la migración de neutrófilos y también se expresan en el endotelio vascular. La COX-2 en cambio es una enzima que se expresa tras inducción inflamatoria, aunque es constitutiva en SNC y riñón. La expresión de la COX-2 es provocada por diversos mediadores inflamatorios (interferón , factor de necrosis tumoral , interleucina 1, factores de corecimiento, etc.) en diversas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estómago, riñón, pulmón y ciertos tejidos afectados por procesos neoplásicos). Otra diferencia entre las ciclooxigenasas es la localización: la COX1 se encuentra asociada al retículo endoplásmico y la COX-2 a la envoltura nuclear. La inhibición sobre la actividad enzimática de las ciclooxigenasas depende del fármaco en cuestión. Se conoce la estructura de la COX-1 ovina que consta de tres dominios: un dominio del tipo del factor de crecimiento epidérmico, una unidad de fijación a membrana y el sitio activo. En la entrada a la cavidad donde se encuentra el sitio activo se localiza un residuo de serina (Ser530). El ácido acetilsalicílico acetila irreversiblemente este residuo de serina bloqueando el acceso del ácido araquidónico al sitio catalítico; con otros AINE la inhibición es reversible pues crean impedimentos esteáricos en la entrada a la cavidad catalítica tras su interacción con diversos residuos. Recientemente se han propuesto nuevos mecanismos por los que los AINE actúan. El caso de la analgesia producida por estos fármacos proporciona hipótesis interesantes e independientes a la síntesis de prostaglandinas. Se
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propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno con lo que disminuye el dolor y la inflamación; también se considera que la óxido nítrico sintetasa se relaciona con la COX-2, pues el óxido nítrico activa ésta enzima y aumenta la producción de prostaglandinas. El diclofenaco afecta tanto a COX-2 como a NOS. Por último, el hecho de que los AINEs no produzcan sueño, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de acción sea el hipotálamo. El objetivo de la nueva generación de AINEs es la búsqueda de inhibidores selectivos de la COX-2 para evitar los efectos adversos de la inhibición de COX-1. La mayoría de los AINEs disponibles en el mercado inhiben de manera no selectiva a las ciclooxigenasas, incluso en mayor medida a la COX-1; con excepciones de nabumetona, nimesulida y meloxicam con selectividad por COX-2, aunque no absoluta. Los primeros AINEs considerados inhibidores selectivos de la COX-2 fueron celecoxib y rofecoxib, pero la ventaja de su uso se ve disminuida por la inhibición de la enzima en tejidos donde es constitutiva, interfiriendo así en el funcionamiento renal, la ovulación y las acciones vasculares; pero el beneficio de suprimir las lesiones gastrointestinales representa un incentivo importante para su difusión.

- EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS AINES Inflamación y AINEs Como se ha mencionado la acción principal de los AINEs, y por medio de la cual producen su principales efectos, es por la inhibición de las ciclooxigenasas. Sin embargo los estudios actuales señalan que esta acción no es la única para producir su efecto antiinflamatorio, sino que también de manera directa o indirecta modifican otros mediadores de la inflamación: Radicales de oxígeno y metabolitos citotóxicos. Las citocinas que intervienen en la inflamación crónica. El sistema de complemento que desarrolla actividades proinflamatorias. Las cininas (bradicinina y precalicreína) que sensibilizan terminales nerviosas produciendo dolor. e) Las aminas vasoactivas (histamina y serotonina) que favorecen el incremento de permeabilidad vascular, producidas en plaquetas, mastocitos y basófilos. Por lo tanto, la capacidad que tienen los AINEs a nivel periférico para bloquear o inhibir todos o algunos factores mediadores de la inflamación enfatizan su importancia en la evolución de la respuesta inflamatoria y el dolor.
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a) b) c) d)

Analgesia y AINEs La acción analgésica de los AINEs es preferentemente periférica al inhibir la síntesis de prostaglandinas e impidiendo la sensibilización de los nociceptores aferentes primarios. Pero a nivel celular se han propuesto mecanismos más específicos como: 1. Interferencia con la activación de neutrófilos: Los AINEs inhiben la capacidad de adherencia de las células sanguíneas blancas, especialmente neutrófilos; con la consecuente inhibición de la quimiotaxis y de la agregación de neutrófilos. 2. Estimulación de la vía óxido nítrico-GMPc: Se ha demostrado que a nivel del nociceptor existe un equilibrio entre el simpático (AMPc) y el parasimpático (GMPc). Cuando un estímulo nocivo provoca la liberación de bradicinina, ésta estimula la liberación de PGE2 y aminas simpáticas, las cuales provocan aumento del AMPc, rompiendo el equilibrio y apareciendo el dolor. Los AINEs estimulan la liberación de óxido nítrico y determinan un incremento de GMPc, con lo cual se reestablece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel del nociceptor. 3. Bloqueo de las citocinas: Se ha postulado que las citocinas tendrían un papel significativo en la inflamación, por lo tanto los AINEs inhiben indirectamente la liberación de las mismas a través de su acción sobre el factor de necrosis tumoral alfa. 4. Disminución en la expresión de canales iónicos sensibles a ácido (ASICs). Estudios recientes demuestran la existencia de canales sensibles al pH que emiten señales de dolor al haber un aumento de H+. La administración de AINEs reduce el dolor inducido por bajo pH al evitar la acidosis que acompaña a un proceso inflamatorio, además de inhibir directamente a los ASICs. Esta acción analgésica se ejerce en el SNC por medio de dos mecanismos: 1. La inhibición de formación de PG disminuye el procesamiento de los mensajes del dolor. 2. A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia P y a nivel supramedular activaría vías supraespinales inhibitorias de nocicepción. Al analizar estas nuevas investigaciones nos damos cuenta que son fármacos completamente necesarios para controlar el dolor agudo y crónico; y al observar que los AINEs pueden ser útiles y reducir marcadamente el componente analgésico e inflamatorio, impidiendo o disminuyendo la partida de impulsos

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nociceptivos pueden ser administrados tanto antes como después de una lesión, por mecanismos que no solo dependen de la inhibición de las COXs. Acción Antipirética La regulación de la temperatura corporal requiere un delicado balance entre la producción y la pérdida de calor. El hipotálamo regula la temperatura corporal; en la fiebre este termostato se eleva y los AINE lo hacen retornar a la normalidad. Estas drogas no alteran la temperatura corporal elevada por factores como el ejercicio o aumento de la temperatura ambiente. La fiebre puede ser el resultado de infección o una secuela del daño tisular, inflamación, rechazo de injerto, malignidad u otros estados patológicos. Un rasgo común de estas condiciones es la formación de citoquinas tales como IL-1, IL-6, interferones a y ß y TNF a. Las citoquinas aumentan la síntesis de PgE2 en los órganos periventriculares y cerca del área preóptica del hipotálamo, y la PgE2 a través del aumento del AMPc (adenosín monofosfato cíclico) dispara el termostato hipotalámico promoviendo un aumento en la generación de calor y una disminución en la pérdida del mismo. Los AINE suprimen la fiebre causada por agentes que aumentan la síntesis de IL-1y otras citoquinas que producen fiebre por la síntesis de PgE2, inhibiendo la síntesis de estas. Tabla 3. Principal acción farmacológica de los AINEs más utilizados

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- OTROS EFECTOS DE LOS AINEs Enfermedad de Alzheimer Además de los efectos farmacológicos en la inflamación y en la analgesia, pueden usarse en otras enfermedades que, al parecer, se encuentran poco relacionadas con ese mecanismo, pero que en realidad no lo son así; una enfermedad donde son usados los AINEs es en la enfermedad del Alzheimer. Ésta enfermedad se caracteriza por la pérdida de neuronas y de sinapsis en la corteza de hipocampo y luego en otras áreas de la corteza cerebral, constituyendo así un trastorno neurodegenerativo progresivo con un comienzo insidioso, causando demencia, acompañada por alteraciones de las capacidades cognoscitivas, afectando inicialmente la memoria, y posteriormente otras funciones. Dicha pérdida de neuronas y de sinapsis se debe a destrucción celular, la cual ocurre por la acumulación de placas seniles extracelulares (beta amielodes). Cuando el nivel de pérdida de masa neuronal sobrepasa las capacidades compensatorias de otros circuitos cerebrales, se presentan los síntomas anteriormente mencionados. La teoría de la cascada amiloide propone una serie de eventos que conlleva a la acumulación extracelular del amiloide, principalmente la que indica que la proteína estructural de la membrana plasmática neuronal llamada APP (amyloid precursor protein) empieza a ser degradada por una vía metabólica alternativa produciendo fragmentos de beta-amiloide, insolubles y neurotóxicos, primero alterando el funcionamiento y finalmente produciendo la muerte celular. Esto parece estar mediado por mecanismos de estrés oxidativo e inflamatorios. En los estudios de dichos mecanismos inflamatorios, también se ha informado que las prostaglandinas (PG) liberadas durante la reacción inflamatoria, causan rápidos cambios degenerativos, fundamentalmente la PGA1. Se ha sugerido que las prostaglandinas inducen elevación del péptido beta-amiloide que conduce a la acumulación de proteínas anormales, las cuales contribuyen a la degeneración y muerte neuronal. Se realizó un estudio en 6989 sujetos sin trastornos cognoscitivos, donde se definieron 4 categorías excluyente en cuanto al uso de AINEs: 1) no uso de AINEs, 2) corto uso de AINEs (1mes o menos de uso acumu l a t i vo), 3) uso intermedio de AINEs (más de 1 mes pero < de 24 meses) y 4) uso prolongado (más de 24 meses de uso); como resultado, 394 desarrollaron demencia y de los cuales 293 reunían criterios de Enfermedad de Alzheimer, 56 de Demencia Vascular y 45 otros tipos de demencia. Este meticuloso estudio nos provee evidencia de que existe una asociación inve r s a entre el uso crónico de AINEs y
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la aparición de EA. Además posee como fuerza metodológica, teniendo siempre como limitante el hecho de ser un estudio observacional, el haber seguido a casi 7 000 pacientes por un período de casi ocho años. Los resultados muestran una relación lineal con respecto al tiempo de duración del uso de AINEs y prevención de la aparición de la enfermedad, llegando a un riesgo relativo (RR) de 0.20 para aquellos que usaron AINEs por lo menos por dos años (mostrándose en la tabla 1del primer artículo anexado al final). Además, los antiinflamatorios no esteroideos inhiben la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de las ciclooxigenasas 1 y 2; ésta última se expresa en altas concentraciones en las células degenerativas del cerebro, y se ha sugerido que pueden disminuir su excesiva expresión a este nivel, dando como resultado el tratamiento profiláctico más apropiado, además de que la terapéutica con los inhibidores selectivos COX-2 resulta especialmente importante ya que su tolerancia en sujetos ancianos les coloca como agentes de elección para manejo a largo plazo. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos también pueden reducir la excesiva activación de factores transcripcionales, responsables de la iniciación de la transcripción de genes proinflamatorios. Por otro lado, se ha sugerido que son capaces de proteger las neuronas de forma directa al reducir las respuestas celulares al glutamato. Un estudio australiano en 163 pacientes con demencia 78 con enfermedad de Alzheimer, 45 con demencia vascular y 40 con otros tipos de demencia y 373 controles, investigó el empleo de 50 medicamentos diferentes y encontraron una relación inversa entre la enfermedad de Alzheimer y el uso de AINE (incluida la aspirina) y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Las asociaciones más sólidas se encontraron con el empleo concomitante de AINE y aspirina, de dos AINE y de dos bloqueadores H2. Se postula que el empleo de AINE en enfermedad de Alzheimer mejora el desempeño cognoscitivo pero no detiene los cambios histológicos. Sin embargo el mecanismo del efecto de este grupo de fármacos en la enfermedad de Alzheimer es complejo y desafortunadamente no está totalmente aclarado. Quimiopreventivos Otro mecanismo de acción en el cual pueden usarse los AINEs es como quimiopreventivos, ya que diversos estudios han mostrado que la COX-2 se expresa en la angiogénesis tumoral y de células neoplásicas de cáncer de colon,
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esófago, vejiga, próstata, pulmón, piel y mama. La aspirina y otros AINE son los medicamentos más utilizados en la quimioprevención del cáncer de colon. La expresión de COX-2 se encuentra elevada hasta en el 90% del cáncer de colon esporádico y hasta en el 40% de los adenomas colónicos y sin elevación en el epitelio colónico normal. En modelos animales se ha logrado hasta un 90% en la reducción de adenomas intestinales. El mecanismo preciso por el cual se logra esta disminución se desconoce. Se ha postulado que podría ser a través de inducción de apoptosis, disminución de angiogénesis o ambas. Un estudio reciente de Steinbach et al 9 mostró el efecto de celecoxib en poliposis familiar adenomatosa. Se conoce que el riesgo de cáncer de colon en poliposis familiar es de casi el 100%, asi que se evaluó en este estudio clínico controlado con placebo el empleo de dos dosis distintas de celecoxib y un grupo placebo en 77 pacientes. Después de seis meses de seguimiento se mostró una reducción en el número de pólipos del 28% en el grupo de dosis alta de celecoxib y del 30% en la suma del diámetro de los pólipos. El grupo en dosis bajas de celecoxib redujo el número de pólipos en un 11.9% y el diámetro de los mismo en un 14.6%, mientras el placebo lo hizo un 4.5% y un 4.9% en esas dos variables. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de dosis bajas de celecoxib y el placebo. Sin embargo, la incidencia de efectos secundarios fue similar entre los grupos, por lo que en la administración prolongada de AINEs debe de tomarse en cuenta la gran cantidad de reacciones adversas que se pueden presentar. Trombosis Otro mecanismo de acción importante de los inhibidores selectivos de la Cox-2, es que no inhiben al tromboxano A2, y dicha consecuencia podría más bien incrementar el riesgo de trombosis. El tromboxano A2 no solamente estimula la agregación plaquetaria sino también es un vasoconstrictor potente. Sus efectos puede ser antagonizados por la prostaciclina, una prostaglandina vasodilatadora y la inhibición de la agregación plaquetaria. La prostaciclina es producida en gran parte por la Cox-2, en tejidos vasculares y probablemente por eso los vasos se ven afectados con el uso de inhibidores selectivos. La inhibición de la Cox-2 sin la inhibición de la Cox-1 puede mantener la síntesis del tromboxano A2 con su efecto vasoconstrictivo e inhibir la producción de la prostaciclina como vasodilatador y de esa manera inclinar el efecto hacia la vasoconstricción y la trombosis. Lo cierto es que la síntesis de prostaciclina es reducido por los inhibidores selectivos de la Cox-2 dando como resultado una mayor producción de tromboxano A2 que es un protrombótico.
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- APLICACIONES TERAPÉUTICAS Son los fármacos más útiles en la artritis reumatoidea, osteoartritis, tendinitis, cefaleas, dismenorrea, mialgias y neuralgias. En la fiebre reumática aguda suprimen la inflamación aguda. También son útiles en la profilaxis de las enfermedades asociadas a agregabilidad plaquetaria (coronariopatias, infarto agudo de miocardio, isquemia cerebral transitoria etc.) En general la vía de administración de los AINE es la oral, pero algunos de ellos en condiciones muy específicas pueden utilizarse por vía parenteral. Existen además preparaciones tópicas y de uso oftálmico, cuyo uso debe ser bien fundamentado. Principales aplicaciones: Dolor: La mayoría de los AINEs están indicados para el tratamiento del dolor agudo asociado a cefalea, procedimientos dentales, cirugías menores, entre otros. Sin embargo, debido a su perfil de seguridad, el acetaminofen es preferido que los AINEs y analgésicos opioides para dolor agudo moderado a severo. Además, los AINEs han mostrado un efecto aditivo cuando se administra con analgésicos opioides, lo cual puede ser útil en caso de dolor severo. Las características para el uso de AINEs en el dolor agudo incluyen administración oral, absorción rápida y vida media corta. Sin embargo, los AINEs vía parenteral también son útiles en el dolor agudo específicamente aquel dolor de grado leve±moderado, ya sea vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Es necesario elegirlos según se precise una mayor capacidad analgésica o antiinflamatoria. Son de elección en pacientes con dolor agudo que presenten afectación de conciencia o del estado respiratorio. Evitar su utilización en pacientes con antecedentes severos, recientes o en curso, de situaciones asmáticas. Se pueden potenciar si los combinamos con un opiáceo. El dolor crónico responde bien a los AINEs. Acetaminofen, de nuevo, por su seguridad, es preferido para el dolor crónico de leve a moderado, pero el dolor crónico debido a inflamación responde mejor a AINEs solos o en combinación con opioides u otros agentes. Fiebre: Acetaminofen es el medicamento preferido para tratar la fiebre. Otros AINEs indicados son aspirina, ketoprofeno y naproxeno sódico. Osteoartritis. La mayoría de los AINEs están indicados para el tratamiento de la osteoartritis. El acetaminofen es igual de eficaz y menos toxico que los AINEs a dosis analgésicas y antiinflamatorias. Ningun AINE a demostrado ser superior en el tratamiento de este padecimiento, lo cual permite seleccionar el fármaco basados en el costo, dosis y la respuesta individual de cada paciente.
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Artritis reumatoide. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos son la primera línea de elección para el tratamiento de la artritis reumatoide, y se pueden usar en pacientes con artritis leve a severa. Se deben usar AINEs a dosis antiinflamatorias altas, las cuales producen su efecto máximo en 2 a 4 semanas. En algunos pacientes experimentan inflamación continua, a pesar de los AINEs por lo que se requerirá la adición de corticosteroides. Gota: La gota es tratada con AINEs solos o con colcicina. Los AINEs indicados son ondometacina, naproxeno, sulindac, etodolac, ibuprofeno y piroxicam. Dismenorrea primaria: Se pueden usar ANIEs para el tratamiento de la dismenorrea primaria, un problema asociado con la producción excesiva de prostaglandinas por el endometrio. Se prefiere usar aquellos AINEs con semividas cortas y de liberación inmediata. Enfermedad cardiovascular: Se ha documentado que las dosis bajas de aspirina contribuyen a la prevención de eventos cardiovasculares como lo son el infarto agudo de miocardio y la isquemia. Estudios epidemiológicos han demostrado que el uso diario de aspirina puede prevenir 100 000 muertes prematuras por infarto al miocardio a nivel mundial. Otros estudios han demostrado que con el uso de 325 g de aspirina diarios disminuyen hasta un 44% el riesgo de sufrir infartos miocárdicos. Dichos beneficios se relacionan con la inhibición de la agregación plaquetaria y con sus otros efectos antiinflamatorios. Enfermedad de Alzheimer: Muchos estudios epidemiológicos sugieren que el uso de AINEs puede retardar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad de asocia a la formación de la placa amiloide secundaria a la activación de la cascada inflamatoria. Se desconoce el mecanismo. Se sabe que la inhibición de COX y el sistema complemento por AINEs disminuye la actividad de la microglia, formación de la placa amiloide y muerte celular inducida por prostaglandinas. Sin embargo, debido a la falta de estudios, es importante reconocer que aun no están indicados los AINEs para la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

- EFECTOS ADVERSOS ASOCIADOS CON LOS AINES La toxicidad gastrointestinal inducida por los AINEs se encuentra entre los acontecimientos medicamentosos adversos graves más frecuentes entre los países industrializados. La exploración endoscópica alta muestra una prevalencia del 15% - 30% de úlceras en el estómago o el duodeno de los pacientes que toman regularmente AINEs, y la incidencia anual de complicaciones gastrointestinales clínicamente importantes puede aproximarse al 2%.

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Los efectos adversos asociados con los fármacos antinflamatorios no esteroides (AINEs) son predominantemente de naturaleza gastrointestinal, con variación desde intolerancia leve hasta ulceración gástrica o duodenal potencialmente mortal, sangrado y perforación. Esto es puesto de relieve por los resultados de un estudio endoscópico en 1826 pacientes con artritis reumatoide y/o osteoartritis

La importancia de esta lesión es que conlleva al riesgo de perforación y/o hemorragia gastrointestinal. Como lo han demostrado varios investigadores, este riesgo aumenta en particular con el incremento de las edades, y también ha sido demostrativo en un estudio epidemiológico de más de 25,000 pacientes que recibían AINEs en comparación con 25,000 controles de edad comparable. (Grafica1)
Gráfica 1.- Hemorragia y perforación GI por cada 1,000 o personas 2 -1

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El misotropol es un análogo sintético de la prostaglantina E, que ha demostrado proteger la mucosa gástrica y duodeno de voluntarios sanos y pacientes artríticos contra el daño inducido por un grupo químicamente diverso de antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Afectación Hepática Coincidiendo con el uso sin prescripción medica, la incidencia de hepatotoxicidad por paracetamol esta en aumento. En los Estados Unidos y en el reino unido, la toxicidad por paracetamol se estima que represento el 50 % del total de intoxicaciones por medicamentos. En el reino unido la intoxicación por paracetamol parece ser la causa más común de insuficiencia hepática aguda La hepatotoxicidad por ácido acetilsalicílico es dosis-dependiente. Las mujeres jóvenes con trastornos tales como fiebre reumática y artritis reumatoide juvenil parecen tener un riesgo más alto. La magnitud del riesgo de hepatotoxicidad clínicamente relevante en lo usuarios de acido acetilsalicílico no se conoce. Se han descrito elevaciones transitorias de las enzimas hepaticas en la mitad de los pacientes que reciben dosis antiinflamatorias completas de acido acetilsalicilico. La dipirona no parece provocar hepatotoxicidad. Síndrome De Reye El primer estudio de casos y controles que demostró una asociación entre el síndrome Reye y los salicilatos en niños con enfermedad vírica previa, especialmente resfriado y varicela, apareció en 1980. Esta se siguió de tres estudios adicionales de casos y controles publicados en 1982. En todos estos estudios se encontró una fuerte asociación y mas del 95 % de los casos habían estado expuestos a los salicilatos. Afectación Renal La nefropatía por analgésicos constituye la enfermedad renal crónica mas frecuente relacionada con fármacos y se caracteriza por necrosis papilar y enfermedad tubular intersticial crónica. Reacciones Hematológicas Se han publicado varios casos de anemia hemolítica en personas con déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenada expuestas a acido acetilsalicílico y paracetamol. También se ha descrito que los analgésicos antipiréticos provocan agranulocitosis. En un estudio reciente se emplearon analgésicos de 29 a 180 días antes del ingreso, también se comparó entre 113 casos de anemia aplásica y 1,724
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controles. Para el empleo de salicilatos durante 4 o mas días de cualquier semana, la estimación de la tasa de riesgo fue de 2,9, sin embargo, este resultado no era estadísticamente significativo. No hubo asociación entre el empleo de paracetamol y dipirona y la anemia aplásica Alteraciones Gastrointestinales La asociación entre los no opiodes y úlcera gástrica y la hemorragia digestiva alta, resulto evidente a partir de estudios de casos y controles realizados. Se hallan tasas de asociación de 2,1 y 3,4 y riesgos atribuibles de 10 a 15 casos por 1000,000 usuarios anuales, respectivamente.
Salicilatos Irritacion Gastrica Ulceración Gastrica Disfuncion Plaquetaria Anemia hemolitica Disfuncion Renal Disfuncion Hepatica Reacciones alergicas SNC +++ +++ + Paracetamol ------++ + ++ +++ Tinitus +++ ----Benzotiacina ++ + + ++ + + + Insomnio vertigo + + + Cefalea vertigo ++ + + Cefalea confucion ++ + + Cefalea vertigo +++ Ac. propionico ++ + + mefenamico +++ ++ Ketorolaco +++ ++ propacetamol

- AINES EN MÉXICO Los antiinflamatorios no esteroideos se introdujeron en México a principios del siglo XX con la importación de la Aspirina de Bayer y después de la segunda guerra mundial con la implantación de la Cafiaspirina. En la actualidad los AINE tienen un gran uso extendido por todo el país y se pueden obtener sin necesidad de receta médica; por lo que no es posible saber exactamente la cantidad de consumo de estos medicamentos. Las fuentes disponibles sobre el control y uso de medicamentos en México son las instituciones de salud, en especial el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), que atiende a 46 millones 813 mil derechohabientes; 12 millones 410 mil trabajadores registrados; y 2 millones 22 mil jubilados y pensionados de dicha
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institución lo cual nos refleja aproximadamente el 57% de la población mexicana, respecto a la población nacional de 106.5 millones registrada en 2005. En estas instituciones se deben destinar grandes porcentajes de su presupuesto para satisfacer la demanda de fármacos en sus derechohabientes, es por ello que, actualmente, los sistemas sanitarios deben imponer límites, restricciones y orientaciones a la labor del médico, con el propósito de disminuir el gasto en medicamentos y consecuentemente en el sistema de salud. En nuestro país, el gasto público en salud es del orden del 3% del PIB y hay instituciones que invierten más de una quinta parte de su presupuesto en medicamentos (PEMEX, ISSSTE) mientras que la Secretaría de Salud solo gastó el 4.4% en el 2004 . Si bien este gasto se ha mantenido en los últimos años, si se ha incrementado el correspondiente a medicamentos en relación con la prestación de otros servicios de salud. Por lo tanto, las instituciones mexicanas de salud laboran con cuadros básicos de medicamentos los cuales son una herramienta indispensable para planear, programar, presupuestar, adquirir, suministrar e inventariar los insumos para la salud en el proceso de abasto. AINEs más utilizados en México El cuadro básico del IMSS contempla 7 medicamentos no esteroideos, varios de ellos en diversas presentaciones, y son utilizados para el dolor, la fiebre y la inflamación. Los medicamentos son los siguientes: y y y y y Ácido acetilsalicílico VO 300 y 500mg Clonixinato de lisina IV/IM en presentaciones de 100mg. Ketorolaco tiometafina IV/IM en 30g Metamizol sódico (dipirona) VO 500mg e IV/IM en 500mg/mL, Paracetamol o acetaminofen 500mg VO consumido muy frecuentemente como analgésico y antipirético, destacando su utilización en pacientes pediátricos en presentaciones de 100mg/1mL VO y 300mg en supositorio. Naproxeno 500mg VO Diclofenaco 100mg VO y 75mg IM empleados a menudo para tratar dolores articulares y musculares.

y y

En el mercado mexicano se encuentra a la venta prácticamente todos los AINEs clásicos en diversas presentaciones y son muy elevadas las ventas de las marcas

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comerciales populares como ADVIL, ASPIRINA, TEMPRA, SEDALMERK, FLANAX, NAXEN, CATAFLAN entre otros. Entre los Cox-2 que se venden en México están el Celebrex (celecoxib) Dinastat (parecoxib), Sarcop (etorecoxib) y el lumiracoxib. Se recomiendan estos medicamentos sólo en enfermedades crónico-degenerativas como la osteoartritis o artritis reumatoide, mientras que para otro tipo de males se opte por medicamentos como los opioides que cuando se utilizan adecuadamente son muy seguros. Luego del retiro y las restricciones para los coxibs, México ha considerado el uso de analgésicos opioides y ha iniciado una campaña para utilizarlos de manera racional. El Vioxx, fue retirado del mercado mundial en septiembre de 2004 luego de que se le asoció con la muerte por paro cardíaco a quienes se les suministraba, por lo tanto la Secretaría de Salud (SSA) prohibió su venta en todos los establecimientos farmacéuticos del país el día 30 del mismo mes. En abril de 2005, la FDA de EU ordenó retirar del mercado el medicamento Bextra (valdecoxib), ³por que aumenta el riesgo en los consumidores de sufrir ataques cardiacos y de apoplejía a quien lo consuma´. El día 7 del mismo mes, la SSA a través de la Comisión Federal para la Protección contra riesgos sanitarios (Cofepris), solicitó cancelar la venta de Bextra. Un nuevo estudio de la Agencia Europea del Medicamento, presentado el 30 de junio, confirmó que Celebrex y Bextra aumentan el riesgo de infartos cardiacos, cerebrales y reacciones cutáneas graves. Y ordenó el retiro definitivo de Bextra. A nivel local, en el estado de Baja California, el ISSSTECALI cuenta con una población superior a los 120,000 derechohabientes. Esta institución mantiene prácticamente los mismos medicamentos AINEs del IMSS exceptuando el clonixinato de lisina; en cambio, maneja unos cuantos medicamentos más como la indometacina 25 y 50mg VO y 100mg en supositiorio, ibuprofeno 400 y 800mg VO y suspensión 100mg/5mL, nimesulide 100mg VO y 100mg/mL. Existen en uso combinaciones de fármacos como naproxeno-paracetamol, naproxeno-carisoprodol para contractura y dolores musculares en 250 y 200mg respectivamente y diclofenaco y colestiramina. También se aplican los COX-2 como el piroxicam 10, 20mg VO y el meloxicam 7.5mg VO.

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- USO Y ABUSO DE AINES Uso Es importante conocer cual es el uso adecuado de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos para evitar caer en el abuso, por lo tanto es necesario saber las indicaciones de estos medicamentos, como se muestra a continuación. Consideraciones para la elección de un AINE. Costo. Se deben considerar aquellos AINEs menos costosos para proporcionar al paciente al menos dos medicamentos que estén a su alcance. Entre los ejemplos se encuentran aspirina, diclofenaco sódico, indometacina, sulindac, naproxeno sódico, meclofenamato sódico y piroxicam. Toxicidad gastrointestinal. Al menos un AINE con incidencia relativamente baja de ulceración gastrointestinal y hemorragia debería considerarse en pacientes de alto riesgo. Algunas opciones son: celecoxib, rofecoxib, etodolac y nabumetone. Toxicidad renal. Deben considerarse aquellos fármacos con baja incidencia de toxicidad renal como celecoxib, etodolac, nabumetone, rofecoxib y sulindac. Efecto plaquetario. Dosis bajas de aspirina es de las mejores opciones para tener efecto inhibidor plaquetario. Sin embargo, este efecto debe evadirse en pacientes que esten en tratamiento con warfarina, heparina u otros agentes antitrombóticos. Para el uso de AINEs en estos pacientes se cuenta con celecoxib, nabumetone y rofecoxib. Frecuencia de dosis. Para el uso crónico de AINEs se deben considerar aquellos que puedan administrarse una vez al día o incluso 2 veces. Entre las opciones están oxaprozin, rofecoxib, formulaciones de liberación sostenida de etodolac, ketoprofeno, naproxeno o piroxicam. Otros AINEs que se pueden administrar cada 12 o 24 horas son celecoxib, nabumetone, diclofenaco sódico de liberación sostenida e indometacina. Tiempo de acción y vida media. Es importante tener al menos dos AINEs en consideración cuya absorción sea rápida y su accion inmedita para su uso en dolor aguso, fiebre e inflamación. Los AINEs que pueden administrase cada 4
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a 8 horas y que están indicados para el dolor son aspirina, diclofenaco, etodolac, fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, meclofenamato sódico y ácido mefenámico. Formulaciones líquidas. Deben considerarse presentaciones líquidas de AINEs para usarse en niños, ancianos y pacientes con disfagia o en quienes se están alimentando mediante tubos. Algunos ejemplos son ibuprofeno, naproxeno y rofecoxib. Abuso La sobredosis, así como también el envenenamiento tanto agudo como crónico, es más severo con el uso de aspirina y otros salicilatos. La sobredosis de salicilatos lleva a una morbimortalidad significativa como resultado de acidosis, desequilibrio hidroelectrolítico y efectos en el sistema nervioso central y otros órganos. Aunque de forma menos severa, la sobredosis de otros AINEs puede causar daño multisistémico e incluso la muerte. Consejos sobre el uso de AINEs. Insistir en el tratamiento prescrito por el médico, su pauta y duración, desaconsejando la automedicación. La vía oral es la de elección, siempre que sea posible, ya que ofrece un mejor control de la absorción. Nunca asociar dos AINEs diferentes y evitar duplicidad de dosis. Se administrará la dosis mínima eficaz. Evitar tratamientos prolongados. No asociar AINEs de diferentes vías de administración.

- RECOMENDACIONES GENERALES EN EL USO DE AINES En los procesos sin componente inflamatorio donde el síntoma predominante es el dolor, debería iniciarse el tratamiento con un analgésico. Si no se consigue mejoría, debería iniciarse el tratamiento con un AINE, eligiendo el que menos efectos secundarios produzca al paciente y sea más eficiente. Se debe comenzar con la dosis mas baja posible e irla incrementando, si se ve necesario, en función de la respuesta terapéutica y efectos adversos. Usar preferentemente un AINE conocido por su experiencia de uso antes de utilizar otros nuevos que no han demostrado suficientemente su eficacia y seguramente sean menos eficientes preferiblemente los de vida media corta para evitar problemas con los efectos adversos.

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Se debe esperar un mínimo de 2 semanas a la respuesta terapéutica, que si no se obtienen conduce a replantear el diagnostico y reintentar tratamiento combinado de AINE. La ingesta del AINE debe hacerse con un vaso de agua permaneciendo unos 15 minutos de pie para evitar posible irritación esofágica. Recomendaciones de usos de AINEs en pacientes con otras patologías asociadas Pacientes con alteración renal: Los pacientes con la función renal alterada y en tratamiento con AINEs pues empeorar como consecuencia de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. En el caso que estén en tratamiento con antidiabeticos orales, además, puede desplazarse el fármaco de su unión a las proteínas plasmáticas con lo que se incrementara su actividad hipoglucemiana. En estos pacientes se deberían realizar controles periódicos de creatinina sérica y de su aclaración y administrar el AINE a la dosis mas baja posible. Pacientes con alteración hepática: La mayoría de los AINEs son potencialmente hepatotóxicos, por lo que en tratamientos crónicos con AINEs deberían monitorizarse las enzimas hepáticas. Un aumento de estas 2 veces su valor normal debe alertar sobre una posible hepatotoxicidad. Si las enzimas aumentan progresivamente o hay síntomas de enfermedad hepática, se debe suspender el tratamiento inmediatamente. Pacientes con insuficiencia cardiaca: La disminución de la volemia asociada a la insuficiencia cardiaca provoca la producción de prostaglandinas renales para mantener la perfusión renal. Al bloquear los AINEs la producción de estas prostaglandinas, también bloquean la vasodilatación compensadora, se retiene sodio y agua, con lo cual se empeora la insuficiencia cardiaca. Se debe hacer una determinación de la creatinina y electrolitos en los 7 primeros días del tratamiento. En pacientes en tratamiento con digoxina se corre riesgo de intoxicación digitálica debido a la reducción del aclaramiento de creatinina que provocan los AINEs. Pacientes con hipertensión arterial: Los AINEs interaccionan con todos los antihipertensivos cuyo mecanismo de acción se basa en el incremento de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadores como diuréticos de asa, tiazidas, betabloqueantes, alfabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina. Se debe monitorizar la tensión arterial de pacientes que tomen AINE y diuréticos, betabloqueantes o IECA. Pueden utilizarse con antagonistas de calcio y alfa-adrenérgicos. Pacientes con alguna patología gástrica: Utilizarlos solo si es necesario. Utilizar tratamiento alternativos en la medida de lo posible, sobre todo cuando pueda se suficiente un analgésico.
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- CONCLUSIÓN La importancia de los antiinflamatorios no esteroideos como fármacos indispensables en la terapéutica queda por demás fundamentada en las prescripciones diarias de los médicos en todo el mundo. Son los fármacos más utilizados globalmente y de elección en aquellos padecimientos en los que se pretende controlar el dolor, la elevación de la temperatura y la inflamación. El propósito de este artículo de revisión fue presentar al lector datos actuales con respecto al uso de los AINE sin dejar de mencionar las bases conocidas y ampliamente aceptadas que de ellos se conocen. Hemos ido más allá del fin informativo al inclinar nuestra opinión a favor de ciertos autores y sus hallazgos, guiados por la actual perspectiva de evaluar todos los sucesos a un nivel subcelular. Así nos hemos encontrado con el análisis de la ciclooxigenasas desde su estructura hasta su distribución tisular y la importancia que conlleva la expresión diferencial de las enzimas en relación con la selectividad de los AINE por ellas. Presentamos también algunas investigaciones que proponen mecanismos independientes a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas para los fármacos. Se incluyen procesos en los que intervienen canales iónicos sensibles a los cambios de pH en la inflamación, la inhibición de la óxido nítrico sintetasa y cambios en la regulación génica en la analgesia, así como la alteración que los AINE provocan en la formación de radicales libres involucrados en la degeneración neuronal. Con las nuevas propuestas como mecanismo de acción, surge una amplia gama de aplicaciones terapéuticas que no habían sido consideradas hasta ahora. Los AINE podrían ser utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o el cáncer de colon de acuerdo a los datos que presentamos en este artículo. Debido a su amplia utilidad en diversas enfermedades y por ser fármacos de primera mano para atender el principal síntoma de consulta, que es el dolor, se ha prestado a un abuso en su utilización, el cual incluye la administración de más de un antiinflamatorio no esteroideo, la elevada frecuencia de cada administración y la duración prolongada del tratamiento, en el caso particular de enfermedades crónico degenerativas. Dicho problema se ve propiciado tanto por el médico como por la población en general, lo que conlleva a una gama de efectos adversos producidos por la no moderación e inespecificidad del fármaco. Los avances no se limitan a las características del xenobiótico sino que se extienden al paciente y su reacción ante el fármaco. Se han identificado los
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componentes microsómicos del sistema enzimático hepático que biotransforma a los AINE en el efecto de primer paso. La diversidad de medicamentos corresponde a la variedad de enzimas encargadas de su modificación. Una vez identificadas, éstas se vuelven el blanco farmacológico en caso de que el metabolismo hepático reduzca considerablemente la concentración plasmática del fármaco y con ello su eficacia. Con lo anterior se ha demostrado el enfoque novedoso de la información presentada. La información se ha obtenido en su mayoría de artículos de divulgación científica a donde remitimos al lector que se encontrará con lecturas por demás interesantes. Será cuestión de tiempo cuando la información que ahora es presentada sea utilizada para la creación de nuevos fármacos con mecanismos de acción distintos y eficacia superior a los AINE.

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