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Revista de Neurologa

Abril 2011. Volumen 52, Suplemento 2

Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010


Julio J. Secades

Introduccin

S1

Farmacocintica Curvas de niveles plasmticos. Biodisponibilidad Difusin tisular y distribucin. Transporte y metabolismo Va y cintica de eliminacin

S21 S21 S22 S23

Acciones farmacolgicas Lesiones traumticas y edema cerebral experimental Hipoxia e isquemia cerebral Transmisin sinptica y niveles de neurotransmisores Rendimientos de aprendizaje, memoria y envejecimiento cerebral Sndrome de abstinencia experimental e intoxicaciones

S2 S2 S5 S13 S18 S20

Experiencia clnica Traumatismos craneoenceflicos y secuelas Patologa vascular cerebral aguda y secuelas Trastornos cognitivos Otras experiencias clnicas Seguridad

S24 S24 S29 S37 S43 S45

Toxicidad Toxicidad aguda Toxicidad subaguda Toxicidad crnica Teratogenicidad

S20 S20 S21 S21 S21 Conclusiones S46

Bibliografa

S48

rEVISIN

Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010


Julio J. Secades

Resumen. Esta revisin se basa en la publicada en el ao 2006 Secades JJ, Lorenzo JL. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006; 28 (Suppl B): S1-56 e incorpora las nuevas referencias aparecidas desde entonces, con lo que se organiza toda la informacin disponible para facilitar el acceso a dicha informacin en un nico documento. La revisin se centra en las principales indicaciones del frmaco, como son los accidentes cerebrovasculares agudos y sus secuelas, incluyendo el deterioro cognitivo, y los traumatismos craneoenceflicos y sus secuelas. Se recogen los principales aspectos experimentales y clnicos en estas indicaciones. Palabras clave. Alcoholismo. Ambliopa. Apoptosis. CDP-colina. Citicolina. Demencia senil. Drogodependencia. Edema cerebral. Enfermedad de Alzheimer. Enfermedad de Parkinson. Fosfatidilcolina. Fosfolipasa. Fosfolpidos estructurales. Glaucoma. Ictus. Isquemia cerebral. Lesin cerebral traumtica. Membrana neuronal. Memoria. Neuroplasticidad. Neuroproteccin. Neurorreparacin. Neurotransmisin. Trastorno cognitivo. Traumatismo craneoenceflico.

Departamento Mdico. Grupo Ferrer, S.A. Barcelona, Espaa. Correspondencia: Dr. Julio J. Secades. Departamento Mdico. Grupo Ferrer, S.A. Avda. Diagonal, 549. E-08029 Barcelona. E-mail: jsecades@ferrergrupo.com Aceptado: 21.12.10. Cmo citar este artculo: Secades JJ. Citicolina: revisin farmacolgica y clnica, actualizacin 2010. Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-62. 2011 revista de Neurologa English version available in www.neurologia.com

Introduccin
Los fosfolpidos son constituyentes esenciales de las clulas, especficamente de las membranas celu lares, y presentan una tasa de recambio muy ele vada, lo que supone una sntesis continua de estos compuestos para garantizar el buen funcionamien to de las membranas celulares y, por ende, de las clulas [13]. La estructura qumica de un fosfolpido muestra la esterificacin de un polialcohol (glicerol o esfin gosina) con dos cidos grasos de cadena larga y una molcula de cido fosfrico, que, a su vez, est este rificada con bases nitrogenadas (colina, etanolami na), aminocidos (serina) o inositol [3,4]. Los prin cipales fosfolpidos en el ser humano son la fosfa tidilcolina, la fosfatidiletanolamina, el fosfatidilino sitol y la esfingomielina [4]. Su principal funcin consiste en formar parte de las estructuras de las membranas celulares, y son imprescindibles para el cumplimiento de las funciones de membrana, entre las que destaca el mantenimiento de la homeostasis y de la compartimentalizacin celular, as como de las actividades enzimticas asociadas a los sistemas membranosos, y el acoplamiento entre receptor y seal intracelular [1]. En el caso de la membrana neuronal, se aaden las funciones especficas de la conduccin y de la transmisin del impulso nervio so [1,5].

Se dan diversas situaciones en las que existe una prdida de fosfolpidos o una disminucin de la sn tesis de stos, lo que conlleva un deterioro de las funciones celulares, que puede tener trascendencia fisiopatolgica [1,6]. En el sistema nervioso central, los fosfolpidos es tructurales de la membrana neuronal son impres cindibles para una correcta maduracin cerebral [7 9], incluyendo la astrogla [10]. Asimismo, se ha im plicado la alteracin de la membrana celular y del metabolismo fosfolipdico en la fisiopatologa del edema cerebral y de la lesin cerebral traumtica [1120], as como de la hipoxia [21,22] e isquemia cerebral [2336]. Por otro lado, se ha demostrado que existen determinadas alteraciones de la mem brana neuronal y del metabolismo de los fosfolpi dos estructurales asociadas al envejecimiento cere bral [3739] y a ciertas enfermedades neurodegene rativas como la demencia senil de tipo Alzheimer [32, 4052], promoviendo mecanismos de neuroplastici dad [53], y a otros procesos en los que adems se implican alteraciones en la neurotransmisin [54 57] y la agresin excitotxica [58,59]. Recientemen te se han involucrado alteraciones del metabolismo fosfolipdico, especialmente de la fosfatidilcolina, co mo mecanismos inductores de apoptosis [5964]. Dadas estas condiciones fisiopatolgicas, se con viene en la necesidad de disponer de frmacos que, en tales situaciones, puedan acelerar y/o incremen

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Figura 1. Estructura qumica de la CDP-colina o citicolina.

NH2

CH3 CH3 CH3 N+ O

O P O O

O P O OH

O O

OH

OH

tar la sntesis de los fosfolpidos estructurales de membrana, es decir, que posean una actividad res tauradora o reparadora [6470]. El difosfato de citidina de colina (CDPcolina o citicolina) es un mononucletido constituido por ribosa, citosina, pirofosfato y colina, cuya estructu ra qumica (Fig. 1) corresponde a la 2oxi4amino pirimidina [71]. La CDPcolina participa como in termediario imprescindible de la sntesis de los fos folpidos estructurales de las membranas celulares [4,7285]. La formacin de este compuesto, a partir de fosforilcolina, es el paso limitante de esta va biosinttica [75,8695]. Como se muestra en la figu ra 2, la CDPcolina, adems, se relaciona con el me tabolismo de la acetilcolina. De esta forma, la admi nistracin de CDPcolina supone una fuente de aporte exgeno de colina para la sntesis de acetil colina, como se analizar ms adelante.

Acciones farmacolgicas
Figura 2. Relacin de la citicolina con el metabolismo de la colina, los fosfolpidos cerebrales y la acetilcolina.

Lesiones traumticas y edema cerebral experimental


Horrocks y Dorman [96] han comprobado que la CDPcolina y la CDPetanolamina previenen la de gradacin de los fosfolpidos de colina y de etanola mina durante la isquemia por decapitacin en ratas y que producen una reversin parcial de la libera cin de cidos grasos libres durante la reperfusin, tras la isquemia global experimental en jerbos. La CDPcolina y la CDPetanolamina, administradas conjuntamente, tienen un efecto sinrgico y esti mulan la resntesis de los fosfolpidos de colina, eta nolamina e inositol, disminuyendo sensiblemente los niveles de cido araquidnico libre. Le PoncinLafitte et al [97], en un modelo expe rimental de isquemia aguda inducida en ratas, valo raron el edema cerebral, la integridad de la barrera hematoenceflica (BHE), con yodoalbmina mar cada, y el metabolismo cerebral, mediante estudios histoenzimolgicos. En este modelo experimental, con la administracin de citicolina, se consigui re ducir el edema cerebral vasognico y restablecer la integridad de la BHE. Tambin comprobaron que con la citicolina el tamao de los infartos inducidos era menor y que disminua la actividad de la lacti codeshidrogenasa, la succinildeshidrogenasa, la mo noaminooxidasa y la fosfatasa cida, y destacaron su papel protector por accin directa en la mem brana celular. Mykita et al [98], en cultivos neuronales, objeti varon que la adicin de citicolina tras una lesin

Fosfatidiletanolamina S-adenosilmetionina Fosfatidilcolina

CITICOLINA Diglicrido

Reaccin de intercambio de bases con serina o etanolamina

cidos grasos Glicerofosfocolina

Citrato

Glucosa Colina

Glicerofosfato CTP

AcetilCoA

Fosforilcolina ACh

Acetato

Colina

Betana

Colina en circulacin (unida a los lpidos y libre)

Serina

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hipocpnica llega a ser una proteccin de los culti vos. La hipocapnia aumenta la incorporacin de colina marcada en los fosfolpidos, mientras que este proceso queda frenado en presencia de la citi colina. Estos autores concluyeron que la citicolina es capaz de proteger las neuronas en condiciones de alcalosis y que puede promover la proliferacin celular. Yasuhara et al [99,100], mediante un estudio elec trofisiolgico en conejos, demostraron que la citi colina disminua paralelamente el umbral para la reaccin de despertar y el umbral para la descarga muscular, y concluyeron que es un frmaco til para el tratamiento de las lesiones cerebrales, por sus efectos sobre la conciencia y sobre la actividad motora del sistema piramidal y sus va aferentes. MartViao et al [101] compararon los efectos de la piriglutina, el piracetam, la centrofenoxina y la citicolina en un estudio sobre el antagonismo del coma barbitrico en ratones. No observaron dife rencias respecto al grupo control en los animales tratados con piriglutina, piracetam o centrofenoxi na, mientras que, con citicolina, tanto la duracin como la profundidad del coma eran menores, as como la depresin respiratoria, en comparacin con los dems grupos. Asimismo comprobaron que los efectos alertizantes de la citicolina se deben al aumento del flujo sanguneo cerebral (FSC), a la mejora de la captacin cerebral de O2 y del aprove chamiento del metabolismo energtico y a la facili tacin de la respiracin mitocondrial. Ogashiwa et al [102], en un modelo experimen tal de traumatismo craneal en monos, establecieron una relacin dosisefecto significativa entre la dosis de citicolina y la duracin del coma. Esta relacin empez a ser significativa con dosis de 60 mg/kg (p < 0,05). Watanabe et al [103], al estudiar los efectos de varios activadores del metabolismo cerebral, en contraron que la citicolina aumentaba la incorpora cin y el metabolismo de la glucosa y disminua el acmulo de lactato en el cerebro, adems de incre mentar levemente el FSC. Alberghina y Giuffrida [11], en un estudio sobre la respuesta del tejido nervioso ante una lesin con tusiva, evidenciaron que haba un aumento mode rado de la colinafosfotransferasa, que se acompaa ba de un incremento mayor de la fosfolipasa A2 y de varias hidrolasas lisosmicas. Por otra parte, com probaron que, durante la regeneracin neuronal, hay un incremento del nmero y tamao de los li sosomas. Arrigoni et al [104] han dejado patente cmo la citicolina es capaz de inhibir completa mente la activacin de la fosfolipasa A2, sin alterar

la actividad de la colinafosfotransferasa. Por otro lado, Freysz et al [105] han demostrado cmo, ade ms de reducir la actividad de la fosfolipasa A1 y A2, la citicolina disminuye la liberacin de cidos gra sos libres en condiciones de hipoxia, con lo que suma as un efecto protector a su capacidad activa dora de la reconstruccin fosfolipdica. Massarelli et al [106] tambin han demostrado la accin de la citicolina sobre la fosfolipasa A1, y coinciden con los dems autores en sus conclusiones. Igualmente, Kitazaki et al [107] han verificado el efecto inhibi dor de la citicolina sobre la fosfolipasa A2 asociada a la membrana en el crtex cerebral de rata. Por es tas caractersticas, la citicolina se ha considerado un inhibidor inespecfico de la fosfolipasa A2 intra celularmente [108]. Algate et al [109] estudiaron los efectos de la ci ticolina en un modelo experimental de compresin epidural en gatos anestesiados. Observaron que los animales tratados con citicolina presentaban una resistencia mayor a los efectos de la compresin mecnica del cerebro que los animales del grupo control, pues las alteraciones electroencefalogrfi cas aparecan a niveles mayores de compresin. Tambin observaron que, en los animales tratados, las alteraciones respiratorias y cardiovasculares eran de menor intensidad, con lo que concluyeron que la citicolina proporciona una proteccin signi ficativa frente a la letalidad de la compresin epidu ral. Estos resultados concordaban con los obtenidos por Hayaishi [110] y Kondo [111], quienes consta taron la mejora del trazado del electroencefalogra ma tras la administracin de citicolina a gatos so metidos a compresin cerebral experimental, as como de la calidad de supervivencia. Tsuchida et al [112] administraron 3Hciticolina intraperitonealmente a ratas sometidas a una lesin criognica cerebral, mediante aplicacin de hielo seco en el cuero cabelludo, y confirmaron la pre sencia del frmaco marcado en el parnquima cere bral, especialmente en la sustancia blanca y, sobre todo, en las zonas lesionadas. Boismare [12,113] realiz un modelo experimen tal de traumatismo craneocervical sin golpe directo (latigazo), a fin de valorar los efectos que se produ can sobre las tasas de catecolaminas centrales, y hall que, tras el traumatismo, se generaba un au mento de la tasa cerebral de dopamina y un descen so de la tasa de noradrenalina. Este tipo de lesin provoca una disregulacin postural de la irrigacin cerebral y trastornos del comportamiento y del aprendizaje, que estn en relacin con una acelera cin en la degradacin de la noradrenalina cerebral. En los animales tratados con citicolina, el trauma

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tismo no modificaba las tasas de estas aminas. El autor destac el papel protector de la citicolina, gracias a este efecto estabilizador de las tasas de ca tecolaminas cerebrales. Clendenon et al [114] han constatado que el des censo de la actividad ATPasa dependiente del Mg++ de la membrana mitocondrial y sinaptosmica, que se produce en la lesin traumtica, se previene con la administracin de citicolina. Cohadon et al [14,15,115], en una serie de estu dios sobre un modelo de edema cerebral criognico en conejos, comprobaron que con un tratamiento de 20 mg/kg/da de citicolina se consegua: Ralentizar la cada de la actividad enzimtica de la ATPasa mitocondrial. Restaurar la actividad de la Na+/K+ ATPasa. Restaurar la actividad de la ATPasa sensible a la oligomicina. Acelerar la reabsorcin del edema cerebral, de manera que se conseguan valores normales al cuarto da, mientras que en caso de reabsorcin espontnea, estos niveles no se alcanzaban hasta el dcimo da. Estos autores radicaron la actividad beneficiosa de la citicolina en el edema cerebral en dos puntos: la restauracin de la insercin de las enzimas de membrana, y facilitar su actividad, y la actuacin sobre el edema, al reducir la imbibicin acuosa del parnquima cerebral. Lafuente y CervsNavarro [116,117] han reali zado un estudio por microgravimetra en el edema cerebral experimental inducido por radiaciones ul travioletas en gatos, a fin de valorar el efecto de la citicolina en esta situacin. Los resultados seala ron una accin de la citicolina en la disminucin de la cantidad del edema, facilitando la reabsorcin del lquido y acelerando su drenaje hacia los ventrcu los, es decir, aumentando la distensibilidad cerebral. Los autores concluyeron que las CDPaminas son tiles para controlar las lesiones hsticas relaciona das con el aumento de cidos grasos libres y para restaurar el metabolismo energtico celular, al po ner de nuevo en marcha la bomba Na+/K+. Majem et al [118] valoraron los cambios electro encefalogrficos que aparecen en la rata al inducir un edema criognico y cmo estas alteraciones del electroencefalograma se modificaban con la admi nistracin de citicolina. En los animales tratados observaron un aumento significativo de la banda de frecuencias theta durante el estado de vigilia, con disminucin de las bandas delta y alfa lenta, y una menor dispersin interindividual del conjunto de las bandas de frecuencia, que se traduca en una

mayor estabilidad electrognica cerebral, por lo que concluyeron que la citicolina protege de los efectos del edema cerebral criognico. Roda [119], en un modelo experimental de ede ma cerebral criognico, midi la extravasacin de azul de Evans a travs de la BHE y la captacin de fluorescena por los astrocitos y las neuronas, y ha ll que con la administracin de citicolina se redu can significativamente ambos procesos, en compa racin con los animales testigo, lo que permita afirmar que la citicolina tiene un efecto directo so bre el transporte transmembrana de sodio, potasio, agua y protenas, tanto en las clulas endoteliales de la BHE, como en los astrocitos y las neuronas. Aun que el mecanismo preciso de esta accin no sea del todo conocido, parece ser que su efecto ocurre, por un lado, sobre la interfase que separa los capilares de la neurogla y, por otro, sobre las membranas ce lulares. Dixon et al [120] analizaron los efectos de la ad ministracin exgena de la citicolina sobre los dfi cits motores, la capacidad de memoria espacial y los niveles de acetilcolina en el hipocampo dorsal y el neocrtex en un modelo de lesin cerebral trau mtica en ratas, que se indujo mediante un impacto lateral controlado. La citicolina se administr por va intraperitoneal, en dosis de 100 mg/kg, durante 18 das a partir del primer da tras la induccin de la lesin traumtica. Otro grupo de animales reci bi tratamiento con solucin salina. La evaluacin motora se realiz mediante un test de equilibrio, para el que se haba entrenado previamente a los animales, y la evaluacin cognitiva se realiz con una variante del test del laberinto de Morris, que es sensible a la funcin colinrgica. Tambin se utili zaron mtodos de microdilisis para analizar los efectos sobre la liberacin de acetilcolina. En el es tudio de la funcin motora, en el da 1 tras la lesin, los animales tratados con citicolina presentaban un perodo de equilibrio significativamente superior al de los animales que recibieron solucin salina (39,66 3,2 s frente a 30,26 2,9 s; p < 0,01). Asi mismo, los animales tratados con citicolina mostra ron significativamente menores dficits cognitivos que los animales tratados con solucin salina. En los estudios de microdilisis, tras una administra cin nica de citicolina por va intraperitoneal, se observ un incremento rpido de la produccin de acetilcolina respecto al valor basal, que se mantuvo hasta tres horas, tanto en el hipocampo dorsal (p < 0,014) como en el neocrtex (p < 0,036), mientras que no se objetivaron cambios en los animales que recibieron solucin salina. Los autores concluyeron que los dficits postraumticos en la funcin de la

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memoria espacial se deben, al menos parcialmente, a alteraciones deficitarias de la transmisin colinr gica, que se ven atenuadas con la administracin de citicolina. Plataras et al [121] analizaron los efectos de dife rentes concentraciones de citicolina (0,11 mmol) sobre la actividad de la acetilcolinesterasa, la Na+/ K+ATPasa y la Mg++ATPasa en homogeneizados de cerebro total de rata y en extractos de enzimas puros no ligados a membrana. Tras 13 h de prein cubacin con citicolina se observ una estimula cin mxima del 2025% (p < 0,001) para la acetil colinesterasa y del 5055% (p < 0,001) para la Na+/ K+ATPasa, sin que se apreciaran efectos significa tivos sobre la Mg++ATPasa. Los autores concluye ron que la citicolina puede estimular la acetilcoli nesterasa y la Na+/K+ATPasa cerebrales indepen dientemente de la acetilcolina y la noradrenalina, lo que podra explicar parcialmente los efectos clni cos del frmaco. Baskaya et al [122] examinaron los efectos de la citicolina sobre el edema cerebral y la rotura de la BHE en un modelo de lesin cerebral traumtica en ratas. Los animales recibieron citicolina (50, 100 y 400 mg/kg) o solucin salina por va intraperito neal dos veces tras la induccin de la lesin cerebral traumtica. La produccin de la lesin traumtica produjo un incremento del porcentaje del conteni do acuoso y de la extravasacin de azul de Evans (marcador de rotura de la BHE) en el crtex le sionado y en el hipocampo ipsilateral. La dosis de 50 mg/kg de citicolina no fue eficaz, mientras que con 100 mg/kg se registr una reduccin de la ex travasacin de azul de Evans en ambas regiones, aunque slo redujo el edema cerebral en el crtex lesionado. Con la dosis de 400 mg/kg de citicolina se consigui reducir de forma significativa el edema cerebral y la rotura de la BHE en ambas regiones. Los autores concluyeron que estos resultados su gieren que la citicolina es un agente neuroprotector eficaz sobre las lesiones secundarias que aparecen asociadas a la lesin cerebral traumtica. En un estudio ms reciente, Dempsey y Ragha vendra Rao [123], utilizando un modelo experimen tal de impacto cortical controlado en ratas, han de mostrado que la administracin intraperitoneal de 200400 mg/kg de citicolina tras la induccin de la lesin cerebral traumtica previene la prdida neu ronal en el hipocampo que se asocia a la lesin cerebral traumtica, disminuye el volumen de la contusin cortical y mejora la recuperacin neuro lgica. Se ha evidenciado que existe un efecto sinrgico en la asociacin de propofol con citicolina en un

modelo experimental en ratas de lesin cerebral traumtica [124], que reduce la peroxidacin lipdi ca asociada a estas lesiones. Tambin se ha estudiado el efecto de la citicoli na sobre la lesin medular traumtica, y se ha de mostrado que la administracin intraperitoneal de 300 mg/kg de citicolina 5 minutos tras la induccin de la lesin reduca significativamente la peroxida cin lipdica y mejoraba la funcin motora de los animales tratados [125], con lo que es tan eficaz como la metilprednisolona en la recuperacin neuroana tmica y funcional [126]. Por otro lado, se ha con firmado que la administracin de dosis repetidas de citicolina previene la lesin tisular asociada al shock medular en fase aguda [127] y que la combinacin de un poscondicionamiento isqumico con citicoli na proporciona proteccin en un modelo de lesin medular isqumica [128], mediante la inhibicin de la activacin de la va de las caspasas e incremen tando la produccin de protenas antiapoptticas. Tambin se han observado efectos beneficiosos de la citicolina en modelos experimentales de lesin traumtica del nervio ptico [129] y el nervio peri frico [130]. La citicolina, debido a sus caractersticas bioqu micas, farmacolgicas y farmacocinticas, es un fr maco potencialmente til para el tratamiento de la lesin cerebral traumtica [131].

Hipoxia e isquemia cerebral


En estudios in vitro, utilizando tejidos nerviosos, se ha comprobado que la anoxia induce una disminu cin de la sntesis de los fosfolpidos estructurales, que es dependiente del tiempo, es decir, cuanto ms dura la anoxia, ms intensa es la repercusin sobre el metabolismo fosfolipdico neuronal [132]. Por otra parte, tambin se ha comprobado que existe una dis minucin de la incorporacin de precursores marca dos en los fosfolpidos de las fracciones subcelulares neuronales obtenidas de animales sometidos a hi poxia experimental [21]. Asimismo se sabe que, al provocar experimentalmente una isquemia cerebral, los glicerofosfolpidos de las membranas celulares se descomponen debido a la accin de diferentes fosfo lipasas, y se producen cidos grasos libres y produc tos derivados del cido araquidnico. Con la prolon gacin de la isquemia, la agresin inducida sobre las membranas se hace ms intensa, stas pierden sus funciones y se acumulan Na+ y Ca2+ en el interior de la clula, lo que conduce, indefectiblemente, a la muerte celular [6,28,32,36,108,133]. En condiciones de isquemia, con el consiguiente sufrimiento neuronal, se ve afectada la sntesis en

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dgena de CDPcolina, puesto que la clula, en es tas condiciones, carece de los compuestos de fosfa to de alta energa necesarios para esta va biosint tica [32,134]. Dada la importancia que tiene restaurar la acti vidad neuronal tras la isquemia cerebral [4] y, to mando como base los datos experimentales expues tos, diversos autores han investigado los efectos que tiene la administracin de citicolina en diver sos modelos experimentales de isquemia o hipoxia cerebral. Boismare et al [135] demostraron que el trata miento con 20 mg/kg por va intraperitoneal de ci ticolina en ratas induce, durante la hipoxia aguda, una reduccin de las respuestas vegetativas, una proteccin de las respuestas condicionadas de evi tacin y una estabilizacin de los niveles cerebrales de dopamina y noradrenalina. Este mismo equipo [136] encontr que, en perros sometidos a una hi poxia normobrica, se produca un incremento de la presin arterial, de la frecuencia cardaca, del d bito cardaco y de los flujos sanguneos regionales, sin que se produjeran cambios en la resistencia pe rifrica total. La administracin de citicolina abola estos efectos hemodinmicos inducidos por la hi poxia aguda, lo que sugera que esta accin se co rrelaciona con un efecto agonista dopaminrgico del frmaco. En gatos sometidos a breves perodos de isquemia cerebral, estos autores [137] notaron que se produca una depresin de los potenciales evocados corticales, depresin que se vea atenuada por la administracin previa de citicolina por va intracarotdea. Estos autores opinan que los efectos protectores de citicolina son de origen metablico ms que hemodinmico y no descartan una accin directa del frmaco sobre las estructuras dopami nrgicas centrales. Alberghina et al [138] investigaron el efecto de la citicolina sobre la incorporacin de precursores marcados en los fosfolpidos cerebrales en cobayos sometidos a hipoxia. Un grupo de animales recibi 100 mg/kg de citicolina por va intraperitoneal y, 10 minutos despus, se administraron, por va intra ventricular, los precursores marcados (23H)glice rol y (114C)palmitato. Otro grupo de animales slo recibi los precursores, de manera que sirvi de grupo control. Los investigadores observaron que, en comparacin con el grupo control, los animales tratados con citicolina presentaban un aumento de la radioactividad especfica de los lpidos totales y de los fosfolpidos en las mitocondrias purificadas obtenidas a partir de los hemisferios cerebrales, el cerebelo y el tronco cerebral. En un estudio ulterior, este mismo equipo de investigadores [139] demos

tr que la citicolina era capaz de revertir los efectos de la hipoxia sobre la incorporacin de precursores marcados en el cido ribonucleico y las protenas, en especial nuclear y mitocondrialmente. En diversos estudios experimentales se ha pro bado que la citicolina previene la liberacin de ci dos grasos durante la isquemia y la hipoxia cerebral e incrementa la sntesis de los fosfolpidos estructu rales [140159]. Horrocks et al [140,143,145], utili zando un modelo experimental de isquemia cere bral global por decapitacin, han demostrado que la administracin de una mezcla de citicolina y CDPetanolamina reduce la liberacin de cidos grasos libres e incrementa la sntesis de los glicero fosfolpidos correspondientes, lo que sugiere una participacin de la colina y la etanolamina fosfo transferasas. Trovarelli et al [141,142], utilizando un modelo experimental de isquemia global consis tente en la ligadura carotdea bilateral en jerbos, han descubierto que la administracin intraperito neal de citicolina previene parcialmente los cam bios del metabolismo lipdico inducidos por la is quemia cerebral, al corregir el incremento de cidos grasos libres, las alteraciones de los lpidos neutros (como el diacilglicerol) y la disminucin de la fosfa tidilcolina. Suno y Nagaoka [144] estudiaron expe rimentalmente en la rata los efectos de la adminis tracin de citicolina sobre la liberacin de cidos grasos libres producida por una isquemia cerebral completa de 5 minutos de duracin. Se comprob que el frmaco experimentado reduca el aumento de cidos grasos libres y que la intensidad de este efecto dependa de la dosis utilizada. El contenido de cido araquidnico en los cerebros de los anima les del grupo control sometidos a isquemia fue de 174 22 mmol/g, mientras que fue de 119 8 mmol/g y de 61 8 mmol/g en los animales que recibieron respectivamente 200 y 1.000 mg/kg de citicolina intraperitonealmente (Fig. 3). Los autores concluyeron que estos resultados son indicativos de que la administracin de citicolina puede prevenir el dao cerebral isqumico. Agut y Ortiz [146] tra taron ratas macho de 190200 g con 4 mg/kg de (metil 14C)citicolina (50 mCi) por va oral. A las 24 horas, se determin el nivel de radioactividad cere bral y la presencia de fosfolpidos marcados en con diciones de normoxia, hipoxia e hipoxia tras la ad ministracin adicional de 100 mg/kg de citicolina no marcada. Los investigadores encontraron una marcada incorporacin de la radioactividad en el cerebro de los animales normxicos e hipxicos, en su mayor parte asociada a la fosfatidilcolina. Ade ms, la administracin de citicolina no marcada redujo la elevacin de lisofosfatidilcolina cerebral

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causada por la hipoxia. Rao et al [150] demostraron que la citicolina reduca significativamente la dis funcin de la BHE tras la isquemia con una reper fusin de seis horas en jerbos y que, en el mismo modelo de isquemia cerebral transitoria, reduca de forma considerable el incremento de cido araqui dnico y la sntesis de leucotrieno C4 a las 24 horas de la induccin de la isquemia. Tambin compro baron que en los animales tratados con citicolina el volumen del edema cerebral era sustancialmente menor a los tres das. Tras seis das de reperfusin, se observ que la isquemia provoc un 80 8% de muerte neuronal en la capa CA1 del hipocampo y que la citicolina proporcion una neuroproteccin del 65 6%. En un estudio ulterior, estos autores [151] evidenciaron que la citicolina era capaz de restaurar significativamente los niveles de fosfati dilcolina, esfingomielina y cardiolipina tras inducir una isquemia cerebral transitoria en jerbos. Para estos autores, el mecanismo principal de accin de la citicolina sera la inhibicin de la estimulacin de la actividad de la fosfolipasa A2 en situaciones de isquemia, aunque tambin destacan sus efectos so bre la sntesis de glutatin y la actividad de la gluta tinreductasa. De esta forma el frmaco evitara la destruccin de las membranas, disminuira la gene racin de radicales libres y preservara las defensas naturales del sistema nervioso ante la lesin oxida tiva [152156]. Ms recientemente, este equipo de investigadores ha constatado tambin que la citico lina potencia la sntesis de fosfatidilcolina, que est deteriorada en situaciones de isquemia, atenuando la prdida de actividad del trifosfato de citidina de fosfocolina (CTPfosfocolina) citidiltransferasa [157, 158], con lo que el frmaco presenta efectos que previenen la degradacin de los fosfolpidos y sus consecuencias, y que promueven la regeneracin de la fosfatidilcolina cerebral. Estos efectos se tra ducen en una reduccin del volumen de la lesin isqumica cerebral [159]. Tornos et al [160] realizaron un estudio farma colgico sobre el efecto protector de la citicolina sobre la toxicidad en un modelo de hipoxia experi mental inducida por cianuro potsico, y descubrie ron que el tratamiento con citicolina por va oral durante los cuatro das previos a la induccin de la hipoxia tiene un efecto protector, que se manifiesta por un mayor tiempo de supervivencia de los ani males tratados. Estos efectos beneficiosos de la citicolina se pue den adscribir, adems, a la activacin del metabo lismo energtico cerebral [161] y al incremento de la actividad de la citocromooxidasa mitocondrial [162] inducidos por este frmaco.

Figura 3. Efecto de la citicolina sobre el cido araquidnico liberado en el cerebro isqumico de la rata. Se administr citicolina (200 y 1.000 mg por va intraperitoneal) 10 minutos antes de la decapitacin; 5 minutos despus de sta, se extrajeron los cidos grasos libres. El cido araquidnico se determin mediante cromatografa gaseosa. a p < 0,05; b p < 0,001 frente a isquemia sin tratamiento.

Isquemia + 1 g citicolina a

Isquemia + 0,2 g citicolina a

Isquemia

Control

50

100

150

200

cido araquidnico (mmol/g tejido)

Narumi y Nagaoka [163] investigaron los efectos de la administracin de citicolina sobre el metabo lismo de las monoaminas cerebrales en dos mode los de isquemia cerebral global en ratas. En el pri mer modelo realizaron una isquemia cerebral, me diante la oclusin carotdea bilateral, de 30 minutos de duracin en ratas espontneamente hipertensas y advirtieron que se produca un importante descenso de los niveles de noradrenalina en el crtex cerebral. En este modelo, la administracin de 1.000 mg/kg de citicolina disminuy el contenido de dopamina en el estriado y el diencfalo, lo que normaliz la disminucin de la razn metabolitos de dopamina/ dopamina inducida por la isquemia. En el segundo modelo, se produjo tambin una oclusin carotdea bilateral, 24 horas despus de haber electrocauteri zado ambas arterias vertebrales, a ratas Wistar. En este modelo se observ cmo los niveles de nora drenalina, dopamina y serotonina descendan un 7080% en el crtex cerebral. Tambin se aprecia ron descensos similares de noradrenalina y seroto nina en el hipocampo, de dopamina en el ncleo accumbens, de dopamina y serotonina en el estria do y de noradrenalina en el diencfalo y el tronco cerebral. La administracin de citicolina, en dosis de 500 mg/kg, increment de forma significativa el

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Figura 4. Efecto del tratamiento crnico con citicolina en la recuperacin funcional determinada como integracin sensoriomotora (a) y como comportamiento motor asimtrico (b). La citicolina (MCAO + CDP) y la solucin salina (MCAO + SAL) se administraron 24 horas despus de la oclusin permanente de la arteria cerebral media (pMCAO). Los datos se expresan como media error estndar de la media, n = 16: a p < 0,05, frente a MCAO + SAL. a

Test de la escalera 100


a

% pellets comidos

75

50

25

0 0 SHAM
b

10 Das MCAO + CDP

20

30 MCAO + SAL

120

EBST

100

80

60

0 SHAM

10 Das MCAO + CDP

20

30 MCAO + SAL

descenso de los niveles de dopamina en el estriado inducido por la isquemia, con lo que estos autores han sugerido que la citicolina parece recuperar el recambio de dopamina en el estriado de ratas so metidas a isquemia cerebral experimental. Nagai y Nagaoka [164] publicaron los resultados de un interesante estudio en el que se investig el efecto de la citicolina sobre la captacin de glucosa en distintas reas cerebrales de ratas a las que se les haba provocado una isquemia cerebral global tras la oclusin de ambas arterias cartidas durante 30 minutos, despus de haber electrocauterizado las dos arterias vertebrales. A los cuatro das de la re circulacin se procedi a determinar la captacin de glucosa por parte del cerebro. Se encontr que, sin la administracin de citicolina, la captacin ce rebral global estaba reducida a un 81% del valor normal. Con la administracin de citicolina, en do sis de 250 mg/kg por va intraperitoneal dos veces al da durante tres das tras el inicio de la recircula cin, la reduccin postisqumica de la captacin de glucosa fue significativamente menor en el crtex cerebral. Esto sugiere que la citicolina mejora el metabolismo energtico cerebral en situaciones de isquemia. Hurtado et al [165] han demostrado que la admi nistracin de citicolina incrementa de forma signifi cativa los niveles cerebrales de trifosfato de adenosi na (ATP) en animales tanto sanos como isqumicos y que este incremento de ATP se correlaciona con un efecto positivo sobre los transportadores de glu tamato, pues reinstaura su actividad normal y re duce, consecuentemente, los niveles de glutamato, tanto en el parnquima cerebral como circulantes. Esto se correlaciona con una disminucin del volu men del infarto cerebral. Posteriormente, estos mis mos autores [166] han demostrado el efecto de la ci ticolina sobre el transportador de glutamato EAAT2, incluso cuando se administra a las cuatro horas de la oclusin de la arteria cerebral media del animal de experimentacin. En otro estudio [167], han evi denciado que el tratamiento crnico con citicolina iniciado 24 horas despus de la isquemia es capaz de mejorar la plasticidad neuronal y promover la re cuperacin funcional (Fig. 4). Zhao et al [168] tam bin han demostrado un efecto beneficioso de la ci ticolina en aprendizaje espacial y memoria en un modelo de isquemia cerebral focal en ratas. Kakihana et al [169] estudiaron la distribucin de citicolina marcada y sus efectos sobre la sntesis de acetilcolina a partir de la glucosa en el crtex ce rebral de ratas sometidas a 30 minutos de isquemia seguida de reperfusin. El tratamiento con citicoli na mejor el metabolismo de la glucosa y restaur

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% balanceo contralateral

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significativamente la sntesis de acetilcolina a partir de glucosa. Para estos autores, los resultados obte nidos indican que la citicolina mejora el metabolis mo energtico cerebral en situaciones de isquemia. Posteriormente, estos mismos autores [170] evalua ron los efectos de la citicolina sobre las secuelas neurolgicas y el metabolismo cerebral de la gluco sa en un modelo experimental de isquemia cerebral transitoria en ratas, y demostraron que la citicolina en dosis altas mejoraba el estado neurolgico de los animales sometidos a isquemia, lo que se correla cionaba con una mejora del metabolismo energti co cerebral y con la incorporacin del frmaco en la fraccin de los fosfolpidos de membrana. Estos re sultados coinciden con los obtenidos por Fukuda et al [171] en un estudio preliminar. Nagaoka [172] investig los efectos de la citicoli na sobre el inicio del ictus y la mortalidad en ratas espontneamente hipertensas sometidas a isque mia cerebral. La isquemia se indujo mediante la oclusin de ambas arterias cartidas comunes. La citicolina (2001.000 mg/kg por va intraperitoneal), administrada previamente a la induccin de la is quemia, indujo un retraso en el inicio del ictus y de la parada respiratoria, que era dependiente de la dosis. Estos efectos tambin se observaron en los animales tratados despus de la induccin de la is quemia. Adems, la citicolina (en dosis de 500 mg/kg por va intraperitoneal) mejor el estado neurolgi co en ratas sometidas a isquemia cerebral (durante 40 minutos) y reperfusin. Estos resultados sugie ren que la citicolina ejerce un papel neuroprotector frente a la isquemia cerebral y la reperfusin. Saligaut y Boismare [173] estudiaron los efectos de la citicolina, administrada en dosis de 1.000 mg/kg por va oral, en ratas Wistar sometidas a hipoxia hi pobrica aguda (15 minutos a una altitud simulada de 7.180 m), para lo que valoraron una prueba de conductacondicionamiento, la captacin de dopa mina en el estriado, as como los niveles de este neurotransmisor y sus metabolitos en el estriado. En la prueba de conductacondicionamiento se ob serv que la citicolina protege frente a la hipoxia hipobrica, de una forma diferente y superior a la apomorfina. En los estudios bioqumicos se mostr un efecto presinptico, probablemente debido a la activacin de la tirosina hidroxilasa, que induca cambios en la captacin de dopamina, as como una mejora en su liberacin. Resultados similares acer ca del efecto de la citicolina sobre la actividad de la tirosina hidroxilasa han sido obtenidos por otros equipos [174]. Le PoncinLafitte et al [97] estudiaron los efec tos de la citicolina sobre diversas alteraciones histo

lgicas cerebrales en un modelo experimental de isquemia cerebral multifocal en gatos, en el que la lesin isqumica se provoca mediante la introduc cin en la arteria cartida interna de microesferas calibradas, que producirn microinfartos cerebra les, caracterizados por poseer una zona central de necrosis rodeada de una zona de penumbra, junto con edema por ruptura de la BHE. Con la adminis tracin de citicolina disminua considerablemente el nmero de lesiones, as como la cantidad de al bmina extravasada, lo que confirma, para estos autores, que la citicolina ejerce su papel neuropro tector frente a la isquemia actuando sobre las mem branas celulares. Araki et al [175] tambin hallan un cierto efecto neuroprotector de la citicolina en la isquemia cere bral completa inducida por decapitacin e intoxica cin con cianuro potsico en ratones. Aronowski et al [176] evaluaron los efectos de la administracin crnica de citicolina (500 mg/kg) sobre la recuperacin en ratas espontneamente hipertensas sometidas a oclusin de la arteria cere bral media durante 30120 minutos. La administra cin del frmaco o de la solucin salina se realiz por va intraperitoneal a partir de los 15 minutos tras la induccin de la isquemia y se continu du rante 14 das. Se analizaron la lesin morfolgica y los trastornos neurolgicos (capacidades motoras y sensoriomotoras), midiendo el volumen de lesin morfolgica mxima, la alteracin neurolgica m xima y la duracin de la isquemia que produca la mitad de la lesin morfolgica mxima o de la alte racin neurolgica mxima. El volumen mximo de la lesin morfolgica no se vio afectado por la citicolina (101,6 11,4 mm3 para la citicolina; 103,3 13,6 mm3 para la solucin salina); sin embargo, la citicolina s que aument significativamente la du racin de la isquemia necesaria para producir la mitad de la lesin morfolgica, que pas de 38,3 5,9 a 60,5 4,3 min (p < 0,05). Del mismo modo, la citicolina no modific el valor de la alteracin neu rolgica mxima (8,5 0,7 para la citicolina; 10,1 4,0 para el control), pero s que aument significati vamente la duracin de la isquemia necesaria para producir la mitad de la alteracin neurolgica mxi ma, que pas de 41,9 4,6 a 72,9 24,5 min (p < 0,05). Segn estos autores, la citicolina muestra una mayor eficacia en los animales que sufren una le sin submxima, que en este modelo se produce con 3075 minutos de isquemia. Schbitz et al [177] estudiaron los efectos de un tratamiento prolongado con citicolina en un mode lo de isquemia focal transitoria (2 horas) en ratas. Se asignaron aleatoriamente 10 animales a cada uno

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Figura 5. Efecto de la citicolina en dosis baja (100 mg/kg) y alta (500 mg/kg) sobre el volumen del infarto. Los valores representan la media desviacin estndar. El volumen del infarto fue significativamente menor (p < 0,01) en el grupo de dosis alta de citicolina en comparacin con el grupo control.

mm3 350 300 250 200 150 100 50 0 Control 100 mg/kg 500 mg/kg

con otros frmacos en el tratamiento de la isquemia cerebral, como trombolticos [178181] y neuropro tectores [182186]. Andersen et al [178] llevaron a cabo un estudio experimental, en un modelo de embolia carotdea en ratas, para evaluar el efecto de diferentes dosis de citicolina, administrada sola o combinada con el activador tisular del plasminge no recombinante (rTPA), sobre el tamao del infar to. Se distribuyeron aleatoriamente 90 ratas Spra gue Dawley sometidas a embolia en territorio caro tdeo en seis grupos: Grupo 1: tratados con solucin salina. Grupo 2: tratados con citicolina (250 mg/kg). Grupo 3: tratados con citicolina (500 mg/kg). Grupo 4: tratados con rTPA (5 mg/kg). Grupo 5: tratados con rTPA (5 mg/kg) + citicoli na (250 mg/kg). Grupo 6: tratados con rTPA (5 mg/kg) + citicoli na (500 mg/kg). El tratamiento con rTPA se realiz con una posolo ga inferior a la ptima (5 mg/kg perfundidos en 45 minutos; se inici el tratamiento a los 45 minutos de la embolizacin). La citicolina se administr dia riamente por va intraperitoneal durante cuatro das. A los cuatro das se fijaron los cerebros de los ani males supervivientes y se determin microscpica mente el volumen de los infartos, calculndose como el porcentaje del volumen total del hemisfe rio afectado. Los valores medios del volumen del infarto sealaron que la citicolina en dosis altas y la combinacin de citicolina con rTPA reducan el ta mao de la lesin isqumica (Fig. 6). En el grupo control, el volumen medio del infarto fue del 41,2% (5,987,0%); en los grupos tratados con citicolina sola, los valores fueron del 30,4% (1,070,0%; no sig nificativo), en el grupo 2, y del 22,2% (0,776,6%; p < 0,05) en el grupo 3. Con rTPA solo (grupo 4) el vo lumen medio fue del 24,5% (1,471,1%; no significa tivo), mientras que con el tratamiento combinado el volumen medio fue del 13,5% (0,247,8%; p = 0,002), en el grupo 5, y del 29,2% (0,1172,1%; no significativo) en el grupo 6. En este estudio se de muestra que la citicolina en dosis altas y una com binacin de citicolina en dosis ms bajas con rTPA reducen significativamente el tamao de los infar tos cerebrales. DezTejedor et al [179,180] han co municado resultados similares, y han destacado que se mejoran los resultados de esta asociacin cuando la citicolina se suministra inmediatamente despus de la administracin de rTPA. Shuaib et al [181] investigaron los efectos neuroprotectores de la citicolina sola o en combinacin con urocinasa en un modelo de isquemia cerebral focal en ratas,

de los grupos: placebo (solucin salina: 0,3 mL/da durante 7 das), dosis baja (citicolina: 100 mg/kg/ da durante 7 das por va intraperitoneal) y dosis alta (citicolina: 500 mg/kg/da durante 7 das por va intraperitoneal). El tratamiento se inici en el mo mento de la reperfusin, una vez finalizado el pe rodo de isquemia de 2 horas. Se realizaron valora ciones neurolgicas diarias (escala de Zea Longa mo dificada) y los animales supervivientes se sacrifica ron el da 7, tras lo que se procedi al clculo del volumen del edema cerebral y del volumen del in farto. No se apreciaron diferencias en cuanto a la valoracin neurolgica de los animales al final del estudio, si bien se not una tendencia ms favorable en el grupo de dosis alta de citicolina. El volumen medio del infarto (Fig. 5) fue de 243,5 88,6 mm3 en el grupo placebo, de 200,2 19,9 mm3 en el gru po de dosis baja y de 125,5 45,2 mm3 en el grupo de dosis alta; estas diferencias fueron estadstica mente significativas (p < 0,01). En cuanto al volu men del edema cerebral, tambin se observ una disminucin de ste dependiente de la dosis, si bien no se alcanz la significacin estadstica. En una serie de trabajos realizados, se ha demos trado que la citicolina presenta un efecto sinrgico

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mediante embolizacin en el origen de la arteria cerebral media. Ambas medicaciones se adminis traron a las 2 horas de la induccin de la isquemia. Los animales se sacrificaron a las 72 horas. En los animales tratados con solucin salina, el volumen del infarto fue del 33,1 9,7%. Los animales trata dos con citicolina se dividieron en dos grupos, uno de los cuales recibi una nica dosis de citicolina de 300 mg/kg y el otro, una dosis diaria de 300 mg/kg durante tres das, por va intraperitoneal en ambos casos. Se observ una reduccin significativa del volumen del infarto en ambos grupos (20,9 9,7% con dosis nica, p = 0,01; 18,9 11,4% con dosis mltiple, p = 0,008). Los animales tratados con uro cinasa sola, en dosis de 5.000 UI/kg, tambin pre sentaron un menor volumen del infarto (19,5 12,5%; p = 0,01). No obstante, la mayor reduccin del volumen se consigui en el grupo de animales tratados con la combinacin de citicolina y uroci nasa (13,6 9,1%; p = 0,0002). Estos autores con cluyen que la citicolina ofrece un significativo efec to neuroprotector que puede potenciarse con la asociacin con un tromboltico. Tambin se han demostrado efectos sinrgicos de la citicolina con MK801 o dizocilpina [182], lamotrigina [184], fac tor de crecimiento de fibroblastos bsico [183] y ni modipino [185,186] en modelos experimentales de isquemia cerebral. Se ha constatado que la asocia cin de citicolina con hipotermia es ms eficaz que su aplicacin individual en la mejora de la lesin cerebral tras una isquemia focal transitoria [187]. Tambin se conoce que la administracin de citico lina y de clulas madre mesenquimales tiene la mis ma eficacia en cuanto a la recuperacin neurolgi ca, la disminucin de la muerte neuronal y el incre mento de mecanismos reparadores en un modelo de infarto cerebral en ratas, pero su combinacin no aumenta el beneficio [188]. Fresta et al han realizado una serie de experi mentos en modelos de isquemia cerebral transitoria en ratas utilizando la citicolina liposomada, en los que han puesto de manifiesto un significativo incre mento de la supervivencia de los animales tratados con esta formulacin de citicolina [189191] y, ms recientemente, que esta misma formulacin del fr maco reduce de forma significativa el fenmeno de maduracin, es decir, la lesin neurodegenerativa cerebral retardada, que ocurre tras un evento is qumico, lo que conlleva a una mejora significativa del funcionalismo cerebral [192]. Estos resultados concuerdan con los expuestos anteriormente [159], lo que revela que la administracin de citicolina li posomada es ms efectiva que la citicolina no lipo somada.

Figura 6. Efecto de la asociacin de citicolina (CIT) y el activador tisular del plasmingeno recombinante (rTPA) sobre el volumen del infarto en un modelo de ictus emblico en ratas. C250: citicolina, 250 mg/kg; C500: citicolina, 500 mg/kg; rtPA: rtPA, 5 mg/kg.

CIT + rtPA C500 + rtPA C250 + rtPA rtPA CIT C500 C250 Control 0 5 10 15

p < 0,01

p = 0,02

p = 0,054

20

25

30

35

40

Volumen medio del infarto (% sobre el hemisferio afectado)

En los ltimos aos tambin se ha confirmado que la citicolina posee un efecto neuroprotector frente a la lesin neurotxica inducida por cido kanico en clulas retinianas [193196]. Hamdorf y CervsNavarro [197] mantuvieron 48 ratas durante 103 das expuestas a una decre ciente cantidad de oxgeno, es decir, se expusieron a una hipoxia crnica. La citicolina mostr un efecto protector al incrementar la vigilancia en situacio nes de hipoxia moderada (15% de O2). En un poste rior estudio, estos mismos autores [198] analizaron los efectos de la citicolina en ratas Wistar someti das a hipoxia durante cinco meses. Las alteraciones del comportamiento inducidas por la hipoxia se vieron mitigadas en el grupo de animales tratados con citicolina. Interesante fue el hallazgo de que la administracin teraputica de citicolina fue ms efectiva que la administracin profilctica. Adems, en condiciones de hipoxia extrema, la citicolina dej patente un efecto protector, al alargar la super vivencia. Lee et al [199] han demostrado que la citi colina previene el deterioro cognitivo en un modelo de hipoperfusin cerebral crnica en ratas. Por otro lado, Masi et al [200] han mostrado que la citicolina posee un cierto efecto antiagregante pla quetario, que puede suponer un beneficio adicional en el tratamiento de la patologa vascular cerebral. Pinardi et al [201] investigaron, en ratas Sprague Dawley, los efectos de la infusin de citicolina sobre

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la relajacin inducida por la acetilcolina exgena en los lechos vasculares aislados carotdeo externo, que carece de inervacin colinrgica, e interno, que por el contrario posee abundante inervacin coli nrgica. Los cambios en la presin de perfusin se midieron durante una curva de dosisrespuesta a la acetilcolina y tras la perfusin con 1 mg/min/30 min de citicolina. Observaron que la acetilcolina produ ca relajacin en ambos lechos vasculares, lo que indicara la presencia de receptores muscarnicos. En el lecho vascular carotdeo interno la infusin de citicolina durante 30 minutos desplaz significa tivamente hacia la izquierda la curva dosisrespues ta a la acetilcolina, potenciando la relajacin, sin que, en cambio, se contemplara este fenmeno en el lecho carotdeo externo. El efecto de la citicolina se vio enmascarado cuando se infundi conjunta mente con hemicolinio. Segn estos autores, los re sultados sugieren que la citicolina actuara incre mentando los niveles de colina en las terminales colinrgicas y aumentando la sntesis y la liberacin de acetilcolina. Clark et al [202] estudiaron si la citicolina era ca paz de reducir la lesin isqumica y mejorar el re sultado neurolgico funcional en un modelo de he morragia intracerebral en ratones. Seleccionaron 68 ratones albinos suizos y les produjeron una hemo rragia por inyeccin de colagenasa en el ncleo cau dado. Los animales recibieron aleatoriamente solu cin salina o 500 mg/kg de citicolina por va intra peritoneal antes de la administracin de colagenasa y a las 24 y 48 horas. Los ratones se valoraron me diante una escala neurolgica de 28 puntos y fueron sacrificados a las 54 horas, para determinar el volu men del hematoma, la lesin total y la lesin isqu mica circundante. En cuanto a la evolucin neurol gica, los animales tratados con citicolina obtuvieron una mejor puntuacin que los animales tratados con placebo (10,4 2,0 frente a 12,1 2,4; p < 0,01). No se apreciaron diferencias en los volmenes de los hematomas, pero, en los animales tratados con citi colina, se observ una significativa reduccin del volumen de la lesin isqumica circundante: para la citicolina fue de 13,8 5,8 mm3 (10,8 4,3% del he misferio) y para el placebo fue de 17,0 7,1 mm3 (13,3 5,1%); p < 0,05. Segn los autores, estos re sultados apoyan un papel potencial de la citicolina para el tratamiento de la hemorragia intracerebral. Se ha comprobado que los mecanismos de apop tosis desempean un papel primordial en la fisiopa tologa de la lesin isqumica cerebral, tanto expe rimentalmente [203207] como en el ser humano [208,209]. En este sentido, hemos investigado [210] si la citicolina podra influir en los mecanismos

apoptticos tras isquemia cerebral focal. Se realiz un modelo de oclusin distal permanente de la ar teria cerebral media en ratas Sprague Dawley. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos: B + A: citicolina (500 mg/kg) por va intraperito neal 24 y 1 horas antes de la oclusin y 23 horas despus de sta. A: citicolina (500 mg/kg) intraperitonealmente en los 30 minutos siguientes a la oclusin y a las 23 horas de sta. C: solucin salina por va intraperitoneal. D: sham-operated. Se sacrific a los animales a las 12 (7 animales por grupo) y a las 24 horas (7 animales por grupo) tras la oclusin. Se realiz inmunohistoqumica para las procaspasas 1, 2, 3, 6 y 8, utilizando anticuerpos policlonales de cabra, y, mediante electroforesis en gel e inmunotransferencia con anticuerpos para la poliADPribosa polimerasa (PARP), se determina ron sustratos especficos de accin de las caspasas. La isquemia indujo la expresin de todas las pro caspasas y de PARP tanto en la zona de infarto como en la zona de penumbra, a las 12 y a las 24 horas tras la isquemia. La citicolina redujo la expre sin de todas las procaspasas a las 12 y 24 horas tras la isquemia, con excepcin de la procaspasa 3 a las 24 horas en el grupo A y la expresin de PARP (Fig. 7). Los resultados fueron ms evidentes en el grupo B + A, lo que presupone un cierto papel pro filctico de la citicolina. Recientemente se ha com probado que la citicolina es capaz de inhibir ciertas seales intracelulares implicadas en procesos apop tticos [211] y que mantiene estos efectos inhibito rios en diferentes modelos experimentales para es tudiar la apoptosis [128,187,212216]. Tambin se ha comprobado que la citicolina ate na el dao cerebral asociado a la asfixia perinatal [217]. Giralt et al han demostrado que el uso de metaanlisis es una tcnica eficaz para la agrega cin de datos de estudios experimentales de isque mia cerebral. Con el uso de esta tcnica, han confir mado que la citicolina reduce el volumen del infarto y mejora el resultado [218], y apuntan a dosis de 300500 mg/kg como ptimas para convertirlas en su uso clnico [219]. De acuerdo con Drago et al [220], la citicolina es un frmaco de eleccin para el tratamiento de la patologa vascular cerebral, especialmente en su forma crnica, ya que su uso clnico viene justifica do por las acciones farmacolgicas que tiene sobre el sistema nervioso central. En resumen, la citicoli na (Fig. 8):

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Figura 7. Densitometra de las bandas para la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) de la inmunotransferencia en los diferentes grupos de ratas en la zona de infarto y en la zona de penumbra a las 12 y 24 horas de la isquemia. a p < 0,05; b p < 0,025; c p < 0,0001.

Infarto PARP 89 Densidad 89 kDa

Penumbra Tiempo 12 h 24 h

35

25
b b

15
c

b a c

5 Control

Antes + despus Despus tratamiento (grupo A) (grupo B + A)

Control

Antes + despus Despus tratamiento (grupo A) (grupo B + A)

Interfiere positivamente con el metabolismo ener gtico cerebral. Estimula la neurotransmisin central. Activa los mecanismos de reparacin celular. Reduce el volumen de la lesin isqumica. Inhibe la apoptosis asociada a la isquemia. Posee efectos sinrgicos con frmacos trombol ticos y neuroprotectores. Estas caractersticas le confieren un perfil farmaco lgico apto para el tratamiento de la isquemia cere bral [34,35,221,222], incluso se ha postulado su uso en el tratamiento de las complicaciones isqumicas de ciertas enfermedades infecciosas, como la mala ria cerebral [223].

Transmisin sinptica y niveles de neurotransmisores


Ya se ha comentado que la citicolina ejerce alguno de sus efectos a travs de su actuacin sobre los niveles de determinados neurotransmisores. En este aparta do se van a analizar cules son concretamente estos efectos sobre la neurotransmisin. Como se podr comprobar ms adelante, la mayor parte de los estu dios se han centrado en analizar el efecto de la citico lina sobre la transmisin dopaminrgica central. Martinet et al [224] realizaron un estudio en el que determinaron los efectos de la administracin

de citicolina sobre los niveles de noradrenalina, do pamina y serotonina en distintas regiones del cere bro de rata. Para ello, se determin la conversin de la 3Htirosina y del 3Htriptfano, administrados por va endovenosa, en 3Hnoradrenalina, 3Hdopamina y 3Hserotonina, comparando los resultados obteni dos con la administracin de suero salino con los obtenidos tras la administracin de citicolina en dis tintas dosis. El metabolismo de cada neurotransmi sor se estudi en las regiones del cerebro en que ste presenta actividad funcional. As, para las catecola minas, la accin de la citicolina se estudi en el cuerpo estriado, el crtex cerebral y el mesencfalo, mientras que, para la serotonina, se estudi adems el hipotlamo. La velocidad de sntesis de la dopa mina, la noradrenalina y la serotonina se expres como un ndice de conversin igual al cociente en tre la cantidad de neurotransmisor marcado por gramo de cerebro (cpm/g) y la radioactividad espe cfica de la tirosina o el triptfano (cpm/mmol) en el cerebro. Tal y como se muestra en la figura 9, la citi colina increment significativamente el nivel y la ve locidad de sntesis de dopamina en el cuerpo estria do, y fue muy similar el efecto ejercido sobre los ni veles de tirosina. Los niveles de noradrenalina se in crementaron en el crtex, pero no experimentaron modificaciones respecto al control en el tronco ce rebral. En cuanto a los efectos sobre la serotonina,

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Figura 8. Cascada isqumica. Los cuadros ms oscuros indican los lugares en los que se ha comprobado que la citicolina tiene algn efecto farmacolgico.

Isquemia Edema Fallo de bombas inicas ATP captacin glutamato

FSC

Despolarizacin Liberacin glutamato Apertura de canales V-D

glutamato

Excitotoxicidad Entrada Ca2+/Na+ Activacin de fosfolipasas iNOS Radicales libres Destruccin de membrana(s)

Activacin de sistemas de sealizacin intracelular

Apoptosis Respuesta inflamatoria Bloqueo de mecanismos de reparacin celular

se observ que el frmaco provocaba una disminu cin de los niveles y la velocidad de sntesis de este neurotransmisor en el tronco cerebral y el hipotla mo, y no se apreciaron alteraciones en el crtex o el estriado. Segn estos autores, el incremento de la sntesis de dopamina podra atribuirse a un efecto potenciador de la citicolina sobre la actividad de la tirosina hidroxilasa, la cual constituye el paso limi tante de la sntesis de dopamina. Esta activacin de la tirosina hidroxilasa comportara una inhibicin de la recaptacin de dopamina en la sinapsis, accin que se ha comprobado en estudios ex vivo [225,226]. No parece, en cambio, que el aumento observado en la sntesis de dopamina est relacionado con el in cremento del nivel de tirosina, pues sta satura com pletamente la tirosina hidroxilasa en condiciones fi siolgicas. Los efectos de la citicolina sobre la snte sis de dopamina en el estriado son de especial inte rs si tenemos en cuenta que las alteraciones en la sntesis de este neurotransmisor por parte de las neu ronas dopaminrgicas extrapiramidales se encuen tran en el origen de la enfermedad de Parkinson. Saligaut et al [227] consiguieron resultados con cordantes con los anteriores al estudiar la recap tacin de dopamina en sinaptosomas obtenidos a

partir del cuerpo estriado de ratas tratadas previa mente con citicolina. Despus de un tratamiento crnico con este frmaco, se observ una disminu cin de la recaptacin de dopamina por parte de los sinaptosomas, y los autores relacionaron este hecho con el aumento de la actividad de la tirosina hi droxilasa, que conllevara un incremento en la sn tesis de dopamina. Consideran que una modifica cin estructural de las membranas neuronales, fun damentalmente del nivel de fosfolpidos, podra ser uno de los factores responsables de la modificacin de la recaptacin sinaptosomal del neurotransmi sor inducida por citicolina. Tambin se vio que la hipoxia hipobrica antagonizaba el efecto inhibito rio de la citicolina sobre la recaptacin de dopami na por los sinaptosomas. Este antagonismo puede explicarse por el hecho de que la hipoxia disminuye la actividad de la tirosina hidroxilasa, que es una enzima que requiere oxgeno, y contrarresta de este modo la activacin de sta misma ejercida por la ci ticolina, con disminucin de la sntesis de dopami na y el aumento consiguiente de la recaptacin. Es tos mismos autores estudiaron la accin de la citi colina en el sndrome colinrgico experimental, en ratones, inducido por la oxotremorina [228], y de mostraron que el pretratamiento con citicolina no potencia este sndrome, pero inhibe la salivacin inducida por la oxotremorina. La levodopa antago niza los sntomas cerebrales (del tipo tembloraci nesia) inducidos por la oxotremorina; sin embargo, este antagonismo desapareca en los animales tra tados crnicamente con citicolina por va oral, lo que confirma la accin de la citicolina sobre las vas dopaminrgicas. Los efectos de la citicolina pare cen estar mediados por una hipersensibilidad de algunos receptores dopaminrgicos y no por un efecto estimulador directo sobre los receptores do paminrgicos estriatales. En otra serie de experi mentos, estos autores estudiaron los efectos de la citicolina sobre el metabolismo de las catecolami nas, en el estriado y el hipotlamo, en ratas someti das a una hipoxia hipobrica aguda [229]. Los re sultados demuestran que la citicolina contrarresta parcialmente los efectos de la hipoxia sobre la libe racin y el metabolismo de ciertos neurotransmiso res. En otro estudio, Saligaut et al analizaron los efectos de la citicolina en ratas con lesin unilateral del nigroestriado inducida por la 6hidroxidopami na [230]. En los animales lesionados, la administra cin de anfetamina induce un comportamiento cir cular ipsiversivo, mientras que con la administra cin de levodopa y apomorfina este comportamien to circular es contraversivo, el cual parece estar mediado por el desarrollo, en el lado lesionado, de

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una supersensibilidad de los receptores dopaminr gicos postsinpticos. El tratamiento subcrnico con citicolina no indujo efectos en el comportamiento. La citicolina no modific el efecto estimulante de la apomorfina, pero potenci los efectos de la levodo pa y la anfetamina. Estos datos muestran que los efectos de la citicolina estn mediados por un me canismo presinptico. Aunque la potenciacin de la levodopa no pueda explicarse por una activacin de la tirosina hidroxilasa, este efecto parece estar rela cionado con una mejora en la liberacin de dopa mina sintetizada a partir de la levodopa exgena. Cansev et al [231] han confirmado que la admi nistracin perifrica de citicolina incrementa las concentraciones plasmticas de adrenalina y nora drenalina. Agut et al [232] estudiaron indirectamente el efecto de la citicolina sobre la sntesis de dopamina en el cuerpo estriado, a travs de la determinacin de los niveles locales de los metabolitos de la dopa mina en animales a los que se les provocaba un blo queo de los receptores dopaminrgicos mediante la administracin de haloperidol. El pretratamiento con citicolina (100 mg/kg/da durante cinco das) aument significativamente los niveles de cido ho movanlico (HVA) y de cido 3,4dihidroxifenilac tico (DOPAC) en el estriado de los animales trata dos, en comparacin con el grupo control. El incre mento de los niveles de estos metabolitos fue toda va ms intenso en un grupo de animales que reci bi, adems, apomorfina. Los resultados obtenidos en este estudio indican que la citicolina aumenta la sntesis de dopamina en el estriado de ratas en las que se ha inducido experimentalmente una activa cin de dicha sntesis mediante la administracin de haloperidol. Este mismo equipo de investigadores, posteriormente, realiz un estudio para investigar si la citicolina por s sola, sin la provocacin de una mayor demanda de dopamina por parte de los re ceptores dopaminrgicos, determinaba una mayor sntesis de este neurotransmisor, reflejada en un in cremento de los niveles de sus metabolitos principa les, HVA y DOPAC, en el cuerpo estriado [233]. La accin de la citicolina sobre el sistema dopa minrgico tambin se ha estudiado mediante la in vestigacin de sus acciones farmacolgicas en mo delos experimentales que se utilizan a tal efecto, como la hipotermia inducida por apomorfina, la discinesia tarda inducida por haloperidol o la le sin inducida por acrilamida. Agut et al [234] estu diaron el efecto de la administracin de citicolina sobre la hipotermia inducida por apomorfina, que se considera como consecuencia de la accin ago nista de la apomorfina sobre los receptores D2. Los

Figura 9. Influencia de la citicolina (30 mg/kg por va intravenosa) sobre la sntesis de catecolaminas en distintos tiempos despus de su administracin. Los grficos representan las variaciones en los niveles de catecolaminas y en su velocidad de sntesis, en tanto por ciento respecto al control, y en diferentes localizaciones. Cuerpo estriado; Crtex; Tronco cerebral-mesencfalo; a p < 0,1; b p < 0,05; c p < 0,01.

(%) 20

b c

(%) 20
a

(%) 20

10

10

10

0 0 1 2h Niveles de dopamina (%) 20


b

0 0 1 2h Niveles de noradrenalina (%) 20

0 0 1 2h Niveles de tirosina

10

10

0 0 1 2h Velocidad de sntesis de dopamina

0 0 1 2h Velocidad de sntesis de noradrenalina

animales de experimentacin recibieron, adems de apomorfina, haloperidol en una dosis suficiente para bloquear parcialmente la hipotermia inducida por la apomorfina, con el fin de obtener un sistema far macolgico sensible a la accin de la citicolina so bre el sistema dopaminrgico. Un lote de animales recibi una dosis de 100 mg/kg de citicolina por va oral, y a los 30 minutos se administr 0,15 mg/kg de haloperidol por va intraperitoneal. 30 minutos ms tarde se midi la temperatura rectal y se admi nistr 1 mg/kg de apomorfina por va subcutnea. La temperatura rectal se determin nuevamente a los 30, 60 y 90 minutos. Otro grupo de animales re cibi agua en lugar de citicolina, siguiendo el mis mo esquema. Tambin se analizaron los efectos de la citicolina en administracin crnica, en dosis

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Tabla I. Descenso de temperatura para cada lote estudiado referido a tiempo cero, expresado como media para n = 20. Tiempo Lote Frmacos + 30 min Agua (10 mL/kg, VO) Apomorfina (1 mg/kg, SC) Haloperidol (0,5 mg/kg, IP) Citicolina (0,1 g/kg, VO) Apomorfina (1 mg/kg, SC) Haloperidol (0,5 mg/kg, IP) Agua (10 mL/kg/5 das, VO) Apomorfina (1 mg/kg, SC) Haloperidol (0,5 mg/kg, IP) Citicolina (0,1 g/kg/5 das, VO) Apomorfina (1 mg/kg, SC) Haloperidol (0,15 mg/kg, IP) + 60 min + 90 min

1,19 0,23

0,61 0,17

0,19 0,15

1,39 0,18 b

0,74 0,17 a

0,38 0,14 b

1,13 0,22

0,63 0,25

0,26 0,12

1,11 0,25

0,70 0,19

0,41 0,12 b

p < 0,05; b p < 0,01, respecto a su control. IP: intraperitoneal; SC: subcutneo; VO: va oral.

de 100 mg/kg/da por va oral durante 5 das, si guiendo el ltimo da el mismo protocolo que en la administracin aguda. En la tabla I se expone el descenso medio de temperatura observado en cada lote de animales y en los distintos tiempos de eva luacin. La administracin aguda de citicolina pro voca una hipotermia que es significativa para todos los tiempos de control. Con la administracin cr nica slo se consigue un resultado significativo a los 90 minutos. Los autores concluyen que una dosis de 100 mg/kg de citicolina administrada de forma aguda por va oral posee un efecto hipotermizante similar al descrito para diversos agonistas dopami nrgicos. Por otra parte, consideran que el hecho de que la administracin crnica de citicolina slo ori gine una hipotermia significativa en el ltimo de los tiempos analizados refleja, probablemente, que con esta forma de administracin el producto ensayado acta de forma predominante sobre la sntesis de fosfolpidos, ms que sobre la sntesis de acetilcoli na. Esta segunda va de actuacin de la citicolina sera la que predominara con la administracin aguda, pues sta comportara un aprovechamiento relativamente rpido de la colina aportada, que se utilizara para la sntesis de acetilcolina, con lo que se incrementara la actividad de la tirosina hidro xilasa a travs de las interneuronas colinrgicas. En cambio, la administracin crnica del producto comportara una disponibilidad progresivamente mayor de citidina y, consiguientemente, decantara

a la colina cerebral hacia la va de sntesis de CDP colina y fosfolpidos, lo que conllevara indirecta mente un efecto agonista dopaminrgico. Estos au tores, a travs de un estudio que incluye la adminis tracin crnica de haloperidol o agua a un total de 120 animales, han desarrollado un modelo experi mental de discinesia tarda por haloperidol (2 mg/ kg/da durante 7 das) en ratas [235], y han encon trado que la administracin de citicolina ms apo morfina en ratas tratadas con haloperidol produjo una actividad motora semejante a la observada en el grupo que recibi solamente citicolina. Los datos aportados en este estudio muestran que, en un mo delo de hipersensibilidad dopaminrgica inducida por haloperidol, la administracin de citicolina oral induce hipermotilidad; este hecho puede ocasionar un fenmeno de competencia frente a otros agonis tas, y dar origen a la reduccin parcial del efecto de la apomorfina en animales pretratados con citicoli na. En el modelo de lesin inducida por acrilamida, estos mismos autores [236] demuestran que la ad ministracin de dosis bajas de citicolina (50 mg/kg) por va oral se muestra efectiva en la correccin del sndrome neurolgico inducido por acrilamida. Asi mismo, la administracin simultnea de ambas sus tancias, que induce una evidente prdida de peso en el ratn, se ha constatado que provoca una acti vacin del sistema dopaminrgico, como se obser v en los resultados obtenidos con el test de este reotipia apomorfnica.

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Shibuya et al [237] midieron, mediante fluoro metra, los niveles estriatales de dopamina tras la administracin de citicolina (en una nica dosis de 500 mg/kg por va intraperitoneal) y hallaron que se produca un significativo (p < 0,05) incremento de dopamina en el estriado al cabo de una hora de la inyeccin. Por otro lado, Stanzani [238] ha de mostrado que la citicolina posee un efecto neuro protector en la sustancia negra, al observar cmo protege esta zona frente a la lesin inducida por las peroxidasas del rbano (horse radish), al conseguir un nmero superior de clulas supervivientes. Por ceddu y Concas [239] tambin describen un efecto trfico y/o estimulante de la citicolina sobre las neuronas dopaminrgicas nigroestriatales en un modelo de lesin inducida por cido kanico. Exis ten estudios que ponen de manifiesto el efecto pro tector de la citicolina sobre neuronas dopaminrgi cas ante lesiones inducidas por 6hidroxidopamina [240], MPP+ [241,242] y glutamato [242]. Miwa et al [243] sugieren que la citicolina puede actuar como un inhibidor de la recaptacin de dopamina tras la administracin de una dosis nica y que este frmaco puede modificar la actividad de las neuro nas dopaminrgicas a travs de cambios en la com posicin de la membrana neuronal, tras repetidas administraciones. Adems, estos autores encuen tran que la citicolina posee ciertos efectos muscar nicos. En este sentido, Gimnez et al [244] eviden cian que la administracin crnica de citicolina a ratones envejecidos promueve una recuperacin parcial de la funcin de los receptores dopaminr gicos y muscarnicos, que normalmente disminuye con el envejecimiento, y opinan que esta accin se puede explicar de acuerdo con mecanismos que implican la fluidez de la membrana neuronal, coin cidiendo con los resultados obtenidos por Petkov et al [245]. Este ltimo equipo investigador al com parar los efectos de la citicolina con los de los noo trpicos adafenoxato y meclofenoxato sobre los ni veles de las monoaminas bigenas cerebrales nora drenalina, dopamina y serotonina en el crtex fron tal, estriado, hipocampo e hipotlamo de rata [246] encontraron que el adafenoxato incremen taba los niveles de dopamina en el estriado y los disminua en el hipotlamo, aumentaba los niveles de dopamina en el crtex y el hipotlamo y los re duca en el estriado, y elevaba los niveles de seroto nina en el crtex y los disminua en el hipocampo. El meclofenoxato induca un descenso de los nive les de noradrenalina en el crtex y el hipotlamo, aumentaba los niveles de dopamina en el hipocam po y el hipotlamo y los de serotonina en el crtex, estriado, hipocampo e hipotlamo. Recientemente,

se ha demostrado que la administracin de citicoli na tambin incrementa los niveles de dopamina en la retina [247]. Por su parte, la citicolina aumenta los niveles de noradrenalina en el crtex y el hipot lamo, los de dopamina en el estriado y los de sero tonina en el crtex, estriado e hipocampo, y pre senta un perfil ligeramente diferente al de los noo trpicos. Referente a la accin de la citicolina sobre la noradrenalina, tenemos el estudio de Lpez Gon zlezCoviella et al [248], quienes ponen de mani fiesto que la administracin de citicolina incremen ta la excrecin urinaria total de 3metoxi4hidroxi fenilglicol, que refleja la actividad noradrenrgica, en ratas y en humanos, lo que sugiere que la citico lina incrementa la liberacin de noradrenalina. Re cientemente, tambin se ha demostrado experi mentalmente que la citicolina es capaz de influir en la relacin entre aminocidos excitadores (gluta mato) e inhibidores cido gammaaminobutrico (GABA) en el crtex cerebral de la rata [249]. En una serie de experimentos se ha valorado el poten cial de la citicolina para producir una activacin co linrgica central, y se ha demostrado que la admi nistracin intracerebroventricular de citicolina pro duce un incremento de los niveles de vasopresina [250] y de otras hormonas hipofisarias [251], prin cipalmente debido a la activacin colinrgica cen tral. Adems, se ha probado que la citicolina tiene un efecto presor en casos de animales hipotensos [252] o, incluso, en casos de hipotensin por shock hemorrgico [253,254], al haberse producido un cierto efecto histaminrgico central [255]. Se ha en fatizado, otra vez, el efecto activador colinrgico central que ejerce la citicolina. Este efecto se ha in volucrado en la explicacin de los efectos cardio vasculares [256258] y metablicos [259261]. Ilcol et al [262] han observado que el tratamiento con ci ticolina altera las reacciones lipdicas en suero a la endotoxina y previene la lesin hepatorrenal du rante la endotoxemia mediante un mecanismo que involucra receptores nicotnicos. Yilmaz et al [263] muestran que la administracin de citicolina res taura las hemostasis primaria, secundaria y tercia ria y que previene el desarrollo de la coagulacin intravascular diseminada durante una endotoxemia experimental en perros, y apuntan hacia un posible incremento de la actividad colinrgica, tanto neu ronal como no neuronal, para explicar este efecto. Se han descrito efectos antinociceptivos de la ci ticolina, que involucraran al sistema colinrgico [264,265], receptores opiodes y GABA [266] y la ac tividad de la Na+/K+ ATPasa [267]. En resumen, se han estudiado los efectos de la citicolina en los modelos experimentales que se uti

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lizan para revelar las acciones farmacolgicas sobre el sistema dopaminrgico. Se ha demostrado que la citicolina acta como un agonista dopaminrgico, y es especialmente significativo su efecto sobre los niveles de dopamina y sus metabolitos en el cuerpo estriado. Los resultados obtenidos indican que, con la administracin de citicolina, se incrementa la sntesis de dopamina estriatal, probablemente a tra vs de una activacin de la tirosina hidroxilasa. El aumento de los niveles de dopamina estara deter minado, en parte, por una inhibicin de su recapta cin, posiblemente relacionada con la accin de la citicolina sobre la sntesis de fosfolpidos. Adems, la citicolina tambin tiene ciertos efectos sobre las otras monoaminas (serotonina y noradrenalina), sobre receptores muscarnicos y nicotnicos y sobre el glutamato, los opioides y el GABA.

Rendimientos de aprendizaje, memoria y envejecimiento cerebral


Se ha demostrado que una hipoxia hipobrica dis minuye los rendimientos de aprendizaje en ratas sometidas a un condicionamiento de evitacin por sonido y que es posible antagonizar este efecto me diante un pretratamiento con apomorfina o con otros agonistas dopaminrgicos. Estos efectos de la hipoxia aparecen ligados a una inhibicin del meta bolismo de las catecolaminas cerebrales, que sera, en ltimo trmino, responsable de una hipoestimu lacin de los receptores dopaminrgicos postsinp ticos centrales. Partiendo de estas premisas, Sali gaut y Boismare [173] realizaron un estudio sobre los efectos de la administracin de citicolina en los rendimientos de aprendizaje en ratas sometidas a una hipoxia hipobrica. En condiciones de hipoxia, se administr citicolina (en dosis de 300 mg/kg/da durante 12 das) a un grupo de ratas que, en los l timos 5 das de tratamiento, estaban sometidas a pruebas de aprendizaje de un condicionamiento de evitacin por sonido. Los efectos observados en este grupo se compararon con los observados en otro que recibi 0,5 mg/kg de apomorfina 30 minu tos antes de cada sesin diaria de condicionamien to, y con los constatados en animales que recibieron ambos tratamientos. Un grupo de animales sirvi como testigo, recibiendo, en las mismas condicio nes experimentales, una solucin de cido ascrbi co. Se observ que la citicolina restaura parcial mente los rendimientos de aprendizaje. El mismo efecto, aunque en menor grado, se aprecia con la administracin de apomorfina y con la administra cin conjunta de ambos frmacos. Estos resultados indican que con la administracin de citicolina se

contrarrestan, al igual que con los agonistas dopa minrgicos, los efectos de la hipoxia. Ya se ha co mentado el efecto protector de la citicolina frente al deterioro cognitivo inducido por la hipoperfusin cerebral crnica [199]. Drago et al [268] administraron intraperitoneal mente 1020 mg/kg/da de citicolina durante 20 das a ratas macho Sprague Dawley de 24 meses de edad y pertenecientes a una cepa que presenta dfi cits cognitivos y motores. El frmaco tambin se administr a ratas con alteraciones del comporta miento inducidas farmacolgicamente, mediante una nica inyeccin de escopolamina (un antago nista colinrgico), mediante la exposicin prenatal a metilazoximetanol o mediante inyecciones bilate rales de cido kanico en los ncleos basales mag nocelulares. En todos los casos la citicolina mejor los rendimientos de aprendizaje y memoria, evalua dos con pruebas de evitacin activa y pasiva. En el grupo de ratas viejas se apreci, adems, una mejo ra en la capacidad motora y de la coordinacin. Para estos autores, estos resultados indican que la citicolina afecta a los mecanismos centrales involu crados en los comportamientos cognitivos, proba blemente a travs de una accin colinrgica. En un modelo de deterioro de la memoria indu cido por escopolamina, Petkov et al [269] constata ron que la citicolina era capaz de prevenir la amne sia inducida por escopolamina. Posteriormente, Mosharrof y Petkov [270] demostraron que la citi colina en dosis de 100 mg/kg prevena completa mente la amnesia inducida por escopolamina, as como la asociacin de 50 mg/kg de citicolina con 500 mg/kg de piracetam, que produca, adems, un incremento significativo de la retencin. Los autores sugieren que este efecto viene mediado por las ac ciones del frmaco sobre la neurotransmisin. La citicolina acta como un frmaco potenciador de la memoria y este efecto es particularmente pronun ciado en animales con dficits de memoria [271]. Por otro lado, lvarez et al [272] han evidenciado que la citicolina antagoniza la amnesia inducida por bromacepam en ratas. Bruhwyler et al [273], por su parte, han comprobado que la administracin cr nica de citicolina posee efectos facilitadores sobre los procesos de aprendizaje y memoria del perro, sin afectar a las capacidades establecidas y sin mostrar, en este modelo, efecto alguno sobre los sistemas motor, neurovegetativo y motivacional, lo que, se gn los autores, constituye un argumento a favor de la selectividad de la accin del frmaco en los proce sos de memoria. Incluso se ha demostrado que la citicolina posee un efecto protector de los trastor nos mnsicos en animales envejecidos [274] y en

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animales en situacin de aislamiento [275] cuando se administra como un suplemento en la dieta, as como en ratas espontneamente hipertensas [276]. Muchos son los cambios morfolgicos, neuro qumicos y fisiolgicos que caracterizan el envejeci miento cerebral en los mamferos. Existe un acuer do general entre los investigadores sobre la existen cia de alteraciones ligadas a la edad de determina dos parmetros neuroqumicos, como la actividad enzimtica, la unin a receptores y la neurotrans misin. Hay evidencias bioqumicas de que existe un componente de disfuncin colinrgica y de alte racin del metabolismo fosfolipdico cerebral en la fisiopatologa del envejecimiento cerebral [1,4,5]. De Medio et al [277] investigaron los efectos de la citicolina sobre los cambios del metabolismo lipdi co cerebral durante el envejecimiento. As, midie ron la sntesis lipdica in vivo en diferentes reas cerebrales de ratas macho de 12 meses de edad. Ad ministraron, mediante inyeccin en el ventrculo cerebral lateral, una mezcla de (23H)glicerol y (Me 14C)colina, como precursores lipdicos, y midieron, al cabo de una hora de la administracin del isto po, la incorporacin de estos precursores en las fracciones lipdica total, de intermediarios hidroso lubles y de fosfolpidos de colina. En otra serie de experimentos se inyect citicolina intraventricular mente a las ratas envejecidas 10 minutos antes del sacrificio, y se realizaron los mismos ensayos de ra dioactividad descritos. La distribucin de la radio actividad contenida en la citicolina en el cerebro 10 minutos despus de su administracin muestra un enriquecimiento, en las reas estudiadas, de los nu cletidos y de los compuestos hidrosolubles rela cionados. La incorporacin de glicerol marcado, que est muy disminuida en las ratas envejecidas, se vio incrementada en todas las reas. La incorpo racin de colina marcada tambin disminuye con el envejecimiento y la citicolina consigue incrementar esta incorporacin en el crtex. Como consecuen cia, la razn 3H/14C se vio aumentada en los lpidos totales y en la fosfatidilcolina y los plasmalgenos de colina tras el tratamiento con citicolina. Siguien do esta lnea de investigacin, Lpez GonzlezCo viella et al [278] estudiaron los efectos de la citicoli na administrada por va oral sobre el contenido ce rebral de fosfolpidos en ratones. Estos autores su plementaron la dieta de los animales con 500 mg/ kg/da de citicolina durante 27 meses en ratones de 3 meses y durante 90, 42 y 3 das en ratones de 12 meses, y midieron entonces los niveles de fosfatidil colina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y el contenido de fosfatidilinositol ms cido fosfatdico en el crtex cerebral. Tras 27 meses de tratamiento

Figura 10. Efecto de la administracin crnica de citicolina sobre los niveles cerebrales de fosfolpidos en ratones de 30 meses de edad, que recibieron un suplemento diettico con citicolina (500 mg/kg/da) o placebo durante 27 meses. a p < 0,05; b p < 0,01.

Placebo 250
a

Citicolina

200

150

100

50

Fosfatidilcolina

Fosfatidiletanolamina

Fosfatidilserina

Fosfatidilinositol + cido fosfatdico

los niveles de fosfatidilcolina y de fosfatidiletanola mina se incrementaron significativamente un 19 y un 20% respectivamente, mientras que el nivel de fosfatidilserina se increment un 18%, aunque no se alcanz significacin estadstica (Fig. 10). Elevacio nes similares se observaron cuando los animales de 12 meses recibieron tratamiento durante 3 meses, pero no con perodos de tratamiento ms cortos. Estos resultados sugieren que la administracin crnica de citicolina puede tener importantes efec tos sobre la composicin fosfolipdica cerebral, que pueden ser responsables, en parte, de la eficacia te raputica comunicada de este frmaco. En este sen tido tenemos el trabajo de Wang y Lee [279], quie nes han obtenido resultados similares. Plataras et al [280] han constatado que la citicolina es capaz de restaurar la actividad de la acetilcolinesterasa hipo cmpica y la actividad de las bombas de Na+/K+, involucrando estos mecanismos en la mejora en los rendimientos de memoria que ejerce la citicoli na. Gimnez et al [281] han demostrado que la citi colina, administrada durante dos meses a ratas en vejecidas, produce una significativa activacin de la CTPfosfocolina citidiltransferasa, lo que para los autores explicara los efectos reparadores del fr maco sobre las membranas lesionadas de los ani

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males envejecidos. Este mismo equipo investigador ha profundizado en los efectos de la citicolina sobre la actividad de este sistema enzimtico, y han de mostrado que adems del efecto sobre el metabo lismo fosfolipdico tambin ejerce un efecto regula dor sobre los niveles del factor activador plaqueta rio en el cerebro [282,283]. Todos estos efectos se producen sin que se alteren los niveles plasmticos de homocistena, conocido factor de riesgo [284]; pero, adems, la citicolina tambin ofrece unas ac ciones beneficiosas sobre el metabolismo cerebral de cidos nucleicos y protenas [279,285287], so bre receptores dopaminrgicos, muscarnicos y ni cotnicos [256] y sobre las alteraciones neuroendo crinas y neurosecretoras [288290] en modelos ex perimentales de envejecimiento, as como un efecto neuroprotector frente a agresiones neurotxicas [291293], un efecto inmunomodulador [294] y un efecto antiapopttico [295] en diversos modelos de neurodegeneracin. Por estas acciones, en diversos estudios, se han demostrado los efectos positivos de la citicolina sobre el aprendizaje y la memoria de animales envejecidos [273, 296298]. Tomando esto como base y sus efectos sobre la neuroplasticidad [299] y sobre la diferenciacin y proliferacin de c lulas astrogliales [10,300], se postula su uso en pro cesos neurodegenerativos, aunque, por ejemplo, no ha mostrado ningn efecto protector en un modelo de enfermedad de Huntington [301].

Sndrome de abstinencia experimental e intoxicaciones


Si se inyectan 300 mg de citicolina por va intraca rotdea en el gato, se obtienen unos efectos anlo gos a los observados con la administracin de 2 mg de morfina por la misma va. El animal da sntomas de furia y de alerta, y el rabo se coloca en posicin rgida y erecta. Este hallazgo hizo pensar que am bas sustancias podran presentar algn paralelismo en sus efectos en los neurorreceptores de los opi ceos endgenos y que la administracin de citicoli na podra tener utilidad en el sndrome de absti nencia por opiceos, al frenar los efectos de la inte rrupcin brusca del frmaco [302]. Tornos et al [303] estudiaron los efectos de la administracin de citicolina sobre el sndrome de abstinencia experi mental mediante el anlisis de diversos mtodos, como el jumping-test en ratones y los estudios de comportamiento y de las modificaciones de la tem peratura corporal en la rata. El sndrome de absti nencia, provocado por la administracin de naloxo na a ratones morfinodependientes, fue valorado por el nmero de saltos efectuados por los anima

les; hubo un descenso en la intensidad en el grupo de animales tratados con 2 g/kg de citicolina por va oral, en comparacin con el grupo control de animales no tratados. Esta menor intensidad del sndrome de abstinencia se manifest por un des censo del 39% en el promedio de saltos efectuados por los animales en los 10 minutos siguientes a la administracin del antagonista opiceo. Anloga mente, en el estudio de comportamiento en ratas morfinodependientes, se comprob que la adminis tracin de una dosis oral de 2 g/kg de citicolina, si multneamente con la naloxona, es capaz de dismi nuir significativamente la agudeza de las manifesta ciones que caracterizan el cuadro de abstinencia provocado. En cuanto a la hipotermia causada por la administracin de naloxona en ratas morfinode pendientes, la administracin de una dosis oral ni ca de citicolina neutraliza casi por completo dicho efecto. Hallazgos caractersticos de la fetopata alcoh lica son el retraso en la maduracin y el desarrollo tardo de las dendritas en el neocrtex, el hipocam po y el cerebelo. Basndose en estos datos, Patt et al [304] realizaron un estudio para investigar los efec tos de la citicolina sobre las clulas de Purkinje de ratas recin nacidas de madres alcohlicas. Se de mostr cmo este agente estabilizador de las mem branas neuronales reduce el efecto nocivo del alco hol sobre el sistema nervioso central. Petkov et al [305] tambin han demostrado que la citicolina dis minuye los dficits mnsicos en ratas expuestas pre y posnatalmente al alcohol, lo que podra estar en relacin con los efectos beneficiosos sobre la snte sis y la liberacin de acetilcolina que se han confir mado mediante microdilisis cerebral en ratas ex puestas crnicamente al alcohol [306,307]. Asimis mo, la citicolina ha mostrado un efecto protector en la intoxicacin nicotnica [308].

Toxicidad
Toxicidad aguda
La toxicidad aguda por administracin nica de ci ticolina se ha estudiado en diversas especies anima les y por distintas vas de administracin. La dosis letal 50% (DL50) por va intravenosa en el ratn, la rata y el conejo es 4,6, 4,15 y 1,95 g/kg, respecti vamente [309,310]. Por va oral, la DL50 es de 27,14 g/kg en el ratn y de 18,5 g/kg en la rata [311]. La DL50 de citicolina por va intravenosa resulta ser unas 44 veces superior a la DL50 del clorhidrato de colina, en dosis equivalentes, y se ha constatado

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que dosis de colina que producen crisis colinrgicas no dan lugar a signo alguno de toxicidad cuando se administran dosis equivalentes de citicolina [312, 313]. Ello indica que la administracin de citicolina comporta unas consecuencias metablicas clara mente diferenciadas de las que presenta la adminis tracin de colina exgena. La administracin por va oral de 2.000 mg/kg de citicolina fue bien tole rada [314].

se ve influida por la ratio calcio:fsforo de la dieta. Este fenmeno se podra explicar de acuerdo a que un consumo elevado de citicolina podra dar lugar a un incremento de la ingesta de fsforo [314].

Teratogenicidad
Se administr citicolina a conejos albinos en una dosis de 800 mg/kg durante la fase de organogne sis, es decir, desde el da 7 de gestacin al 18. Los animales fueron sacrificados el da 29 y se realiz un minucioso examen de los fetos y de sus madres. No se observaron signos de toxicidad materna ni embriofetal. Los efectos sobre la organognesis fue ron inapreciables; se apreci, slo en un 10% de los fetos tratados, un ligero retraso en la osteognesis craneal [datos no publicados].

Toxicidad subaguda
La administracin intraperitoneal a la rata de do sis de hasta 2 g/kg/da de citicolina durante 4,5 se manas no dio lugar a signos clnicos de toxicidad ni a modificaciones significativas de los parme tros hematolgicos, bioqumicos o histolgicos ana lizados. Slo se observ una ligera disminucin de la ingesta y de la ganancia de peso a partir de las dos semanas del estudio [311]. Resultados anlo gos ofreci la administracin subcutnea a la rata macho de hasta 1 g/kg/da durante 4 semanas [310]. La administracin por va oral de 1,5 g/kg/da a la rata durante 30 das no ocasion alteraciones ponderales, hematolgicas, bioqumicas o histol gicas [315].

Farmacocintica
Curvas de niveles plasmticos. Biodisponibilidad
Se administr citicolina marcada (metil 14C) en ra tas en dosis de 4 mg/kg mediante inyeccin en la vena yugular y por va oral, mediante sonda naso gstrica [317]. Los resultados obtenidos, expresa dos en forma de porcentaje de radioactividad en 10 mL de sangre para cada una de las vas de adminis tracin, se muestran en la tabla II. A partir de estos datos se calcul la biodisponibilidad de la va de ad ministracin oral respecto a la endovenosa, y se vio que aqulla result ser prcticamente la unidad, lo que est en consonancia con el hecho constatado en el mismo estudio de que no se encuentra radio actividad residual en las heces eliminadas durante las 72 horas posteriores a la administracin oral. Lpez GonzlezCoviella et al [318] estudiaron los efectos de la citicolina sobre los niveles plasm ticos de citidina, colina y CDPcolina en volunta rios sanos, que recibieron la sustancia por va oral o va endovenosa, y en ratas, por va endovenosa. Dos horas tras la administracin de una dosis oral nica de 2 g de citicolina, los niveles plasmticos de coli na se incrementaron un 48%, y los de citidina, un 136% (Fig. 11). En los individuos que recibieron tres dosis de 2 g en intervalos de 2 horas, la colina plas mtica alcanz un pico, aproximadamente del 30% del valor basal, a las 4 horas de la administracin de la dosis inicial de citicolina, mientras que los nive les plasmticos de citidina se incrementaron hasta las 6 horas (Fig. 12), y fueron 5 veces superiores al nivel basal (p < 0,001). La citicolina administrada por va endovenosa fue rpidamente hidrolizada,

Toxicidad crnica
Los estudios de toxicidad crnica por va oral (1,5 g/ kg/da durante 6 meses en perros) e intraperitoneal (1 g/kg/da durante 12 semanas en ratas) no revela ron tampoco anomalas significativas en relacin con la administracin del frmaco [310,316]. La ad ministracin intravenosa de 300500 mg/kg/da de citicolina durante 3 meses en perros slo ocasion manifestaciones txicas inmediatamente despus de la inyeccin, como vmitos, diarreas y sialorrea ocasionales [313]. En un estudio en ratas, la admi nistracin por va oral de 100, 350 y 1.000 mg/kg/ da durante 90 das no supuso un incremento de mortalidad. En machos se observ un incremento ligeramente significativo de la creatinina srica (350 y 1.000 mg/kg/da) y un descenso del volumen de orina (todos los grupos). En hembras, se observ un incremento ligeramente significativo en el re cuento de leucocitos y linfocitos (1.000 mg/kg/da) y del nitrgeno ureico en sangre (100 y 350 mg/kg/ da). Se encontr un incremento dependiente de la dosis de la mineralizacin tubular renal, sin cam bios inflamatorios ni degenerativos, en todas las hembras tratadas con las diferentes dosis y en dos machos tratados con 1.000 mg/kg/da. La minera lizacin renal en ratas, especialmente en hembras,

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Tabla II. Cintica sangunea de la radioactividad total despus de la administracin por va oral y endovenosa a ratas macho de 4 mg/kg de (metil 14C)citicolina. Se indica el porcentaje de radioactividad (media desviacin estndar) respecto de la total administrada. Tiempo 10 min 20 min 30 min 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 24 h Va oral 0,26 0,12 0,40 0,02 0,74 0,01 1,32 0,40 2,33 0,63 3,31 0,86 3,57 0,88 4,17 0,83 4,18 0,03 3,81 0,73 2,48 0,40 Va endovenosa 3,05 0,24 2,59 0,31 1,47 0,22 1,40 0,02 2,84 0,02 2,50 0,05 2,77 1,00 3,37 0,31 3,68 0,02 3,12 0,19

tanto en humanos como en ratas [319]. En indivi duos sanos que reciben una infusin de citicolina de 3 g en 500 mL de suero salino fisiolgico durante 30 minutos, los niveles de CDPcolina son casi in detectables inmediatamente despus de finalizar el perodo de infusin, cuando los niveles plasmticos de citidina y colina alcanzan un pico, aunque su concentracin permanece elevada significativamen te hasta las 6 horas de iniciada la infusin (Fig. 13). Estas observaciones muestran que la citicolina, ad ministrada por va oral o por va endovenosa, se convierte en dos metabolitos circulantes principa les, citidina y colina, si bien en el ser humano la ci tidina en el plasma se transforma en uridina, que es como circula, y en el cerebro se transforma en tri fosfato de uridina, el cual se convertir en CTP en las neuronas [320].

Difusin tisular y distribucin. Transporte y metabolismo


La difusin tisular de citicolina y sus componentes se ha estudiado en ratas, a las que se administr, por va endovenosa, (metil 14C, 53H)citicolina, mar cada en la fraccin de colina y en la fraccin de citi dina [321,322]. En la misma batera de pruebas se determinaron los niveles de radioactividad en plas

ma durante 30 minutos despus de la administra cin, as como la excrecin renal y fecal, durante 48 horas, de los metabolitos marcados. Se encontr que, ya 2 minutos despus de la inyeccin, se halla ba en plasma menos del 10% de la radioactividad administrada. Por otra parte, la radioactividad ex cretada por el rin durante las primeras 48 horas slo representa el 2,5% del 14C y el 6,5% del 3H ad ministrados. La excrecin fecal, en el mismo inter valo de tiempo, no superaba el 2% de la dosis admi nistrada. Estos resultados sugieren que la citicolina difunde rpidamente hacia los tejidos tras su admi nistracin, los cuales la utilizan activamente. La fi gura 14 muestra los niveles de radioactividad en contrados en el hgado, cerebro y rin, en distintos tiempos, tras la administracin endovenosa de citi colina doblemente marcada. De especial inters es la evolucin de los niveles en el cerebro; se observa que la incorporacin de la radioactividad en este rgano aumenta progresivamente durante las pri meras 10 horas posteriores a la administracin del frmaco y que los niveles alcanzados persisten, sin disminuir, al cabo de 48 horas. En un grupo de animales se determinaron los ni veles de radioactividad correspondientes a los com puestos marcados presentes en el cerebro a las 0,5, 1, 4 y 48 horas de la administracin de citicolina doblemente marcada. Se observ que la radioacti vidad cerebral correspondiente al 3H se concentra ba principalmente en los nucletidos citidnicos al principio, para posteriormente concentrarse en los cidos nucleicos. Por lo que respecta a los com puestos marcados con 14C, los mayores niveles co rrespondieron inicialmente a la betana, la colina y la fosforilcolina, mientras que a las 4 horas la 14C metionina y los 14Cfosfolpidos representaban el 26,4 y el 24,2% respectivamente de la radioactividad cerebral total correspondiente al 14C. A las 48 ho ras, esta radioactividad se concentraba principal mente en los fosfolpidos y las protenas. Se advir ti, por lo tanto, que los fosfolpidos marcados au mentaban continuamente en las 48 horas siguientes a la administracin de citicolina doblemente mar cada. Como se observa en la figura 15, este incre mento es rpido en las primeras 5 horas y ms lento posteriormente. En otra batera de pruebas, tras la administra cin de (metil 14C)citicolina, se determin la pre sencia del frmaco en diversas reas cerebrales y su distribucin en las ultraestructuras cerebrales [323 327]. En un estudio, realizado con autorradiografa de alta resolucin en el cerebro de ratn, a las 24 horas de la administracin de citicolina marcada [323], se observ que el marcador radioactivo se in

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corporaba ampliamente a las distintas reas cere brales estudiadas crtex cerebral, sustancia blanca y ncleos grises centrales, se encontraba tanto en los espacios intra como extracelulares y su presen cia destacaba en las membranas celulares. Reali zando el mismo modelo experimental, pero a los 10 das de la administracin del frmaco marcado [324], se apreci una concentracin de la radioacti vidad en las zonas ms mielinizadas, as como una marcada captacin por parte de las clulas de Pur kinje cerebelosas. Utilizando la autorradiografa de baja resolucin, se analiz la distribucin de la ra dioactividad de citicolina marcada en el cerebro de rata a las 5 y 24 horas de la administracin del fr maco [325], y se hall que, a las 24 horas, la mayor parte de la radioactividad se detecta intracelular mente. En otro estudio se analiz la incorporacin de la radioactividad procedente de la (metil 14C)ci ticolina, tras su administracin por va oral a ratas Sprague Dawley macho, en las diferentes fracciones fosfolipdicas cerebrales [326]. Un 62,8% de la ra dioactividad total determinada en el cerebro se en cuentra formando parte de fosfolpidos cerebrales, especialmente fosfatidilcolina y esfingomielina, lo que demuestra que la citicolina administrada por va oral tiene efecto sobre la sntesis de los fosfolpi dos estructurales de la membranas celulares. Estos resultados coinciden con los obtenidos por Aguilar et al [327], quienes probaron que la radioactividad procedente de citicolina marcada se asociaba a las membranas citoplasmtica y mitocondrial, en ho mogenado de cerebro. En conclusin, estos estudios demuestran que la citicolina se distribuye ampliamente en las estruc turas cerebrales, con una rpida incorporacin de la fraccin colina en los fosfolpidos estructurales y de la fraccin citosina en los nucletidos citidnicos y los cidos nucleicos. La citicolina alcanza el cere bro y se incorpora activamente en las membranas celulares, citoplasmtica y mitocondrial, formando parte de la fraccin de los fosfolpidos estructurales [319,328,329].

Figura 11. Concentraciones plasmticas de colina y citidina inmediatamente despus de la administracin de una nica dosis de 2 g de citicolina por va oral a humanos.

30 Colina Citidina Concentracin plasmtica (M) 25

20

15

10

5 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo transcurrido (h)

Figura 12. Niveles plasmticos de colina y citidina tras la administracin de tres dosis consecutivas de 2 g de citicolina por va oral a humanos.

30 Concentracin plasmtica (M) 25 20 15 10 5 0 Colina Citidina

Va y cintica de eliminacin
Cuando se administra citicolina marcada, ya sea por va oral o bien por va endovenosa, se observa una eliminacin muy lenta de la radioactividad, que se produce por va urinaria, fecal y por el CO2 espira do [330]. En la figura 16 se muestra la excrecin total de la radioactividad durante cinco das despus de la ad ministracin, por va oral, de 14Cciticolina a volun tarios sanos. La tabla III recoge los principales da

Tiempo transcurrido (h)

tos referentes a la cintica de eliminacin del pro ducto. En la eliminacin urinaria del frmaco se distin guen dos fases: una primera fase de unas 36 horas, durante la cual la velocidad de excrecin disminuye rpidamente, y una segunda fase en la que la veloci

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Tabla III. Parmetros ms significativos de la cintica de eliminacin de la 14C-citicolina despus de su administracin por va oral. Los datos expresan la media de seis individuos. CO2 Velocidad mxima de excrecin (% dosis/h) Momento de mxima excrecin (h) Primera fase de eliminacin Vida media aparente (h) Velocidad de eliminacin aparente (% dosis/h) Segunda fase de eliminacin Vida media aparente (h) Velocidad de eliminacin aparente (% dosis/h) 56,22 33,39 0,030 0,049 71,08 58,16 0,013 0,006 19,39 6,63 0,039 0,014 2,58 0,60 0,279 0,055 6,62 1,28 0,107 0,017 1,22 0,59 1,60 0,73 Orina 0,159 0,084 1,3 0,8 Heces 0,021 0,008 56 18

dad de excrecin se reduce mucho ms lentamente. Lo mismo sucede con el CO2 espirado, cuya veloci dad de eliminacin disminuye rpidamente durante las primeras 15 horas, aproximadamente, para dis minuir ms lentamente con posterioridad.

Experiencia clnica
Traumatismos craneoenceflicos y secuelas
En los estudios experimentales anteriormente des critos se ha comprobado que la administracin de citicolina da lugar a una regresin significativa del edema cerebral y a una mejora del trazado electro encefalogrfico y de la alteracin de la conciencia, as como de la calidad de la supervivencia. El efecto sobre el nivel de conciencia es atribuible a la accin facilitadora de la reaccin electroencefalogrfica del despertar, provocada por la estimulacin del sistema reticular activador ascendente, en el tronco cerebral. Con estas premisas experimentales, se han lleva do a trmino numerosos estudios clnicos, a fin de comprobar si estos efectos tienen alguna traduc cin en el tratamiento de los pacientes afectos de traumatismo craneoenceflico (TCE). En 1967, Moriyama et al [331] publicaron su es tudio sobre los efectos de la citicolina en 25 pacien tes con traumatismo craneal y depresin del nivel de conciencia, y demostraron su eficacia (con la re cuperacin de los sntomas clnicos neurolgicos y del estado de conciencia en el 70% de los casos) y la perfecta tolerancia del producto, sin que se consta tase efecto secundario alguno.

Ayuso y Saiz [332] realizaron un estudio doble ciego sobre el valor de la citicolina en la disfuncin mnsica inducida por el electroshock bilateral, en una serie de 22 enfermos ingresados por una depre sin endgena. El grupo que recibi el medicamen to activo present una menor reduccin del rendi miento de la memoria, tras cuatro sesiones de electroshock, en comparacin con el grupo control, lo que demuestra la utilidad de la citicolina en el tra tamiento de pacientes con trastornos de la memo ria de base orgnica. De la Herrn et al [333] compararon los efectos de la administracin de citicolina en una serie de 50 pacientes con deterioro del nivel de conciencia, que en 32 casos era de origen traumtico, con otra serie de enfermos de caractersticas similares y que reci ban el tratamiento habitual. El 34% de los pacientes recuperaba la conciencia en las primeras 48 horas. A los pocos das, el 66% de los pacientes haba recu perado la conciencia; estos resultados fueron supe riores a los obtenidos en el grupo control. Con estos resultados demostraron cmo la citicolina reactiva y acelera la normalizacin del estado de conciencia en los pacientes afectos de TCE. Carcassonne y LeTourneau [334] realizaron un estudio doble ciego, en una serie de 43 nios con trastorno verdadero de la conciencia de causa trau mtica, habiendo descartado los casos de gravedad y los que precisaban tratamiento quirrgico. Tras el anlisis de los resultados obtenidos, llegaron a las siguientes conclusiones sobre la citicolina: Es perfectamente tolerada, tanto local como ge neralmente. Acelera significativamente la recuperacin de un estado de conciencia normal.

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Acelera la desaparicin de los trastornos neuro psquicos y de los trastornos de la electrognesis cerebral. Confiere una mejor calidad a la evolucin de los pacientes. Espagno et al [335] compararon los efectos de la ci ticolina frente al grupo placebo, en una serie de 46 pacientes que haban sufrido un TCE. Plantearon un estudio doble ciego, en el que 22 pacientes reci bieron 250 mg/da de citicolina por va parenteral, durante 20 das, y 24 pacientes, el placebo. Los re sultados obtenidos mostraron que en los comas li geros la citicolina aceleraba significativamente (p < 0,05) la recuperacin de la conciencia, mientras que en los comas ms graves y con la dosis adminis trada, que hoy se considera muy insuficiente la ci ticolina mejoraba el pronstico, de forma que el 75,2% de los pacientes del grupo placebo presenta ba una recuperacin tarda (> 15 das) de la con ciencia o evolucin a muerte; en cambio, en el gru po tratado con el producto activo, la recuperacin del coma por encima del da 15 se dio en el 31% de los casos y la incidencia del coma prolongado o muerte fue del 12,5%. En conclusin, la citicolina condicionaba una recuperacin ms precoz de la conciencia y un mayor nmero de mejoras clnicas y electroencefalogrficas, y, por otro lado, destaca ba su perfecta tolerancia. Richer y Cohadon [336] efectuaron un estudio doble ciego en un grupo de 60 pacientes con coma de etiologa traumtica, distribuidos en dos grupos homogneos: el que reciba el medicamento activo y el placebo. En cuanto a la duracin del coma, a los 60 das el nmero de pacientes que haba recu pe rado la conciencia era significativamente mayor (p < 0,01) en el grupo tratado con citicolina. A los 90 das haba una mayor recuperacin (p < 0,04) del dficit motor en el grupo tratado con citicolina. Tambin se comprob que, en el grupo del activo, se aceleraba de forma significativa la recuperacin de la marcha. En consecuencia, a los 60 das haba una reinsercin socioprofesional mayor en el grupo tratado con citicolina (p < 0,06). As se puso en evi dencia el efecto limitador de la duracin del coma postraumtico que tiene la citicolina, as como su participacin en la restauracin de los dficits liga dos a las lesiones enceflicas que acompaan a es tos comas. En cambio, la mortalidad no se vio alte rada por los tratamientos. Lecuire y Duplay [337], en un ensayo doble cie go, compararon los efectos de la citicolina (en dosis de 750 mg/da por va endovenosa) con los del me clofenoxato (en dosis de 3 g/da por va intraveno

Figura 13. Concentraciones de colina, citidina y CDP-colina en plasma humano tras la infusin intravenosa de una solucin de citicolina (3 g/500 mL de solucin salina fisiolgica).

160 140

6 5

120 100 80 60 40 20 0 30 min 1 h 3h 6h 1 0 4 3 2

Colina (M)

Citidina (M)

CDP-colina (M)

sa) en un grupo de 25 pacientes. El anlisis de los resultados demostr una mejora significativa en el grupo de pacientes tratados con citicolina, sobre todo en lo referente a la recuperacin de la con ciencia, las modificaciones electroencefalogrficas y la recuperacin funcional. La duracin media del coma fue de 10 das en el grupo de la citicolina, mientras que en el grupo del meclofenoxato fue de 20 das. A los 10 das haba mejorado el trazado electroencefalogrfico en el 50% de los pacientes tra tados con citicolina y en el 18% de los pacientes que reciban meclofenoxato. En conclusin, la citicolina se mostr superior al meclofenoxato, y su principal caracterstica fue la aceleracin de la recuperacin del nivel de conciencia, lo que se relaciona con la mejora del trazado electroencefalogrfico. Estos mismos autores realizaron un estudio abierto en una serie de 154 pacientes con TCE [338], en el que valoraron los efectos del tratamiento con citicolina, y encontraron que aceleraba el despertar de los pa cientes y la recuperacin de los sndromes defici tarios, as como que mejoraba la calidad de la su pervivencia. Posteriormente, Lecuire [339] llev a cabo un es tudio doble ciego comparativo de piracetam (6 g/da) frente a citicolina (750 mg/da), en un grupo de 40

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Figura 14. Niveles de radioactividad en el hgado (a), cerebro (b) y rin (c) de ratas en distintos tiempos despus de la inyeccin de citicolina doblemente marcada en dosis de 2 mg/kg. Todos los valores representan el promedio obtenido a partir de 10 animales.

a
14C

Dosis administrada (%)

30

3H 3H/14C

1 5 0 20 40 h

20

10

0
b

10

20

30

40

50 h

14C

Dosis administrada (%)

3H

2
3H/14C

3 2

1
0
c
14C 3H 3H/14C

20 30

40 h 40 50 h

10

20

Dosis administrada (%)

5 2

20

40 h

10

20

30

40

50 h

pacientes afectos de TCE. Hall que haba un 75% de evoluciones favorables en el grupo de pacientes que reciba citicolina frente a un 33% en el grupo del piracetam. Cohadon et al [16,340] han comprobado la efi cacia clnica de la citicolina en un estudio doble ciego, realizado sobre una serie de 60 pacientes con TCE grave. En ambos grupos el tratamiento seguido fue el habitual, y cuando fue necesario se practic tratamiento quirrgico. Un grupo de pa cientes recibi citicolina en dosis de 750 mg/da, los primeros 6 das por va endovenosa, pasando luego a va intramuscular durante 20 das ms. El otro grupo reciba un tratamiento con placebo. La evaluacin clnica se continu hasta los 6 meses. A los 15 das la respuesta al estmulo doloroso ya era superior en el grupo de pacientes tratados con citi colina (p < 0,01), y se obtuvo una recuperacin de la conciencia ms precoz en este grupo (Fig. 17). Tambin se observ una mayor recuperacin de los dficits neurolgicos en el grupo del activo. A los 120 das el 84% de los pacientes del grupo de la citicolina tena una marcha autnoma, mientras que en el grupo placebo la haba recuperado el 62,5%. Esta diferencia fue estadsticamente signifi cativa a partir del da 60 (p < 0,01). La tabla IV ex pone el resultado final alcanzado en ambos grupos y valorado segn la escala de recuperacin de Glas gow (GOS); el ndice de mortalidad fue similar. Los datos obtenidos en este trabajo demuestran que la citicolina acorta el tiempo que tarda en recuperar se la conciencia y que acelera la recuperacin de los dficits neurolgicos en los pacientes con TCE grave. Deleuze et al [341] han demostrado que la citi colina es capaz de reducir los niveles de creatina fosfocinasa srica y los niveles de lactato en el lqui do cefalorraqudeo, con disminucin de la razn lac tatos/piruvatos, en pacientes con sufrimiento cere bral grave y coma. Destaca, por otra parte, la per fecta tolerancia del producto. Ogashiwa et al [102] realizaron un ensayo clni co en 101 pacientes con trastornos del nivel de con ciencia de diversa etiologa (el 20% de causa trau mtica), en el que evidenciaron la efectividad de la citicolina, al mejorar la tasa de recuperacin gene ral, que est muy relacionada con la Principal Component Analysis Score. Hallaron que la citicolina era ms efectiva en los tems relacionados con el factor ejecutivo que en aquellos relacionados con el fac tor verbal, y que el mayor efecto obtenido era en pacientes de menos de 60 aos y con un perodo es tabilizado del deterioro de la conciencia no supe rior a tres semanas. Destacan, adems, la excelente

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tornos motores, las funciones neurolgicas su periores y las alteraciones del carcter. Mejora el resultado funcional global (Tabla V). Lozano [347] present los resultados de la repercu sin del tratamiento con citicolina en la evolucin del edema cerebral postraumtico, en un estudio

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(%)

tolerabilidad del producto; en determinados casos, incluso se administra por va intratecal [342,343]. En el Servicio de Neurociruga del Centro Espe cial Ramn y Cajal de Madrid, se compar una serie de 100 pacientes con TCE, tratados con citicolina hasta el momento del alta, y los resultados se con trastaron con otra serie de 100 individuos de ca ractersticas similares, pero que no recibieron citi colina [344]. El tratamiento con citicolina se inici en dosis de 6001.200 mg/da, por va parenteral, pasando a 300900 mg/da, por va oral, en la fase de rehabilitacin. La evolucin se control valoran do la duracin media del coma, la persistencia de sntomas neurolgicos y psquicos, el test de inteli gencia de Wechsler para adultos y estudios electro fisiolgicos de la tensin muscular. Los resultados obtenidos indicaron que la adicin de citicolina a la pauta de tratamiento origina una disminucin de la duracin del coma postraumtico y de la tasa de se cuelas, tanto neurolgicas como psquicas, con lo que se consigue la mejor respuesta en la recupera cin de los trastornos de la esfera intelectual y en los dficits motores. Raggueneau y Jarrige [345], en una encuesta de mbito nacional realizada en Francia, recogieron 921 casos de TCE grave, es decir, con una puntua cin inicial en la escala de coma de Glasgow (GCS) menor o igual a 8. De estos pacientes, 219 haban recibido tratamiento con citicolina, lo que permiti establecer dos grupos y comparar los resultados obtenidos. No se encontraron diferencias significa tivas en cuanto a la mortalidad, pero s en el nme ro de estados dependientes, y se observ que el ma yor efecto se daba en los pacientes con un GCS ini cial de 67 (Fig. 18). La citicolina mejor la calidad de la supervivencia, permitiendo una reinsercin social y familiar ms frecuentemente, as como el retorno al trabajo o a la escolarizacin. La mortali dad del TCE depende esencialmente de las lesiones iniciales, que, salvo el hematoma epidural, estn fuera de toda resolucin teraputica real. Calatayud et al [346] presentaron los resultados de la influencia de la incorporacin de la citicolina en el tratamiento del TCE. Se recogieron 216 pa cientes, con un GCS inicial comprendido entre 5 y 10, de los que 115 recibieron tratamiento con citi colina. La dosis media de citicolina administrada fue de 4 g/da. Del anlisis de los resultados se com prueba que la citicolina: Disminuye la estancia hospitalaria (p < 0,05) y la duracin del control ambulatorio (p < 0,001). Es tas diferencias resultan ms marcadas en el gru po de pacientes con un GCS inicial entre 5 y 7. Favorece la recuperacin de la memoria, los tras

Figura 15. Evolucin de los niveles de 14C-fosfolpidos en el cerebro de rata despus de la administracin intravenosa de citicolina doblemente marcada. Los niveles representan promedios obtenidos a partir de tres animales y se expresan como porcentaje de la radioactividad total correspondiente al 14C en el cerebro.

(%) 40

Radioactividad 14C en el cerebro

20

20

40

Tiempo (h)

Figura 16. Excrecin total de la radioactividad (porcentaje respecto al total administrado) durante cinco das despus de la administracin oral de 14C-citicolina. Se expresa el valor medio de seis individuos.

25

20

15

10

0 CO2 Orina Heces Total

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Figura 17. Normalizacin del nivel de conciencia en funcin del tiempo y del tratamiento recibido; p < 0,01 en el da 60.

Placebo 25 20 15 (u) 10 5 0

Citicolina

15 Das

60

90

120

Tabla IV. Resultados finales segn el tratamiento. Escala de recuperacin de Glasgow I Grupo placebo Grupo citicolina 12 11 II 5 9 III 4 3 IV 3 2 V 6 5

realizado en 78 casos con TCE, que tenan un GCS inicial comprendido entre 5 y 7. En todos los casos se hizo una tomografa computarizada craneal al inicio y al final del estudio, para valorar la evolucin de la imagen tomogrfica del edema cerebral. Otros parmetros que se investigaron fueron la duracin de la estancia hospitalaria y el grado de autonoma en el momento del alta hospitalaria. Se administr citicolina a 39 pacientes durante las dos primeras se manas, en una dosis que oscilaba entre 3 y 6 g/da, mediante perfusin endovenosa. Tras 14 das de tratamiento con citicolina, la imagen del edema ce rebral evolucion de la forma que se muestra en la figura 19. Se aprecia que en el grupo de pacientes tratados con citicolina el edema cerebral se haba reducido o normalizado en un nmero de pacientes

superior al del grupo control; estas diferencias fue ron altamente significativas (p < 0,005). En cuanto a los requerimientos teraputicos, no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos, ni en cuanto a los tratamientos recibidos. La estancia hospitalaria media fue de 28,718 21,6 das para el grupo que haba recibido el tratamiento activo y de 37,323 35,22 das para el grupo control, y hubo diferencias estadsticamente significativas (p < 0,001). En los resultados finales, valorados segn la GOS, las diferencias obtenidas no alcanzan significacin estadstica, debido al escaso nmero de casos y a las caractersticas especiales de este tipo de pacientes. No obstante, se observa que hay una tendencia ha cia una resolucin ms favorable en el grupo de pa cientes tratados con citicolina (Tabla VI). Levin [348] realiz un estudio en 14 pacientes con sndrome posconmocional tras TCE leve o mo derado. Este sndrome se caracteriza por la presen cia de sntomas del tipo cefalea, vrtigo, trastornos mnsicos y alteraciones del sueo, principalmente. En este estudio, los pacientes tratados con citicoli na durante un mes tuvieron una mejora en las pruebas de memoria, especialmente en las de reco nocimiento, que fue estadsticamente significativa en comparacin con el placebo. En la figura 20 se muestra la evolucin de los sntomas al cabo de un mes de tratamiento, y se observa que las mejoras obtenidas en los pacientes tratados con citicolina son superiores a las del grupo placebo, a excepcin de las molestias gastrointestinales. La sensacin vertiginosa fue significativamente ms frecuente en los pacientes del grupo placebo tras un mes de es tudio. En un reciente estudio simple ciego realizado en la India [349] con citicolina en pacientes con TCE leve, no obstante, no se encontraron diferen cias respecto al control en la evolucin de los snto mas posconmocionales. LenCarrin et al [350352] han investigado en una serie de estudios los efectos de la citicolina so bre los trastornos de memoria postraumticos. En un grupo de siete pacientes con dficits de memo ria graves evaluaron los efectos de la administra cin de 1 g de citicolina sobre el FSC, medido me diante la tcnica de inhalacin de Xe133. Se realiza ron dos mediciones, una basal y otra a las 48 horas, en las mismas condiciones, con la excepcin de que los pacientes haban tomado el frmaco una hora antes del examen. Todos los pacientes presentaron una significativa hipoperfusin en la zona infero posterior del lbulo temporal izquierdo en la pri mera determinacin, la cual desapareci tras la ad ministracin de citicolina. En un segundo estudio, se distribuy aleatoriamente a 10 pacientes con d

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ficits graves de memoria en dos grupos. Ambos grupos de pacientes se sometieron a un programa breve de rehabilitacin de la memoria. Un grupo recibi 1 g/da de citicolina por va oral durante los tres meses que dur el programa de tratamiento neuropsicolgico, mientras que el otro grupo reci bi placebo. Los resultados obtenidos se muestran en la tabla VII, y se observa que la rehabilitacin neuropsicolgica asociada a la citicolina consigue mejoras en todas las reas evaluadas, las cuales al canzan significacin estadstica en la fluidez verbal y en el test de Luria de recuerdo de palabras. Como conclusin final, podramos decir que ha quedado ampliamente demostrado que los pacien tes afectos de TCE (especialmente los que presen tan un GCS inicial de 57) se benefician de la incor poracin de la citicolina al esquema teraputico, ya que consiguen acelerar la reabsorcin del edema cerebral y la recuperacin (tanto de la conciencia como de los trastornos neurolgicos), lo que se tra duce en una menor estancia hospitalaria y en una mejor calidad de la supervivencia [353]. Adems, en los casos de TCE leve o moderado, la citicolina reduce de forma significativa la duracin y la inten sidad del denominado sndrome posconmocional y consigue mejorar los dficits de memoria. En breve dispondremos de una revisin Cochrane referente a la citicolina en el tratamiento de los TCE [354]. Asimismo, est en marcha el estudio COBRIT [355] en Estados Unidos, para valorar el tratamiento con citicolina en pacientes con TCE.

Figura 18. Incidencia del tratamiento con citicolina en el resultado final. Los resultados se expresan como porcentaje. a p > 0,001 respecto al grupo de pacientes no tratados con citicolina.

Estado independiente Estado dependiente Estado vegetativo

Fallecimiento 0 10 20 30 40 50

Con citicolina (n = 219)

Sin citicolina (n = 702)

Tabla V. Resultado final, valorado con la escala de recuperacin de Glasgow (GOS), en funcin del tratamiento recibido (p < 0,05). Citicolina GOS I GOS II GOS III GOS IV GOS V 77 19 1 0 18 Control 51 31 7 2 10

Patologa vascular cerebral aguda y secuelas


Los procesos neurobiolgicos implicados en la is quemia cerebral son extremadamente complejos [356], por lo que actualmente se plantea la posibili dad de utilizar tratamientos multifuncionales [357 362] para abordar esta patologa. Como hemos visto experimentalmente, la citico lina es un frmaco con unas acciones pleiotrpicas, que implican la activacin del metabolismo neuro nal, la estabilizacin de las membranas neuronales y de su funcin, as como la normalizacin de la neurotransmisin [15,3436,148,221,222]. En los aos sesenta se realizaron diversos estu dios con citicolina en los que se atisb su eficacia para reducir la sintomatologa neurolgica en pa cientes con isquemia cerebral [363,364]. Hazama et al [365] realizaron un estudio doble ciego a fin de evaluar el efecto de la citicolina en la recuperacin funcional de la hemipleja en 165 pa cientes afectos de patologa vascular cerebral. Estos autores demostraron que la citicolina, en dosis de

1.000 mg/da durante ocho semanas, era superior al placebo, especialmente en la recuperacin motora de las extremidades superiores, y concluyeron que este frmaco promueve la recuperacin natural de la hemipleja. Goas et al [366] llevaron a cabo un estudio doble ciego comparativo de citicolina (750 mg/da duran te 10 das por va intravenosa) frente a placebo en 64 pacientes con infarto cerebral de menos de 48 horas de evolucin. En la valoracin a los tres me ses se pudo comprobar que la citicolina era supe

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Figura 19. Evolucin de la imagen tomogrfica de edema cerebral tras 14 das de tratamiento (p < 0,005).

30 25 20 (n) 15 10 5 0 Igual Citicolina Reducido Control

Tabla VI. Resultado final, valorado con la escala de recuperacin de Glasgow (GOS), en funcin del tratamiento recibido (no significativo). Citicolina GOS I GOS II GOS III GOS IV GOS V 15 8 6 4 6 Control 11 8 7 6 7

rior al placebo en la mejora del dficit motor (p < 0,05), la hipertona (p < 0,03), la recuperacin de la marcha (p < 0,02), la evolucin del trazado electro encefalogrfico (p < 0,01) y de los tests psicomtri cos (p < 0,05), de manera que lograba un mayor nmero de estados independientes: un 51,6% con citicolina y un 24,24% con placebo (Fig. 21). En un estudio de las mismas caractersticas, Boudoures ques et al [367] consiguieron resultados similares. En este estudio se incluy a 52 pacientes, de los que 27 recibieron citicolina (750 mg/da durante 10 das por va intravenosa) y 25 recibieron placebo. La valoracin se hizo a los 10 das y se pudo com probar que los pacientes tratados con citicolina tu

vieron una mejor evolucin de los trastornos de conciencia, con recuperacin de sta en el 66,7% de los casos, en comparacin con el 32,0% del gru po placebo (p < 0,01), as como de los sndromes deficitarios (el 82,6% de pacientes recuperados con citicolina frente al 54,5% con placebo; p < 0,04) y del trazado electroencefalogrfico (el 83,3% con ci ticolina frente al 35,3% con placebo; p < 0,01). En ambos estudios la tolerancia a la citicolina fue ca talogada de excelente por los investigadores. Corso et al [368], en un estudio doble ciego de citicolina (1 g/da durante 30 das por va intrave nosa) frente a placebo en una muestra de 33 pa cientes, observaron que, al final del estudio, en el 76,5% de los pacientes tratados con citicolina haba mejorado el sndrome deficitario (p < 0,01 respecto a placebo) y el 70,6% mostraba mejoras en el tra zado electroencefalogrfico (p < 0,01 respecto a pla cebo). Tazaki et al [369] realizaron un estudio doble ciego, prospectivo, multicntrico y controlado con placebo sobre la utilidad de la citicolina en el trata miento del infarto cerebral en fase aguda. En este estudio participaron 63 centros acadmicos japo neses y se incluy a un total de 272 pacientes segn unos estrictos criterios de inclusin. Se distribuy aleatoriamente a los pacientes para recibir 1 g/da, por va intravenosa, de citicolina o de suero salino (placebo) durante 14 das. Al final del tratamiento se pudo comprobar que la citicolina consegua me jorar de forma significativa la conciencia (51% frente a 33% para placebo; p < 0,05) y las tasas de mejora global (52% frente a 26%; p < 0,01) y de uti lidad global (47% frente a 24%; p < 0,001). Por otro lado, en el grupo de pacientes tratado con citicoli na se produjeron menos complicaciones (1%) que en el grupo placebo (8,1%). Estos autores conclu yen que la citicolina es un frmaco eficaz y seguro para el tratamiento del infarto cerebral en fase agu da. Estos resultados coinciden con los obtenidos por otros autores [370373]. Guilln et al [374] presentaron un estudio com parativo aleatorizado sobre la eficacia de la citicoli na en el tratamiento de la fase aguda del ictus is qumico frente a la teraputica convencional, y comprobaron que la mejora obtenida en el grupo de la citicolina era significativamente superior que la del grupo control (p < 0,05). En los estudios abiertos de Bruhwyler et al [375] y de Fridman et al [376] tambin se han obtenido resultados favora bles a la citicolina, con una significativa mejora clnica de los pacientes y un excelente perfil de se guridad del frmaco. lvarez y Gonzlez [377] han comunicado recientemente efectos positivos para

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Figura 20. Evolucin de los sntomas posconmocionales tras un mes de tratamiento con citicolina o placebo. Se representa el nmero de pacientes que referan cada una de las alteraciones contempladas.

Citicolina Gastrointestinal Insomnio Visin Acfenos Vrtigo Cefalea Gastrointestinal Insomnio Visin Acfenos Vrtigo Cefalea 0 1 2 3 (n)

Control

1 mes

Basal

la citicolina en un estudio doble ciego realizado en Venezuela. Asimismo, LenJimnez et al [378], en un estudio retrospectivo realizado en Mxico, han concluido que el uso de la citicolina en pacientes con ictus isqumico agudo se asocia con un mejor resultado funcional. En la segunda mitad de la dcada de los noventa se inici el estudio de la citicolina en EE. UU. para el tratamiento, por va oral, del accidente vascular cerebral isqumico en fase aguda. El primer ensayo clnico fue un estudio aleatorio de dosisrespuesta [379]. En este estudio doble ciego, aleatorizado y multicntrico, se compararon tres dosis de citicoli na (500, 1.000 y 2.000 mg por va oral) con placebo, para confirmar la seguridad del frmaco, determi nar la dosis ptima y obtener datos de eficacia de la citicolina en el tratamiento del accidente vascular cerebral isqumico agudo. Se incluy a 259 pacien tes con accidente vascular cerebral isqumico de territorio de la arteria cerebral media en las 24 ho ras siguientes al inicio de los sntomas. Se distribu

y aleatoriamente a los pacientes en cuatro grupos: administracin de placebo o de 500, 1.000 o 2.000 mg/da de citicolina por va oral, durante un pero do de seis semanas. Se valor la recuperacin de los pacientes al final del perodo de tratamiento de seis semanas y despus de un perodo posterior de se guimiento de seis semanas ms. La variable princi pal de eficacia fue el ndice de Barthel (IB) a las 12 semanas. Como variables secundarias se analiz la escala de Rankin modificada (mRS), la escala de ic tus del Instituto Nacional de la Salud (NIHSS), el Minimental State Examination (MMSE), la dura cin de la estancia hospitalaria y la mortalidad. Se observ una diferencia significativa entre los gru pos, que era favorable a la citicolina, en relacin con el estado funcional (IB, mRS), la valoracin neu rolgica (NIHSS) y la funcin cognitiva (MMSE). En un anlisis de regresin del IB que inclua como covariable la puntuacin basal de la NIHSS, se ob serv un efecto significativo del tratamiento con ci ticolina a las 12 semanas (p < 0,05). El porcentaje de

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Figura 21. Resultado final conseguido en funcin del tratamiento recibido. Destaca el mayor nmero de buenos resultados obtenidos con citicolina, en comparacin con el grupo control.

Citicolina Secuelas mnimas o ausentes Secuelas moderadas Estado vegetativo

Placebo

Fallecimiento 0 5 10 N. de pacientes 15 20

pacientes que consigui obtener una puntuacin entre 85 y 100 en el IB fue del 39,1% para placebo, el 61,3% para la dosis de 500 mg, el 39,4% para la dosis de 1.000 mg y el 52,3% para la dosis de 2.000 mg. Las odds ratio (OR) para una mejora del resultado fueron de 2,0 para la dosis de 500 mg y de 2,1 para la dosis de 2.000 mg. La falta de eficacia que se ob serv en el grupo de 1.000 mg podra deberse al mayor sobrepeso de los pacientes incluidos en este grupo y al peor estado neurolgico basal de ste. La puntuacin media en la mRS fue de 3,1 con place bo, 2,5 con 500 mg de citicolina, 3,1 con 1.000 mg y 2,6 con 2.000 mg. Fue significativa la diferencia en tre el grupo de 500 mg y el de placebo (p < 0,03). No se observaron efectos adversos graves ni muertes relacionados con la citicolina. Segn estos resulta dos, el tratamiento con citicolina por va oral con diciona un mejor resultado funcional, y la dosis ms eficaz es la de 500 mg. En el siguiente estudio [380], tambin multicn trico, doble ciego, controlado por placebo y aleato rizado, se incluy a 394 pacientes con ictus isqu mico agudo de origen en la arteria cerebral media, de menos de 24 horas de evolucin y con una pun tuacin en la escala NIHSS superior o igual a 5. Se

asign a los pacientes la administracin por va oral de placebo (n = 127) o de 500 mg/da de citicolina (n = 267). El tratamiento se mantuvo durante 6 se manas y se efectu un seguimiento ulterior durante 6 semanas ms. El tiempo medio de inclusin fue de 12 horas tras el ictus y la edad media fue de 71 aos en el grupo placebo y de 71 aos en el grupo de la citicolina. Si bien la media de la puntuacin basal de la NIHSS result similar en ambos grupos, se encontr un mayor porcentaje de pacientes con una NIHSS basal inferior a 8 en el grupo placebo (el 34 frente al 22%; p < 0,01). La variable de valoracin principal prevista (regresin logstica para cinco categoras del IB) no cumpla la suposicin de posi bilidades proporcionales y no era, por tanto, fiable. No se observaron diferencias significativas entre grupos en ninguna de las variables secundarias pla nificadas, incluyendo IB superior o igual a 95 a las 12 semanas (placebo, 40%; citicolina, 40%) o la tasa de mortalidad (placebo, 18%; citicolina, 17%). Sin embargo, un anlisis post hoc de subgrupos demos tr que en pacientes con ictus de intensidad mode rada a elevada, definidos por una NIHSS basal su perior o igual a 8, el tratamiento con citicolina con fera una mayor posibilidad de obtener una recupe racin completa, definida por un IB 95 a las 12 semanas (21% placebo, 33% citicolina; p = 0,05), mientras que no se encontraron diferencias en pa cientes con ictus de intensidad leve, es decir, con una puntuacin basal en la NIHSS. No se detecta ron efectos adversos graves atribuibles al frmaco, lo que redunda en la seguridad de ste. Segn estos datos, se podra pensar que la citicolina es un fr maco seguro y que puede producir efectos favora bles en pacientes con ictus isqumico agudo de in tensidad moderada a elevada. El ltimo estudio clnico realizado en EE. UU. ha sido el estudio ECCO 2000 [381]. En este estudio, con unas caractersticas similares a los anteriores, se incluy a 899 pacientes con ictus isqumico agu do de intensidad moderada a elevada (NIHSS basal 8), de origen en la arteria cerebral media y con una evolucin de menos de 24 horas. Se distribuy aleatoriamente a los pacientes para recibir 2.000 mg/da de citicolina (n = 453) o placebo (n = 446) por va oral durante 6 semanas, con un seguimiento ulterior de 6 semanas ms. La variable principal del estudio fue el porcentaje de pacientes que al cabo de las 12 semanas presentaban una reduccin de 7 o ms puntos en la escala NIHSS. Al final del estu dio, el 51% de pacientes del grupo placebo y el 52% del grupo de la citicolina haban conseguido la re duccin de 7 puntos o ms en la escala NIHSS, sin que existiesen diferencias significativas entre gru

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Tabla VII. Puntuaciones (media desviacin estndar) obtenidas por los pacientes antes y despus de los tratamientos. Grupo A (placebo + rehabilitacin) Antes Atencin Vigilancia Fluidez verbal Test de Benton Test de Luria
a

Grupo B (citicolina + rehabilitacin) Antes 82,00 33,79 89,60 17,74 24,80 14,65 8,80 5,45 63,20 17,31 Despus 90,80 20,57 98,80 1,79 31,80 9,36 a 7,20 3,70 71,00 12,98 a

Despus 97,60 2,19 96,80 1,79 23,60 11,01 9,40 6,95 62,00 11,58

95,60 5,73 88,40 8,65 22,40 9,91 8,20 3,63 62,80 13,24

p < 0,05, en relacin con antes del tratamiento.

pos. En cambio, se observ una tendencia favorable a la citicolina a obtener una recuperacin neurol gica completa, definida por una puntuacin en la escala NIHSS inferior o igual a 1 (el 40% con citico lina frente al 35% con placebo; p = 0,056), y en la re cuperacin funcional completa, definida por una pun tuacin superior o igual a 95 en el IB (el 40% con citicolina frente al 35% con placebo; p = 0,108). En cuanto a la mRS, el 20% de pacientes del grupo pla cebo logr una recuperacin completa (mRS 1), en comparacin con el 26% de pacientes del grupo de la citicolina; estas diferencias fueron estadstica mente significativas (p = 0,025). No hubo diferen cias entre tratamientos en cuanto a mortalidad o incidencia de efectos adversos graves, si bien se ob serv una reduccin significativa del empeoramien to del ictus (el 3% con citicolina frente al 6% con placebo; p = 0,02). Por otro lado, se redujo la inci dencia de nuevos ictus en los pacientes tratados con citicolina (el 2,9% con placebo frente al 1,8% con citi colina), lo que supone una reduccin del riesgo del 62,1%. En un anlisis post hoc se evalu el efecto de la citicolina en una valoracin global de mltiples resultados, utilizando el mtodo Generalized Estimating Equations (GEE) definido por Tilley et al [382], en el que se contempla el porcentaje de pa cientes que consigui una recuperacin completa en las tres escalas utilizadas, es decir, que obtuvo una puntuacin de 01 en la escala NIHSS, 01 en la mRS y 95 en IB a las 12 semanas. Segn este an lisis, la citicolina se mostr significativamente su perior al placebo, ya que alcanz esta recuperacin completa en el 19% de los casos, en comparacin con el 14% del grupo placebo: OR = 1,32 (intervalo de confianza del 95%, IC 95% = 1,031,69); p = 0,03.

De forma paralela, se han investigado los efectos de la citicolina sobre el volumen del infarto cere bral. El primer anlisis realizado fue un estudio pi loto para valorar los efectos de la citicolina sobre el volumen lesional medido mediante resonancia mag ntica (RM) por difusin ponderada en pacientes con infarto cerebral agudo [383]. En este estudio se incluy a 12 pacientes del primer estudio clnico de la citicolina en EE. UU. [379]. De los cuatro pacien tes tratados con placebo, en tres casos se observ un crecimiento de la lesin, mientras que en siete de los ocho pacientes tratados con citicolina se ob serv una disminucin del volumen lesional (p < 0,01, con la puntuacin basal de la NIHSS como cova riante). En un segundo estudio, doble ciego, disea do para este fin, es decir, medir la evolucin del vo lumen lesional mediante tcnicas de difusin pon derada, se incluy a 100 pacientes que se distribu yeron aleatoriamente para recibir 500 mg/da de citicolina o placebo por va oral durante 6 semanas [384]. Estos pacientes deban ser incluidos dentro de las primeras 24 horas tras el inicio de los sn tomas, tener una puntuacin basal en la NIHSS de 5 puntos o ms y un volumen lesional en la sustan cia gris cerebral de 1120 cm3 en la RM por difusin ponderada. Las tcnicas de neuroimagen (RM de difusin ponderada, RM en T2, RM de perfusin ponderada y angiografa por RM) se obtuvieron ba salmente en las semanas 1 y 12. La variable prima ria fue la progresin de la lesin isqumica desde la valoracin basal hasta la valoracin final a las 12 se manas medida mediante RM. El anlisis primario previsto se pudo realizar en 41 pacientes tratados con citicolina y en 40 pacientes tratados con pla cebo, y no se obtuvieron diferencias significativas.

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Desde el inicio hasta las 12 semanas, el volumen de la lesin isqumica se expandi un 180 107% en el grupo placebo y un 34 19% en el grupo de la citi colina. En un anlisis secundario se demostr que, desde la semana 1 hasta la semana 12, se produjo un descenso del volumen lesional de 6,9 2,8 cm3 en el grupo placebo y de 17,2 2,6 cm3 en el de la citicolina (p < 0,01). Un hallazgo importante de este estudio fue la gran correlacin existente, indiferen temente del tratamiento, entre la reduccin del vo lumen lesional y la mejora clnica, lo que permite sostener la idea de utilizar esta metodologa en la valoracin de tratamientos para el ictus. Dentro del estudio ECCO 2000 [381], se realiz un subestudio para valorar los efectos de la citicolina sobre el vo lumen lesional [385]. En este subestudio se plantea ron tres objetivos. El primer objetivo fue valorar los efectos del frmaco sobre el volumen de la lesin crnica, valorada mediante secuencias en T2 de RM, en toda la muestra de pacientes, aunque slo en 676 pacientes se pudo realizar esta valoracin. El segundo objetivo fue analizar los efectos de la citi colina en el cambio de volumen de la lesin, me diante RM con difusin ponderada realizada basal mente y a la semana 12. Para este segundo objetivo se incluy a 181 pacientes, aunque slo 134 resulta ron valorables. El tercer objetivo fue metodolgico, es decir, se trataba de correlacionar los cambios cl nicos con los cambios volumtricos y comprobar si la reduccin del volumen lesional se asociaba a una mejora clnica. No se encontraron diferencias sig nificativas en la valoracin del volumen lesional crnico (mediana de 25,0 cm3 para el grupo de la citicolina; mediana de 31,3 cm3 para el grupo place bo). En el estudio realizado mediante difusin pon derada se comprob que en el grupo placebo (n = 71) la lesin se increment un 30,1 20,5%, con una mediana de 8,7%, mientras que el cambio que se produjo en el grupo de la citicolina (n = 63) fue del 1,3 14,3%, con una mediana de 22,9%, sin que se alcanzasen diferencias significativas (p = 0,077), aunque cuando se analiz el logaritmo de cambio y se introdujo la puntuacin basal de la NIHSS como covariante, estas diferencias s que fueron significa tivas (p = 0,02). Se comprob que, en este subestu dio con difusin ponderada, el 54% de los pacientes del grupo placebo y el 67% de pacientes tratados con citicolina presentaban una reduccin del volu men lesional en comparacin con el volumen inicial, si bien estas diferencias no fueron significativas (p = 0,122). Al analizar a aquellos pacientes que basal mente tenan una lesin cortical cuyo volumen esta ba comprendido entre 1120 cm3, se comprob que en los pacientes tratados con placebo (n = 47) la le

sin se incrementaba un 40,5 28,7%, con una me diana del 4,5%, mientras que en los pacientes que haban recibido tratamiento con citicolina (n = 43) la lesin se increment un 7,3 19,9%, con una me diana del 23,9%; las diferencias entre grupos fue ron estadsticamente significativas (p = 0,006, com paracin de medianas). En este subgrupo de pacien tes con lesiones iniciales corticales con volumen de 1120 cm3, se produjo una reduccin del volumen lesional en el 47% de pacientes del grupo placebo y en el 70% de pacientes del grupo de la citicolina; es tas diferencias fueron significativas (p = 0,028). Asi mismo, se comprob que la disminucin de volu men se correlacion significativamente con la mejo ra clnica de los pacientes. Aunque los resultados obtenidos en los estudios realizados en EE. UU. con citicolina oral para el tra tamiento del ictus isqumico agudo no fueron con cluyentes en cuanto a su eficacia, se puede observar que, adems de la seguridad del frmaco, existe una cierta tendencia a mejorar el pronstico de los pa cientes tratados. Dado que hasta ese momento no exista ningn frmaco neuroprotector que hubiese demostrado eficacia en el tratamiento de esta pato loga tan grave [386], se decidi realizar un meta anlisis de los resultados obtenidos con citicolina por va oral en el tratamiento del ictus isqumico agudo para analizar los efectos del frmaco sobre la recuperacin neurolgica y funcional de los pacien tes [387]. Para ello, y siguiendo la sistemtica de la Cochrane Library [388] y la normativa de The Inter national Conference on Harmonisation [389], se lle v a cabo una bsqueda bibliogrfica exhaustiva, tanto en Medline como en nuestra propia base de datos bibliogrfica, que detect que slo existan cuatro estudios clnicos doble ciego y aleatorizados realizados con citicolina por va oral en el trata miento del ictus isqumico agudo, que correspon den a los cuatro ensayos realizados en EE. UU. [379 381,384]. La muestra total de pacientes fue de 1.652, con 686 pacientes en el grupo placebo y 966 en el grupo de la citicolina (381 con 500 mg/da, 66 con 1.000 mg/da y 519 con 2.000 mg/da). El primer anlisis se hizo independientemente de la dosis y en la muestra total de pacientes. En cuanto a la recupe racin neurolgica completa (NIHSS 1) a los tres meses, la OR fue de 1,22 (IC 95% = 0,981,52), que no alcanz significacin estadstica (p = 0,07); en cambio, s se obtuvieron diferencias significativas favorables a la citicolina al analizar a los pacientes que conseguan una recuperacin prcticamente to tal en las actividades de la vida diaria (IB 95) a los tres meses (OR = 1,26; IC 95% = 1,021,55; p = 0,01), y la recuperacin funcional a los tres meses, defini

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da como una puntuacin menor o igual a 1 en la mRS (OR = 1,36; IC 95% = 1,061,74; p = 0,01). Dado que la experiencia conseguida en los estudios clni cos referenciados nos dice que el frmaco va mejor en los pacientes con ictus isqumico agudo de in tensidad moderada a elevada (NIHSS basal 8), se obtuvieron las bases de datos de los estudios origi nales y se procedi a seleccionar a aquellos pacien tes que cumpliesen esta premisa y un estado funcio nal ptimo previo al ictus (mRS 1). Del total de pacientes, 1.372 cumplan estos criterios, y con ellos se realiz la misma valoracin. En este caso, el me taanlisis hall diferencias estadsticamente signifi cativas para todas las variables analizadas (Tabla VIII). Para proseguir el estudio de estos datos, se deci di realizar un anlisis de datos agrupados [390], disponiendo de los datos individuales de cada pa ciente. En este nuevo anlisis se incluy la muestra de 1.372 pacientes, que cumplan los criterios esta blecidos de gravedad (NIHSS basal 8), estado fun cional previo (mRS 1), ventana teraputica no su perior a 24 horas y neuroimagen compatible. La va riable de eficacia que se eligi fue la recuperacin total a los tres meses en las tres escalas analizadas (mRS 1 + NIHSS 1 + IB 95), utilizando el anli sis GEE anteriormente descrito [382]. De los 1.372 pacientes, 583 recibieron placebo y 789 tomaron ci ticolina (264 pacientes con 500 mg, 40 con 1.000 mg y 485 con 2.000 mg). La recuperacin total a los tres meses se obtuvo en el 25,2% de pacientes tratados con citicolina y en el 20,2% de pacientes del grupo placebo (OR = 1,33; IC 95% = 1,101,62; p = 0,003) y la dosis que demostr ser ms eficaz fue la de 2.000 mg, con un 27,9% de los pacientes que reci bieron esta dosis recuperados totalmente a los tres meses (OR = 1,38; IC 95% = 1,101,72; p = 0,004) (Fig. 22). Adems, la seguridad de la citicolina fue similar a la del placebo. En el ao 2002 se comunicaron los resultados preliminares de una revisin Cochrane sobre los efectos de los precursores de colina, como la citico lina, en el tratamiento del ictus agudo y subagudo [391]. En este metaanlisis se recopilaron los datos de ocho estudios doble ciego realizados con citico lina, con dosis que oscilaban entre 500 y 2.000 mg al da, con administracin tanto por va oral como por va intravenosa. A pesar de la heterogeneidad entre los estudios, el tratamiento con citicolina se asoci a una reduccin en las tasas de mortalidad e incapacidad tardas: citicolina 611/1.119 (64,6%) frente a placebo 561/844 (54,4%) (OR = 0,64; IC 95% = 0,530,77; p < 0,00001). Para disminuir la hetero geneidad, se restringi el anlisis a los cuatro estu dios con mayor tamao de muestra (n > 100), y se

Figura 22. Probabilidades estimadas anlisis GEE (Generalized Estimating Equations) de recuperacin global a los tres meses del inicio de los sntomas. La recuperacin global se define como una diferencia consistente y persuasiva en la proporcin de pacientes que consiguen puntuaciones de escala de ictus del Instituto Nacional de la Salud 1, ndice de Barthel 95 y escala de Rankin modificada 1 al mismo tiempo.

Placebo Citicolina 2000 mg Placebo Citicolina 500 mg Placebo (total) Citicolina (total) 0 5 10 15 (%) 15,7

21,9 p = 0,0043 27 ,9

p = 0,0782 20,8 20,2 p = 0,0034 25,2 20 25 30

Tabla VIII. Resultados obtenidos a los tres meses en las escalas individuales. N. de estudios NIHSS 1 mrS 1 IB 95 4 4 4 N. de pacientes 1.372 1.351 1.372 Odds ratio de Peto (IC 95%) 1,34 (1,05-1,71) 1,45 (1,11-1,90) 1,28 (1,03-1,59) p 0,020 0,007 0,003

IB: ndice de Barthel; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; mRS: escala de Rankin modificada; NIHSS: escala de ictus del Instituto Nacional de la Salud.

mantuvo el efecto positivo observado: citicolina 574/1.048 (54,58%) frente a placebo 500/773 (64,7%) (OR = 0,70; IC 95% = 0,580,85; p = 0,0003). En el anlisis de seguridad se comprob que no haba di ferencias entre la citicolina y el placebo en cuanto a la tasa de mortalidad. Los autores concluyen que el metaanlisis formal de los estudios con citicolina en el ictus agudo y subagudo sugiere un efecto be neficioso y sustancial del frmaco, con reducciones absolutas del 1012% en la tasa de incapacidad y

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mortalidad a largo plazo, es decir, se reduce signifi cativamente el nmero de pacientes con una pun tuacin de 3 o ms en la mRS. Estos resultados con cuerdan con los expuestos anteriormente en rela cin con el anlisis de datos agrupados [390]. Tambin se dispone de un anlisis de datos agru pados que evalu el efecto de la citicolina en el cre cimiento del tamao del infarto cerebral [392]. Los datos utilizados en este anlisis provienen de dos estudios con datos disponibles de neuroimagen mediante tcnicas de RM [381,384]. La variable prin cipal de este anlisis fue el cambio porcentual del tamao del infarto desde el inicio del estudio hasta su final, a los tres meses. Se dispona de datos de 111 pacientes que recibieron placebo, 41 pacientes tratados con 500 mg/da de citicolina durante 6 se manas y 62 pacientes tratados con 2.000 mg/da de citicolina durante 6 semanas. Los pacientes que ha ban recibido placebo presentaron un incremento promedio del 84,7 41,2%, mientras que se obser v un efecto dependiente de la dosis asociado a citi colina: incremento promedio del 34,0 18,5%, con 500 mg de citicolina, y del 1,8 14,5%, con 2.000 mg de citicolina. Estos efectos beneficiosos demostrados en estas revisiones sistemticas se asocian adems a una re duccin de los costes del tratamiento integral del paciente con ictus isqumico agudo [393]. Se ha comunicado que uno de los mecanismos que podra estar implicado en el efecto beneficioso de la citicolina en pacientes con ictus isqumico agudo sera el incremento de clulas progenitoras endoteliales circulantes [394], lo que representara un novedoso mecanismo de accin del frmaco. En un estudio tras autorizacin realizado recien temente en Corea del Sur [395], se trat a 4.191 pa cientes con ictus agudo con citicolina, de acuerdo con el esquema de tratamiento aprobado en Corea, y se confirm el efecto del frmaco en la evolucin de los pacientes, as como su seguridad. Se ha publicado un estudio piloto sobre la segu ridad y la eficacia de la citicolina en el tratamiento de la hemorragia intracerebral primaria [396]. En este estudio se incluy a 38 pacientes con edades comprendidas entre 40 y 85 aos, que deban ser independientes previamente y ser incluidos dentro de las seis horas siguientes al inicio de los sntomas causados por la hemorragia intracerebral primaria, diagnosticada por neuroimagen (tomografa com putarizada o RM). Los pacientes deban tener una gravedad basal determinada por una puntuacin superior a 8 en la GCS y superior a 7 en la NIHSS. Se distribuy aleatoriamente a los pacientes para recibir 1 g/12 h de citicolina o placebo por va intra

venosa u oral durante dos semanas. El objetivo pri mario del estudio fue evaluar la seguridad del trata miento, segn la aparicin de acontecimientos ad versos. Como variable de eficacia se escogi el por centaje de pacientes que a los tres meses tenan una puntuacin de 02 en la mRS. Se incluy a 19 pa cientes en cada grupo; ambos grupos eran perfecta mente comparables en funcin de las caractersti cas basales de ellos. La incidencia de acontecimien tos adversos no fue diferente entre ambos grupos (cuatro casos en cada uno). En cuanto a la eficacia, un paciente del grupo placebo fue catalogado como independiente (mRS < 3) en comparacin con cin co pacientes en el grupo de la citicolina (OR = 5,38; IC 95% = 0,5552; no significativo). Como conclu sin, se puede adelantar que la citicolina parece ser un frmaco seguro en pacientes con hemorragia intracerebral primaria, lo que puede permitir su administracin en pacientes con clnica sugestiva de accidente vascular cerebral previamente a la realizacin de la neuroimagen, lo que supondra un adelanto en el tiempo de administracin del frmaco. En cuanto a su eficacia, los datos obteni dos son muy prometedores, aunque se deberan confirmar en un estudio de mayor tamao. Se ha comunicado el resultado final de un estudio doble ciego realizado en Filipinas (estudio RICH) [397] en pacientes con hemorragia cerebral que recibie ron 4 g/da de citicolina durante 14 das por va in travenosa o placebo. A los 90 das se comprob una mejor evolucin de los pacientes segn la mRS y el IB que recibieron tratamiento con citicolina. La seguridad del frmaco volvi a mostrarse muy satisfactoria. Adems se ha comunicado un efecto beneficioso en el tratamiento de las secuelas en pa cientes con hemorragia cerebral [398]. Con estos resultados, parece que la citicolina puede tener un lugar en el tratamiento de pacientes con hemorra gia intracerebral [399]. En un nuevo metaanlisis publicado reciente mente por Saver [400], en el que se renen todos los estudios doble ciego realizados con citicolina en patologa cerebrovascular aguda, se vuelve a sugerir el efecto beneficioso del frmaco al evidenciar la re duccin de la dependencia a largo plazo (Fig. 23). Ortega et al [401] llevaron a cabo un estudio para valorar la eficacia y la seguridad del tratamien to con citicolina desde el inicio de los sntomas de ictus isqumico agudo hasta los 6 meses posterio res en un grupo de 347 pacientes con un primer in farto, y analizaron la evolucin de funciones neuro cognitivas. Las funciones cognitivas se evaluaron a las 6 semanas ( 3 das) y a los 6 meses ( 7 das) tras el ictus. Todos los pacientes recibieron tratamien

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Figura 23. Mortalidad e incapacidad a largo plazo. Grfico Forest del metaanlisis del efecto de la citicolina frente a control en estudios con pacientes con infarto cerebral, hemorragia intracerebral e ictus sin confirmacin del subtipo con neuroimagen. C010: estudio 010 de citicolina; CSSG: Grupo de Estudio de Citicolina en Ictus (Citicoline Stroke Study Group); df: grados de libertad; Fixed: modelo de efectos fijos; IC: intervalo de confianza; M-H: estimador de Mantel-Haenszel. Con permiso de J.L. Saver. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair. Rev Neurol Dis 2008; 5: 167-77.

to con citicolina (2 g/da) durante 6 semanas. 172 pacientes (49,6%) continuaron el tratamiento con citicolina (1 g/da) hasta el sexto mes. Los pacientes que no continuaron el tratamiento con citicolina hasta el sexto mes presentaron un mayor y signifi cativo deterioro en atencin y funciones ejecutivas (OR = 1,725; IC 95% = 1,0902,729; p = 0,019) y en orientacin temporal (OR = 1,728; IC 95% = 1,021 2,927; p = 0,042), en comparacin con los que con tinuaron el tratamiento. Los autores resuelven que el tratamiento prolongado con citicolina en pacien tes con un primer ictus isqumico es seguro y efi caz, y mejora las funciones neurocognitivas. Como conclusin, se podra decir que ha queda do suficientemente demostrado que los pacientes con infarto cerebral en fase aguda, as como en la fase secuelar, se pueden beneficiar del tratamiento con citicolina, consiguiendo una mejor recupera cin funcional y neurolgica. ste es un tratamien to seguro y bien tolerado, como viene siendo reco nocido por diversos autores [402411], as como autoridades [412,413]; no obstante, se est realizan

do en Europa el estudio ICTUS [414416] para co rroborar los datos de eficacia obtenidos con la citi colina en las circunstancias actuales.

Trastornos cognitivos
Diversas investigaciones experimentales sobre el denominado envejecimiento cerebral han conduci do, en los ltimos aos, a dar una importancia cre ciente a las alteraciones del metabolismo neuronal como factor participante en la fisiopatologa de este proceso. En el cerebro senil existe una disminucin general de las actividades enzimticas ligadas al metabolismo energtico, as como modificaciones bioqumicas ms especficas que afectan al metabo lismo lipdico y de cidos nucleicos. Tambin se ha comprobado que, tanto en los procesos de envejeci miento como en determinadas enfermedades pre seniles y seniles, se asocian alteraciones especficas de ciertos neurotransmisores (dopamina, acetilcoli na) y hormonas (hormona del crecimiento, prolac tina) [417].

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Tabla IX. Porcentajes de remisin y mejora sintomtica (p < 0,001 para cada uno de los sntomas, respecto al inicio del tratamiento). N. de pacientes Estado de nimo Emotividad Intranquilidad Iniciativa propia Memoria reciente Inters por el entorno Apariencia Vrtigo Movilidad Cefalea 1.521 1.559 1.504 1.378 1.614 1.410 1.132 1.463 1.234 1.425 remisin 38,2% 36,9% 41,3% 35,8% 26,0% 38,3% 40,0% 59,4% 35,2% 57,7% Mejora 40,9% 39,7% 34,1% 32,9% 45,5% 34,5% 26,9% 31,3% 30,5% 31,2%

La citicolina segn se ha demostrado en los di versos estudios experimentales analizados incre menta la sntesis de fosfolpidos y la captacin de glucosa en el cerebro, en condiciones en que estos procesos se encuentran disminuidos. Tambin in fluye en el metabolismo de los neurotransmisores, pues se ha constatado que incrementa la sntesis de dopamina en determinadas regiones cerebrales. Tomando como base estos hechos, se han elabora do numerosos ensayos clnicos para valorar la efi cacia de la citicolina en el tratamiento de los tras tornos cognitivos asociados al envejecimiento ce rebral, la patologa vascular cerebral crnica y a demencias [418]. Mediante tcnicas de espectros copia por RM, se ha demostrado que, en sujetos ancianos, la citicolina estimula la sntesis de fosfa tidilcolina en el cerebro de [419421] y mejora el metabolismo energtico cerebral [422], lo que se correlaciona con la mejora de sus capacidades cog nitivas [423], especialmente de la memoria [424 426] y del tiempo de reaccin [427]. Tambin se ha descrito un efecto protector frente al deterioro cognitivo que aparece tras sufrir un primer infarto cerebral [401]. En uno de los primeros estudios realizados en este campo, Madariaga et al [428] comprobaron que un tratamiento con citicolina en un grupo de enfermas seniles induca una mejora en la memo

ria, la cooperacin y la capacidad de relacin con el medio. Fassio et al [429] comentan la utilidad de la citicolina en psicogeriatra, y destacan, adems, que la aplicacin de la citicolina como tratamiento de fondo permite reducir la dosificacin de los psico frmacos utilizados habitualmente en psicogeria tra. En numerosos estudios se ha constatado la uti lidad de la citicolina en el tratamiento de la deno minada involucin cerebral senil, ya que se ha con seguido una disminucin de la sintomatologa ca racterstica [430439]. Lingetti et al [430], en un estudio abierto controlado realizado con un grupo de 30 pacientes con cerebropata involutiva senil, alcanzaron un 83,3% de mejoras sintomticas y destacaron la ausencia de efectos secundarios aso ciados al tratamiento. StrambaBadiale y Scillieri [431] lograron demostrar una mejora significativa en las puntuaciones del Mental Status Questionnaire de Fishback en un grupo de 24 sujetos ancianos tras 20 das de tratamiento con 500 mg/da por va intra muscular de citicolina. Bonavita et al [432] desta can la eficacia de la citicolina en favorecer la evo lucin de algunos sntomas neuropsquicos (como memoria y atencin) en pacientes seniles sin indu cir efectos secundarios. Lozano et al [433] revisa ron una serie de 2.067 pacientes ancianos tratados con citicolina, en dosis de 300600 mg/da, durante dos meses. En la tabla IX se exponen los resultados obtenidos, de acuerdo con la remisin y la mejora de determinados sntomas neuropsquicos. Palleschi y Capobianco [434] demuestran mejoras significa tivas en las puntuaciones de la escala de evaluacin clnica geritrica de Sandoz (SCAG) y la MMSE, en pacientes con envejecimiento cerebral patolgico, despus de un tratamiento con citicolina. Schergna y Lupo [435], en un estudio multicntrico en el que participaron 502 pacientes seniles, comprobaron que la citicolina induce mejoras significativas en atencin, comportamiento, vida de relacin e inde pendencia, sin que se presentasen efectos secunda rios asociados a este tratamiento. Suryani et al [436] demostraron que la citicolina es eficaz en el trata miento de los dficits de memoria del anciano, y consiguieron mejoras significativas y progresivas en todos los parmetros analizados (Tabla X). La citicolina ha permitido mejorar las puntuaciones de enfermos seniles de diversas escalas, como la escala de Plutchik [437], el Trail Making Test, el test de memoria de Randt y el test de atencin de Toulouse Piron [438,439]. Se ha comprobado que la administracin de citi colina a individuos adultos sanos acta sobre la hi pfisis anterior induciendo un incremento en la se crecin de hormona del crecimiento y una dismi

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Tabla X. Puntuaciones de repeticin de dgitos, una adaptacin de Wechsler de la prueba de historia lgica de Stanford-Benet, la prueba de Bali de memorizacin de imgenes y dficits de memoria y trastornos fsicos comunicados por los pacientes, antes y despus del tratamiento con citicolina. Los valores se expresan como media desviacin estndar. Despus del tratamiento Basal (n = 10) 1 semana (n = 10) 19,6 5,6 b 7,30 3,4 b 9,60 3,8 b 9,30 3,5 b 1,00 0,9 a 1,00 0,8 a 2 semanas (n = 10) 20,2 4,5 b 11,3 7,1 b 12,7 3,7 b 11,7 3,4 b 0,30 0,4 b 0,20 0,6 b 3 semanas (n = 6) 22,8 6,0 b 12,1 7,7 b 13,6 4,8 b 12,0 2,4 b 0,30 0,5 b 0,10 0,4 b

Repeticin directa de dgitos Repeticin inversa de dgitos Prueba de historia lgica Prueba de imgenes de Bali Dficits de memoria Trastornos fsicos
a

14,6 4,6 5,60 4,1 6,10 4,4 5,20 3,2 2,5 0,9 2,3 0,9

p < 0,05; b p < 0,01, respecto a los valores basales.

nucin de la secrecin de prolactina, gracias a la activacin del sistema dopaminrgico inducida [440, 441]. Ceda et al [442] demostraron que la citicolina es capaz de aumentar la secrecin de hormona del crecimiento tanto la basal como la estimulada por la hormona liberadora de hormona del crecimien to en ancianos, fenmeno que se encuentra alte rado en estos individuos y, en mayor grado, en pa cientes con enfermedades degenerativas cerebrales. Una de las principales causas de deterioro cogni tivo en el anciano corresponde a la patologa vascu lar cerebral crnica, tambin denominada insufi ciencia cerebral, cuyo grado mximo de expresin clnica lo supone la demencia vascular. En un estu dio multicntrico, aleatorizado y doble ciego frente a placebo, se evalu la eficacia de la citicolina en el tratamiento de pacientes con patologa vascular crnica [443]. Se incluy a 33 pacientes que reci bieron tratamiento con 1 g/da de citicolina o suero salino en perfusin endovenosa durante 28 das. Al final del perodo de tratamiento se observaron me joras significativas en el grupo tratado con citico lina en el test de BenderGestalt, la escala de de presin de Hamilton, la escala de Parkside, la es cala de valoracin neurolgica y de la prueba de atencin. Falchi Delitalia et al [444] y Moglia et al [445] han observado que la mejora clnica aprecia da se acompaa de una mejora en el trazado elec troencefalogrfico de estos pacientes. Merchan et al [446] demuestran una mejora progresiva de la

sintomatologa asociada a la insuficiencia cerebro vascular en un grupo de 40 ancianos tratados con citicolina, en dosis de 1 g/da por va intramuscular durante 60 das. Agnoli et al [447] realizaron un estudio doble ciego en 100 pacientes con enfermedad vascular ce rebral crnica, donde evaluaron la efectividad de la administracin de citicolina (1 g/da durante 28 das por va intravenosa) en comparacin con placebo. Tras el perodo de tratamiento se advirti que en el grupo de pacientes tratados con citicolina se pro dujeron mejoras estadsticamente significativas en las puntuaciones obtenidas en la escala de depre sin de Hamilton y en la escala de comportamiento de Parkside modificada, as como en las pruebas psicomtricas y observacionales utilizadas, con lo que se concluy que la citicolina mejora la capaci dad perceptivomotora y la atencin de estos pa cientes, adems de poseer un efecto estabilizador so bre el comportamiento. Sinforani et al [448], Motta et al [449] y Rossi y Zanardi [450] obtienen resulta dos muy similares en sus respectivos estudios. Los mejores resultados, desde el punto de vista clnico y conductual, se observan en pacientes con una vas culopata cerebral difusa [451454]. Eberhardt y Dehrr [455] realizaron un estudio doble ciego cruzado para valorar la eficacia y la to lerancia de la citicolina en pacientes con insuficien cia cerebral senil. En el estudio se incluy a 111 pa cientes, con una edad media de 74,6 6,9 aos, con

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Tabla XI. Porcentaje de pacientes que mejoraron en cada uno de los grupos, segn se iniciase el tratamiento con citicolina o placebo. Grupo I Citicolina recuento numrico Laberinto Conexin numrica NAS NAB SCAG 47 73 67 57 63 80 Placebo 31 69 76 41 57 73 Placebo 21 71 67 44 48 65 Grupo II Citicolina 52 83 87 69 67 83

NAB: escala de observacin gerontopsicolgica; NAS: escala de autoevaluacin neuropsicolgica; SCAG: escala de evaluacin clnica geritrica de Sandoz.

diagnstico clnico de insuficiencia cerebral senil. Tras un perodo de lavado con placebo, se forma ron dos grupos homogneos, uno de los cuales re cibi tratamiento con 600 mg/da de citicolina por va oral durante cinco semanas y placebo durante cinco semanas ms, con un perodo de lavado con placebo entre ambas tandas de tratamiento. En el otro grupo, el orden de administracin fue el inver so. Los controles se realizaron a las 2, 7, 9 y 12 se manas. La citicolina mejor de forma significativa el estado clnico en las seis pruebas utilizadas (re cuerdo numrico, laberinto, conexin numrica, es cala de autoevaluacin neuropsicolgica o NAS, escala de observacin gerontopsicolgica o NAB y la SCAG) como primer tratamiento y aport una mejora adicional estadsticamente significativa como segundo tratamiento tras el placebo, que lo gr cierto grado de mejora en cinco de las seis pruebas. Las comparaciones interindividuales tam bin demostraron una eficacia superior de la citico lina. En la tabla XI se exponen los porcentajes de pacientes que mejoraron en cada una de las fases de tratamiento en ambos grupos. No se observaron efectos secundarios graves asociados a los trata mientos. Los autores concluyen que estos resulta dos confirman la eficacia de la citicolina en el trata miento de la insuficiencia cerebral senil y su exce lente tolerancia en pacientes geritricos. Estos efec tos beneficiosos se deberan a la capacidad de la citicolina para inhibir la degradacin de los fosfol pidos de la membrana neuronal, aumentar los nive

les plasmticos de colina y activar la sntesis de los fosfolpidos estructurales y la sntesis y liberacin de catecolaminas. Adems se ha comprobado que los efectos de la citicolina en la mejora de los tests se mantenan tras cambiar a placebo, lo que indica su relacin con el proceso metablico neuronal que tiende a restaurar y mantener el funcionalismo de la neurona. Chandra [456] ha presentado recientemente los resultados de un estudio doble ciego en el trata miento de la demencia multiinfarto con citicolina. El estudio incluy a 146 pacientes que fueron alea toriamente asignados a dos grupos, uno de los cua les recibi tratamiento con citicolina (750 mg/da por va intravenosa) y el otro con suero salino, du rante 2 meses, aunque el seguimiento se prolong hasta los 10 meses. Al final del perodo de trata miento se observa cmo los pacientes tratados con citicolina mejoran significativamente las puntua ciones de la MMSE, mientras que stas empeoran ligeramente en el grupo placebo. A los 10 meses, los pacientes tratados con citicolina mantienen la mejora observada, mientras que los pacientes del grupo placebo continan empeorando. Piccoli et al [457] presentan los resultados de un estudio doble ciego realizado en 92 pacientes con patologa vascular cerebral crnica, tratados con ci ticolina (1.000 mg/da por va intramuscular) o placebo, en dos ciclos de tratamiento de cuatro se manas cada uno separados por un intervalo de una semana. Se asignaron aleatoriamente 46 pacientes a cada grupo; ambos grupos eran totalmente com parables en relacin con el deterioro cognitivo. La valoracin psicomtrica se realiz con el test de ToulousePiron (atencin a estmulos no verba les), el test de memoria de Randt y la SCAG (medi da de conducta y control emocional). La compara cin entre grupos revel mejoras significativas en el grupo de la citicolina en las pruebas de atencin, con descenso en el nmero de respuestas errneas en el test de ToulousePiron (p < 0,05); en capaci dades mnsicas, segn el subtest de informacin general del test de memoria de Randt (p < 0,05), y en la puntuacin de trastornos afectivos de la SCAG (p < 0,02). Adems de la eficacia clnica, la citicoli na se mostr como un frmaco muy seguro, ya que no se detectaron efectos adversos asociados al tra tamiento. Capurso et al [458] evaluaron la eficacia de la ci ticolina en el tratamiento de la enfermedad cere brovascular crnica en un estudio multicntrico, doble ciego y controlado por placebo. Se valor, mediante escalas y tests psicomtricos, las funcio nes cognitivas y conductuales de 33 pacientes, a los

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que se distribuy aleatoriamente para recibir citi colina (17 casos) o placebo (16 casos). Tras un pe rodo de lavado de dos semanas, se iniciaron tres perodos de tratamiento de 28 das cada uno, en el que los pacientes recibieron 1 g/da, por va intra muscular, de citicolina o placebo. Entre cada uno de los ciclos de tratamiento se estableci un perodo de lavado de una semana. Diversas funciones cog nitivas mejoraron en el grupo de pacientes tratados con citicolina, particularmente la memoria a corto y largo plazo. El test de memoria de Randt mostr una mejora constante en diversos subtests, as como mejoraron significativamente la eficiencia cognitiva y la eficiencia de atencin. La escala Gottsfries BraneSteen (GBS), que evala ndices conductua les, tambin demostr mejoras asociadas al trata miento con citicolina. Los autores concluyen que los pacientes tratados con citicolina mostraron una mejora significativa de las funciones cognitivas, mientras que los pacientes que recibieron placebo no mostraron ninguna tendencia favorable. Por otro lado, los autores abundan en la perfecta tolerancia al frmaco. No obstante, en pacientes con demencia vascu lar, segn los criterios diagnsticos actuales, Cohen et al [459] no pudieron demostrar efecto beneficio so alguno de la citicolina en su estudio piloto. Mediante tcnicas de tomografa por emisin de positrones, Tanaka et al [460] han correlacionado la mejora cognitiva con un incremento significativo del FSC en pacientes con demencia vascular que re cibieron tratamiento con citicolina (1 g/da durante una semana por va intravenosa). Lozano [461] presenta los resultados de un estu dio realizado por el Grupo Iberoamericano para el estudio de la enfermedad de Alzheimer y la Longe vidad (GIAL), cuya finalidad era valorar la situacin y la evolucin, al cabo de un ao, de un grupo de pacientes con deterioro psicoorgnico de tipo de mencial (previo diagnstico y clasificacin de su causa etiolgica, en degenerativo, vascular o mixto) y el tratamiento con citicolina por va oral. Se admi nistraron 600 mg/da de citicolina por va oral du rante un ao a 314 pacientes, con una edad media de 75,02 7,72 aos, para valorar la evolucin du rante este plazo de su demencia. La demencia que d catalogada como degenerativa en el 41,1% de los casos, mientras que la demencia vascular supuso el 39,5%, y la demencia mixta, el 11,4%. Para la valora cin se utilizaron la MMSE y el IB, y los controles se realizaron los meses 1, 3 y 12. En la evolucin de las puntuaciones de la MMSE se observa cmo s tas mejoran significativamente en las demencias de tipo vascular y mixto y cmo se mantienen estables,

con una cierta tendencia a mejorar, en las demen cias de tipo degenerativo. Las puntuaciones del IB presentaron mejoras estadsticamente significati vas en cada uno de los controles y para cada tipo de demencia. Estos resultados indican que la citicolina tiene un efecto beneficioso sobre la evolucin a lar go plazo de las demencias, y que es, a la vez, un tra tamiento seguro. Corona et al [462] apuntan que los efectos be neficiosos que tiene la citicolina en el tratamiento de pacientes con demencia se deberan en parte a la capacidad de este frmaco de mejorar la activi dad de los sistemas noradrenrgico, dopaminrgi co y serotoninrgico, como han demostrado en un estudio que valoraba la evolucin de los niveles li cuorales y urinarios de los metabolitos de las mo noaminas implicadas en estos sistemas, durante el tratamiento de pacientes con demencia senil de tipo Alzheimer. Cacabelos et al [463] realizaron un estudio para valorar los efectos teraputicos de la citicolina en pacientes con demencia. En este estudio se incluy a 40 pacientes, que se distribuyen en cuatro grupos: Grupo 1: 10 ancianos sanos. Grupo 2: 10 pacientes con enfermedad de Alzhei mer de origen precoz. Grupo 3: 10 pacientes con enfermedad de Alzhei mer de origen tardo. Grupo 4: 10 pacientes con demencia multiinfarto. Estos pacientes recibieron un tratamiento con citi colina en dosis de 1 g/da por va oral durante tres meses. Tras este perodo de tratamiento se observ que en todos los grupos se produjo una mejora sig nificativa en las puntuaciones de la MMSE (Fig. 24) y un significativo efecto antidepresivo, valorado con la escala de Hamilton para la depresin (Fig. 25). Adems, se constat que en los pacientes con en fermedad de Alzheimer de origen precoz, basal mente, existen unos niveles plasmticos de inter leucina 1 significativamente ms altos que en el resto de los grupos, lo que traduce la presencia de una alteracin neuroinmunolgica en la fisiopato loga de la enfermedad de Alzheimer. Tras el trata miento con citicolina, los niveles plasmticos de interleucina 1 se normalizaron, lo que indica que este frmaco posee cierta accin neuroinmunomo duladora. En una fase posterior de su estudio, este mismo equipo investigador ha demostrado que, en pacientes con enfermedad de Alzheimer, la citico lina mejora no slo la funcin cognitiva, sino tam bin la funcin cerebrovascular, valorada mediante la utilizacin de ecografa Doppler transcraneal [464], y han comprobado el efecto neuroinmunolgico

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Figura 24. Efectos de la citicolina sobre la funcin cognitiva, evaluada mediante la Minimental State Examination (MMSE), en ancianos sanos (control), pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (EAIP) o tardo (EAIT) y enfermos con demencia multiinfarto (DMI). a p < 0,02; b p < 0,01.

40 35 30 MMSE 25 20 15 10 5 0 Control EAIP Basal EAIT Final DMI


b a a a

del frmaco al observar que el tratamiento con ci ticolina reduce los niveles plasmticos de histami na, que estn anormalmente elevados en los pa cientes con enfermedad de Alzheimer [465], e in crementa los niveles plasmticos del factor de ne crosis tumoral alfa [466]. Este mismo grupo investigador ha publicado re cientemente los resultados de un estudio piloto, do ble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en el que se administr citicolina (1 g/da durante 12 semanas por va oral) o placebo a 30 pacientes con demencia senil de tipo Alzheimer de intensidad leve o moderada [467]. En comparacin con los 17 pacientes tratados con placebo, los pacientes que recibieron citicolina y que tenan un genotipo posi tivo para la APOE 4 mostraron una significativa mejora en su capacidad cognitiva valorada con la escala ADAS (p < 0,05). Tambin se demostr, como se haba visto con anterioridad, que la citicolina in crement el FSC y mejor la actividad bioelctrica cerebral. Soto et al [468] han evidenciado la utilidad de la asociacin teraputica de la citicolina, piracetam y un antagonista del calcio dihidropiridnico, nicardi

pino o nimodipino, en el tratamiento de la demen cia senil de tipo Alzheimer. Cacabelos et al [469] tambin abogan por un tratamiento multifactorial en el que se incluira la citicolina, para la enferme dad de Alzheimer, en pacientes genotipados. En una revisin sistemtica, publicada por la Cochrane Library, Fioravanti y Yanagi [470] anali zaron los efectos de la citicolina en el tratamiento de los dficits cognitivos, emocionales y conduc tuales asociados a trastornos cerebrales crnicos en el anciano. Los resultados obtenidos en esta revi sin sistemtica no evidenciaron ningn efecto sig nificativo de la citicolina sobre la atencin de los pacientes. En cambio, se encontr un significativo efecto beneficioso de la citicolina sobre la memoria y la conducta. En la valoracin de la impresin cl nica global, la OR de mejora en los sujetos tratados con citicolina, en comparacin con los pacientes tra tados con placebo, fue de 8,89 (IC 95% = 5,1915,22). Los autores concluyen que existe evidencia de un efecto positivo de la citicolina sobre la memoria y la conducta, que es ms homogneo en pacientes con deterioro cognitivo secundario a patologa vascular cerebral.

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Son numerosos los estudios sobre la utilizacin de la citicolina en el tratamiento de los trastornos cognitivos y de las demencias, y se ha comprobado, en todos ellos, que este frmaco produce mejoras en los aspectos cognitivos y del comportamiento. Tambin se est explorando la asociacin de la citi colina con galantamina en el tratamiento de pacien tes esquizofrnicos [471]. Quiz el frmaco sea ms eficaz en trastornos cognitivos leves [472,473] y en casos de patologa vascular cerebral crnica [452 454,474,475]. Adems, se ha demostrado que el fr maco posee efectos beneficiosos sobre las alteracio nes neurofisiolgicas y neuroinmunolgicas.

Otras experiencias clnicas


Enfermedad de Parkinson Aunque la levodopa sigue siendo el agente terapu tico central en la enfermedad de Parkinson, sus li mitaciones son bien conocidas. La principal de ellas es la prdida progresiva de eficacia, que muchas ve ces es ya ostensible a los 35 aos de tratamiento. Parece, pues, justificado el empleo de otros frma cos que, asociados a la levodopa, permitan reducir la dosis de sta o, incluso, puedan administrarse como medicacin nica en las primeras fases de la enfermedad. A este respecto, se ha ensayado la uti lizacin de la citicolina por su capacidad, analizada anteriormente, de incrementar la disponibilidad de dopamina en el estriado y de actuar como agonista dopaminrgico, habiendo demostrado su eficacia en diversos modelos experimentales, por lo que su utilizacin en la enfermedad de Parkinson est acep tada [476]. Ruggieri et al [477], en un estudio doble ciego y cruzado, realizado con 28 pacientes parkinsonia nos, comparativo de citicolina (600 mg/da durante 10 das por va intravenosa) con placebo, demostra ron que la citicolina es un tratamiento eficaz en el tratamiento de este tipo de pacientes. Se consiguie ron mejoras en la valoracin de la bradicinesia, la rigidez y el temblor, as como en las puntuaciones de la escala de Webster y la escala de incapacidad de la Universidad Northwestern (NUDS). Ms adelan te, estos mismos investigadores, en una ampliacin del estudio anterior [478], obtuvieron resultados muy similares. Posteriormente, ensayaron los efec tos de la citicolina en dos grupos de pacientes con enfermedad de Parkinson [479]. El primer grupo inclua a 28 pacientes que no haban recibido trata miento con anterioridad, mientras que en el segun do grupo se incluy a 30 pacientes que ya estaban recibiendo tratamiento con levodopa y carbidopa desde dos meses antes, como mnimo, con la poso

loga estabilizada en el nivel mnimo efectivo. La metodologa seguida fue la misma que en los ante riores estudios de estos investigadores, es decir, un estudio doble ciego cruzado comparativo con pla cebo. El tratamiento se administr durante 20 das en dosis de 500 mg/da por va parenteral. Las valo raciones clnicas se realizaron los das 10 y 20, coin cidiendo con el cambio de tratamiento, segn el di seo del estudio. El tratamiento con citicolina apor t mejoras estadsticamente significativas en los dos grupos de pacientes en la escala de Webster, la NUDS y en la valoracin de la bradicinesia. La rigi dez tambin mejor en ambos grupos, aunque esta mejora slo alcanz significacin estadstica en el grupo de pacientes tratados previamente. El tem blor tambin mejor en ambos grupos, aunque no se alcanz la significacin estadstica deseada. Eberhardt et al [480482] han demostrado que la asociacin de citicolina al tratamiento con levodo pa permite reducir la dosis de sta a un 50%, con lo que se minimizan los efectos secundarios asociados a la levodopaterapia. De esta forma, para este gru po de investigadores la citicolina constituye una al ternativa til en los pacientes que requieren una reduccin de las dosis de levodopa, y, por otra par te, la adicin de citicolina a un tratamiento con le vodopa puede aliviar los estados de descompensa cin en el curso del parkinsonismo [483]. Loeb et al [484] realizaron un estudio doble cie go multicntrico con citicolina en el tratamiento de pacientes parkinsonianos. En este estudio, se dis tribuy aleatoriamente a 65 pacientes en un grupo en el que se adicionaba 1 g/da, por va intraveno sa, de citicolina o en el grupo placebo. La duracin del tratamiento fue de 21 das. Todos los pacientes continuaron su tratamiento de base con levodopa ms carbidopa o benseracida durante un mnimo de ocho semanas. Los autores encontraron diferen cias significativas entre la citicolina y el placebo en los controles realizados a los 14 y 21 das de trata miento en todos los parmetros valorados por las escalas de Webster y NUDS. Adems, comproba ron que los pacientes tratados con citicolina sufran un empeoramiento significativo a los 45 das de suspender la medicacin, con lo que se manifiesta la eficacia de la citicolina como tratamiento coadyu vante a la levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson. Acosta et al [485] trataron con citicolina a 61 pa cientes parkinsonianos, de los que 48 ya seguan un tratamiento con levodopa. Cada paciente recibi dos tandas de tratamiento. En la primera etapa, de 10 das de duracin, se administr citicolina a ra zn de 500 mg/da por va intramuscular, para con

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Figura 25. Efectos antidepresivos de la citicolina en ancianos sanos (control), pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (EAIP) o tardo (EAIT) y enfermos con demencia multiinfarto (DMI), evaluados mediante la escala para la depresin de Hamilton. a p < 0,02; b p < 0,01; c p < 0,05.

18 16 14 12 Hamilton 10 8 6 4 2 0 Control EAIP Basal EAIT Final DMI


c c b a

tinuar, en una segunda fase, con el tratamiento, con la misma dosis, por va oral durante 14 semanas. Los pacientes tratados con levodopa siguieron to mando esta medicacin con la misma dosis en un primer perodo y, posteriormente, se intent su re duccin. La valoracin de la sintomatologa parkin soniana se realiz mediante la escala de Webster. De los enfermos que reciban levodopa, el 36% me jor al aadir citicolina, y se obtuvo el mayor por centaje de mejoras en la bradicinesia, la rigidez, la postura, la marcha y el balanceo de las extremida des. Si se distingua a los pacientes a los que se ha ba tratado con levodopa durante menos de dos aos, se encuentra que el porcentaje de mejoras asciende al 42,12%, frente al 19,08% de mejoras en los pacientes con ms de dos aos de levodopatera pia. La dosis de levodopa pudo disminuirse entre un 20 y un 100% en el 35,3% de los pacientes con menos de dos aos de tratamiento. En los pacientes con ms de dos aos de tratamiento con levodopa, la dosis de sta se pudo reducir un 2533% en el 10% de casos. Los autores concluyen que el trata miento con citicolina permite retrasar la instaura

cin de la terapia con levodopa, en las primeras fa ses de la enfermedad, y reducir o mantener la dosis de sta en los sujetos ya tratados. Cubells y Hernando [486] ensayaron la citicolina en 30 pacientes parkinsonianos que ya estaban siendo tratados con levodopa. La dosis administra da fue de 500 mg/da por va intramuscular durante dos meses. La dosis de levodopa se redujo a un ter cio al finalizar el primer mes de tratamiento. La evo lucin de la sintomatologa parkinsoniana, segn la escala de Yahr, demostr, al primer mes de trata miento, una mejora moderada de la expresin fa cial y la destreza digital, y una mejora evidente en la estabilidad postural, las alteraciones motoras y la bradicinesia. Tambin se observ una mayor esta bilizacin de la respuesta teraputica, con una me nor incidencia de fenmenos wearing-off y on-off, aunque aumentaron las discinesias. Al disminuir la dosis de levodopa durante el segundo mes de estu dio, se mantuvo la mejora clnica y la incidencia de discinesias se redujo. Las determinaciones de di versos parmetros electrofisiolgicos segn una tcnica original de los autores revelaron al mes de

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tratamiento con citicolina una recuperacin de la hiporreflexia y de la hipotona, as como una gran mejora de la contraccin muscular activa, una dis minucin de la fatiga muscular y una evidente re cuperacin de la velocidad contrctil, parmetro que se encontraba muy disminuido antes de iniciar el tratamiento con citicolina. Los autores conside ran que el aumento de la concentracin plasmtica de levodopa es tan significativo que no se puede in terpretar nicamente como debido a una mayor li beracin de dopamina almacenada en las vesculas presinpticas, por lo que asumen que la citicolina ejerce una accin sobre el mecanismo de sntesis de la dopamina, actuando a travs del sistema enzi mtico de la tirosina hidroxilasa. Adems, el incre mento de los receptores dopaminrgicos cuanti ficados en linfocitos resulta indicativo, segn los autores, del papel favorecedor de la citicolina sobre la disponibilidad de los receptores dopaminrgicos postsinpticos. MartMass y Urtasun [487] analizaron los efec tos de la citicolina en 20 pacientes parkinsonianos en tratamiento con levodopa por ms de 2 aos. A estos pacientes se les administr 1 g/da de citicoli na durante 15 das por va intramuscular, y luego si guieron con la mitad de la dosis durante 15 das ms. Se logr una progresiva mejora sintomatolgica. As, en la escala de la Universidad de Columbia se obtuvo una mejora global del 4,16% a los 15 das y del 7,26% al finalizar el tratamiento. Destacaron las mejoras parciales conseguidas en la deambulacin, el tiempo de giro en la cama y el tiempo de escritu ra. En la valoracin que efectuaron los familiares destac la mejora obtenida en la agilidad, la deam bulacin y el estado general del paciente. GarcaMs et al [488] realizaron un estudio con electroencefalografa cuantificada (EEGc) mediante transformadas rpidas de Fourier en dos grupos de pacientes con enfermedad de Parkinson idioptica, uno de los cuales presentaba deterioro cognitivo cortical. El estudio de los ndices especficos de la EEGc permiti establecer algunos parmetros dife renciales entre ambos grupos de pacientes, con o sin deterioro cortical. Especficamente, se hallaron diferencias respecto a las potencias globales de los ritmos delta y alfa, el ndice alfa/theta, las activida des posteriores, el ndice de anteriorizacin de los ritmos delta y alfa y, por ltimo, el ndice de espa cializacin del ritmo alfa. La administracin de 3 g de citicolina intravenosa en estos pacientes consi gue un aumento global de las potencias correspon dientes a los ritmos posteriores, sobre todo del rit mo alfa, que es un marcador de la actividad cogniti va en procesos demenciales.

Con los estudios que se han expuesto y comen tado, se puede afirmar que la citicolina supone un tratamiento efectivo en la enfermedad de Parkin son, tanto en pacientes no tratados como en los que ya reciben tratamiento con levodopa, en los que, adems, permite reducir la dosis de sta. En pacien tes con enfermedad de Parkinson y deterioro cog nitivo, la administracin de la citicolina ocasiona una tendencia a la normalizacin de los principales parmetros electrofisiolgicos alterados. Alcoholismo y toxicomanas La experiencia clnica en alcoholismo y toxicomanas con citicolina no es muy extensa, pero existen algu nas evidencias de su eficacia en estas aplicaciones. Chinchilla et al [489] estudiaron, de forma alea torizada y doble ciego, los efectos de la citicolina en 20 pacientes con sndrome de abstinencia alcohli ca. Al final del estudio, es decir, a los dos meses, se comprob una mejora significativa de la atencin concentracin y de la orientacin temporoespacial en el grupo de pacientes que recibieron citicolina, lo que sugiere, segn los autores, que el frmaco podra resultar til en el tratamiento del alcoholis mo crnico. Renshaw et al [490492] han publicado un estu dio piloto doble ciego en pacientes adictos a la co cana, en el que demuestran que tras 14 das de tra tamiento, con dosis de 500 mg/12 h de citicolina o placebo, los pacientes del grupo de la citicolina te nan una disminucin del ansia (craving) de tomar cocana, lo que hace que la citicolina aparezca como una prometedora terapia para este tipo de patolo ga. Tambin se han comunicado efectos positivos en pacientes con problemas de memoria asociados al uso de cocana [493]. Cada vez parece ms evi dente la implicacin del metabolismo cerebral en los procesos de drogadiccin [494,495]. Tambin existen datos que sugieren una potencial utilizacin de la citicolina en el tratamiento de trastornos del apetito [496]. Ambliopa y glaucoma Existen evidencias clnicas de que la citicolina me jora la agudeza visual en pacientes con ambliopa [497503], la funcin visual en pacientes con glau coma [504509] y en pacientes con neuropata pti ca isqumica no artertica [510].

Seguridad
Dinsdale et al [511] administraron citicolina a 12 voluntarios sanos en dos regmenes de dosis oral repetida a corto plazo (600 mg/da y 1 g/da), cada

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uno de cinco das consecutivos, y realizaron su com paracin con la correspondiente administracin de placebo. Los nicos efectos adversos que se presen taron fueron cefaleas pasajeras, que se dieron en cuatro y cinco sujetos con dosis bajas y altas, res pectivamente, y solamente en un sujeto durante la administracin de placebo. Los resultados de los anlisis hematolgicos y clnicos no mostraron nin guna anormalidad asociada con la administracin de citicolina, ni se registraron alteraciones clnica mente significativas en el electrocardiograma y el electroencefalograma. Las pruebas empricas neu rolgicas, los reflejos tendinosos, la presin arterial y la frecuencia cardaca no se vieron afectados por ningn nivel de dosis, como con el placebo. Adems de la excelente tolerancia en individuos sanos, demostrada en el estudio anterior, todos los autores de ensayos clnicos en los que se ha utiliza do citicolina y que se han revisado en el presente artculo, coinciden en calificar de excelente la se guridad de este frmaco; no se han presentado en ningn caso efectos secundarios graves. En algu nos casos, se ha sealado la aparicin de intoleran cias digestivas y, de forma ocasional, de excitabili dad e inquietud en los primeros das de tratamien to. En este sentido, Lozano [512] monitoriz un estudio de eficacia y seguridad de la citicolina en 2.817 pacientes de todas las edades, predominan do las comprendidas entre 60 y 80 aos, que pre sentaban procesos neurolgicos diversos, en su mayora trastornos cognitivos de diversa etiologa. La duracin del tratamiento con citicolina oscil entre 15 y 60 das, y la dosis media administrada fue de 600 mg/da por va oral. Slo el 5,01% de los pacientes refiri efectos colaterales asociados al tratamiento con citicolina; los ms frecuentes fue ron las intolerancias digestivas (3,6%). En ninguno de los casos fue necesario interrumpir el trata miento por efectos secundarios atribuibles a la uti lizacin de citicolina. Los acontecimientos adversos recogidos en el anlisis de datos agrupados, que se realiz en base a la experiencia del uso de citicolina en comprimidos para el tratamiento del infarto cerebral agudo en EE. UU. [390], se muestran en la tabla XII. En el estudio de seguridad llevado a cabo en Co rea del Sur [395], se catalog la seguridad del fr maco como excelente, ya que slo se comunicaron 37 efectos adversos en 31 pacientes de los 4.191 ca sos tratados, lo que supone una tasa del 0,73%. Asimismo, la revisin Cochrane [470] resalta la seguridad del frmaco y destaca que la incidencia de acontecimientos adversos es inferior con citico lina que con placebo.

En conclusin, la tolerabilidad a la citicolina es excelente y la aparicin de efectos secundarios atri buibles a este frmaco es poco frecuente. En todo caso, estos efectos secundarios nunca revisten gra vedad y consisten, principalmente, en molestias gas trointestinales e intranquilidad.

Conclusiones
El difosfato de citidina de colina, CDPcolina o citi colina, es un intermediario esencial de la va biosin ttica de los fosfolpidos estructurales de las mem branas celulares, especialmente de la fosfatidilcoli na. Tras su administracin, la citicolina (tanto por va oral como parenteral) libera sus dos componen tes principales, la citidina y la colina. La absorcin por va oral es prcticamente completa; la bio disponibilidad de la va oral es aproximadamente la misma que la de la va endovenosa. Una vez absor bida, se distribuye ampliamente por el organismo, atraviesa la BHE y alcanza el sistema nervioso cen tral, donde se incorpora a la fraccin de fosfolpidos de membrana y microsomales. La citicolina activa la biosntesis de los fosfolpidos estructurales de las membranas neuronales, incrementa el metabolis mo cerebral y acta sobre los niveles de diferentes neurotransmisores. As, experimentalmente, se ha demostrado que la citicolina incrementa los niveles de noradrenalina y dopamina en el sistema nervio so central. Gracias a estos mecanismos farmacol gicos, la citicolina tiene un efecto neuroprotector y neurorreparador en situaciones de hipoxia e isque mia, as como mejora los rendimientos de aprendi zaje y memoria en modelos animales de envejeci miento cerebral. Por otro lado, se ha demostrado que la citicolina restaura la actividad de la ATPasa mitocondrial y de la Na+/K+ATPasa de membrana, inhibe la activacin de la fosfolipasa A2 y acelera la reabsorcin del edema cerebral en diversos mode los experimentales. La citicolina es un frmaco se guro, como lo demuestran las pruebas toxicolgicas realizadas, que carece de efectos colinrgicos sist micos importantes y es un producto perfectamente tolerado. Estas caractersticas farmacolgicas y los mecanismos de accin de la citicolina sugieren que este producto puede estar indicado en el tratamien to de la patologa vascular cerebral, los TCE de di versa gravedad y los trastornos cognitivos de diver sa etiologa. En los estudios realizados en el trata miento de pacientes con TCE, la citicolina logra acelerar la recuperacin del coma postraumtico y de la marcha, consigue un mejor resultado funcio nal final y acorta la estancia hospitalaria de estos

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Tabla XII. Anlisis de seguridad del estudio de datos agrupados de citicolina en el tratamiento del infarto cerebral. Se muestran los acontecimientos adversos que se presentaron en ms del 5% de los casos. Placebo n Acontecimientos con incidencia > 5% y ms frecuentes con citicolina Ansiedad Edema de extremidades Acontecimientos con incidencia > 5% Cada accidental Agitacin Estreimiento Tos Diarrea Mareos Anomalas electrocardiogrficas Fiebre Fibrilacin auricular Cefalea Hematuria Hipertensin Hipopotasemia Hipotensin Infeccin urinaria Insomnio Dolor articular Nuseas Dolor Dolor de espalda Dolor precordial Rash Cansancio Dolor de hombros Vmitos Acontecimientos con incidencia > 5% y ms frecuentes con placebo Depresin Cadas Incontinencia urinaria
NS: no significativo.

Citicolina % n % p

58 38

9,95 6,52

108 77

13,69 9,76

0,036 0,032

86 78 228 81 81 46 57 182 65 186 53 88 71 55 235 103 48 111 180 45 55 79 49 75 89

14,75 13,38 39,11 13,89 13,89 7,89 9,78 31,22 11,15 31,90 9,09 15,09 12,18 9,43 40,31 17,67 8,23 19,04 30,87 7,72 9,43 13,55 8,40 12,86 15,27

135 113 286 105 117 72 74 241 92 261 91 131 119 90 298 145 78 157 227 74 82 112 74 105 111

17,11 14,32 36,25 13,31 14,83 9,13 9,38 30,54 11,66 33,08 11,53 16,60 15,08 11,41 37,77 18,38 9,89 19,90 28,77 9,38 10,39 14,20 9,38 13,31 14,07

NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS

160 109 82

27,44 18,70 14,07

178 99 83

22,56 12,55 10,52

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pacientes, as como mejora los trastornos mnsicos y cognitivos observados tras TCE de menor grave dad y que conforman el denominado sndrome posconmocional. En el tratamiento de pacientes con patologa vascular cerebral aguda de tipo is qumico, la citicolina acelera la recuperacin de la conciencia y del dficit motor, consigue un mejor resultado final y facilita la rehabilitacin de estos pacientes. La otra gran indicacin de la citicolina es el tratamiento del deterioro cognitivo senil, ya sea secundario a enfermedades degenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) o a patologa vascular cerebral crnica. En los pacientes afectos de isquemia cerebral crnica, la citicolina mejora las puntuaciones de las escalas de valoracin cogni tiva, mientras que, en pacientes con demencia senil de tipo Alzheimer, logra frenar la evolucin de la enfermedad, y se han descrito efectos neuroendo crinos, neuroinmunomoduladores y neurofisiolgi cos beneficiosos. Adems, la citicolina tambin se ha mostrado eficaz como terapia coadyuvante en la enfermedad de Parkinson. En ninguna de las series de pacientes tratados con citicolina han aparecido efectos secundarios graves, lo que redunda en la se guridad de los tratamientos con citicolina.
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Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update


Summary. This review is based on the previous one published in 2006 Secades JJ, Lorenzo JL. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006; 28 (Suppl B): S1-56, incorporating the new references until now, having all the information available to facilitate the access to the informacin in one document. This review is focused on the main indications of the drug, as acute stroke and its sequelae, including the cognitive impairment, and traumatic brain injury and its sequelae. There are retrieved the most important experimental and clinical data in both indications. Key words. Alcoholism. Alzheimer disease. Amblyopia. Apoptosis. CDP-choline. Cerebral edema. Cerebral ischemia. Citicoline. Cognitive disorder. Drug addiction. Glaucoma. Head injury. Memory. Neuronal membrane. Neuroplasticity. Neuroprotection. Neurorepair. Neurotransmission. Parkinson disease. Phosphatidylcholine. Phospholipase. Senile dementia. Stroke. Structural phospholipids. Traumatic brain injury.

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