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Drogas antiepilépticas

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Drogas Antiepilépticas

Dra. Ana Graciela Siso de Serrano

Epilepsia 
 

Trastorno crónico de la función cerebral caracterizado por convulsiones recurrentes Segundo trastorno neurológico de mayor frecuencia 1% de la población mundial afectada

Convulsiones 

Alteraciones transitorias de la conducta (Motora, sensitiva,
sensorial, psíquica, autonómica)

debidas a descargas anormales de grupos de neuronas cerebrales.

Epilepsia 

Parcial: Descarga se inicia en un foco o grupo de neuronas corticales Generalizada: Se inicia en forma dispersa e involucra ambos hemisferios desde el principio 

Epilepsia parcial  

Parcial simple: Paciente consciente. Manifestaciones acordes al sitio de inicio 30-60 segundos Parcial compleja: Pérdida de la conciencia Movimientos estereotipados 30 segundos a 2 minutos

Epilepsia parcial 

Parcial secundariamente generalizada Contracciones Tónico-clónicas 1-2 minutos

Epilepsia generalizada   

Crisis de ausencia (Pequeño mal) Súbita pérdida de conciencia, mirada fija, cese de actividades durante 30 segundos Convulsión mioclónica: Breve contracción muscular Convulsiones tónico-clónicas generalizadas (Gran mal)

Antiepilépticos Clásicos  

De primera generación: Fenitoína Fenobarbital Primidona Etosuximida De segunda generación: Carbamazepina Ácido Valproico Benzodiacepinas

Antiepilépticos  

Nuevos antiepilépticos: Gabapentin Topiramato Lamotrigina Fosfenitoína Oxcarbazepina Levetiracetam Tiagabina Nuevos antiepilépticos de uso restringido: Felbamato y Vigabatrina

Antiepilépticos 

Nuevos antiepilépticos no comercializados: Losigamona Pregabalina Remacemida Retigabina Soretolida Zonisamida Otros: Acetazolamida ACTH Corticosteroides 

Mecanismo de acción general de los antiepilépticos 

En general los fármacos antiepilépticos actúan poco sobre el foco epiléptico, sino mas bien impidiendo la propagación de la descarga a estructuras normales vecinas.

Mecanismos generales de acción de los antiepilépticos útiles en Epilepsia parcial y Tónico-clónica generalizada   

Prolongar el estado inactivado de los canales de sodio (Na+) voltaje dependientes Fenitoína, Carbamazepina Valproato Lamotrigina Topiramato, Zonisamida Incrementar la inhibición sináptica mediada por GABA Fenobarbital Inhibición de la transmisión glutamatérgica Fenobarbital

Incremento de la inhibición sináptica mediada por GABA   



Potenciación de las acciones de GABA sobre el receptor GABA A (Benzodiacepinas, Fenobarbital) Inhibición de la enzima que metaboliza GABA GABA transaminasa o GABA-T (Vigabatrina) Inhibición de la recaptación de GABA (Tiagabina Topiramato) Promover la liberación de GABA (Gabapentin)

Incremento de la inhibición sináptica mediada por GABA
Tiagabina

Gabapentin

Inhibición de la transmisión glutamatérgica 
   

Inhibir la liberación de glutamato (Benzodiacepinas, Lamotrigina y Fenitoína) Bloqueo del receptor AMPA (Fenobarbital y Topiramato) Bloqueo del receptor NMDA (Remacemida) Bloqueo del sitio de la Fenciclidina en el receptor NMDA (Dizolcipina) Bloqueo del sitio de Glicina en receptor NMDA (Felbamato)

Mecanismos generales de acción de los antiepilépticos útiles en las crisis de ausencia
Inhiben las denominadas corrientes de calcio en las neuronas talámicas, o corrientes T Etosuximida, Trimetadiona, Valproato 

Drogas antiepilépticas  

  

Amplio espectro, útiles en el tratamiento de las epilepsias parciales y generalizadas, inclusive las ausencias Ácido Valproico Lamotrigina Levetiracetam Topiramato

Fenitoína (Epamin®)
Mecanismo de acción: Prolongar el estado inactivado de los canales de Na+ voltaje dependientes  Principales usos terapéuticos: Tónico-clónicas generalizadas Epilepsias parciales. 

Fenitoína 


La absorción por vía oral es casi completa aunque lenta. Tmax: 3-12 horas Calcio y antiácidos reducen su absorción Alimentos la favorecen

Fenitoína 

Los diferentes preparados comerciales no son bioequivalentes 

Epamin® Capsulas 100mg

Dantoinal® Tabletas 100mg

Fenitoína
Luego de administración intramuscular precipita (Necrosis tisular)  Por vía endovenosa: Irritación paredes de los vasos 

Formulada con Popilenglicol y etanol Ajustada a PH 12 No debe diluirse en soluciones glucosadas

Fenitoína Características cinéticas importantes 
  

Escasa hidrosolubilidad Se une en elevada proporción (90-95%) a las proteínas plasmáticas Metabolismo hepático saturable Cinética no lineal

Fenitoína

Fenitoína

Fenitoína 
  

Cinética de cero orden a dosis elevadas Se prolonga la vida media de eliminación de la droga. (De 12-36 horas aumenta a >72h) Toma más tiempo alcanzar el estado de equilibrio o estado estacionario (2-3 hasta 4 semanas) Pequeños incrementos de la dosis provocan grandes aumentos de la concentraciones plasmáticas

Fenitoína Efectos adversos  



Administración rápida EV: Arritmias cardíacas, hipotensión, depresión central Extravasación: Necrosis piel y subcutáneo Sobredosis aguda por vía oral: Signos y síntomas de disfunción cerebelosa y vestibular (Nistagmo, diplopía, ataxia, etc.)

Fenitoína Efectos adversos crónicos 
 

  

Cerebeloso-vestibulares relacionados con la dosis. Nistagmo (20Qg/l), ataxia (30Qg/ml) y letargo (40Qg/ml) Alteraciones del tejido conjuntivo: Hiperplasia gingival (20% de los pacientes) Trastornos del tejido conjuntivo Rasgos faciales toscos Hirsutismo Osteomalacia o raquitismo Anemia megaloblástica Incremento del metabolismo de la vitamina k.

Fenitoína Efectos adversos crónicos 
      

Reacciones de hipersensibilidad en Piel, Médula ósea e Hígado Erupción morbiliforme (2-5% pacientes) Síndrome de Stevens-Jhonson Lupus Eritematoso Sistémico Necrosis hepática Reacciones hematológicas: Neutropenia, trombocitopenia y aplasia de células rojas Linfadenopatías y esplenomegalia Hiponatremia Hiperglucemia

Fenitoína Síndrome de Stevens Jhonson

Fenitoína Interacciones medicamentosas 
  

  

Inductor del Sistema Microsomal Hepático Reduce concentraciones séricas de: Antiepilépticos (Carbamazepina, Etosuximida, Valproato, Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina Topiramato) Anticonceptivos orales Corticoesteroides Anticoagulantes orales (Warfarina), Ciclosporina

Fenitoína Interacciones medicamentosas  

Salicilatos, sulfonamidas y Ácido Valproico pueden desplazar a Fenitoína de su sitio de unión a la albúmina plasmática Altera las pruebas de función tiroidea

Fenitoína Otros usos terapéuticos 
  

Arritmias cardíacas Migraña Neuralgia del trigémino Mioclonías.

Fosfenitoína (Cerebyx®) 
  

Pro-droga soluble en agua T1/2 de conversión: 8-15 minutos Administración más fácil Actúa más rápido y con menos efectos adversos cardiovasculares o tisulares

Fenobarbital 

Barbitúrico selectivamente antiepiléptico Principales usos terapéuticos: Epilepsia generalizada tónico-clónica Crisis parciales y algunas mioclonías. (Especialmente en niños) 

Fenobarbital Mecanismo de acción  

 

Modulador alostérico positivo de GABA Incremento del tiempo de apertura de los canales de cloro Apertura directa de ionóforo de cloro Bloquea la liberación de Glutamato Bloquea receptores AMPA

Fenobarbital Aspectos cinéticos 

Lenta absorción a partir de su administración por vía oral, endovenosa, intramuscular o rectal 

Aún después de su administración endovenosa, demora entre 20-90 minutos alcanzar actividad antiepiléptica
Se elimina por excreción renal (PH dependiente) hasta un 25% de la dosis administrada 

Fenobarbital Efectos adversos 
  

Sedación Irritabilidad e hiperactividad en niños Confusión en ancianos Alteraciones cognitivas y retraso psicomotor Efectos adversos severos son raros: Dermatitis exfoliativa Hipoprotrombinemia

Fenobarbital Interacciones medicamentosas  

Inductor del SMH Disminución de las concentraciones plasmáticas de anticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes. Valproato puede elevar hasta en un 40% las concentraciones plasmáticas de Fenobarbital

Primidona (Mysoline”) 


Primidona T1/2: 5-15 horas Dos metabolitos activos: Fenobarbital T1/2: 4-5 días PEMA (Fenil, etil, malonamida) T1/2: 16 horas

Carbamazepina (Tegretol”)
Mecanismo de acción propuesto: Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ voltaje dependientes Recuperación lenta de la despolarización Bloqueo receptor NMDA  Principales usos terapéuticos: Epilepsias parciales Tónico-clónicas generalizadas Neuralgia del trigémino Dolor neuropático Trastorno bipolar 

Carbamazepina
Aspectos cinéticos  

 

Limitada hidrosolubilidad Concentraciones pico 4-8 horas luego de su administración oral Metabolito activo: 10,11- epóxido de Carbamazepina Induce su propio metabolismo Luego de 2-4 semanas T1/2: 10-20 horas Estado estacionario en 3 días

Carbamazepina Efectos adversos 
  

 

Toxicidad hematológica: Leucopenia transitoria moderada en un 10% de los pacientes Trombocitopenia transitoria en un 2% de los pacientes durante el inicio del tratamiento Leucopenia persistente, en un 2% de los pacientes. requiere retiro del fármaco. Agranulocitosis y anemia aplásica en uno de cada 200.000. pacientes

Carbamazepina Interacciones medicamentosas 
    

Potente inductor del SMH Anticonceptivos orales Ciclosporina Corticosteroides Haloperidol Antiepilépticos: Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato.

Carbamazepina 

Inhiben su metabolismo: Valproato Propoxifeno Macrólidos (Eritromicina) Antagonistas de los canales de calcio Fluoxetina Izoniacida

Oxcarbazepina (Trileptal”) 
   

Menos potente y con un mejor perfil de toxicidad que Carbamazepina Menor inducción enzimas hepáticas Eficaz en pacientes que no responden a Carbamazepina Uso en monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial y como coadyuvante en epilepsia refractaria Indicada en epilepsia parcial en adultos y niños (4-16 años)

Oxcarbazepina (Trileptal”)
Buena absorción oral, no afectada por alimentos  Metabolito activo: 10-monohidroxilado (MMH)  MMH excretado por orina T1/2: 8-10h  Efectos adversos serios: Hiponatremia Convulsiones Rash 

Valproato sódico ó Ácido Valproico (Valpron® Valcote®)  

Antiepiléptico de amplio espectro: Epilepsias parciales y tónico-clónicas generalizadas, ausencias y mioclonías Droga de segunda línea en el tratamiento del estado epiléptico Mecanismo de acción: Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ Reducción de las corrientes T Estimula la Ácido glutámico descarboxilasa (GAD) Inhibe GABA transaminasa (Gaba-T)

Ácido Valproico
Efectos adversos 
  

Los más frecuentes son de tipo gastrointestinal Aumento de apetito y de peso corporal Caída del cabello Toxicidad idiosincrásica: Hepatotóxicidad Primeros cuatro meses Niños < 2 años + susceptibles Trombocitopenia 

Espina bífida, anomalías cardiovasculares, orofaciales y de los dedos

Valproato Interacciones medicamentosas  

Inhibe el metabolismo de Fenobarbital, Fenitoína y Carbamazepina, ocasionando aumento de sus concentraciones plasmáticas Desplaza e Fenitoína de su unión a la albúmina plasmática

Etosuximida (Zarontin”) 
 

Principal uso terapéutico: Crisis de ausencias Mecanismo de acción: Reduce las corrientes de Ca2+ de bajo umbral (corrientes T) en las neuronas talámicas Efectos colaterales: Más frecuentes: Gastrointestinales y somnolencia Raramente: Reacciones de hipersensibilidad en piel, toxicidad hematológica y reacciones tipo Parkinson Desencadena convulsiones tónico-clónicas en algunos pacientes

Benzodiacepinas 


Su eficacia como antiepilépticos, se ve limitada por el desarrollo de tolerancia Principal efecto colateral: Sedación

Benzodiacepinas    

Clonazepam (Rivotril”) : Crisis de ausencia, mioclonías y espasmos infantiles Cloracepato di potásico (Tranxen”): Coadyuvante en el tratamiento de las convulsiones parciales complejas Nitracepam (Onirema”): Espasmos infantiles y convulsiones mioclónicas Clobazam (Frisium”)

Benzodiacepinas
Tratamiento inicial del Estado Epiléptico   

Diazepam Efectividad clínica durante 20-30 minutos Debe administrarse una segunda droga (EV) Lorazepam Mayor efectividad, duración de acción (12h) y un mejor perfil de seguridad (EV o IM) Midazolam Rápido comienzo, pero muy corta duración de acción (EV o IM)

Nuevos antiepilépticos Gabapentin (Neurontin®)   

 

Principales usos terapéuticos: Espectro reducido: Epilepsias parciales Parciales secundariamente generalizadas (Como coadyuvante, en adultos y niños mayores de 12 años) Migraña Dolor crónico Desorden bipolar.

Gabapentin (Neurontin®) 

Mecanismo de acción propuesto: Desconocido Inhibe canales de Na+ Incrementa liberación de GABA Reduce liberación de glutamato
Cinética lineal No se une a las proteínas plasmáticas No se metaboliza No induce enzimas hepáticas Se excreta sin cambios por vía renal Vida media de 5-8 horas. 

Gabapentin (Neurontin®) 

Efectos adversos Somnolencia, vértigo, ataxia, cefalea y temblor.

Pregabalina (Lyrica®) 
 

Análogo del Gabapentin 5 > potente Efectos adversos: Cefalea vértigo somnolencia Epilepsia parcial Dolor neuropático

Nuevos antiepilépticos Lamotrigina (Lamictal®) 


Antiepiléptico de amplio espectro Principales usos terapéuticos: Epilepsia parcial Tónico-clónica generalizada Ausencias Síndrome de Lennox-Gastaut Enfermedad bipolar

Lamotrigina 
 

Mecanismo de acción: Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ Inhibición de la liberación de Glutamato actuando sobre los canales de N de calcio

Lamotrigina 
   

Características cinéticas importantes: Completa absorción a partir de la vía oral Metabolismo hepático por conjugación con ácido glucuronido. Sin metabolitos activos Cinética no lineal, con eliminación dependiente de la dosis. Vida media de aproximadamente 24-35 horas.

Lamotrigina

Lamotrigina Efectos adversos   

Erupciones cutáneas Riesgo de erupciones no serias: 5% Alteraciones cutáneas severas: 1x 3.000. hasta 1x 5.000. pacientes (primeras 8 semanas) Vértigo, ataxia, visión doble o borrosa, náuseas y vómitos No provoca trastornos cognitivos y hasta mejora el estado de alerta y el estado de ánimo de pacientes deprimidos.

Lamotrigina Interacciones medicamentosas  

Valproato incrementa su vida media de eliminación (60h) y concentraciones plasmáticas al inhibir su metabolismo Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital y Primidona reducen la T1/2 de Lamotrigina (24-36 horas) a aproximadamente 15 horas 

Reduce las concentraciones plasmáticas de Valproato en un 25%

Nuevos antiepilépticos Topiramato (Topamax”): 
   

Antiepiléptico de amplio espectro Principales usos terapéuticos: Convulsiones parciales y Tónico-clónicas generalizadas en adultos y niños de 2-16 años También es de utilidad en el tratamiento del Síndrome de Lennox-Gastaud, Síndrome de West y hasta en las ausencias Tratamiento profiláctico de la migraña

Topiramato 
  

Mecanismo de acción: Actúa sobre los canales de Na+ dependientes de voltaje Incrementa las corrientes gabaérgicas postsinápticas (Inhibe recaptación de GABA) Limita la activación de los receptores AMPA y Kainato por glutamato

Topiramato 
  

Características farmacocinéticas de mayor importancia: Rápidamente absorbido luego de su administración oral. Excretado principalmente (66%) por la orina sin cambios. Vida media 20-30h.

Topiramato Efectos adversos
En general es bien tolerado. Los efectos colaterales se observan sobre todo a las dosis más elevadas. Dificultades en el habla, trastornos cognitivos (Dosis elevadas) Miopía y glaucoma agudos (doloroso, pero reversible) Somnolencia, fatiga, pérdida de peso y nerviosismo. Nefrolitiasis en un 1-2% de los pacientes, probablemente por su efecto de inhibición de la anhidrasa carbónica.  

 

Topiramato Interacciones medicamentosas  

En monoterapia, los efectos adversos disminuyen dramáticamente al compararlos con los observados en polifarmacia Reduce las concentraciones plasmáticas de estradiol

Nuevos antiepilépticos Tiagabina (Gabitril®)  

Usos terapéuticos: Crisis parciales, en adultos y niños mayores de 12 años, como coadyuvante. Mecanismo de acción Inhibición del transportador de GABA GAT-1

Tiagabina  



Características cinéticas más importantes: Buena absorción oral Extensiva unión a proteínas plasmáticas Metabolismo hepático predominantemente por la isoenzima CYP3A Vida media de cerca de 8 horas Efectos adversos: Vértigo, somnolencia y temblor. Interacciones medicamentosas: Fenitoína, Carbamazepina y Fenobarbital inducen su metabolismo, acortando su vida media.

Nuevos antiepilépticos Levetiracetam (Keppra®) 
  

Usos terapéuticos: Coadyuvante en el tratamiento de las epilepsias parciales refractarias en el adulto. Mecanismo de acción: Desconocido. Características cinéticas de mayor importancia: Absorción rápida y completa por vía oral. Dos tercios del fármaco se excretan sin cambios por la orina. Efecto farmacodinámico de Levetiracetam más prolongado que su vida media (6-8 horas) lo que permite su administración BID Efectos adversos: Somnolencia, astenia y vértigo.

Nuevos antiepilépticos uso restringido Vigabatrina (K-vinil-GABA) 

Usos terapéuticos: Crisis parciales refractarias en adultos Epilepsia refractaria y Síndrome de West en niños Mecanismo de acción propuesto: Inhibición irreversible y suicida de la GABA transaminasa. Puede también facilitar la liberación de GABA y bloquear su recaptación por inhibición de los transportadores. 

 

Vigabatrina (K-vinil-GABA) Cinética 
  

Buena absorción por vía oral. No se une a las proteínas plasmáticas. Eliminación por excreción urinaria de forma inalterada (>80%) Semivida de eliminación de 5-8 horas.

Vigabatrina Efectos adversos 
  

Frecuentes: Somnolencia, mareos y aumento de peso. Menos frecuentes: Agitación, confusión agresividad y psicosis Alteraciones del campo visual, irreversibles (1/3 de los pacientes) Interacciones medicamentosas: Reduce en un 25% los niveles de Fenitoína por mecanismos desconocidos.

Nuevos antiepilépticos Felbamato (Taloxa”)   

Usos terapéuticos: Como coadyuvante en Epilepsia parcial y Síndrome de LennoxGastaut Mecanismo de acción: Bloqueo del receptor NMDA del Glutamato en el sitio de la Glicina. También bloquea los canales de Na+ y facilita la acción gabaérgica.

Felbamato Características cinéticas 
 

Absorción rápida y completa por vía oral. Un 50% se elimina por metabolismo hepático y el otro 50% en forma inalterada por la orina. Su vida media de eliminación es de unas 20 horas.

Felbamato Efectos adversos   

Frecuentes: Diplopía, insomnio, cefalea, vértigo y pérdida de peso. Reacciones idiosincrásicas graves Anemia aplásica (1:5.000) Hepatotóxicidad (1:7.000) FDA recomendó su retiro y solo se justifica su uso en casos refractarios, como droga de tercera línea.

Felbamato Interacciones medicamentosas 
 

Numerosas. Aumenta las concentraciones plasmáticas de Fenobarbital, Fenitoína y Valproato, requiriendo reducir sus dosis. Incrementa los niveles séricos de Valproato Carbamazepina, Fenobarbital y Fenitoína reducen las concentraciones de Felbamato

Nuevos antiepilépticos no comercializados

Zonisamida 

 

Antiepiléptico de amplio espectro Usos terapéuticos: Coadyuvante en el tratamiento de convulsiones parciales refractarias en el adulto Mecanismo de acción: Prolonga la inactivación de los canales de Na+ e inhibe las corrientes de Ca2+, tipo T.

Zonisamida  

Características cinéticas: Buena absorción oral Vida media prolongada de cerca de 63 horas. Excreción renal del fármaco inalterado de un 30%. Interacciones medicamentosas: Fenobarbital, Fenitoína y Carbamazepina disminuyen la proporción concentración plasmática / dosis de Zonisamida, mientras que Lamotrigina lo incrementa.

Zonisamida Efectos adversos 
    

Hipertermia Oligohidrosis. Disminución de peso corporal. Sedación y trastornos cognoscitivos sobre todo a dosis elevadas. Cerca de 2,6% de los pacientes desarrollan cálculos renales. Es una droga derivada de la sulfa, por lo que debe ponerse atención a la aparición de erupciones.

Nuevos antiepilépticos Remacemida  

Usos terapéuticos: Crisis parciales y tónico-clónicas generalizadas. Mecanismo de acción: Antagonismo no competitivo de Glutamato sobre el receptor NMDA.

Remacemida   

Características cinéticas: Rápida absorción por vía oral Eliminación por metabolismo hepático Metabolito activo con una T1/2 de 12-24 horas. Interacciones medicamentosas: Fenobarbital, Fenitoína y Carbamazepina reducen sus niveles séricos en un 70-80% y del metabolito activo en un 18-30%. Efectos adversos: Aturdimiento, vértigo y trastornos gastrointestinales.

Otros nuevos antiepilépticos 


Losigamona Retigabina

Tratamiento Epilepsias parciales 
   

Primera elección: Carbamazepina Oxcarbazepina Fenitoína Valproato 

      

Alternativas: Primidona Fenobarbital Lamotrigina + Gabapentín + Topiramato . Levetiracetam . Zonisamida

Tratamiento de epilepsias Tónico-clónicas generalizadas 
  

Primera línea: Valproato Fenitoína Carbamazepina 
  

Alternativas: Lamotrigina Fenobarbital Primidona

Tratamiento de las ausencias 
 

Primera elección: Etosuximida Valproato 

  

Alternativas: Lamotrigina Clonazepam Topiramato

Tratamiento epilepsia Mioclónica y atónica 


Primera elección: Valproato 

 

Alternativas: Clonazepam Felbamato

Drogas antiepilépticas  

  

Amplio espectro, útiles en el tratamiento de las epilepsias parciales y generalizadas, inclusive las ausencias Ácido Valproico Lamotrigina Levetiracetam Topiramato

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