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Síntesis de Paracetamol Jhosmar Hidalgo; Francisco Gómez; Arianni Galindez; Karol Mendoza Laboratorio de Química Orgánica II. Departamento de Química. Facultad Experimental de Ciencias. Universidad del Zulia. Maracaibo –Estado Zulia. 08 de Julio de 2011 Resumen Se describe la síntesis de un fármaco con propiedades analgésicas mediante la secuencia de tres pasos partiendo del nitrobenceno el cual fue parcialmente reducido con el uso de NH4Cl y Zn manteniendo la temperatura a 60º C, obteniendo un precipitado color amarillo correspondiente a la N-fenilhidroxilamina, la cual se oxido por acción del oxigeno presente en la humedad. Se partió entonces del p-aminofenol para la síntesis del paracetamol, pero debido a lo degradado que estaba no se logro sintetizar el producto esperado. Se trato el p-aminofenol para acondicionarlo para la síntesis, obteniendo un precipitado rojo, correspondiente al compuesto esperado. Introducción El paracetamol, también conocido como acetaminofén, N-acetil-p-aminofenol; es un fármaco con propiedades analgésicas, sin propiedades antiinflamatorias clínicamente significativas. Actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparición del dolor. Además, tiene efectos antipiréticos. Se presenta habitualmente en forma de cápsulas, comprimidos, supositorios o gotas de administración oral. Fue sintetizado en 1873 por Harmon Morse de Northrop mediante la reducción del p- nitrofenol en ácido acético glacial, y no se usó con fines médicos durante dos décadas.1 En el laboratorio se puede sintetizar a través de la nitración de un anillo aromático y la posterior reducción del grupo nitro para dar acceso a aminas aromáticas. La reducción puede llevarse a cabo con zinc en medio ácido, posteriormente el producto es tratado con anhídrido acético, obteniendo el paracetamol. El cual es el objetivo primordial de la siguiente práctica.2 A continuación se muestra la ruta sintética señalada para la obtención del paracetamol
H NO2 Zn/NH4Cl N OH H2SO4 H2O OH OH NH2 (CH3CO)2O HN O

Reacción 1: Reacción general de síntesis de paracetamol

Síntesis de la N-fenilhidroxilamina En esta primera parte.Parte Experimental Síntesis de la N-fenilhidroxilamina En un vaso de precipitado se añadió 160 ml de agua. se seco con sulfato de sodio anhidro y se elimino el disolvente obteniéndose un sólido color rojizo.6 ml de anhídrido acético.0491 g de cloruro de amonio y 8. se añaden gota a gota con precaución 3. El sólido se lavó con 20 ml de agua y las aguas de filtrado se transfirieron a un erlenmeyer y se saturaron con cloruro de sodio. pero no se logro la síntesis de la N-fenilhidroxilamina. e inmediatamente se filtró en un Büchner para eliminar el óxido de zinc. 5. La mezcla se calentó a 60º agitando vigorosamente y se añadieron en pequeñas porciones. Síntesis del paracetamol En un erlenmeyer conteniendo 3. y se le agrego hidróxido de sodio hasta la disolución del sólido.3 ml de nitrobenceno. Se reunió los extractos orgánicos. color característico del p-aminofenol Resultados y Discusión. se utilizó nitrobenceno sin destilar. agitando constantemente la mezcla. Se mantiene la agitación durante 10 minutos adicionales y seguidamente se enfría la disolución en un baño de hielo hasta la aparición de un producto cristalino levemente rosado. calentándose hasta una ligera ebullición. Se filtro por gravedad y a continuación se le agrego carbón activado. 12 g de zinc en polvo durante unos 10 minutos manteniendo la temperatura entre 60º y 65 º C. Se filtro por gravedad y la solución se neutralizo con acido clorhídrico 6M. Se mantuvo la agitación durante 15 minutos más. para luego extraerse tres veces con acetato de etilo. Tratamiento del p-aminofenol degradado Se tomo 3g del p-aminofenol degradado. En la Tabla 1 se muestran los índices difracción del nitrobenceno donde se puede observar que el impuro presenta una mayor diferencia con respecto al reportado en la literatura mientras que el destilado se encuentra más próximo al reportado. . A continuación se calienta en un baño de agua a 60 ºC hasta la disolución completa del sólido. Se destilo entonces a presión reducida el nitrobenceno.3028 g de de p-aminofenol y 9 ml de agua.

H2O H HO N + + HO N Zn H + N OH + Zn 2+ + H2O ZnO + H2 Mecanismo 1: Mecanismo de reacción de la síntesis de paracetamol a partir de nitrobenceno La N-fenilhidroxilamina se obtuvo en una cantidad muy baja.5562 Nitrobenceno sin destilar 1. pero se descompone con facilidad. el oxigeno del aire la oxida rápidamente con formación de nitrosobenceno.5495 Tabla 1: Índices de refracción del nitro benceno Posteriormente se realizo la reacción de la reducción parcial del nitrobenceno con zinc en polvo. el primero. y solo puede conservarse unos días.5485 Nitrobenceno Destilado 1. no se logro saturar el sistema con cloruro de sodio lo suficiente para lograr la precipitación del mismo. que.Zn + + N OH Zn + H HO N OH H 2+ . por lo cual no iba a reducir parcialmente a todo el nitrobenceno.3 Compuesto Índice de Difracción nD Nitrobenceno Reportado 1. logrando la obtención de un precipitado amarillo correspondiente al primer intermediario. ya que estaba en su mayor parte oxidado. la N-fenilhidroxilamina. La N-fenilhidroxilamina. y el segundo factor. siguiendo el siguiente mecanismo propuesto: O N + O Zn + N O HO H + . esto pudo deberse a dos factores. el zinc no estaba en condiciones optimas para realizar la síntesis. es una sustancia que cristaliza bastante bien.Zn + HO N O H + H O + N Zn . con una segunda . En presencia de humedad.

Ruta de oxidación de N-fenilhidroxilamina Debido a la oxidación de la N-fenilhidroxilamina. al cual se le midió el punto de fusión. . Referencias Bibliográficas 1. Se partió del p-aminofenol ya preparado. Fleita B. consecuencia de que este estaba bastante degradado. ya que la N. 2010. siendo este de 185ºC Conclusiones La síntesis de paracetamol se lleva a cabo mediante una serie de reacciones orgánicas básicas. mas estable. para la posterior síntesis del Paracetamol Síntesis de paracetamol. Instituto Superior Tecnológico Buceo.M. este no se obtuvo. Recopilado el día 06 de Febrero de 2011. pero debido al nivel de degradación que tenia. Se obtuvo un sólido de color rojo. que debía trabajarse de inmediato para obtener el p-aminofenol. y se procedió a realizar extracciones con acetato de etilo. Profa.fenilhidroxilamina sintetizada siendo muy inestable. por lo cual no se pudo realizar la reacción de acilación del p-aminofenol. pero al aplicarse el procedimiento de síntesis de paracetamol. Segundo Seminario Taller Paracetamol. se hizo uso del p-aminofenol ya preparado. se oxido haciendo difícil la obtención del p-aminofenol. tampoco se logro la síntesis. se observo un cambio en el color de la disolución (de negro paso a marrón).− H 2O molécula de N-fenilhidroxilamina produce azoxibenceno 5 Imagen 1. No obstante. No se pudo cumplir los objetivos planteados. Las capas orgánicas se reunieron y se elimino el solvente por calentamiento a ebullición. el cual era lograr la síntesis del paracetamol. El p-aminofenol se trato entonces disolviéndolo en una solución de hidróxido de sodio al 5%. se partido del p-aminofenol ya preparado. y que por cuestiones de tiempo no se continuo la ruta sintética. Lindner . y se trato con carbón activado para eliminar las impurezas. Consejo de Educación Técnico Profesional. Profa.

Third Expanded Edition. 3. Editorial Reverte. Klages. John wiley & sons. Springer Berlin Heidelberg. Pag 18. B. inc. Smith. 5. Ellis. Paracetamol: a curriculum resource. Pag. 1819. 2007. 671 . New Jersey. F. Tratado de química orgánica. March. Cambridge: Royal Society of Chemistry. J. March avanced organic chemistry.5 2. J. 2006. Tomo 1: Química orgánica sistemática. Jack Lie. M. F. Sixth edition. 2002. Name Reactions. 4. 1818. Pag 1817.

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