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FISIOPATOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR ROTAVIRUS

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Published by: Francelia Quiñonez Ruvalcaba on Jun 14, 2011
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FISIOPATOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR ROTAVIRUS INTRODUCCIÓN El Rotavirus A pertenece a la familia de los reovirus y es la causa mas frecuente de diarrea infantil

severa en niños de 6 a 24 meses, causando en todo el mundo más de 3 millones de muertes (24% de todas las muertes) en niños menores de 5 años (12) (14). El rotavirus tiene como huésped o reservorio al hombre, primales, caballo, cerdo, perro, gato, conejo, ratón, vaca, pájaros, etc. El Rotavirus B causa grandes epidemias anuales en adultos de la China. En el Perú son pocos los trabajos realizados. Gutierrez J. (1989) encontró que el 58% de 112 niños hospitalizados con Diarrea Aguda Infecciosa (D. A. I). correspondía a rotavirus. Mientras que en 1994 en Chiclayo de 168 muestras de niños menores de 3 años hospitalizados por D. A .I. solo el 19% correspondía a rotavirus. El presente tema de revisión es un resumen a la luz de los conocimientos actuales sobre la acción patógena de este agente, modelo para el estudio molecular de la patogenia viral, causante de diarrea aguda. CLASIFICACIÓN La familia Reovirae se divide en 6 géneros, 4 de los cuales pueden Infectar a los seres humanos y animales: Orthoreovirus, Coltivirus, Orbivirus y Rotavirus (el nombre de este último deriva del latín rota = rueda) (2). Los otros cuatro géneros infectan plantas e insectos. El Rotavirus posee antígenos comunes localizados en la cápside interna que pueden identificarse por inmunofluorescencia, fijación del complemento y ELISA, en base a la glicoproteína VP7 G (g1 - g4) y VP4. Es importante tener en cuenta que el reordenamiento genétio de los rotavirus de humanos y animales pueden generar nuevos serotipos. Se clasifican en serogrupos de la A a la G. Los serogrupos A, B y C son comunes en animales y humanos mientras que los D, E y F sólo se presentan en animales. El grupo A es el agente más común en gastroenteritis en niños de 6 - 24 meses . PATOGENIA: 1.- INGRESO AL ENTEROCITO: El paso inicial es el contacto del virus con el enterocito y su posterior ingreso al citoplasma (16). Se han descrito dos maneras por el cual el rotavirus puede ingresar al enterocito: por endocitosis o por penetración directa. En el primer caso, en la endocitosis, el VP 4 juega un rol muy importante ya que esta molécula ,una vez activada, es la que va a reconocer a un receptor de membrana (el cual aún no ha sido determinado) en los enterocitos humanos. Diversos estudios experimentales en animales han identificado dos tipos de receptores: a)

CALNEXINA) (17) que servirá . el virus ingresa a través de la membrana con su cápside interna y el core. en una proteína transmembrana (asociado a una chaperona. donde van a completar su maduración. dejando libre en el citoplasma al Core viral. Glucosa. mediante el mecanismo de penetración directa.E.E.Siálico.-AC. en el R.FUSIÓN ENDOSOMA . por la tripsina pancreática dando como resultado el VPS y VP8 proporcionándole mayor infectividad y ocurriendo luego la endocitosis(24)(16). la NSP 1 y la NSP 3 se van a acumular en el citoesqueleto y van a servir para el ensamblaje del PRECORE. Esfingosina. a esta estructura se une la VP 2 en el viroplasma con intervención de la NSP 2 y la NSP 5 formándose el CORE (como se muestra en la fig. Simultáneamente se sintetizan el VP 7 y la NSP 4 en el R.. 2. Esta va a producir RNA mensajeros.. que son los que finalmente van a contener los genes que van a codificar cada una de las moléculas estructurales y no estructurales (Fig. Glucosa. simio y ovino y esta compuesto por.Siálico (NAcetilneuramínico ) y b) Gangliósido GM 3 el cual fue descubierto en 1998 en enterocitos de cerdos (5) y está compuesto por Galactosa.Glicoesfingolípidogangliotletraosliceramida(19).E. Al microscopio electrónico se puede evidenciar en el citoplasma del enterocito a las 8 horas una estructura granular o fibrilar moderadamente electrodensa denominada VIROPLASMA el cual esta conformado por las proteínas sintetizadas y el RNA virales. el VP 7 se queda localizado en la membrana. los cuales van a realizar copias de cada uno de los 11 segmentos del RNA viral. Concomitantemente ocurre replicación del RNA (9) y ensamblaje del VP 6 que va a conformar una cápside al cual se denomina partícula "Inmadura". Dentro de las proteínas no estructurales que se van sintetizando. Esta última puede ser de dos tipos: 1. NGlicolineuramínico (NEU Gc y 2. . Para que el VP4 sea activado tiene que ser clivado a nivel del aminoácido arginina en las posiciones 241.LISOSOMA: Al ingresar el virus por Endocitosis se forman los endosomas conteniendo a los virus.R.R. Acetilneuramínico (NEU Ac) .REPLICACIÓN: Para que se inicie la replicación vira¡ es necesario que se active la RNA polimerasa viral (Transcriptasa) que es la VP 1 contenida en el core viral. A.Ac. Ceramida. En el segundo caso.231 y 247. Estos endosomas se fusionan con los lisosomas vertiendo éstos últimos sus enzimas proteolíticas en los primeros causando hidrólisis de la capa proteica (VP 6). Acetilgalactosamida y A. y son transportadas luego a aquellas donde se está completando la maduración del virus. 2). 2 y 3). 3. La NSP 4 se constituirá. que fue descubierto en 1990 en enterocitos de ratones. Galactosa (2 moléculas).R. Estas partículas virales inmaduras van a migrar desde el viroplasma hacia el R.

R. sin embargo. 4. publicaron en Science (4) su trabajo realizado en ratones de 6 a lo días de edad a quienes administró NSP4 intraperitonealmente o directamente en el lumen intestinal (siendo mayor la respuesta en esta última). b. produciendo incremento de calcio intracitoplasmático. esto se comprobó cuando genéticamente se inactivaron a rotavirus .Se ha demostrado que la NSP 4 (o un péptido correspondiente a los residuos 114 a 13 5) se comporta como una "Enterotoxina viral" (4) . Este efecto fue edad y dosis dependiente.E. Alteraciones en el balance de fluidos transepitelial. Estos mecanismos. inducían diarrea en un modelo animal (10). no explicarían porqué muchas veces la diarrea se presenta mucho antes que aparezcan cambios histológicos. Se ha podido observar que habría un incremento en la permeabilidad al calcio. donde el rotavirus termina de madurar y se ha visto que las chaperonas GRP 78 y GRP 94 cumplirían un papel fundamental en dicho proceso.R.M. Actuaría sobre un receptor a nivel de membrana aún no identificado. En tal . El efecto "Toxina viral-like" se produciría durante el contacto del virus con el enterocito.E. Es en el R. conjuntamente con el VP 4. Al respecto se ha visto en estudios experimentales que la NSP 4 produciría cambios en la permeabilidad de la membrana del R.. activación de AMPc y aumento en la secreción de cloruro y diarrea secretoria. es decir. en la cápside externa del rotavirus completando de esta manera su maduración. que el sólo hecho de entrar en relación con la membrana del enterocito o su ingreso a las células es suficiente para inducir diarrea. El VP 7 se constituirá posteriormente. En 1996 J.LISIS CELULAR: El ciclo de replicación termina cuando el virus es liberado al lumen intestinal por lisis celular. En vista de esto se han propuesto otros mecanismos patogénicos. Se han propuesto los siguientes: Mal absorción secundaria ala destrucción de enterocilos.como un receptor de virus inmaduros translocándolos al interior del R. Isquemia vellosa local. y eventualmente muerte celular (3).E. MECANISMOS DE PRODUCCION DE DIARREA Los mecanismos por los cuales el rotavirus produce diarrea no han sido completamente elucidados. Ball y col.R.causando diarreas en 1 a 4 horas postadministración. a. y que a pesar de tener una replicación defectuosa y causar pocos cambios histológicos.

Lo que puede explicar esto es la respuesta inflamatoria manifestada a este nivel por la liberación de fragmentos del virus a nivel intestinal y la consiguiente liberación de citoquinas. A las 96 horas hay microcirculación hiperémica marcada. En ratones neonatales el rotavirus provoca cambios en la microcirculación a nivel de las vellosidades intestinales (9): A las 18-48 horas postinfección hay una marcada isquemia (hipoxia) y atrofia de las vellosidades concomitantemente hay incremento pasajero de la división celular necesaria para reconstruir las vellosidades. Estos hallazgos también implican los potenciales sitios de acción de nuevas drogas en el tratamiento de la diarrea. disminuyendo la osmolalidad de la zona hiperosmótica localizada en la punta de la vellosidad. empeorando la absorción de agua y prolongando la diarrea. d. como por ejemplo el bloqueo de los receptores de los neurotransmisores a nivel de los enterocitos o el empleo de los bloqueadores de los canales de calcio tipo 1 que disminuyen la liberación de aminas y péptidos de estas células.Otra hipótesis planteada últimamente señala que el rotavirus produciría secreción de líquidos y electrolitos por activación del sistema nervioso de la pared intestinal (Sistema Nervioso Entérico) (12). CLÍNICA Se presume que los síntomas respiratorios altos serían por la presencia del virus a nivel de mucosa respiratoria pero esto no está demostrado.sentido el NSP 4 expresado en células infectadas sería liberado dentro del lumen intestinal y se ligaría a un receptor sobre células adyacentes provocando una diarrea secretoria. anorexia y vómitos. c. A las 72 horas hay recuperación de las vellosidades y microcirculación hiperémica Incipiente. Un thevenon positivo en heces se explica por la Isquemia y . alterando el sistema de contracorriente. La NSP4 al incrementar el calcio intracelular puede desencadenar la liberación de aminas o péptidos de las células endocrinas del intestino las cuales estimularían a las dendritas o terminaciones nerviosas libres localizadas debajo de la capa epitelial activando los reflejos secretorios nerviosos. no existe ninguna evidencia de que suceda. A las 168 horas hay recuperación de la microcirculación y cese de la diarrea. De igual forma se explicarían la fiebre. induciendo hipersecreción.

disminución de la altura del borde en cepillo.O. Al ME se observa replicación viral en enterocitos. En 4 . . 3 nos ilustra la correlación de los síntomas con la aparición de los cambios histológicos.  Distribución mundial.E.) y al microscopio electrónico (M. http://sisbib.). atrofia de las vellosidades.  70 serotipos afectan al hombre. distendido y aparición de matrices de VIROPLASMA. PATOLOGÍA Los cambios histopatológicos pueden dividirse en dos periodos basados en los hallazgos al microscopio óptico (M. solventes lipídicos y detergentes. infiltrado linfocitario en los espacios intraepileliales.pe/bvrevistas/paediatrica/v04_n1/fisiopatolog%C3 %ADa.E.8 días la histología se normaliza (27). Tª óptima crecimiento: 37ºC.unmsm.R.  Propiedades físico-químicas similares: Resistentes a pH 3.  Transmisión: fecal-oral  Infectan TR alto e intestinal (células epiteliales y tejido linfoide).microsangrado a nivel de las microvellosidades. En las primeras 72 horas al MO se evidencia vacuolización de la superficie del epitelio. ‡ ENTEROVIRUS Estructura ‡ ENTEROVIRUS Multiplicación ‡ GÉNERO ENTEROVIRUS Serotipos humanos  Poliovirus: 3 serotipos. Luego de 72 horas ya no se observan partículas virales y se aprecia un reemplazo de enterocitos por células inmaduras.htm ‡ GÉNERO ENTEROVIRUS GENERALIDADES  Virus pequeños (ARN). e infiltración de la lámina propia con linfocitos . células plasmáticas y granulocitos. sin envuelta. hiperplasia de las células de la cripta. mitocondrias hinchadas. es decir alternando con áreas de mucosa indemne. la Fig. R. incremento de la concentración de ribosomas. En un estudio realizado en lima se evidenció una reacción inflamatoria positiva en heces en 14% de muestras positivas a rotavirus y un 36% mostraron sangre oculta (25). microvellosidades distorsionadas e irregulares.edu. Sensibles al Cloro. Termolábiles (Tª> 50ºC). Cabe mencionar que el compromiso de la mucosa intestinal se da en parches.

‡ GÉNERO ENTEROVIRUS: PATOGENIA  Transmisión fecal-oral.  Reinfecciones posibles pero más leves. pulmón. heces. ‡ GÉNERO ENTEROVIRUS: PATOGENIA  Infecciones asintomáticas muy frecuentes. hígado.  Viremia.  Transmisión fecal-oral (directa-indirecta): . AISLAMIENTO  Tejidos o líquidos: DIAGNÓSTICO. páncreas.  Faringe: SUGESTIVO  Heces: ????? INDIRECTO:  Poco útil (muchos serotipos).  Identificación: Neutralización.  Amplio rango de enfermedades: Síndromes febriles inespecicficos. parálisis.  Cultivo: líneas celulares derivadas de riñón de mono. Coxsackievirus: A: 23 serotipos. corazón.  Inmunidad relativa.  Incubación: 2-35 días.  Echovirus: 30 serotipos. B: 6 serotipos.  Multiplicación en células epiteliales y tejido linfoide (tracto respiratorio alto e intestinal). más frecuente en niños. pericarditis . exantemas.  Localización en distintos órganos: SNC. ‡ GÉNERO ENTEROVIRUS: EPIDEMIOLOGÍA  Distribución mundial. músculo esquelético . endotelio vascular. Acs neutralizantes tipoespecíficos. ‡ GÉNERO ENTEROVIRUS: DIAGNÓSTICO DIRECTO:  Muestras: frotis faríngeo.  Máxima incidencia: verano-inicio de otoño. meningitis aséptica. biopsias . frotis rectal.  Enterovirus: 3 serotipos.

socgastro.  Vacunas: Poliovirus.. www.org.ppt .Faringe:1-4 semanas./Gastroenteritis3.. Heces: 1-18 semanas  Especificidad de huésped: los serotipos humanos no afectan a animales y viceversa.pe/biblioteca/presentacion/.

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