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Bioequivalencia

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BIOEQUIVALENCIA: MEDICAMENTOS GENERICOS Y COMERCIALES I.- Bioequivalencia Introducción Para que se dé una acción terapéutica optima de un principio activo, este debe ser llevado al sitio de su acción, en una concentración efectiva por el periodo deseado. El rendimiento del efecto terapéutico de un fármaco con sustancia activa debe ser reproducible. Muchos fármacos en el pasado como digoxina, fenitoina, primidona testifican la necesidad de esta reproducibilidad como requerimiento de calidad, quie
BIOEQUIVALENCIA: MEDICAMENTOS GENERICOS Y COMERCIALES I.- Bioequivalencia Introducción Para que se dé una acción terapéutica optima de un principio activo, este debe ser llevado al sitio de su acción, en una concentración efectiva por el periodo deseado. El rendimiento del efecto terapéutico de un fármaco con sustancia activa debe ser reproducible. Muchos fármacos en el pasado como digoxina, fenitoina, primidona testifican la necesidad de esta reproducibilidad como requerimiento de calidad, quie

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BIOEQUIVALENCIA: MEDICAMENTOS GENERICOS Y COMERCIALES

I.- Bioequivalencia
Introducción
Para que se dé una acción terapéutica optima de un principio activo, este debe ser
llevado al sitio de su acción, en una concentración efectiva por el periodo deseado. El
rendimiento del efecto terapéutico de un fármaco con sustancia activa debe ser
reproducible. Muchos fármacos en el pasado como digoxina, fenitoina, primidona
testifican la necesidad de esta reproducibilidad como requerimiento de calidad, quiere
decir que la biodisponibilidad de un producto farmacéutico debe ser conocida y
reproducible, este es especialmente el caso si es que va a ser sustituido por otro. En ese
caso el producto debería mostrar el mismo efecto terapéutico en la situación clínica. Es
generalmente engorroso evaluar esto en estudios clínicos.
Asumiendo que en el mismo sujeto se tiene una esencialmente concentración de plasma
similar en el mismo sitio de acción, por lo tanto se da esencialmente la misma acción,
los datos farmacocinéticos en lugar de resultados terapéuticos deben ser usados para
establecer la equivalencia: BIOEQUIVALENCIA.
Este es el objetivo del la bioequivalencia, definir bases para productos con efecto con
acción sistémica, cuando estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia son necesarios
y para formular requerimientos para su diseño, conducta y evaluación.
Antes de definir biodisponibilidad y terminología relacionada, algunas definiciones
relacionadas a formas farmacéuticas son dadas:
Fármacos Equivalentes
Productos medicinales son fármacos equivalentes si ellos contienen la misma cantidad
de la misma(s) sustancia(s) activa(s) en la misma dosis que cumplan con los mismos o
estándares comparables.
Equivalencia farmacéutica, no necesariamente implica bioequivalencia como diferencia
en excipientes y/o procesos de fabricación pueden otorgar disolución rápida o lenta y/o
absorción.
Alternativas Farmacéuticas:
Los productos medicinales son alternativas farmacéuticas si ellas contienen la misma
fracción terapéutica, pero difieren en la forma química de esta fracción o en forma o
fuerza.
La fracción terapéutica debe ser usada en forma de sales, esteres, etc.


Biodisponibilidad:
Quiere decir la tasa y medida de una sustancia activa o fracción terapéutica es absorbida
de una forma farmacéutica y se vuelve disponible en el sitio de acción.
La mayoría de casos, las sustancias son destinadas a exponer un efecto terapéutico
sistémico, y una definición más práctica puede ser dada, tomando como consideración
que la sustancia en la circulación sistémica esta en intercambio con la sustancia en el
sitio de acción:
Biodisponibilidad es entendido como la medida y la velocidad de la cual una sustancia o
fracción terapéutica es liberada de una forma farmacéutica en la circulación sistémica.
Puede ser útil diferenciar entre biodisponibilidad absoluta de una forma farmacéutica
dada como la comparada con el 100% que se logra en la administración intravenosa
(solución oral vs. IV.) y la biodisponibilidad relativa, como la compara con otra vía de
administración por cualquier excepto I.V. (tabletas vs. Solución oral).
Bioequivalentes
Dos medicamentos son bioequivalentes si ellos son fármacos equivalentes o alternativos
y si sus biodisponibilidades (proporción y medida) después de la administración en la
misma dosis molar son similares a tal grado que sus efectos, con respecto a ambos
eficacia y seguridad, pueden ser esencialmente lo mismo.
Productos “esencialmente” similares
Un medicamento propietario puede ser considerado como esencialmente similar a otro
si este tiene la misma composición cuantitativa y cualitativa en términos de principios
activos, y la forma farmacéutica es la misma y, donde necesariamente, la
bioequivalencia con este primer producto ha sido demostrada por estudios de
bioequivalencia apropiados. Por extensión, para productos de liberación inmediata
(tabletas y capsulas por ejemplo) con la misma sustancia activa.
Un producto esencialmente similar se entiende como sustituto o producto innovador. Un
producto “innovador” en un producto medicinal autorizado y comercializado en la bases
de un expediente completo, es decir incluyendo datos químicos, biológicos,
farmacéuticos, tóxico-farmacológicos y clínicos.
Equivalentes terapéuticos:
Un medicamento es terapéuticamente equivalente con otro producto si este contiene la
misma sustancia activa o fracción terapéutica y, clínicamente muestra la misma eficacia
como ese producto, cuya eficacia y seguridad han sido establecidas.
En la práctica, demostración de bioequivalencia es generalmente es el método más
apropiado de equivalencia terapéutica probatorias entre medicamentos los cuales son
farmacéuticamente equivalentes o alternativos, siempre y cuando consten excipientes
generalmente reconocidos y que no tengan influencia en seguridad y eficacia. Aunque,
en algunos casos donde tasas diferentes de absorción-se observan los productos-
pensados no bioequivalentes-pueden ser juzgados terapéuticamente equivalentes si las
diferencias en tasas de absorción no son terapéuticamente relevantes.
Medicamento de marca:
Medicamento conseguido solo por el nombre específico de marca por la compañía que
la manufactura, usualmente la compañía que la desarrolla y patenta.
Medicamento genérico:
Un medicamento genérico es un fármaco el cual ha sido producido y distribuido sin una
patente de protección, puede tener patente en la formulación, mas no en la sustancia
activa.
Debe contener el mismo principio activo como la formulación original, de acuerdo con
la US. FDA, las drogas genéricas son idénticas o dentro de un rango aceptable de
bioequivalencia a la de marca respecto a su farmacocinética y farmacodinamia. Por
extensión, la FDA califica a estos medicamentos como idénticos en dosis, fuerza, ruta
de administración, seguridad, eficacia y uso entendido.
Objetivo principal de los estudios de bioequivalencia
1

Los ensayos clínicos de bioequivalencia farmacocinética tiene por objetivo demostrar
que dos formulaciones de un mismo principio activo presentan un comportamiento
farmacocinético tan semejante que se puede asumir, sin riesgo a equivocarse, que
presentarán, de la misma forma, efectos farmacológicos igualmente semejantes, es decir
son terapéuticamente equivalentes y por lo tanto, intercambiables. Este estudio se basa
en el principio de que a iguales concentraciones plasmáticas de una misma sustancia
corresponden iguales efectos farmacodinámicos.
La demostración de la bioequivalencia farmacocinética es la condición necesaria, en la
mayoría de los casos, para poder afirmar que dos medicamentos con la misma cantidad
de un mismo principio activo producen el mismo efecto terapéutico (equivalencia
terapéutica) y pueden ser responsables de la aparición de los mismos efectos adversos
(seguridad); estos argumentos son imprescindibles para la autorización de la
comercialización de los fármacos genéricos por parte de las autoridades sanitarias
europeas y norteamericanas
Estos dos parámetros farmacocinéticos caracterizan la biodisponibilidad de un principio
activo. Su cálculo se realiza midiendo las concentraciones del fármaco en una matriz
biológica fácilmente accesible, generalmente en sangre, ya que no suele ser posible
medirlas en el lugar de acción.

1
Est udi os de Bi oequi val enci a: La Necesi dad de Est abl ecer l a Fi abi l i dad de l os Medi cament os Genér i cos.
Ol ga Laosa, Pedr o Guer r a, José Lui s Lo pez-Dur an, Beat r i z M osquer a, Jesís Fr ías. Rev Per u M ed Exp Sal ud
públ i ca. 2009; 26( 4) : 553-62.
Como medida de la cantidad de fármaco absorbido se utiliza el área bajo la curva
concentración-tiempo (AUC, del inglés área under the curve), y como indicador de la
velocidad de absorción se mide la concentración máxima (Cmax) alcanzada en la curva
concentración-tiempo y el tiempo que tarda en alcanzarse (Tmax).
Cuando dos medicamentos son equivalentes en la velocidad y cantidad del fármaco
activo que se absorbe y llega al tejido o área donde se produce su efecto, se considera
que son terapéuticamente equivalentes y pueden usarse indistintamente. Es decir, si se
produce la “equivalencia farmacocinética” se asume que la misma equivalencia existirá
en el plano farmacodinámico y, lo que es más importante, en la eficacia terapéutica. Así,
se entiende por bioequivalencia entre dos productos cuando presentan una
biodisponibilidad comparable en condiciones experimentales apropiadas. Definir a un
medicamento como bioequivalente frente a otro es una cuestión de innegable relevancia
desde el punto de vista de la salud pública. Por esta razón, los requisitos de la definición
de bioequivalencia y las condiciones en que debe demostrarse, esto es, el tipo y
características de los ensayos clínicos con los que se realizará la comparación de la
biodisponibilidad, tanto en lo referente a la selección y al número de participantes en el
estudio, a las dosis de los fármacos que deben ser analizadas, a la metodología del
análisis farmacocinético que debe utilizarse y a las variables o parámetros
farmacocinéticos que se deben evaluar y, por último, al tipo de análisis matemático al
que deben someterse los resultados obtenidos en el estudio, están sujetos a normas de
procedimiento bastante homogéneas tanto en el ámbito geográfico de la Unión Europea
(European Medicine Agency - EMEA) como en los Estados Unidos (FDA)
De acuerdo con estas normas de consenso (EMEA, FDA) , se considera que dos
formulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velocidad y la magnitud
de la absorción entre ellas es inferior al 20% (diferencias medias entre formulaciones
comprendidas entre 0,8 y 1,2), en términos del intervalo de confianza (IC 90%) para la
proporción entre las medias de las dos formulaciones comparadas (AUC test / AUC
Referencia y Cmax test / Cmax Referencia). Esto viene a significar que el 90% de la
población está incluida dentro de los límites del intervalo, que debe ser menor de 20%.
Aunque en la práctica, esta diferencia suele ser mucho menor, del orden de 5% (8) lo
que equivale a la variabilidad que las agencias reguladoras aceptan, como control de
calidad de fabricación, entre los diferentes lotes de fabricación de un medicamento. Este
límite de aceptabilidad se decidió en base a que una diferencia de 20% en las
concentraciones del fármaco activo en sangre, resultado de la variabilidad permitida en
las características de composición de los lotes galénicos, de circunstancias ambientales
y particulares de los pacientes, no posee relevancia desde el punto de vista clínico para
la inmensa mayoría de los fármacos.


















Pr i nci pi o par a un est udi o de bi oequi val enci a
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
La principal preocupación de las autoridades sanitarias es el riesgo que supondría para
los pacientes la aceptación errónea de que un producto sea bioequivalente cuando en
realidad no lo es. Por este motivo solamente se deben utilizar procedimientos
estadísticos en los que este riesgo no exceda del 5% aceptable. El riesgo de que no se
pueda concluir que dos formulaciones son bioequivalentes cuando en realidad lo son, es
menos preocupante desde el punto de vista de la salud pública, ya que en este caso el
fármaco no estaría autorizado para su dispensación y, por ello, se acepta que pueda
existir una probabilidad de hasta el 20% en que el fármaco no pueda demostrar que es
bioequivalente aun siéndolo. El objetivo de los estudios de bioequivalencia no consiste
en la demostración de superioridad de una formulación frente a la otra, sino de que
ambas sean prácticamente indistinguibles y en este caso la hipótesis nula es que las dos
formulaciones son diferentes; así pues, si asumimos un error alfa de 0,05 la probabilidad
de que se concluya erróneamente que dos formulaciones son bioequivalentes si no lo
son, es de sólo 5% (8). Con un poder de 80% tendremos una probabilidad de 20% de no
ser capaces de demostrar la bioequivalencia de dos formulaciones que realmente sí lo
son.
Cuando realizamos un estudio de bioequivalencia, las diferencias encontradas
entre las formulaciones pueden ser debidas a diferentes factores:
 La secuencia u orden de administración de las formulaciones (efecto secuencia).
 El período de administración (efecto período).
 La formulación que se ha administrado (efecto formulación).
 El posible efecto del fármaco administrado en el primer periodo sobre el
fármaco administrado en el segundo periodo (efecto de arrastre o carry-over).
 El diferente comportamiento del fármaco en los individuos a los que se
administra (variabilidad interindividual).
 Por último, otro factor que, a diferencia de los anteriores, no está “controlado”
mediante los requisitos o peculiaridades del diseño del estudio y que
corresponde a un conjunto de factores aleatorios o variabilidad residual
(intraindividual).
Se está, por tanto, ante los resultados de un estudio experimental en los que de forma
simultánea intervienen múltiples factores; unos, los más importantes, controlados en el
diseño y características del estudio y otros (la variabilidad intraindividual o residual) de
carácter aleatorio. Lógicamente, el análisis de los resultados debe realizarse mediante
los métodos matemáticos que permitan identificar en qué magnitud contribuyen todos
estos factores al resultado final del estudio y si existe algún o algunos de ellos que
influyan de forma decisiva (estadísticamente significativa) en la obtención de una
conclusión afirmativa o negativa sobre la bioequivalencia de las formulaciones, por lo
que será obligada la utilización de técnicas estadísticas multivariadas, a partir de
modelos generales lineales (GLM), que en este caso será un análisis de varianza
multivariante (MANOVA). De esta forma se puede comprobar que no existe efecto
periodo, secuencia, de arrastre ni de formulación.
La comprobación de que alguno de estos factores, a excepción de la variabilidad
interindividual, tienen un efecto significativo desde el punto de vista matemático, sobre
los resultados del análisis multivariado, indica de forma prácticamente constante, que
existe algún problema en la realización del estudio: diferencias en la obtención, manejo,
almacenamiento y análisis de las muestras biológicas, diferencias climáticas, dietéticas
o de actividad física, entre otras. La trascendencia de la significación de estos efectos
puede ser de tal magnitud que obligue a la realización de análisis de sensibilidad de los
resultados del estudio, mediante la utilización de técnicas estadísticas no paramétricas o
a que los resultados del estudio no puedan considerarse aceptables y por tanto no sean
válidos, ya que implican un error grave en el diseño.
Sin embargo, aunque este método resulta suficientemente robusto y discriminativo,
solamente informa de si existen o no diferencias matemáticamente relevantes, y no de la
magnitud de esas diferencias, que será el elemento clave para poder evaluar si los
resultados del estudio permiten concluir que los fármacos estudiados son o no
bioequivalentes. Para que dos productos puedan ser considerados como bioequivalentes
no sólo se requiere, por tanto, que no existan diferencias estadísticamente significativas
entre sus parámetros farmacocinéticos, sino que además la magnitud de estas diferencias
no exceda los límites que marca el intervalo de confianza de aceptabilidad de estas
diferencias, por lo que se requiere que el intervalo de confianza del 90% para la
diferencia entre las medias de las dos formulaciones (AUC y Cmax) no sea ni superior
ni inferior a ±20% para el cociente entre los valores medios de los parámetros
farmacocinéticos de las dos formulaciones, esto es, que esté comprendido entre 80 y
120%. Dado que los valores de AUC y Cmax no suelen seguir una distribución normal,
se recomienda la transformación logarítmica de estos parámetros. Para los datos con
transformación logarítmica, los límites del intervalo de confianza del 90% se sitúan en
80-125 para poder concluir bioequivalencia.
La evaluación estadística de la Tmax sólo tiene sentido como criterio principal de
bioequivalencia cuando una velocidad de liberación del principio activo más o menos
rápida puede relacionarse con un efecto clínico relevante, o con la aparición de efectos
adversos. Como la Tmax es una variable discontinua que depende de los puntos de
extracción prefijados, no es adecuado realizar un análisis paramétrico como el ANOVA,
sino que se suele calcular el intervalo de confianza por métodos no paramétricos.
Si se tiene en cuenta que es la amplitud del intervalo de confianza el criterio
fundamental para la confirmación de la hipótesis de bioequivalencia es difícil que
existan diferencias grandes entre dos genéricos.
Por ejemplo:
 Los datos de la tabla nos muestran que el producto de prueba es bioequivalente
en cuanto a la velocidad de absorción. Esto se constata observando que el
ámbito de bioequivalencia va de 2,40 horas a 3,60 horas (3,00 ± 0,60 horas)
mientras que la media del tmax del producto de prueba se encuentra claramente
por fuera del mismo (4,17 horas). Si normalizamos a 0, la diferencia media
entre las tmax es 1,17 horas, la cual se encuentra por fuera del entorno de
bioequivalencia (0 ± 0,60 horas).

El producto de prueba también es bioinequivalente en relación a la magnitud de la
absorción. La media geométrica de los cocientes individuales (prueba/referencia, 0,70)
se encuentra francamente por debajo del límite inferior del ámbito de bioequivalencia
(0,80 - 1,25). Pero además el IC90% de la media geométrica no queda incluido en el
ámbito de bioequivalencia como se observa en última columna de la tabla. El mismo
razonamiento se aplica para la Cmax, un parámetro híbrido que estima la velocidad y
la magnitud de la absorción

Análisis de bioequivalencia: producto de prueba versus producto de referencia

X: Media aritmética; SD: Desviación estándar; MG: Media geométrica; IC90%:
Intervalo de confianza a nivel de probabilidad 90% (Z = 1,64); ABmm: Ámbito de
bioequivalencia para el modelo multiplicativo (en valores relativos); ABma:
Ámbito de bioequivalencia para el modelo auditivo (en valores absolutos, "horas")

 Estudio de bioequivalencia aleatorizado y cruzado en 12 voluntarios sanos a los
cuales se les administró dos marcas de un mismo antiinflamatorio no esteroideo
(AINE) (200 mg vía oral) comercializadas en nuestro medio y se realizó un
muestreo seriado de sangre venosa durante 24 horas. Se observan las diferencias
en la tmax y en el ABC.

La figura muestra gráficamente estas
estimaciones estadísticas. Se ve que el
producto de referencia presenta un ABC
mayor que el de prueba y además el pico
de concentración máxima está claramente
corrido hacia la derecha.
Sin embargo, se observa que el
decaimiento de concentración plasmática
es muy similar entre los productos, la t1/2
de eliminación en las tablas 2 y 3
corroboran este hecho. Estas curvas, por
lo tanto, muestran diferencias ostensibles a
nivel de la absorción de los
antiinflamatorios.
La bioequivalencia demostrada puede
estar vinculada a problemas de índole
farmacotécnico, lo cual es posible dado
que provienen de fabricantes diferentes.
















DISEÑO DE BIOEQUIVALENCIA
En un estudio de bioequivalencia, al igual que en cualquier otro ensayo clínico, una vez
planteado el objetivo, se debe planificar su realización de manera que sea posible dar
una respuesta adecuada, es decir cómo se debe realizar el estudio, en quién debe de
efectuarse, qué dosis se debe utilizar, cuántas muestras y a qué tiempos, qué se debe
medir, qué características debe tener el método de análisis de las muestras biológicas y,
por último, cómo se deben analizar e interpretar los resultados obtenidos.
De acuerdo con la normativa europea, el estudio debe diseñarse de tal forma que el
efecto de las formulaciones pueda distinguirse del efecto de otros factores involucrados
en el estudio. En principio, con la finalidad de reducir la variabilidad, los diseños
cruzados constituyen la primera elección. Si se adopta un diseño paralelo, debe
justificarse adecuadamente.

La secuencias de administración en los individuos se realizara de modo aleatorio y el
numero de individuos que participaran en el estudio debe justificarse siempre desde un
punto de vista estadístico.
 Selección de los participantes
Los individuos que participan en estos ensayos deben ser voluntarios sanos, y en la
medida de lo posible de ambos sexos y edades comprendidas entre los 18 y 55 años.
Deben estar correctamente informados de los riesgos a los que pueden verse expuestos y
deberá disponerse de su consentimiento por escrito.
Se consideran algunos caso de exclusión los siguientes:










 Administración del tratamiento
Todas las condiciones ambientales que rodean la realización del estudio y a sus
participantes se estandarizan al máximo posible para reducir fuentes de variabilidad no
controlada. Así, la ingesta de líquidos y la dieta son iguales todos los días del estudio, el
ejercicio físico se reduce a los mínimos imprescindibles, se prohíbe la ingesta de
alimentos o bebidas que pudieran modificar el comportamiento farmacocinético, como
bebidas alcohólicas o productos que contengan xantinas y el consumo de drogas de
abuso, porque pueden modificar e interferir con los procesos metabólicos de los
fármacos y por tanto modificar su biodisponibilidad y por último, la administración de
los fármacos en estudio de realiza de forma estandarizada e idéntica a todos los
participantes. Habitualmente, los ensayos de bioequivalencia se realizan en condiciones
de ayunas de al menos diez horas.

 Selección de la dosis

La selección de las dosis por utilizar en estos ensayos clínicos, viene determinada, al
menos, por tres aspectos relevantes, que en la mayoría de las situaciones se
valoran simultáneamente:
• La dosis seleccionada ¿es suficientemente segura?
• Con la dosis que se ha administrado, ¿tendrá el método analítico que se utilice para la
cuantificación de los fármacos la suficiente precisión?
• La dosis seleccionada, ¿será la más sensible para la detección de diferencias relevantes
en las características farmacocinéticas?
Deben seleccionarse siempre dosis comprendidas dentro del rango de las dosis del
fármaco de referencia autorizadas para su comercialización. En ocasiones, la selección
de cuál de las dosis se debe estudiar, está más condicionada por la importancia relativa
de alguna o varias de las circunstancias mencionadas anteriormente.
Por ejemplo, si un fármaco de referencia presenta una relación lineal entre las diferentes
dosis autorizadas y las variables farmacocinéticas principales, el criterio de selección
de la dosis sólo tendrá como limitación la tolerabilidad del fármaco y las características
del método de análisis químico por este orden, ya que todas las dosis que se podrían
utilizar tendrían un comportamiento farmacocinético semejante.
Manipulación de las muestras biológicas
El tipo de las muestras biológicas (sangre total, plasma, suero u orina) se decide en
función del tipo de estudio y de la estabilidad del principio activo en ellas, así como de
los posibles interferencias en la metodología analítica.
El procedimiento de manipulación de las muestras debe detallarse adecuadamente; así,
se indicara si se les debe o no añadir anticoagulante y su tipo, si deben mantenerse abaja
temperatura, si precisa centr5ifugacion inmediata, etc. Es preciso tener debidamente
justificados los procedimientos de manipulación y conservación de muestras.
En el protocolo deberá establecerse el tipo de muestras biológicas que se utilizara, asi
como los procedimientos de obtención, su conservación y el horario de la toma de
muestras.

TRATAMIENTO FARMACOCINÉTICO Y PARÁMETROS

Después de la administración de cada formulación es necesario saber qué cantidad del
fármaco existe en el organismo y cómo va cambiando a lo largo del tiempo. El
procedimiento más habitual consiste en la obtención de sucesivas muestras de sangre
mediante sistemas adecuados para reducir el número de punciones venosas en los
participantes. Es mucho menos frecuente que sea necesaria la determinación del
fármaco en otras matrices o fluidos biológicos, como por ejemplo la cuantificación y
comparación del perfil de excreción urinaria; cuando esto ocurre, se debe casi sin
excepción a que la cuantificación de los principios activos en sangre total, plasma o
suero, no permite una buena definición de los parámetros farmacocinéticos, ya sea
porque el fármaco no alcance concentraciones suficientes para su adecuada medición, o
porque su paso por sangre sea demasiado fugaz como para poder realizar una definición
adecuada de su relación concentración/tiempo.
El número de muestras y los tiempos en los que se obtienen deben ser los adecuados
para definir el perfil de la curva concentración-tiempo y sus distintas fases (absorción,
distribución, metabolismo y eliminación) de forma que se pueda caracterizar
adecuadamente la Cmax y el momento en que aparece (Tmax) y al menos el 80% del
AUC total. Habitualmente, es suficiente con la obtención de entre 12 y 18 muestras para
cada formulación, que se deberían prolongar durante al menos tres vidas medias, aunque
lo deseable es que se prolongue hasta cinco vidas medias.
.
Una vez extraídas, las muestras se deben procesar y conservar adecuadamente y con
arreglo a las instrucciones del laboratorio analítico, que garanticen la conservación
óptima de la sustancia a cuantificar en la matriz biológica en la que está contenida. El
método analítico debe estar perfectamente validado; es imprescindible que reúna las
condiciones de precisión (sensibilidad y especificidad) y reproducibilidad adecuadas
para garantizar que los resultados que se obtienen corresponden realmente a lo que se
desea medir. Como es lógico, lo más frecuente es medir la concentración plasmática del
fármaco administrado. En las ocasiones en que la cuantificación del fármaco no es
posible, ya sea porque sus concentraciones son muy bajas o porque la vida media es
muy corta, puede justificarse la medida de la concentración de aquellas sustancias
directamente derivadas del fármaco (metabólitos) que reflejen adecuadamente la
biodisponibilidad de la sustancia activa. El sentido general de las normas de consenso
sobre bioequivalencia da preferencia a la cuantificación del fármaco original (sin
biotransformar) siempre y cuando sea cuantificable, ya que su perfil farmacocinético
refleja mejor el comportamiento de las formulaciones y ofrece una mayor capacidad de
detectar diferencias entre ellas, (p.e. la Cmax de un metabolito es mucho mas variable
que la del fármaco del que deriva) independientemente de que sea una molécula activa o
no. Esto resulta especialmente cierto cuando los metabolitos se forman mediante
procesos químicos saturables, en los que la cuantificación y comparación de los
metabolitos es mucho menos sensible que la de la molécula original.
Los parámetros farmacocinéticos sobre los que se basará la afirmación de
bioequivalencia, se calculan a partir de la curva de las concentraciones del fármaco
durante el tiempo en el que se extraen las muestras, a partir de la administración de cada
una de las formulaciones.Mediante un análisis independiente de modelo en el que se
realiza un ajuste lineal para el cálculo de la constante de eliminación y por tanto de la
vida media de eliminación y del AUC entre 0 e infinito.

Según las recomendaciones de las agencias reguladoras (EMEA, FDA) los parámetros
farmacocinéticos adecuados para el estudio de la bioequivalencia son:
• El área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) calculada por el método
trapezoidal, que se puede medir desde la administración del fármaco hasta la última
muestra con concentración cuantificables (AUC0-t) o extrapolándola hasta que la
concentración llegue a cero (AUC0-∞). Esta extrapolación se calcula como
prolongación de la recta de la fase de eliminación (última concentración medida
dividida por la constante de eliminación) y no debe ser superior al 20% del área bajo la
curva que describen los valores de las concentraciones del fármaco desde el momento
de su administración hasta el tiempo en el que aparece la última concentración
cuantificable. El AUC refleja la cantidad de fármaco biodisponible.
• La concentración máxima (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza (Tmax), obtenidas
directamente de las concentraciones plasmáticas y que reflejan la velocidad con la que
el fármaco puede ser utilizado por el organismo.
La vida media de eliminación es útil para comparar los perfiles cinéticos entre las
formulaciones, comprobar la existencia de concordancia con lo descrito en la literatura
y valorar si el periodo de lavado ha sido suficiente.
El AUC y la Cmax son los parámetros primarios para evaluar bioequivalencia, y la
Tmax y la vida media constituyen los parámetros secundarios.
ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA
Introducción:
Para que un principio activo ejerza una acción terapéutica debe liberarse de la
formulación que lo contiene de forma que alcance una concentración eficaz en el lugar
de acción durante un determinado periodo de tiempo.
Considerar que para la sustitución terapéutica de una especialidad por otra sin asumir el
riesgo de un fracaso terapéutico, ambas especialidades deberían proporcionar
concentraciones plasmáticas del fármaco esencialmente similares, este hecho conlleva a
que en el lugar de acción también se consiga concentraciones análogas de fármaco lo
que se traduciría en la obtención de un efecto también análogo
El conocimiento de la posibilidad de producir diferencias clínicas entre productos
farmacéuticos químicamente equivalentes sea logrado a través de múltiples elementos
entre otros , los mejores métodos para evaluar la eficacia clínica desarrollando técnicas
para cuantificar microgramos o nano gramos de droga en líquidos biológicos en las
tecnología de elaboración de formas farmacéuticas y de ensayos físicos conocimiento
de informes de inequivalencia clínicas , los ensayos de bioequivalencia representan la
solución alternativa para ensayos de eficacia clínica y son la vía por la cual las drogas
genéricas son aprobadas para comercializarse como también son la forma de mantener
la calidad de todos los productos farmacéuticos cuando se producen cambios
importantes en su formulación o proceso de fabricación .
Los requerimientos de datos de bioequivalencia de productos farmacéuticos deben ser
aplicados de manera razonable por ejemplo con drogas de un mismo proveedor los
ensayos de bioequivalencia no son una cuestión tanto como en casos de cambio de
marca pero pueden ser una forma de evaluar cambios entre las formulaciones clínicas y
las que serán introducidas en el mercado
La farmacocinética tiene su principal utilidad en la predicción o en la proyección de los
regímenes de dosificación y en proveer una mejor comprensión de las reaccione
observadas de las drogas o de las interacciones que resultan de la acumulación de droga
de algún sitio especifico tejido o compartimento del cuerpo la interpretación en la
evaluación de la bioequivalencia de dos drogas fáciles , pero relativamente improbables
, son aquellas en las que dos productos son exactamente superponibles (definitivamente
equivalentes) y aquellas en las que dos productos difieren en sus parámetros de
bioequivalencia por cifras (son no bioequivalentes) la evaluación estadística de los
datos es necesaria en todos los caso en particular.
Requerimientos oficiales en la realización de los ensayos de bioequivalencia
Esta basado en una normativa especifica que puede ser modificada según circunstancias
de tiempo.
Cabe resaltar que se trata de un principio nuevo o bien de uno ya conocido
Principio activo nuevo:
De acuerdo a la normativa europea se debe realizar estudios de biodisponibilidad y
bioequivalencia
Biodisponibilidad:
Es obligatoria la determinación de su biodisponibilidad absoluta de la forma
farmacéutica problema de forma intravenosa, si no se determinara la biodisponibilidad
relativa frente a una suspensión oral estandarizada del farmaco pero si es un pro
fármaco por via intravenosa será
La parte molecular activa.
Bioequivalencia:
El estudio será sobre la dosificación definitiva y la formulación que ha sido utilizada en
la realización del ensayo clínico
b.- formas de dosificación que contienen principios activos ya conocidos:
Estudios de bioequivalencia se realizaran cuando exista un riesgo de inequivalencia,
fracaso terapéutico o de la disminución de la seguridad clínica del medicamento
Se requerirá hacer un estudio in vivo en los siguientes casos:
1.-formas de dosificación oral de liberación inmediata y de acción sistémica
☺ principio activo indicado en enfermedades graves
☺ estrecho margen terapéutico
☺ farmacocinética compleja
 absorción< 70 %
 ventana de absorción
 comportamiento farmacocinética no lineal
 eliminación pre sistémica > 70%
☺ propiedades fisicoquímicas desfavorables
 baja solubilidad
 polimorfismo, modificaciones meta estables
 inestabilidad
☺ evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad carencia de datos
relevantes que justifiquen el estudio in vivo no es necesario
No requieren estudios de bioequivalencia en los siguientes casos:
• Medicamentos que solo difieren en la dosis
• Medicamentos ligeramente reformulados o modificado ligeramente su método
de fabricación
• Solución para administrar parenteralmente
Criterios oficiales para la toma de decisión de bioequivalencia
• Esta basada en la biodisponivilidad relativa y promedio.
• Existen parámetros para la evaluación AUC y C
máx.

• Una bioequivalencia positiva esta entre 80 -125%, según la UE propone como
intervalo de confianza de 90%
• La FDA utiliza le ensayo de Schuirman, también conocido como ensayos t
unilaterales
Evaluación de la bioequivalencia y de los datos
En la evaluación de la bioequivalencia de las drogas se debe cuantificar la velocidad y
la extensión de la absorción que pueden ser determinadas mediante la evaluación de los
parámetros derivados de la curva de nivel en sangre que son considerados importantes
en la evaluación de bioequivalencia de dos o más formulaciones de una misma droga
estos son la altura del pico de la concentración el tiempo del pico del la concentración y
el área bajo la curva de concentración en sangre en función del tiempo.

Altura del pico de la concentración: la altura del pico de la curva de nivel en sangre
representa la mayor concentración de droga alcanzada después de una dosis de
administración oral es informada como cantidad de unidad de volumen

Tiempo del pico de concentración
El segundo parámetro de importancia es la medida del lapso para alcanzar la
concentración máxima después de la administración de la droga este tiempo se
denomina tiempo de l pico de concentración en la sangre (Tmax) este parámetro se
relación estrechamente con la velocidad de absorción de la droga de una formulación y
puede ser utilizado como una medida simple de la velocidad de absorción pero
normalmente no se lo evalúa desde el punto de vista estadístico
Área bajo la curva de concentración en función del tiempo
Es el tercer parámetro para evaluar y a veces el mas importante esn suero, sangre o
plasma (ABC) esta se expresa en peso/volumen por unidad de tiempo y puede
considerarse representativa de la cantidad de droga absorbida luego de la administración
de una sola dosis del fármaco.



3.4.- Tratamiento estadístico de los ensayos de bioequivalencia.-
En este apartado se abordara el tratamiento estadístico de un ensayo de
bioequivalencia estándar, correspondiente a un diseño convencional randomizado y
cruzado (2x2), en el cual se consideran dos formulaciones, dos periodos y dos
secuencias. Se parte del hecho de que los voluntarios del estudio han recibido las dos
formulaciones y de que se dispone de los parámetros farmacocinéticas representativos
de cada una de las formulaciones. Las directrices tanto de la FDA como de la unión
europea consideran los parámetros AUC y c
mux
como los mas representativos. La
directriz de la unión europea añade el t
mux
a estos dos parámetro, admitiendo que su
evaluación estadística solo tiene razón de ser en los casos en que se reivindica la
rápida acción o liberación del principio activo contenida en la forma de dosificación, o
en el caso de que exista una relación entre la velocidad de absorción del fármaco y
sus efectos secundarios.
3.4.1.-Logotransformacion de los parámetros farmacocinéticas.-
El tratamiento estadístico se inicia con la realización de un ANOVA (análisis de
varianza) detallado en el siguiente apartado. Antes de abordar este análisis, existe una
serie de asunciones que deben cumplirse para su aplicación correcta que resumen a
continuación.
1. Randomizacion de la muestra.
2. Homogeneidad de las varianzas.
3. Aditividad del modelo estadístico
4. Independencia y normalidad de los residuales.
3.4.2.-Factores de variabilidad.-
Es importante que se consideren todos los factores de variabilidad que han de tenerse
en cuenta durante la realización de un ensayo de bioequivalencia que por otra parte,
puedan controlarse mediante el diseño cruzado típico (2x2) pueden presentarse
diferencias en la variable estudiada (por ejemplo, AUC) atribuibles a toda una serie de
factores:
 Diferencias en las formulaciones.
 Diferencia entre los individuos.
 Diferencia en el método analítico diferencia en los periodos.
 Diferencias en las secuencias.
 Otras diferencias no explicadas.
3.4.3.-Analisis de varianza a aplicar en un diseño cruzado (2x2).-
El tratamiento estadístico propuesto para un ensayo cruzado clásico (2x2) se basa
inicialmente en la teoría de los modelos lineales paramétricos. Se trata de un ANOVA
en el que se consideran como fuentes de variación las siguientes:
 Secuencia
 Individuos
 Periodos
 Tratamiento

El modelo de análisis propuesto para AUC y C
mux
es el modelo lineal siguiente:
¥
ì]k
= u + 0
]-1,k
+ P
1
+ I
]k
+ S
ìk
+ E
ì]k

El análisis de varianza permite evaluar la influencia de cada una de las fuentes de
variación detalladas y determinar si se presentan diferencias significativas en los
valores de la variable estudiada atribuibles a lñas formulaciones, a los individuos a
los periodos de la administración o la secuencia de la administración.
3.5.-metodos para determinar la bioequivalencia.-
3.5.1.- Métodos basados para el intervalo de confianza.-
En general, sé afirma que una formulación problema es bioequivalente respecto a una
formulación de referencia si la biodisponibilidad promedio relativa Ø se halla
comprendida entre unos límites propuestos por las diversas administraciones sanitarias
(generalmente, del 80 - 120%para datos no transformados y del 80 al 125%para datos
logotransformados). Así pues se debe cumplir la siguiente expresión:
A<Ø<B
3.5.2.-metodos basados en los ensayos de hipótesis acerca del intervalo de 3.5.2.-
confianza.-
Para la toma de decisión en los ensayos de bioequivalencia, la FDA recomienda el
ensayo de Schuirman, conocido como el ensayo basado en dos ensayos.
El ensayo de Schuirman es un ensayo de hipótesis, en el que se toma como hipótesis
nula E
0
, la bioinequivalencia; es decir que el límite inferior del intervalo de confianza
será inferior o igual al límite establecidoØ
L
(0.8) o que el límite superior del intervalo
de confianza será superior o igual al límite establecido Ø
0
(1,2 o 1,25 en función de que
los datos no sean transformados o sean logotransformados, respectivamente):
3.5.3.-Metodos bayesianos (basados en la probabilidad posterior).-
Rodda y Davis propusieron, como método de toma de decisión en los ensayos de
bioequivalencia, la determinación de la probabilidad posterior, es decir la probabilidad
de que el intervalo de confianza este incluido dentro de los limites Ø
L
y Ø
0
el cálculo
de la probabilidad posterior se basa en determinar las probabilidades de los valores
de I
L
y de I
0
obtenidas mediante las mismas ecuaciones expresadas en el ensayo de
Schuirma. Una vez determinada la probabilidad de I
L
(p
1
) y de I
0
(p
2
)) se determina la
probabilidad posterior p mediante la siguiente expresión:
P = 1 – (p
1
+ p
2
)
3.5.4.-Aplicación de métodos no paramétricas.-
la utilización de métodos no parametricos en los ensayos de bioequivalencia estaría
justificada en los casos en que la distribución de los parámetros farmacocinéticas no
es normal y no se resuelve el problema mediante la transformación logarítmica.


LEGISLACION:
La legislación nacional de biodisponibilidad y bioequivalencia del Perú cuenta con
algunas leyes que no son muy precisas y abarcan en una misma ley muchos temas y no
solo la de biodisponibilidad y bioequivalencia, por lo que se puede decir que el Perú no
cuenta con una ley que garantice no solo la sustitución de medicamentos por otros que
contengan el mismo principio activo y que produzcan la reacción farmacológica que se
desea, sin que este sea controlado desde el petitorio nacional de medicamentos y que
antes de entrar al mercado se hagan estudios a todos los medicamentos para saber si es
posible ser sustituido o pueda sustituir a otro medicamento de mayor y menor costo
respectivamente.
La ley que a continuación se mencionan son las que rigen en el Perú todo lo referente a
bioequivalencia.
Medicamentos genéricos
Por resolución ministerial 037-89-SA/CONAMAD de fecha de 30 de marzo de 1989 se
declaro de preferente interés nacional la implementación y difusión del programa
nacional de medicamentos genéricos, entendiéndose como producto genérico el que se
expende con la denominación común internacional (DCI) sin mención o referencia a
nombre comercial o de marca; en ejercicio de las facultades consignadas en la Ley
Orgánica de Salud, Decreto legislativo 351; Normas del Código Sanitario; Decreto ley
17503 y Decreto Legislativo 353-CONAMAD. En la presente R.M. destaca lo siguiente:
Declárese de preferente interés nacional la implementación y difusión del Programa
Nacional de Medicamentos Genéricos. A tal efecto todas las reparticiones
administrativas del sector Salud brindaras atención preferente a los trámites de
productos genéricos bajo la responsabilidad del funcionario responsable.
De la publicación y promoción: los laboratorios farmacéuticos podrán hacer
publicidad comparativa de precios con los equivalentes comerciales de marca, sea
estos de su propia empresa o de terceros, siempre en cuando se trate de equivalentes
farmacológicos y que la comparación no distorsione la realidad, ni establezca juicio de
valor de los productos en comparación.
Esta publicidad podrá ser realizada ante los miembros de los Colegios Medico y
Químico Farmacéutico del Perú, pudiendo ser exhibida en las farmacias y boticas de
toda la república.
Toda publicidad para productos genéricos será previamente aprobada por el
CONAMAD en un plazo de 7 días útiles, dado esta aprobada cumpliendo este plazo.
Del cambio de receta: a fin de abaratar el gasto de medicamentos de los diferentes
estamentos de la población mediante la sustitución de productos de idéntica actividad y
menor costo, facultase a los regentes de farmacia y botica del todo el país a sustituir el
producto indicado en receta médica, siempre y cuando se cumplan las 5 condiciones
siguientes:
a) Que la sustitución se realice con el conocimiento y autorización del paciente.
b) Que el médico que emitió la receta no haya expresamente indicado en la misma
que esta no puede ni debe ser sustituida.
c) Que se trate de un equivalente farmacológico y no terapéutico (misma sustancia
activa en idéntica dosis)
d) Que se trate de una alternativa más económica.
e) Que el químico farmacéutico responsable firme y selle la receta indicando el
producto de sustitución.
Basándonos en lo expresado en esta ley no se puede apreciar que se proponga estudios
para verificar la bioequivalencia y biodisponibilidad de los medicamentos que llegan a
nuestro país.
En conclusión se podría decir que no tenemos leyes que dispongan estudios de
bioequivalencia de los distintos fármacos en nuestro país y solo se conforman con los
estudios realizados en las industrias farmacéuticas, sin saber si estos resultados no
fueron cambiados o adulterados para que el producto sea consumido por otra que si
tenga los efectos farmacológicos deseados.
Esto podemos confirmar con la publicación de un articulo realizado en el 2004 de
ACCION INTERNACIONAL DE LA SALUD - AIS - donde convoco a diversos
profesionales de América Latina para debatir sobre la bioequivalencia sobre productos
genéricos donde el Perú fue representado por los profesionales:
 Dra. Teresa Samamé (DIGEMID, Perú).
 Dr. Miguel Grande Ortiz (Instituto Nacional de Salud, Perú).
 Dra. Amelia Villar (DIGEMID, Perú).
 Dr. Alejandro Midzuaray (OPS – Perú).
Donde se ve lo diferente que es la legislación comparado con los demás países poniendo
como resumen lo siguiente.
 Argentina
El organismo regulador de medicamentos (ANMAT) sostiene que no todos los
medicamentos requieren pruebas de bioequivalencia para poner en práctica la
sustitución genérica. Para esto cuentan con un Programa de Bioequivalencia que
clasifica a los medicamentos que requieren esta prueba sobre la base de la importancia
de los efectos que pueden ocasionar en concentraciones fuera de la llamada «ventana
terapéutica»; a esto denominan «riesgo sanitario». De esta manera se clasifican a los
medicamentos en tres categorías: a) riesgo sanitario alto: complicaciones graves o RAM
graves; b) riesgo sanitario intermedio: complicaciones y RAM graves; c) riesgo
sanitario bajo: complicaciones y RAM menores. Adicionalmente se considera la
calificación hecha en otros países como Alemania, Canadá y EEUU sobre los
medicamentos que requieren bioequivalencia.
Desde 1995, Argentina ha venido desarrollando una normatividad que ha permitido
establecer el Programa de Bioequivalencia que actualmente cuenta con 164 protocolos
para estudios de biodisponibilidad, los que se clasifican en: a) medicamentos de alto
riesgo (63 productos); b) antirretrovirales (76 productos) y c) otros (25 productos).
Como resultado de este programa se han retirado ocho productos a la fecha (abril 2004)
y se han aprobado 48 productos farmacéuticos, de los cuales 19 han sido aprobados con
estudios in vitro debido a las propiedades biofarmacéuticas de sus principios activos.
 Brasil
En Brasil existen tres categorías de medicamentos: a) medicamentos innovadores o de
referencia; b) medicamentos genéricos a los que se exige pruebas de bioequivalencia
(intercambiables); c) medicamentos similares no innovadores: fármacos que también
tienen nombre comercial pero no tiene pruebas de bioequivalencia comprobada con el
fármaco de referencia.
La normatividad farmacéutica en Brasil está en continuo cambio con el fin de garantizar
la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos, para lo cual se establecen criterios
como: cumplimiento de las BPM, control de la información y la propaganda, control de
psicotrópicos y narcóticos, monitoreo del mercado farmacéutico y reducción del número
de medicamentos cuestionables.
Se han puesto en marcha algunas estrategias: a) monitorización constante de la
propaganda; b) control de precios de medicamentos por el gobierno (por ejemplo, los
genéricos deben ser por lo menos 35% más baratos que los de marca); c) identificación
física de los envases de acuerdo a su categoría de venta (banda negra para psicotrópicos
y banda roja para medicamentos de venta bajo prescripción); d) creación de una lista de
efectos terapéuticos asociados a principios activos para medicamentos de venta libre; e)
la información descrita en los insertos debe ser uniforme; esta estandarización es
realizada por la red de centros de información de medicamentos del ANVISA y es
publicada para su distribución en los centros de información de medicamentos.
 México
En México existen registrados aproximadamente 40000 medicamentos, de los cuales se
comercializan alrededor de 3000.Los medicamentos se encuentran clasificados en dos
grupos: medicamentos de marca (innovadores y no innovadores) y medicamentos
genéricos. Para el otorgamientos del registro sanitario, el cumplimiento de BPM es un
requisito indispensable.
Los medicamentos genéricos emplean el término «genérico intercambiable», el cual se
encuentra señalado en el envase del medicamento por la sigla «GI». El registro de estos
medicamentos figura en el Catálogo de Medicamentos Genéricos conocido como el
«Libro Azul» el cual se encuentra en su 12da versión, y contiene actualmente 2646
medicamentos.
Se cuenta con 17 laboratorios autorizados por el Ministerio de Salud para realizar los
diferentes estudios exigidos por el organismo regulador de medicamentos, incluyendo
las pruebas de bioequivalencia.
 Colombia
El Registro Sanitario en Colombia se basa en tres evaluaciones; una farmacológica
(seguridad y eficacia), una evaluación farmacéutica (calidad del producto de un
fabricante concreto, que incluye las BPM) e información legal. Las pruebas de
bioequivalencia forman parte de la evaluación farmacéutica solamente en aquellos casos
en los que las particularidades de la molécula así lo recomiendan. A diferencia del
Brasil, donde las pruebas de bioequivalencia jugaron un papel importante en el plan de
mejoramiento de la calidad de todos los medicamentos, Colombia ha dado énfasis al
cumplimiento de las BPM, que hoy cubren al 100% de fabricantes con un estándar
excelente.
Actualmente, en Colombia los medicamentos que no cuentan con BPM no entran al
mercado. Esto ha servido como un filtro con un impacto considerable en la mejora de la
calidad de los medicamentos. Por este motivo, los medicamentos competidores deben
realizar lo que se denomina el registro abreviado o sumario que existe en muchos
países. En Estados Unidos, donde funciona un fuerte régimen de patentes, además de
este registro sumario se le ha adicionado pruebas de bioequivalencia a los
medicamentos competidores. Esto ha creado un mercado «ideal» de medicamentos
«intercambiables», que difícilmente los países en desarrollo podemos alcanzar. Pero la
meta que si se debe trazar es asegurar la calidad de los medicamentos. Por este motivo
el término «intercambiable» no es viable en nuestros países. En Colombia, esta política
de no obligar a la bioequivalencia es una herramienta para crear competidores y mejorar
el acceso a medicamentos.
Desde el año 2001, en Colombia se encuentra en proceso de reglamentación la
exigencia de las pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia, lo que ha significado
un detallado análisis de sus implicaciones, sentido y lugar en los procesos de garantía de
calidad, protección de la salud de la población e implicaciones en el acceso a los
medicamentos. Dado que los medicamentos deben cumplir con los estándares de calidad
básicos exigidos en el proceso de registro de manera que no se permitan productos de
riesgo inaceptable en el mercado, se espera dar el lugar que le corresponde a los
estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia.
 Chile
Se define al medicamento genérico como un medicamento intercambiable. Para que un
medicamento pueda ser intercambiable en Chile, debe ser equivalente farmacéutico y
equivalente terapéutico. No todos estos medicamentos requieren bioequivalencia para
ser intercambiables. Se ha creado normas y guías técnicas en las cuales se señalan los
medicamentos que requieren estudios de bioequivalencia y los procedimientos para
desarrollarlos. Estos documentos han sido elaborados por la Sección de Biofarmacia en
el Instituto de Salud Pública de Chile.
 Ecuador
Ecuador cuenta con una legislación para el registro sanitario que contempla
medicamentos registrados y homologados. Estos últimos fueron insertados en el
mercado como estrategia económica para incrementar la competencia y disminuir los
precios de medicamentos; pero a su vez significó una desventaja en la calidad de los
medicamentos, debido a que los criterios de calidad que se habían logrado por vía
diplomática, eran menos exigentes para estos medicamentos homologados.
El proyecto de reforma del registro sanitario contempla cuatro pasos para mejorar la
calidad de los medicamentos: a) fortalecimiento de las pruebas farmacotécnicas
específicas (ensayos de disolución); b) sistemas de clasificación biofarmacéutica; c)
adopción de un listado básico de sustancias que requieren estudios de bioequivalencia y
biodisponibilidad; d) trabajo conjunto entre gobierno, empresa privada y academia para
las pruebas de biodisponibilidad. El objetivo final de las medidas es contribuir a
establecer una correlación in vivo/in vitro (IV/IV) y desarrollar localmente estudios de
biodisponibilidad.
 Perú
En el Perú, la legislación no exige estudios de bioequivalencia para otorgar el Registro
Sanitario a un medicamento genérico, pero se promueve compulsivamente la
certificación del cumplimiento de la BPM, ya que la reforma legislativa en este punto,
apunta incluir las BPM como un requisito para el otorgamiento del Registro Sanitario.
Actualmente se está diseñando una propuesta gradual para establecer criterios y
requisitos para el diseño y ejecución de estudios de equivalencia, bioequivalencia y
biodisponibilidad de los productos farmacéuticos que lo requieran. Este proceso consta
de tres etapas: a) conformación de una Comisión que se encargará de elaborar las
propuestas técnicas y normativas, incluyendo la obligatoriedad de las BPM hasta la
biodisponibilidad y bioequivalencia; b) aprobación y aplicación de las normas e
instalación de capacidad para que el Instituto Nacional de Salud (INS) realice pruebas
de biodisponibilidad y bioequivalencia; c) estructurar una lista de medicamentos que
requieran estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia para su registro sanitario; y d)
conformación de una red regional de laboratorios de control de calidad con capacidad
para desarrollar estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad.
Aun con todo esto los estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad y las leyes que
deben de regir a estas son preocupación del Colegio Quimico Farmaceutico como se
demuestra:
En el marco del III Congreso Internacional de Farmacia Clinica y Atencion
Farmacéutica, la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Norvert
Wiener, organizó una Mesa Redonda sobre la "Ley del Medicamento". Expusieron los
Q.F.Dres. Luis Kanashiro Chinen, Moisés Méndez Mondragón y Armando Rivero
Laverde, actuando de Moderador el Q.F.Dr.José Juárez Eyzaguirre.
2

TRABAJOS SOBRE BIOEQUIVALENCIA
Los estudios de bioequivalencia se realizan aun sin la legislación correspondiente como
vemos a continuación:
Estudios realizados en el Perú.
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DEL IBUPROFENO GENÉRICO 400MG
TABLETAS - Instituto Nacional de Salud 2010
3

Objetivo.
Determinar la biodisponibilidad de dos formulaciones de ibuprofeno 400mg tabletas,
para establecer si el medicamento multifuente (genérico) es bioequivalente al de
referencia (Motrin® 400mg).
Introducción
El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) derivado del ácido
propiónico (ácido débil)
1
. El tiempo en que alcanza la concentración máxima (Tmáx),
tras la administración oral, oscila entre 1-2 h, y la semivida de eliminación es de 2-3 h
2
.
Se excreta rápidamente por la orina, sobre todo en forma de metabolitos y sus
conjugados1. Es uno de los antiinflamatorios más consumidos en nuestro país y a nivel
mundial, por ser considerado uno de los antiinflamatorios-analgésicos y antipiréticos de
primera elección, indicado para dolor leve o moderado postoperatorio traumático y en
cuadros febriles, tanto en adultos como en niños, además de ser uno de los AINE, con
mejor tolerabilidad gastrointestinal y haberse demostrado ampliamente su eficacia y
seguridad
conclusiones
En conclusión, los resultados del estudio no mostraron diferencias significativas en los
niveles de concentraciones plasmáticas después de la administración de las dos
formulaciones de ibuprofeno 400 mg tabletas para la velocidad y la cantidad de
ibuprofeno alcanzadas en el organismo. Por lo tanto, el diseño del estudio y la
aplicación de los protocolos escogidos permitieron demostrar la bioequivalencia entre
los productos.


2
Esto sacado del sitio web Regulación Farmacéutica - DIGEMID respaldado por el Dr. Moises Mendez Mondragon.
3
Revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Publica ISSN 1726-4634 versión impresa
Y otros estudios en el extranjero como:
ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD COMPARATIVA Y
BIOEQUIVALENCIA DE DOS PRESENTACIONES DE ENOXAPARINA
SÓDICA – Universidad de la Sabana
El presente estudio evaluó la biodisponibilidad comparativa y bioequivalencia de la
enoxaparina sódica de Laboratorios Procaps S.A., Clenox, con el producto de
referencia, Clexane (Sanofi- Aventis)
La enoxaparina sódica es un anticoagulante de los conocidos como heparinas de bajo
peso molecular, es aislada a partir de heparina estándar y se utiliza en la profilaxis de la
enfermedad tromboembólica venosa y en el tratamiento de algunos casos de angina
inestable e infarto del miocardio.
Conclusiones

El comportamiento farmacocinético de la enoxaparina en prueba (Procaps) no muestra
diferencias significantes frente al comportamiento farmacocinético de la enoxaparina de
referencia. La comparación de Tmax, Cmax y ABC de las dos enoxaparinas mostró, de
manera amplia y con estricto análisis estadístico, estar dentro de los rangos permitidos
por los estándares internacionales.

Los intervalos de confianza de los parámetros AUC y Cmáx, de Enoxaparina, aceptados
universalmente para el estudio de bioequivalencia, se encuentran dentro del rango
establecido por las autoridades sanitarias para aceptar la hipótesis de bioequivalencia.
Podemos concluir que ambas formulaciones son bioequivalentes y por tanto
intercambiables.

La biodisponibilidad de productos con acción en sangre, como las enoxaparinas,
permite predecir de manera directa su eficacia terapéutica. En este estudio se demuestra
una biodisponibilidad similar de las dos enoxaparinas evaluadas, por lo cual puede
afirmarse que su comportamiento terapéutico será similar.

El comportamiento farmacodinámico y la efectividad similar de las dos enoxaparinas
pudo confirmarse con la medición de la actividad antifactor Xa, el Heptest®, la
medición del tiempo de protrombina y la medición del tiempo parcial de
tromboplastina. En todas las pruebas realizadas se encontró un comportamiento similar
entre los dos productos, sin ninguna diferencia significativa.









CONCLUSIONES:
Los estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad son esenciales para comprobar los
diferentes medicamentos con el mismo principio activo y por ende el mismo
comportamiento farmacocinetico y farmacodinamico.
La metodología y los ensayos presente esta al alcance de todo estudiante que quiera
hacer un proyecto de investigación para averiguar si fármacos comenciales son
bioequivalentes y intercambiables para abaratar costos de medicamentos en las recetas
medicas.
La legislación aun no apoya del todo a la formulación de estudios sobre bioequivalencia
y biodisponibilidad aunque esta en progreso y este debe ser impulsado no solo desde el
Colegio Quimico Farmaceutico del Peru sino que desde las universidades con ayuda del
estudiantado y los docentes para asi estar en igualdad de condiciones con los países de
america latina que ya tienen una legislación aceptada y fortalecida por los profesionales
y las industrias farmacéuticas.


















BIBLIOGRAFÍA:
Remington farmacia, Escrito por Alfonso R. (DRT) Genaro 20 edición tomo 1editorial
medica panamericana.
Trabajos buscados en internet, adjuntos a este trabajo en el Cd.






Biodisponibilidad: Quiere decir la tasa y medida de una sustancia activa o fracción terapéutica es absorbida de una forma farmacéutica y se vuelve disponible en el sitio de acción. La mayoría de casos, las sustancias son destinadas a exponer un efecto terapéutico sistémico, y una definición más práctica puede ser dada, tomando como consideración que la sustancia en la circulación sistémica esta en intercambio con la sustancia en el sitio de acción: Biodisponibilidad es entendido como la medida y la velocidad de la cual una sustancia o fracción terapéutica es liberada de una forma farmacéutica en la circulación sistémica. Puede ser útil diferenciar entre biodisponibilidad absoluta de una forma farmacéutica dada como la comparada con el 100% que se logra en la administración intravenosa (solución oral vs. IV.) y la biodisponibilidad relativa, como la compara con otra vía de administración por cualquier excepto I.V. (tabletas vs. Solución oral). Bioequivalentes Dos medicamentos son bioequivalentes si ellos son fármacos equivalentes o alternativos y si sus biodisponibilidades (proporción y medida) después de la administración en la misma dosis molar son similares a tal grado que sus efectos, con respecto a ambos eficacia y seguridad, pueden ser esencialmente lo mismo. Productos “esencialmente” similares Un medicamento propietario puede ser considerado como esencialmente similar a otro si este tiene la misma composición cuantitativa y cualitativa en términos de principios activos, y la forma farmacéutica es la misma y, donde necesariamente, la bioequivalencia con este primer producto ha sido demostrada por estudios de bioequivalencia apropiados. Por extensión, para productos de liberación inmediata (tabletas y capsulas por ejemplo) con la misma sustancia activa. Un producto esencialmente similar se entiende como sustituto o producto innovador. Un producto “innovador” en un producto medicinal autorizado y comercializado en la bases de un expediente completo, es decir incluyendo datos químicos, biológicos, farmacéuticos, tóxico-farmacológicos y clínicos. Equivalentes terapéuticos: Un medicamento es terapéuticamente equivalente con otro producto si este contiene la misma sustancia activa o fracción terapéutica y, clínicamente muestra la misma eficacia como ese producto, cuya eficacia y seguridad han sido establecidas. En la práctica, demostración de bioequivalencia es generalmente es el método más apropiado de equivalencia terapéutica probatorias entre medicamentos los cuales son farmacéuticamente equivalentes o alternativos, siempre y cuando consten excipientes

José Luis Lopez-Duran. eficacia y uso entendido. es decir son terapéuticamente equivalentes y por lo tanto. intercambiables. fuerza. usualmente la compañía que la desarrolla y patenta. Su cálculo se realiza midiendo las concentraciones del fármaco en una matriz biológica fácilmente accesible. Beatriz Mosquera. Por extensión. ruta de administración. efectos farmacológicos igualmente semejantes. Medicamento de marca: Medicamento conseguido solo por el nombre específico de marca por la compañía que la manufactura. de la misma forma. de acuerdo con la US. 1 Estudios de Bioequivalencia: La Necesidad de Establecer la Fiabilidad de los Medicamentos Genéricos. en algunos casos donde tasas diferentes de absorción-se observan los productospensados no bioequivalentes-pueden ser juzgados terapéuticamente equivalentes si las diferencias en tasas de absorción no son terapéuticamente relevantes. ya que no suele ser posible medirlas en el lugar de acción. en la mayoría de los casos. sin riesgo a equivocarse. Jesís Frías. 2009. generalmente en sangre. Pedro Guerra. Medicamento genérico: Un medicamento genérico es un fármaco el cual ha sido producido y distribuido sin una patente de protección. seguridad. 26(4): 553-62. que presentarán. Este estudio se basa en el principio de que a iguales concentraciones plasmáticas de una misma sustancia corresponden iguales efectos farmacodinámicos. para poder afirmar que dos medicamentos con la misma cantidad de un mismo principio activo producen el mismo efecto terapéutico (equivalencia terapéutica) y pueden ser responsables de la aparición de los mismos efectos adversos (seguridad). Objetivo principal de los estudios de bioequivalencia1 Los ensayos clínicos de bioequivalencia farmacocinética tiene por objetivo demostrar que dos formulaciones de un mismo principio activo presentan un comportamiento farmacocinético tan semejante que se puede asumir. Rev Peru Med Exp Salud pública.generalmente reconocidos y que no tengan influencia en seguridad y eficacia. mas no en la sustancia activa. La demostración de la bioequivalencia farmacocinética es la condición necesaria. estos argumentos son imprescindibles para la autorización de la comercialización de los fármacos genéricos por parte de las autoridades sanitarias europeas y norteamericanas Estos dos parámetros farmacocinéticos caracterizan la biodisponibilidad de un principio activo. las drogas genéricas son idénticas o dentro de un rango aceptable de bioequivalencia a la de marca respecto a su farmacocinética y farmacodinamia. Olga Laosa. Debe contener el mismo principio activo como la formulación original. puede tener patente en la formulación. FDA. la FDA califica a estos medicamentos como idénticos en dosis. . Aunque.

del inglés área under the curve). en términos del intervalo de confianza (IC 90%) para la proporción entre las medias de las dos formulaciones comparadas (AUC test / AUC Referencia y Cmax test / Cmax Referencia).Como medida de la cantidad de fármaco absorbido se utiliza el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC. y como indicador de la velocidad de absorción se mide la concentración máxima (Cmax) alcanzada en la curva concentración-tiempo y el tiempo que tarda en alcanzarse (Tmax). el tipo y características de los ensayos clínicos con los que se realizará la comparación de la biodisponibilidad. se entiende por bioequivalencia entre dos productos cuando presentan una biodisponibilidad comparable en condiciones experimentales apropiadas. a las dosis de los fármacos que deben ser analizadas. lo que es más importante. del orden de 5% (8) lo que equivale a la variabilidad que las agencias reguladoras aceptan.EMEA) como en los Estados Unidos (FDA) De acuerdo con estas normas de consenso (EMEA. como control de calidad de fabricación. se considera que dos formulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velocidad y la magnitud de la absorción entre ellas es inferior al 20% (diferencias medias entre formulaciones comprendidas entre 0. están sujetos a normas de procedimiento bastante homogéneas tanto en el ámbito geográfico de la Unión Europea (European Medicine Agency .8 y 1. entre los diferentes lotes de fabricación de un medicamento.2). los requisitos de la definición de bioequivalencia y las condiciones en que debe demostrarse. no posee relevancia desde el punto de vista clínico para la inmensa mayoría de los fármacos. Definir a un medicamento como bioequivalente frente a otro es una cuestión de innegable relevancia desde el punto de vista de la salud pública. a la metodología del análisis farmacocinético que debe utilizarse y a las variables o parámetros farmacocinéticos que se deben evaluar y. esta diferencia suele ser mucho menor. que debe ser menor de 20%. en la eficacia terapéutica. esto es. Cuando dos medicamentos son equivalentes en la velocidad y cantidad del fármaco activo que se absorbe y llega al tejido o área donde se produce su efecto. al tipo de análisis matemático al que deben someterse los resultados obtenidos en el estudio. por último. . Esto viene a significar que el 90% de la población está incluida dentro de los límites del intervalo. tanto en lo referente a la selección y al número de participantes en el estudio. Así. de circunstancias ambientales y particulares de los pacientes. Por esta razón. si se produce la “equivalencia farmacocinética” se asume que la misma equivalencia existirá en el plano farmacodinámico y. resultado de la variabilidad permitida en las características de composición de los lotes galénicos. Aunque en la práctica. Es decir. se considera que son terapéuticamente equivalentes y pueden usarse indistintamente. Este límite de aceptabilidad se decidió en base a que una diferencia de 20% en las concentraciones del fármaco activo en sangre. FDA) .

Principio para un estudio de bioequivalencia .

Con un poder de 80% tendremos una probabilidad de 20% de no ser capaces de demostrar la bioequivalencia de dos formulaciones que realmente sí lo son. es menos preocupante desde el punto de vista de la salud pública.05 la probabilidad de que se concluya erróneamente que dos formulaciones son bioequivalentes si no lo son. El posible efecto del fármaco administrado en el primer periodo sobre el fármaco administrado en el segundo periodo (efecto de arrastre o carry-over). por ello. no está “controlado” mediante los requisitos o peculiaridades del diseño del estudio y que corresponde a un conjunto de factores aleatorios o variabilidad residual (intraindividual). las diferencias encontradas entre las formulaciones pueden ser debidas a diferentes factores:     La secuencia u orden de administración de las formulaciones (efecto secuencia). El período de administración (efecto período). Cuando realizamos un estudio de bioequivalencia. El riesgo de que no se pueda concluir que dos formulaciones son bioequivalentes cuando en realidad lo son. Por este motivo solamente se deben utilizar procedimientos estadísticos en los que este riesgo no exceda del 5% aceptable. Lógicamente. por tanto. se acepta que pueda existir una probabilidad de hasta el 20% en que el fármaco no pueda demostrar que es bioequivalente aun siéndolo. es de sólo 5% (8). Se está. por lo que será obligada la utilización de técnicas estadísticas multivariadas. ya que en este caso el fármaco no estaría autorizado para su dispensación y. sino de que ambas sean prácticamente indistinguibles y en este caso la hipótesis nula es que las dos formulaciones son diferentes. El objetivo de los estudios de bioequivalencia no consiste en la demostración de superioridad de una formulación frente a la otra. que en este caso será un análisis de varianza . unos.  El diferente comportamiento del fármaco en los individuos a los que se administra (variabilidad interindividual). a diferencia de los anteriores. a partir de modelos generales lineales (GLM). el análisis de los resultados debe realizarse mediante los métodos matemáticos que permitan identificar en qué magnitud contribuyen todos estos factores al resultado final del estudio y si existe algún o algunos de ellos que influyan de forma decisiva (estadísticamente significativa) en la obtención de una conclusión afirmativa o negativa sobre la bioequivalencia de las formulaciones. así pues.  Por último.ANÁLISIS ESTADÍSTICO La principal preocupación de las autoridades sanitarias es el riesgo que supondría para los pacientes la aceptación errónea de que un producto sea bioequivalente cuando en realidad no lo es. ante los resultados de un estudio experimental en los que de forma simultánea intervienen múltiples factores. controlados en el diseño y características del estudio y otros (la variabilidad intraindividual o residual) de carácter aleatorio. los más importantes. si asumimos un error alfa de 0. La formulación que se ha administrado (efecto formulación). otro factor que.

sobre los resultados del análisis multivariado. La comprobación de que alguno de estos factores. o con la aparición de efectos adversos. por lo que se requiere que el intervalo de confianza del 90% para la diferencia entre las medias de las dos formulaciones (AUC y Cmax) no sea ni superior ni inferior a ±20% para el cociente entre los valores medios de los parámetros farmacocinéticos de las dos formulaciones. sino que además la magnitud de estas diferencias no exceda los límites que marca el intervalo de confianza de aceptabilidad de estas diferencias. La trascendencia de la significación de estos efectos puede ser de tal magnitud que obligue a la realización de análisis de sensibilidad de los resultados del estudio. Sin embargo. se recomienda la transformación logarítmica de estos parámetros. no es adecuado realizar un análisis paramétrico como el ANOVA. que esté comprendido entre 80 y 120%. y no de la magnitud de esas diferencias. indica de forma prácticamente constante. los límites del intervalo de confianza del 90% se sitúan en 80-125 para poder concluir bioequivalencia. a excepción de la variabilidad interindividual. que será el elemento clave para poder evaluar si los resultados del estudio permiten concluir que los fármacos estudiados son o no bioequivalentes. Si se tiene en cuenta que es la amplitud del intervalo de confianza el criterio fundamental para la confirmación de la hipótesis de bioequivalencia es difícil que existan diferencias grandes entre dos genéricos. diferencias climáticas. que existe algún problema en la realización del estudio: diferencias en la obtención.multivariante (MANOVA). que no existan diferencias estadísticamente significativas entre sus parámetros farmacocinéticos. solamente informa de si existen o no diferencias matemáticamente relevantes. manejo. dietéticas o de actividad física. La evaluación estadística de la Tmax sólo tiene sentido como criterio principal de bioequivalencia cuando una velocidad de liberación del principio activo más o menos rápida puede relacionarse con un efecto clínico relevante. aunque este método resulta suficientemente robusto y discriminativo. de arrastre ni de formulación. ya que implican un error grave en el diseño. Para los datos con transformación logarítmica. mediante la utilización de técnicas estadísticas no paramétricas o a que los resultados del estudio no puedan considerarse aceptables y por tanto no sean válidos. Como la Tmax es una variable discontinua que depende de los puntos de extracción prefijados. Dado que los valores de AUC y Cmax no suelen seguir una distribución normal. Esto se constata observando que el . esto es. por tanto. sino que se suele calcular el intervalo de confianza por métodos no paramétricos. tienen un efecto significativo desde el punto de vista matemático. Por ejemplo:  Los datos de la tabla nos muestran que el producto de prueba es bioequivalente en cuanto a la velocidad de absorción. almacenamiento y análisis de las muestras biológicas. secuencia. De esta forma se puede comprobar que no existe efecto periodo. entre otras. Para que dos productos puedan ser considerados como bioequivalentes no sólo se requiere.

ABma: Ámbito de bioequivalencia para el modelo auditivo (en valores absolutos.17 horas. MG: Media geométrica. El producto de prueba también es bioinequivalente en relación a la magnitud de la absorción.70) se encuentra francamente por debajo del límite inferior del ámbito de bioequivalencia (0. ABmm: Ámbito de bioequivalencia para el modelo multiplicativo (en valores relativos).25). "horas")  Estudio de bioequivalencia aleatorizado y cruzado en 12 voluntarios sanos a los cuales se les administró dos marcas de un mismo antiinflamatorio no esteroideo (AINE) (200 mg vía oral) comercializadas en nuestro medio y se realizó un muestreo seriado de sangre venosa durante 24 horas. la cual se encuentra por fuera del entorno de bioequivalencia (0 ± 0. Si normalizamos a 0.ámbito de bioequivalencia va de 2. Pero además el IC90% de la media geométrica no queda incluido en el ámbito de bioequivalencia como se observa en última columna de la tabla.00 ± 0. 0. SD: Desviación estándar.64). IC90%: Intervalo de confianza a nivel de probabilidad 90% (Z = 1.80 . . Se observan las diferencias en la tmax y en el ABC. la diferencia media entre las tmax es 1. un parámetro híbrido que estima la velocidad y la magnitud de la absorción Análisis de bioequivalencia: producto de prueba versus producto de referencia X: Media aritmética.40 horas a 3. La media geométrica de los cocientes individuales (prueba/referencia.60 horas).60 horas) mientras que la media del tmax del producto de prueba se encuentra claramente por fuera del mismo (4.1.60 horas (3.17 horas). El mismo razonamiento se aplica para la Cmax.

. La bioequivalencia demostrada puede estar vinculada a problemas de índole farmacotécnico.La figura muestra gráficamente estas estimaciones estadísticas. lo cual es posible dado que provienen de fabricantes diferentes. por lo tanto. la t1/2 de eliminación en las tablas 2 y 3 corroboran este hecho. muestran diferencias ostensibles a nivel de la absorción de los antiinflamatorios. Estas curvas. Sin embargo. Se ve que el producto de referencia presenta un ABC mayor que el de prueba y además el pico de concentración máxima está claramente corrido hacia la derecha. se observa que el decaimiento de concentración plasmática es muy similar entre los productos.

qué se debe medir. Deben estar correctamente informados de los riesgos a los que pueden verse expuestos y deberá disponerse de su consentimiento por escrito. La secuencias de administración en los individuos se realizara de modo aleatorio y el numero de individuos que participaran en el estudio debe justificarse siempre desde un punto de vista estadístico. es decir cómo se debe realizar el estudio. debe justificarse adecuadamente.  Selección de los participantes Los individuos que participan en estos ensayos deben ser voluntarios sanos. Si se adopta un diseño paralelo. qué características debe tener el método de análisis de las muestras biológicas y. por último. una vez planteado el objetivo. los diseños cruzados constituyen la primera elección.DISEÑO DE BIOEQUIVALENCIA En un estudio de bioequivalencia. con la finalidad de reducir la variabilidad. . se debe planificar su realización de manera que sea posible dar una respuesta adecuada. en quién debe de efectuarse. En principio. De acuerdo con la normativa europea. al igual que en cualquier otro ensayo clínico. qué dosis se debe utilizar. el estudio debe diseñarse de tal forma que el efecto de las formulaciones pueda distinguirse del efecto de otros factores involucrados en el estudio. cuántas muestras y a qué tiempos. cómo se deben analizar e interpretar los resultados obtenidos. y en la medida de lo posible de ambos sexos y edades comprendidas entre los 18 y 55 años.

¿será la más sensible para la detección de diferencias relevantes en las características farmacocinéticas? Deben seleccionarse siempre dosis comprendidas dentro del rango de las dosis del fármaco de referencia autorizadas para su comercialización. la selección de cuál de las dosis se debe estudiar. como bebidas alcohólicas o productos que contengan xantinas y el consumo de drogas de abuso. el ejercicio físico se reduce a los mínimos imprescindibles. el criterio de selección . ¿tendrá el método analítico que se utilice para la cuantificación de los fármacos la suficiente precisión? • La dosis seleccionada. Habitualmente. En ocasiones. que en la mayoría de las situaciones se valoran simultáneamente: • La dosis seleccionada ¿es suficientemente segura? • Con la dosis que se ha administrado. está más condicionada por la importancia relativa de alguna o varias de las circunstancias mencionadas anteriormente. porque pueden modificar e interferir con los procesos metabólicos de los fármacos y por tanto modificar su biodisponibilidad y por último. Así. por tres aspectos relevantes. la ingesta de líquidos y la dieta son iguales todos los días del estudio. la administración de los fármacos en estudio de realiza de forma estandarizada e idéntica a todos los participantes. viene determinada. Por ejemplo. los ensayos de bioequivalencia se realizan en condiciones de ayunas de al menos diez horas. al menos.  Selección de la dosis La selección de las dosis por utilizar en estos ensayos clínicos.Se consideran algunos caso de exclusión los siguientes:  Administración del tratamiento Todas las condiciones ambientales que rodean la realización del estudio y a sus participantes se estandarizan al máximo posible para reducir fuentes de variabilidad no controlada. se prohíbe la ingesta de alimentos o bebidas que pudieran modificar el comportamiento farmacocinético. si un fármaco de referencia presenta una relación lineal entre las diferentes dosis autorizadas y las variables farmacocinéticas principales.

es imprescindible que reúna las condiciones de precisión (sensibilidad y especificidad) y reproducibilidad adecuadas para garantizar que los resultados que se obtienen corresponden realmente a lo que se desea medir. Como es lógico. así como de los posibles interferencias en la metodología analítica. En las ocasiones en que la cuantificación del fármaco no es posible. se debe casi sin excepción a que la cuantificación de los principios activos en sangre total. El método analítico debe estar perfectamente validado. como por ejemplo la cuantificación y comparación del perfil de excreción urinaria. Habitualmente. ya sea porque el fármaco no alcance concentraciones suficientes para su adecuada medición. ya que todas las dosis que se podrían utilizar tendrían un comportamiento farmacocinético semejante.de la dosis sólo tendrá como limitación la tolerabilidad del fármaco y las características del método de análisis químico por este orden. Es mucho menos frecuente que sea necesaria la determinación del fármaco en otras matrices o fluidos biológicos. lo más frecuente es medir la concentración plasmática del fármaco administrado. El procedimiento más habitual consiste en la obtención de sucesivas muestras de sangre mediante sistemas adecuados para reducir el número de punciones venosas en los participantes. suero u orina) se decide en función del tipo de estudio y de la estabilidad del principio activo en ellas. no permite una buena definición de los parámetros farmacocinéticos. El procedimiento de manipulación de las muestras debe detallarse adecuadamente. En el protocolo deberá establecerse el tipo de muestras biológicas que se utilizara. TRATAMIENTO FARMACOCINÉTICO Y PARÁMETROS Después de la administración de cada formulación es necesario saber qué cantidad del fármaco existe en el organismo y cómo va cambiando a lo largo del tiempo. o porque su paso por sangre sea demasiado fugaz como para poder realizar una definición adecuada de su relación concentración/tiempo. las muestras se deben procesar y conservar adecuadamente y con arreglo a las instrucciones del laboratorio analítico. Una vez extraídas. El sentido general de las normas de consenso sobre bioequivalencia da preferencia a la cuantificación del fármaco original (sin . etc. su conservación y el horario de la toma de muestras. que garanticen la conservación óptima de la sustancia a cuantificar en la matriz biológica en la que está contenida. plasma o suero. metabolismo y eliminación) de forma que se pueda caracterizar adecuadamente la Cmax y el momento en que aparece (Tmax) y al menos el 80% del AUC total. asi como los procedimientos de obtención. se indicara si se les debe o no añadir anticoagulante y su tipo. plasma. ya sea porque sus concentraciones son muy bajas o porque la vida media es muy corta. si precisa centr5ifugacion inmediata. puede justificarse la medida de la concentración de aquellas sustancias directamente derivadas del fármaco (metabólitos) que reflejen adecuadamente la biodisponibilidad de la sustancia activa. así. Es preciso tener debidamente justificados los procedimientos de manipulación y conservación de muestras. . El número de muestras y los tiempos en los que se obtienen deben ser los adecuados para definir el perfil de la curva concentración-tiempo y sus distintas fases (absorción. si deben mantenerse abaja temperatura. cuando esto ocurre. aunque lo deseable es que se prolongue hasta cinco vidas medias. es suficiente con la obtención de entre 12 y 18 muestras para cada formulación. distribución. que se deberían prolongar durante al menos tres vidas medias. Manipulación de las muestras biológicas El tipo de las muestras biológicas (sangre total.

La vida media de eliminación es útil para comparar los perfiles cinéticos entre las formulaciones. que se puede medir desde la administración del fármaco hasta la última muestra con concentración cuantificables (AUC0-t) o extrapolándola hasta que la concentración llegue a cero (AUC0-∞). El AUC y la Cmax son los parámetros primarios para evaluar bioequivalencia. . Esto resulta especialmente cierto cuando los metabolitos se forman mediante procesos químicos saturables. la Cmax de un metabolito es mucho mas variable que la del fármaco del que deriva) independientemente de que sea una molécula activa o no.Mediante un análisis independiente de modelo en el que se realiza un ajuste lineal para el cálculo de la constante de eliminación y por tanto de la vida media de eliminación y del AUC entre 0 e infinito. en los que la cuantificación y comparación de los metabolitos es mucho menos sensible que la de la molécula original.e. Los parámetros farmacocinéticos sobre los que se basará la afirmación de bioequivalencia. obtenidas directamente de las concentraciones plasmáticas y que reflejan la velocidad con la que el fármaco puede ser utilizado por el organismo. • La concentración máxima (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza (Tmax). a partir de la administración de cada una de las formulaciones. comprobar la existencia de concordancia con lo descrito en la literatura y valorar si el periodo de lavado ha sido suficiente. FDA) los parámetros farmacocinéticos adecuados para el estudio de la bioequivalencia son: • El área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) calculada por el método trapezoidal. y la Tmax y la vida media constituyen los parámetros secundarios. se calculan a partir de la curva de las concentraciones del fármaco durante el tiempo en el que se extraen las muestras. (p.biotransformar) siempre y cuando sea cuantificable. Según las recomendaciones de las agencias reguladoras (EMEA. Esta extrapolación se calcula como prolongación de la recta de la fase de eliminación (última concentración medida dividida por la constante de eliminación) y no debe ser superior al 20% del área bajo la curva que describen los valores de las concentraciones del fármaco desde el momento de su administración hasta el tiempo en el que aparece la última concentración cuantificable. ya que su perfil farmacocinético refleja mejor el comportamiento de las formulaciones y ofrece una mayor capacidad de detectar diferencias entre ellas. El AUC refleja la cantidad de fármaco biodisponible.

son aquellas en las que dos productos son exactamente superponibles (definitivamente equivalentes) y aquellas en las que dos productos difieren en sus parámetros de bioequivalencia por cifras (son no bioequivalentes) la evaluación estadística de los datos es necesaria en todos los caso en particular. Los requerimientos de datos de bioequivalencia de productos farmacéuticos deben ser aplicados de manera razonable por ejemplo con drogas de un mismo proveedor los ensayos de bioequivalencia no son una cuestión tanto como en casos de cambio de marca pero pueden ser una forma de evaluar cambios entre las formulaciones clínicas y las que serán introducidas en el mercado La farmacocinética tiene su principal utilidad en la predicción o en la proyección de los regímenes de dosificación y en proveer una mejor comprensión de las reaccione observadas de las drogas o de las interacciones que resultan de la acumulación de droga de algún sitio especifico tejido o compartimento del cuerpo la interpretación en la evaluación de la bioequivalencia de dos drogas fáciles . este hecho conlleva a que en el lugar de acción también se consiga concentraciones análogas de fármaco lo que se traduciría en la obtención de un efecto también análogo El conocimiento de la posibilidad de producir diferencias clínicas entre productos farmacéuticos químicamente equivalentes sea logrado a través de múltiples elementos entre otros . pero relativamente improbables . Cabe resaltar que se trata de un principio nuevo o bien de uno ya conocido . los mejores métodos para evaluar la eficacia clínica desarrollando técnicas para cuantificar microgramos o nano gramos de droga en líquidos biológicos en las tecnología de elaboración de formas farmacéuticas y de ensayos físicos conocimiento de informes de inequivalencia clínicas . Requerimientos oficiales en la realización de los ensayos de bioequivalencia Esta basado en una normativa especifica que puede ser modificada según circunstancias de tiempo. Considerar que para la sustitución terapéutica de una especialidad por otra sin asumir el riesgo de un fracaso terapéutico.ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA Introducción: Para que un principio activo ejerza una acción terapéutica debe liberarse de la formulación que lo contiene de forma que alcance una concentración eficaz en el lugar de acción durante un determinado periodo de tiempo. ambas especialidades deberían proporcionar concentraciones plasmáticas del fármaco esencialmente similares. los ensayos de bioequivalencia representan la solución alternativa para ensayos de eficacia clínica y son la vía por la cual las drogas genéricas son aprobadas para comercializarse como también son la forma de mantener la calidad de todos los productos farmacéuticos cuando se producen cambios importantes en su formulación o proceso de fabricación .

fracaso terapéutico o de la disminución de la seguridad clínica del medicamento Se requerirá hacer un estudio in vivo en los siguientes casos: 1. Bioequivalencia: El estudio será sobre la dosificación definitiva y la formulación que ha sido utilizada en la realización del ensayo clínico b. modificaciones meta estables  inestabilidad ☺ evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad carencia de datos relevantes que justifiquen el estudio in vivo no es necesario No requieren estudios de bioequivalencia en los siguientes casos: • • Medicamentos que solo difieren en la dosis Medicamentos ligeramente reformulados o modificado ligeramente su método de fabricación .-formas de dosificación oral de liberación inmediata y de acción sistémica ☺ principio activo indicado en enfermedades graves ☺ estrecho margen terapéutico ☺ farmacocinética compleja  absorción< 70 %  ventana de absorción  comportamiento farmacocinética no lineal  eliminación pre sistémica > 70% ☺ propiedades fisicoquímicas desfavorables  baja solubilidad  polimorfismo.formas de dosificación que contienen principios activos ya conocidos: Estudios de bioequivalencia se realizaran cuando exista un riesgo de inequivalencia.Principio activo nuevo: De acuerdo a la normativa europea se debe realizar estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia Biodisponibilidad: Es obligatoria la determinación de su biodisponibilidad absoluta de la forma farmacéutica problema de forma intravenosa. si no se determinara la biodisponibilidad relativa frente a una suspensión oral estandarizada del farmaco pero si es un pro fármaco por via intravenosa será La parte molecular activa..

Altura del pico de la concentración: la altura del pico de la curva de nivel en sangre representa la mayor concentración de droga alcanzada después de una dosis de administración oral es informada como cantidad de unidad de volumen . también conocido como ensayos t unilaterales • Evaluación de la bioequivalencia y de los datos En la evaluación de la bioequivalencia de las drogas se debe cuantificar la velocidad y la extensión de la absorción que pueden ser determinadas mediante la evaluación de los parámetros derivados de la curva de nivel en sangre que son considerados importantes en la evaluación de bioequivalencia de dos o más formulaciones de una misma droga estos son la altura del pico de la concentración el tiempo del pico del la concentración y el área bajo la curva de concentración en sangre en función del tiempo. Una bioequivalencia positiva esta entre 80 -125%. Existen parámetros para la evaluación AUC y Cmáx.• Solución para administrar parenteralmente Criterios oficiales para la toma de decisión de bioequivalencia • • • Esta basada en la biodisponivilidad relativa y promedio. según la UE propone como intervalo de confianza de 90% La FDA utiliza le ensayo de Schuirman.

.Tiempo del pico de concentración El segundo parámetro de importancia es la medida del lapso para alcanzar la concentración máxima después de la administración de la droga este tiempo se denomina tiempo de l pico de concentración en la sangre (Tmax) este parámetro se relación estrechamente con la velocidad de absorción de la droga de una formulación y puede ser utilizado como una medida simple de la velocidad de absorción pero normalmente no se lo evalúa desde el punto de vista estadístico Área bajo la curva de concentración en función del tiempo Es el tercer parámetro para evaluar y a veces el mas importante esn suero. sangre o plasma (ABC) esta se expresa en peso/volumen por unidad de tiempo y puede considerarse representativa de la cantidad de droga absorbida luego de la administración de una sola dosis del fármaco.

existe una serie de asunciones que deben cumplirse para su aplicación correcta que resumen a continuación. Aditividad del modelo estadístico Independencia y normalidad de los residuales. en el cual se consideran dos formulaciones. Diferencia entre los individuos.-Analisis de varianza a aplicar en un diseño cruzado (2x2). Antes de abordar este análisis. Randomizacion de la muestra. Homogeneidad de las varianzas.4. 3. 3. Otras diferencias no explicadas. admitiendo que su evaluación estadística solo tiene razón de ser en los casos en que se reivindica la rápida acción o liberación del principio activo contenida en la forma de dosificación.3.El tratamiento estadístico propuesto para un ensayo cruzado clásico (2x2) se basa inicialmente en la teoría de los modelos lineales paramétricos. o en el caso de que exista una relación entre la velocidad de absorción del fármaco y sus efectos secundarios.El tratamiento estadístico se inicia con la realización de un ANOVA (análisis de varianza) detallado en el siguiente apartado. Diferencias en las secuencias.4. 2.3. Se trata de un ANOVA en el que se consideran como fuentes de variación las siguientes:     Secuencia Individuos Periodos Tratamiento .-Factores de variabilidad.2.1. 4. correspondiente a un diseño convencional randomizado y cruzado (2x2). Se parte del hecho de que los voluntarios del estudio han recibido las dos formulaciones y de que se dispone de los parámetros farmacocinéticas representativos de cada una de las formulaciones.4. La directriz de la unión europea añade el a estos dos parámetro..4.Tratamiento estadístico de los ensayos de bioequivalencia.-Logotransformacion de los parámetros farmacocinéticas. dos periodos y dos secuencias. 3.Es importante que se consideren todos los factores de variabilidad que han de tenerse en cuenta durante la realización de un ensayo de bioequivalencia que por otra parte. 3. 1. Las directrices tanto de la FDA como de la unión europea consideran los parámetros AUC y como los mas representativos.En este apartado se abordara el tratamiento estadístico de un ensayo de bioequivalencia estándar. AUC) atribuibles a toda una serie de factores:      Diferencias en las formulaciones. Diferencia en el método analítico diferencia en los periodos. puedan controlarse mediante el diseño cruzado típico (2x2) pueden presentarse diferencias en la variable estudiada (por ejemplo.

la determinación de la probabilidad posterior.2 o 1.Métodos basados para el intervalo de confianza. es decir la probabilidad de que el intervalo de confianza este incluido dentro de los limites Ø y Ø el cálculo de la probabilidad posterior se basa en determinar las probabilidades de los valores de y de obtenidas mediante las mismas ecuaciones expresadas en el ensayo de Schuirma.-metodos para determinar la bioequivalencia.5. es el modelo lineal siguiente: + + + + El análisis de varianza permite evaluar la influencia de cada una de las fuentes de variación detalladas y determinar si se presentan diferencias significativas en los valores de la variable estudiada atribuibles a lñas formulaciones.4. del 80 . conocido como el ensayo basado en dos ensayos.Para la toma de decisión en los ensayos de bioequivalencia.1.3. a los individuos a los periodos de la administración o la secuencia de la administración. . la FDA recomienda el ensayo de Schuirman.5. sé afirma que una formulación problema es bioequivalente respecto a una formulación de referencia si la biodisponibilidad promedio relativa Ø se halla comprendida entre unos límites propuestos por las diversas administraciones sanitarias (generalmente.-Metodos bayesianos (basados en la probabilidad posterior).En general. Así pues se debe cumplir la siguiente expresión: A<Ø<B 3.5.la utilización de métodos no parametricos en los ensayos de bioequivalencia estaría justificada en los casos en que la distribución de los parámetros farmacocinéticas no es normal y no se resuelve el problema mediante la transformación logarítmica.-metodos basados en los ensayos de hipótesis acerca del intervalo de 3. la bioinequivalencia.5. en el que se toma como hipótesis nula .5.Rodda y Davis propusieron.. 3.3.confianza.5. como método de toma de decisión en los ensayos de bioequivalencia. es decir que el límite inferior del intervalo de confianza será inferior o igual al límite establecidoØ (0.2.El modelo de análisis propuesto para AUC y = + . respectivamente): 3. El ensayo de Schuirman es un ensayo de hipótesis.2.-Aplicación de métodos no paramétricas.120%para datos no transformados y del 80 al 125%para datos logotransformados). Una vez determinada la probabilidad de ( ) y de ( )) se determina la probabilidad posterior p mediante la siguiente expresión: P=1–( + ) 3.8) o que el límite superior del intervalo de confianza será superior o igual al límite establecido Ø (1.25 en función de que los datos no sean transformados o sean logotransformados.

Decreto ley 17503 y Decreto Legislativo 353-CONAMAD. Normas del Código Sanitario. En la presente R.LEGISLACION: La legislación nacional de biodisponibilidad y bioequivalencia del Perú cuenta con algunas leyes que no son muy precisas y abarcan en una misma ley muchos temas y no solo la de biodisponibilidad y bioequivalencia. De la publicación y promoción: los laboratorios farmacéuticos podrán hacer publicidad comparativa de precios con los equivalentes comerciales de marca. Del cambio de receta: a fin de abaratar el gasto de medicamentos de los diferentes estamentos de la población mediante la sustitución de productos de idéntica actividad y menor costo. Toda publicidad para productos genéricos será previamente aprobada por el CONAMAD en un plazo de 7 días útiles. Esta publicidad podrá ser realizada ante los miembros de los Colegios Medico y Químico Farmacéutico del Perú. destaca lo siguiente: Declárese de preferente interés nacional la implementación y difusión del Programa Nacional de Medicamentos Genéricos. siempre en cuando se trate de equivalentes farmacológicos y que la comparación no distorsione la realidad. A tal efecto todas las reparticiones administrativas del sector Salud brindaras atención preferente a los trámites de productos genéricos bajo la responsabilidad del funcionario responsable.M. La ley que a continuación se mencionan son las que rigen en el Perú todo lo referente a bioequivalencia. pudiendo ser exhibida en las farmacias y boticas de toda la república. entendiéndose como producto genérico el que se expende con la denominación común internacional (DCI) sin mención o referencia a nombre comercial o de marca. dado esta aprobada cumpliendo este plazo. sin que este sea controlado desde el petitorio nacional de medicamentos y que antes de entrar al mercado se hagan estudios a todos los medicamentos para saber si es posible ser sustituido o pueda sustituir a otro medicamento de mayor y menor costo respectivamente. por lo que se puede decir que el Perú no cuenta con una ley que garantice no solo la sustitución de medicamentos por otros que contengan el mismo principio activo y que produzcan la reacción farmacológica que se desea. Decreto legislativo 351. Medicamentos genéricos Por resolución ministerial 037-89-SA/CONAMAD de fecha de 30 de marzo de 1989 se declaro de preferente interés nacional la implementación y difusión del programa nacional de medicamentos genéricos. sea estos de su propia empresa o de terceros. facultase a los regentes de farmacia y botica del todo el país a sustituir el . ni establezca juicio de valor de los productos en comparación. en ejercicio de las facultades consignadas en la Ley Orgánica de Salud.

Donde se ve lo diferente que es la legislación comparado con los demás países poniendo como resumen lo siguiente. b) riesgo sanitario intermedio: complicaciones y RAM graves. De esta manera se clasifican a los medicamentos en tres categorías: a) riesgo sanitario alto: complicaciones graves o RAM graves. En conclusión se podría decir que no tenemos leyes que dispongan estudios de bioequivalencia de los distintos fármacos en nuestro país y solo se conforman con los estudios realizados en las industrias farmacéuticas. Perú). c) Que se trate de un equivalente farmacológico y no terapéutico (misma sustancia activa en idéntica dosis) d) Que se trate de una alternativa más económica. Teresa Samamé (DIGEMID. Basándonos en lo expresado en esta ley no se puede apreciar que se proponga estudios para verificar la bioequivalencia y biodisponibilidad de los medicamentos que llegan a nuestro país. Miguel Grande Ortiz (Instituto Nacional de Salud. Dr. siempre y cuando se cumplan las 5 condiciones siguientes: a) Que la sustitución se realice con el conocimiento y autorización del paciente. e) Que el químico farmacéutico responsable firme y selle la receta indicando el producto de sustitución. Para esto cuentan con un Programa de Bioequivalencia que clasifica a los medicamentos que requieren esta prueba sobre la base de la importancia de los efectos que pueden ocasionar en concentraciones fuera de la llamada «ventana terapéutica».donde convoco a diversos profesionales de América Latina para debatir sobre la bioequivalencia sobre productos genéricos donde el Perú fue representado por los profesionales:     Dra. b) Que el médico que emitió la receta no haya expresamente indicado en la misma que esta no puede ni debe ser sustituida.AIS . Amelia Villar (DIGEMID. Adicionalmente se considera la .  Argentina El organismo regulador de medicamentos (ANMAT) sostiene que no todos los medicamentos requieren pruebas de bioequivalencia para poner en práctica la sustitución genérica. a esto denominan «riesgo sanitario». Dr. Alejandro Midzuaray (OPS – Perú). Esto podemos confirmar con la publicación de un articulo realizado en el 2004 de ACCION INTERNACIONAL DE LA SALUD . sin saber si estos resultados no fueron cambiados o adulterados para que el producto sea consumido por otra que si tenga los efectos farmacológicos deseados. Perú). Perú).producto indicado en receta médica. c) riesgo sanitario bajo: complicaciones y RAM menores. Dra.

c) identificación física de los envases de acuerdo a su categoría de venta (banda negra para psicotrópicos y banda roja para medicamentos de venta bajo prescripción). monitoreo del mercado farmacéutico y reducción del número de medicamentos cuestionables. Canadá y EEUU sobre los medicamentos que requieren bioequivalencia. Se han puesto en marcha algunas estrategias: a) monitorización constante de la propaganda. los genéricos deben ser por lo menos 35% más baratos que los de marca). seguridad y eficacia de los medicamentos. Como resultado de este programa se han retirado ocho productos a la fecha (abril 2004) y se han aprobado 48 productos farmacéuticos. los que se clasifican en: a) medicamentos de alto riesgo (63 productos).calificación hecha en otros países como Alemania. b) control de precios de medicamentos por el gobierno (por ejemplo. b) medicamentos genéricos a los que se exige pruebas de bioequivalencia (intercambiables). para lo cual se establecen criterios como: cumplimiento de las BPM. control de la información y la propaganda. b) antirretrovirales (76 productos) y c) otros (25 productos). Los medicamentos genéricos emplean el término «genérico intercambiable».  México En México existen registrados aproximadamente 40000 medicamentos.  Brasil En Brasil existen tres categorías de medicamentos: a) medicamentos innovadores o de referencia. de los cuales se comercializan alrededor de 3000. Desde 1995. Argentina ha venido desarrollando una normatividad que ha permitido establecer el Programa de Bioequivalencia que actualmente cuenta con 164 protocolos para estudios de biodisponibilidad. de los cuales 19 han sido aprobados con estudios in vitro debido a las propiedades biofarmacéuticas de sus principios activos. La normatividad farmacéutica en Brasil está en continuo cambio con el fin de garantizar la calidad. e) la información descrita en los insertos debe ser uniforme. el cual se encuentra señalado en el envase del medicamento por la sigla «GI». d) creación de una lista de efectos terapéuticos asociados a principios activos para medicamentos de venta libre. El registro de estos medicamentos figura en el Catálogo de Medicamentos Genéricos conocido como el . c) medicamentos similares no innovadores: fármacos que también tienen nombre comercial pero no tiene pruebas de bioequivalencia comprobada con el fármaco de referencia. el cumplimiento de BPM es un requisito indispensable.Los medicamentos se encuentran clasificados en dos grupos: medicamentos de marca (innovadores y no innovadores) y medicamentos genéricos. control de psicotrópicos y narcóticos. esta estandarización es realizada por la red de centros de información de medicamentos del ANVISA y es publicada para su distribución en los centros de información de medicamentos. Para el otorgamientos del registro sanitario.

 Colombia El Registro Sanitario en Colombia se basa en tres evaluaciones. Colombia ha dado énfasis al cumplimiento de las BPM. sentido y lugar en los procesos de garantía de calidad. lo que ha significado un detallado análisis de sus implicaciones. No todos estos medicamentos requieren bioequivalencia para . Desde el año 2001. en Colombia se encuentra en proceso de reglamentación la exigencia de las pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia. Por este motivo el término «intercambiable» no es viable en nuestros países. debe ser equivalente farmacéutico y equivalente terapéutico. Esto ha creado un mercado «ideal» de medicamentos «intercambiables». Se cuenta con 17 laboratorios autorizados por el Ministerio de Salud para realizar los diferentes estudios exigidos por el organismo regulador de medicamentos. Por este motivo. se espera dar el lugar que le corresponde a los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia. En Colombia. que hoy cubren al 100% de fabricantes con un estándar excelente. además de este registro sumario se le ha adicionado pruebas de bioequivalencia a los medicamentos competidores. Dado que los medicamentos deben cumplir con los estándares de calidad básicos exigidos en el proceso de registro de manera que no se permitan productos de riesgo inaceptable en el mercado. Actualmente. A diferencia del Brasil. donde funciona un fuerte régimen de patentes. protección de la salud de la población e implicaciones en el acceso a los medicamentos. En Estados Unidos. que difícilmente los países en desarrollo podemos alcanzar. y contiene actualmente 2646 medicamentos. esta política de no obligar a la bioequivalencia es una herramienta para crear competidores y mejorar el acceso a medicamentos.  Chile Se define al medicamento genérico como un medicamento intercambiable. Para que un medicamento pueda ser intercambiable en Chile. incluyendo las pruebas de bioequivalencia.«Libro Azul» el cual se encuentra en su 12da versión. donde las pruebas de bioequivalencia jugaron un papel importante en el plan de mejoramiento de la calidad de todos los medicamentos. una evaluación farmacéutica (calidad del producto de un fabricante concreto. Las pruebas de bioequivalencia forman parte de la evaluación farmacéutica solamente en aquellos casos en los que las particularidades de la molécula así lo recomiendan. los medicamentos competidores deben realizar lo que se denomina el registro abreviado o sumario que existe en muchos países. Esto ha servido como un filtro con un impacto considerable en la mejora de la calidad de los medicamentos. en Colombia los medicamentos que no cuentan con BPM no entran al mercado. Pero la meta que si se debe trazar es asegurar la calidad de los medicamentos. una farmacológica (seguridad y eficacia). que incluye las BPM) e información legal.

Actualmente se está diseñando una propuesta gradual para establecer criterios y requisitos para el diseño y ejecución de estudios de equivalencia. Este proceso consta de tres etapas: a) conformación de una Comisión que se encargará de elaborar las propuestas técnicas y normativas. la legislación no exige estudios de bioequivalencia para otorgar el Registro Sanitario a un medicamento genérico. y d) conformación de una red regional de laboratorios de control de calidad con capacidad para desarrollar estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad. b) sistemas de clasificación biofarmacéutica. c) adopción de un listado básico de sustancias que requieren estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad. Aun con todo esto los estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad y las leyes que deben de regir a estas son preocupación del Colegio Quimico Farmaceutico como se demuestra: .ser intercambiables. b) aprobación y aplicación de las normas e instalación de capacidad para que el Instituto Nacional de Salud (INS) realice pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia. debido a que los criterios de calidad que se habían logrado por vía diplomática. c) estructurar una lista de medicamentos que requieran estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia para su registro sanitario. pero a su vez significó una desventaja en la calidad de los medicamentos. El proyecto de reforma del registro sanitario contempla cuatro pasos para mejorar la calidad de los medicamentos: a) fortalecimiento de las pruebas farmacotécnicas específicas (ensayos de disolución).  Ecuador Ecuador cuenta con una legislación para el registro sanitario que contempla medicamentos registrados y homologados. Estos últimos fueron insertados en el mercado como estrategia económica para incrementar la competencia y disminuir los precios de medicamentos.  Perú En el Perú. El objetivo final de las medidas es contribuir a establecer una correlación in vivo/in vitro (IV/IV) y desarrollar localmente estudios de biodisponibilidad. Estos documentos han sido elaborados por la Sección de Biofarmacia en el Instituto de Salud Pública de Chile. pero se promueve compulsivamente la certificación del cumplimiento de la BPM. bioequivalencia y biodisponibilidad de los productos farmacéuticos que lo requieran. d) trabajo conjunto entre gobierno. incluyendo la obligatoriedad de las BPM hasta la biodisponibilidad y bioequivalencia. empresa privada y academia para las pruebas de biodisponibilidad. ya que la reforma legislativa en este punto. apunta incluir las BPM como un requisito para el otorgamiento del Registro Sanitario. eran menos exigentes para estos medicamentos homologados. Se ha creado normas y guías técnicas en las cuales se señalan los medicamentos que requieren estudios de bioequivalencia y los procedimientos para desarrollarlos.

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DEL IBUPROFENO GENÉRICO 400MG TABLETAS . y la semivida de eliminación es de 2-3 h2. sobre todo en forma de metabolitos y sus conjugados1.F. además de ser uno de los AINE. oscila entre 1-2 h. tanto en adultos como en niños. Por lo tanto. indicado para dolor leve o moderado postoperatorio traumático y en cuadros febriles. por ser considerado uno de los antiinflamatorios-analgésicos y antipiréticos de primera elección. 2 Esto sacado del sitio web Regulación Farmacéutica .Instituto Nacional de Salud 2010 3 Objetivo. Moisés Méndez Mondragón y Armando Rivero Laverde.F. la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Norvert Wiener. Es uno de los antiinflamatorios más consumidos en nuestro país y a nivel mundial. Revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Publica ISSN 1726-4634 versión impresa 3 . Determinar la biodisponibilidad de dos formulaciones de ibuprofeno 400mg tabletas.Dres. El tiempo en que alcanza la concentración máxima (Tmáx). Introducción El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) derivado del ácido propiónico (ácido débil)1. Se excreta rápidamente por la orina. Expusieron los Q.Dr. para establecer si el medicamento multifuente (genérico) es bioequivalente al de referencia (Motrin® 400mg).DIGEMID respaldado por el Dr. con mejor tolerabilidad gastrointestinal y haberse demostrado ampliamente su eficacia y seguridad conclusiones En conclusión. Luis Kanashiro Chinen.2 TRABAJOS SOBRE BIOEQUIVALENCIA Los estudios de bioequivalencia se realizan aun sin la legislación correspondiente como vemos a continuación: Estudios realizados en el Perú. organizó una Mesa Redonda sobre la "Ley del Medicamento".José Juárez Eyzaguirre. tras la administración oral. actuando de Moderador el Q. el diseño del estudio y la aplicación de los protocolos escogidos permitieron demostrar la bioequivalencia entre los productos.En el marco del III Congreso Internacional de Farmacia Clinica y Atencion Farmacéutica. los resultados del estudio no mostraron diferencias significativas en los niveles de concentraciones plasmáticas después de la administración de las dos formulaciones de ibuprofeno 400 mg tabletas para la velocidad y la cantidad de ibuprofeno alcanzadas en el organismo. Moises Mendez Mondragon.

Los intervalos de confianza de los parámetros AUC y Cmáx. La biodisponibilidad de productos con acción en sangre.. sin ninguna diferencia significativa. como las enoxaparinas. estar dentro de los rangos permitidos por los estándares internacionales.A. la medición del tiempo de protrombina y la medición del tiempo parcial de tromboplastina. con el producto de referencia. Clexane (Sanofi. es aislada a partir de heparina estándar y se utiliza en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa y en el tratamiento de algunos casos de angina inestable e infarto del miocardio. permite predecir de manera directa su eficacia terapéutica. Clenox. se encuentran dentro del rango establecido por las autoridades sanitarias para aceptar la hipótesis de bioequivalencia.Y otros estudios en el extranjero como: ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD COMPARATIVA Y BIOEQUIVALENCIA DE DOS PRESENTACIONES DE ENOXAPARINA SÓDICA – Universidad de la Sabana El presente estudio evaluó la biodisponibilidad comparativa y bioequivalencia de la enoxaparina sódica de Laboratorios Procaps S. aceptados universalmente para el estudio de bioequivalencia. de manera amplia y con estricto análisis estadístico. por lo cual puede afirmarse que su comportamiento terapéutico será similar.Aventis) La enoxaparina sódica es un anticoagulante de los conocidos como heparinas de bajo peso molecular. En este estudio se demuestra una biodisponibilidad similar de las dos enoxaparinas evaluadas. Cmax y ABC de las dos enoxaparinas mostró. La comparación de Tmax. . Conclusiones El comportamiento farmacocinético de la enoxaparina en prueba (Procaps) no muestra diferencias significantes frente al comportamiento farmacocinético de la enoxaparina de referencia. de Enoxaparina. el Heptest®. El comportamiento farmacodinámico y la efectividad similar de las dos enoxaparinas pudo confirmarse con la medición de la actividad antifactor Xa. Podemos concluir que ambas formulaciones son bioequivalentes y por tanto intercambiables. En todas las pruebas realizadas se encontró un comportamiento similar entre los dos productos.

La metodología y los ensayos presente esta al alcance de todo estudiante que quiera hacer un proyecto de investigación para averiguar si fármacos comenciales son bioequivalentes y intercambiables para abaratar costos de medicamentos en las recetas medicas. La legislación aun no apoya del todo a la formulación de estudios sobre bioequivalencia y biodisponibilidad aunque esta en progreso y este debe ser impulsado no solo desde el Colegio Quimico Farmaceutico del Peru sino que desde las universidades con ayuda del estudiantado y los docentes para asi estar en igualdad de condiciones con los países de america latina que ya tienen una legislación aceptada y fortalecida por los profesionales y las industrias farmacéuticas. .CONCLUSIONES: Los estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad son esenciales para comprobar los diferentes medicamentos con el mismo principio activo y por ende el mismo comportamiento farmacocinetico y farmacodinamico.

BIBLIOGRAFÍA: Remington farmacia. (DRT) Genaro 20 edición tomo 1editorial medica panamericana. Trabajos buscados en internet. adjuntos a este trabajo en el Cd. . Escrito por Alfonso R.

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