P. 1
Toxicocinética

Toxicocinética

|Views: 283|Likes:
Publicado porLuiz Arevalos

More info:

Published by: Luiz Arevalos on Jun 08, 2011
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PPTX, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

02/24/2015

pdf

text

original

Dr.

Gustavo Valenzuela - 2010

y Parte de la toxicologia que estudia la evolucion

temporal de las concentraciones y cantidades de los toxicos y sus metabolitos en los fluidos biologicos, tejidos y excrementos, asi como su efecto en los tejidos. y A diferencia de farmacologia donde se estudia la cinetica de los medicamentos para establecer correctos regimenes posologicos, aqui el estudio se dirige a la evaluacion de los probables riesgos de la sustancia y las posibilidades de tratamiento en situaciones de intoxicacion. y La cinetica suele dividirse en los procesos LADME: y (L) liberacion, (A) absorcion, (D) distribucion, (M) metabolismo y (E) eliminacion.

y Mecanismos de transporte de las sustancias toxicas a

traves de las membranas biologicases: es una barrera lipoproteica, con poros en su superficie y que permite el paso de aquellas sustancias que pueden disolverse en ella, que se filtran por sus poros, o que disponen de mecanismos especiales de transporte. Entre ellos estan: y A) Difusion pasiva: consiste en el paso de la sustancia a traves de la barrera celular, mediante su solubilizacion en la misma. No consume energia, se hace a favor de gradientes. y B) Filtracion: permite el paso a traves de los poros de las membranas de moleculas no liposolubles y de los iones en general. No consume energia, se hace a favor de gradiente. El diametro de los poros esta entre 4-7 nm.

se realiza en contra de gradientes quimicos o fisicos.y C) Transporte activo: consume energia. Tiene punto de saturacion y es selectivo. . o tejidos y biofluidos en los que el comportamiento cinetico de un determinado toxico es homogeneo (Teorico). eliminar o difundir sustancias a traves de los tejidos. y Compartimiento: conjunto de tejidos. referido a la concentracion del toxico en un compartimento. y El orden de los procesos: se refiere a la expresion matematica que describe la velocidad de cambio de un determinado parametro cinetico. y D) Difusion facilitada: selectiva y saturable pero no consume energia ni se hace en contra de gradientes. Permiten absorber.

y Procesos de orden dos: la velocidad de cambio en relacion a la concentracion del toxico varia notablemente mas que en el proceso de orden uno. Ej: la biotransformacion del etanol. Poco comun. A partir de alcoholemias de 0. Otro: procesos de transporte activo que tambien son saturables. y Procesos de orden uno: la velocidad de cambio varia con la concentracion del toxico.6 g/L el metabolismo se realiza a un ritmo fijo. que es un proceso saturable. Los mas frecuentes en nuestra fisiologia. .y Procesos de orden cero: la velocidad de cambio es constante y no dependen de otros factores. Todos los fenomenos cineticos que exigen el paso de la membrana y se realizan por mecanismos de difusion pasiva o filtracion.

Generalmente consiste en una solubilizacion. Una sobredosis de aspirina que tiende a formar conglomerados en el estomago. dependiendo de la irregular disolucion del farmaco en el liquido gastrico. Los toxicos absorbibles por la piel son menos peligrosos. por formarse fosfatos de aluminio insolubles y no se libera el toxico.y Liberacion: conjunto de modificaciones de estado y de otro tipo que experimenta el toxico para posibilitar su absorcion. La ingestion simultanea de fosfatos y aluminio frena la absorcion . sigue un patron de absorcion erratico. El carbon activo se administra con el fin de dificultar la liberacion del toxico. .

que pasa a la circulacion sistemica. en las que no hay absorcion.y Absorcion: es el paso del toxico desde el lugar de administracion a la sangre. intraarticular. en relacion al total de la dosis administrada. solo un determinado porcentaje de la dosis administrada llega a absorberse. o. Se produce a lo largo del TD. . y Absorcion digestiva: via mas importante de ingreso de sustancias toxicas en envenenamientos suicidas y accidentes toxicos. PH de 2 en el estomago y de 6 en el intestino. El PH es importante para determinar su comportamiento en la absorcion. intraespinal e intracerebral. El concepto biodisponibilidad se refiere justamente a la expresion de la cantidad de toxico absorbido. salvo en la administracion intravenosa.

1 a 1mm/min. c) la relacion entre la superficie pulmonar y la masa corporal y d) el gradiente de concentracion de esa sustancia entre el aire alveolar y la sangre alveolar. y Absorcion pulmonar: los movimientos ciliares son de 0. y Los principales mecanismos que rigen la dinamica de absorcion pulmonar son: a) el volumen respiratorio por minuto. pero al recuperar al paciente la absorcion vuelve a acelerarse. con una hemivida de eliminacion por esta via de 30 a 300 minutos. .y El mayor porcentaje de absorcion se realiza en el intestino delgado. los movimientos peristalticos y la vascularizacion del TD favorecen la absorcion. En el shock disminuyen ambos factores. b) la perfusion pulmonar.

labios mayores de la vulva. por eso la aplicacion de vendas frias o torniquetes puede frenar la absorcion dermica. y su grosor. y Los factores dermicos que regulan la eficacia absortiva son la presencia o no de la capa cornea. y Ej: la piel del escroto.y Absorcion dermica y mucosa: la piel permite la absorcion de moleculas liposolubles y de pequeño tamaño molecular. y el grado de vascularizacion de la misma. . el grosor de la propia piel. La piel fria absorbe menos. axilas y fosa supraclavicular es mas permeable que el resto. flexura de los codos o rodillas.

tamaño molecular. Los de caracter liposoluble (benceno) tienen que aprovechar el entorno lipofilico de las proteinas plasmaticas y las membranas de las celulas sanguineas para su transporte en el plasma. El mecanismo de transporte mas importante es la difusion pasiva. . Los toxicos circulan en la sangre de forma distinta. segun sus caracteristicas de solubilidad.y Distribucion: proceso mediante el cual el toxico pasa desde la sangre a los tejidos. Los de caracter mas hidrosoluble (Etanol) se disuelven en el agua plasmatica. afinidad por determinados grupos quimicos.

heces. Tiene 2 componentes: a) La excrecion: paso de la sustancia toxica del interior del organismo al medio externo (orina. Otro aspecto importante es el Ph de la orina. filtracion glomerular y secrecion tubular. etc) b) La biotransformacion: supone la modificacion de la molecula . disminucion de la cantidad total de la misma.y Eliminacion: es la disminucion neta de la cantidad del toxico en el organismo. y Excrecion renal: tiene 2 componentes. normalmente acido. sudor. .

Piel y faneras:las glandulas sudoriparas y las glandulas sebaceas pueden excretar la mayor parte de los compuestos toxicos. . Los liposolubles a traves del sebo. hidro o liposolubles. Los hidrosolubles se eliminan por el sudor.y Excrecion pulmonar: mas frecuentes es la ingestion de y y y y hidrocarburos volatiles. Excrecion salival: la mayoria se secreta por via salival mediante mecanismos de difusion pasiva. explica la eficacia con que se eliminan por esta via los compuestos liposolubles. Excrecion lactea: la elevada fraccion lipidica. Excrecion biliar: a traves de la bilis pueden eliminarse la mayor parte de las sustancias toxicas.

Biotransformacion de las sustancias toxicas y A) Disponibilidad del xenobiotico. y C) Actividad enzimatica. y B) Cinetica enzimatica. .

y El primer grupo son los que se asientan fijos en las membranas celulares del reticulo endoplasmatico. . que pueden encontrarse en el interior de las celulas. Entre ellos los mas importantes son los sistemas microsomales.Fases de la biotransformacion y La biotransformacion de xenobioticos se desarrolla fundamentalmente en el higado y en menor proporcion riñon. y El segundo esta formado por las enzimas solubles. La piel y gonadas tienen escasa importancia. pulmon e intestino.

reduciendola o hidrolizandola. intenta alterar la estructura de la molecula. que aumente su solubilidad en el agua. y FASE DE ACTIVACION: 3 mecanismos quimicos.y La biotransformacion de un xenobiotico se desarrolla en 2 fases. a) oxidacion. . cuando la modificacion no es suficiente para facilitar su excrecion. c) hidrolisis. La fase II o fase de conjugacion. por lo que debe unirse a otra molecula como el acido glucuronico o el anion sulfato. b) reduccion. La fase I o fase de activacion. oxidandola.

2-Dihidrobenceno . y Hidroxilacion aromatica: se desarrolla sobre nucleos bencenicos. son mas cancerigenos.Biotransformacion oxidativa microsomica dependiente del Cit-P450. aparecen tambien OH 1. Como metabolito intermedio se forma un epoxido. tipica de los hidrocarburos como el benzopireno. En el caso de la formacion de epoxidos estables. Quimicamente consiste en la introduccion de radicales hidroxilo (-OH).2-dihidrodioles. con efecto cancerigeno. El metabolito final es el derivado hidroxilado. OH O Benceno Aril-epoxido 1.

o mediante la introduccion de 2 radicales en 2 carbonos adyacentes. formandose el alcohol secundario. El resultado es un alcohol o un 1.este puede seguir oxidandose hasta la cetona o bien escindirse en 2 moleculas.y Hidroxilacion alifatica: la oxidacion de los radicales alquilo se hace mediante hidroxilacion del carbono ß.2 dihidrodiol. Este anillo oxidado puede romperse formandose el alcohol primario. pueden ser hidroxilados a traves de atomos de carbono adyacentes u otros distantes. . y Hidroxilacion heterociclica: los hidrocarburos heterociclicos con atomos de nitrogeno u oxigeno. son los mas comunes. y Hidroxilacion aliciclica:estos compuestos se hidroxilan con un solo radical hidroxilo.

cuyo producto final es un diol. El radical alquilo es eliminado en forma de aldehido y la valencia libre del atomo de nitrogeno es ocupada por un atomo de hidrogeno.y Epoxidacion alquenica: la oxidacion de los alquenos. liberandose en forma de aldehido el radical alquilo. y N-dealquilacion: compuestos aminados con accion cancerigena como la dimetilnitrosamina. el mecanismo es el mismo. sigue esta ruta metabolica. . tiene como metabolito intermediario un epoxido (metabolizacion mas hepatotoxica que los alcanos). y S-dealquilacion: se desarrolla por enzimas distintas a las que intervienen en la N-dealquilacion. y saturandose el atomo de azufre con un hidrogeno.

. La N-hidroxilacion del 2-acetilaminofluoreno produce el N-hidroxi-2acetilaminofluoreno. y N-hidroxilacion: es la ruta biotransformativa preferente de las aminas aromaticas primarias.y O-dealquilacion: es tipica de las uniones ester etilicas o metilicas de los compuestos aromaticos. las arilaminas y hidracinas. La N-hidroxilacion de la anilina forma la fenilhidroxilamina. y S-oxidacion: los tioeteres y los sulfuros alifaticos se oxidan para formar los sulfoxidos y posteriormente las sulfonas correspondientes. responsable de su accion metahemoglobinizante. responsible de su accion carcinogena.

Ruta que siguen algunos tiobarbituricos o el paration. formando el parooxon. formandose un acido carboxilico en el carbono sustituido. y Dehalogenacion: eliminacion del atomo de halogeno de carbonos primarios. . en forma del hidruro correspondiente.y Desulfuracion: sustitucion de un atomo de azufre.

Biotransformacion oxidativa microsomica dependiente de la aminooxidasa y N-oxidacion: es la ruta metabolica de las aminas secundarias y terciarias. y Deaminacion: ruta de algunas aminas primarias como la anfetamina. Este sistema es paralelo al de N-dealquilacion oxidativa. y el carbono sustituido se convierte en una funcion carbonilo de tipo cetona. . El grupo amino se elimina en forma de amoniaco.

Los alcoholes primarios se convierten en aldehidos. y estos. secundarias y terciarias. Tambien los aldehidos pueden oxidarse por este sistema.Biotransformacion oxidativa no microsomica y Aminooxidacion: las monoaminooxidasas y diaminooxidasas son sistemas mitocondriales que deaminan aminas primarias. Son dependientes de la aminotransferasa. Los secundarios en cetonas. y Xantinooxidasas: la oxidacion de purinas y sus derivados. Los metabolitos finales son aldehidos. y Alcohol y aldehido oxidasa: actuan como deshidrogenasas y el receptor de hidrogeniones es el NAD y el NADP. en acidos carboxilicos. .

pero la valencia libre del carbono se ocupa con un hidrogeno.Reduccion biotransformativa dependiente del Cit-P450 y Dehalogenacion: genera radicales libres y es responsable de la accion toxica del tetracloruro de carbono. El halogeno se elimina en forma de hidruro. y Azo y nitrorreduccion: la reduccion de los grupos azo (-N=N-) y nitro (-NO) da lugar a las aminas correspondientes. .

. tioesteres y amidas. y Hidrolisis de hidracidas y carbamatos.Hidrolisis y Hidrolisis de esteres. y Hidratacion de epoxidos.

Es muy detoxificador. .Fase de conjugacion: y Glucuroconjugacion: se desarrolla mediante una serie de sistemas enzimaticos especificos. b) acidos carboxilicos. pues neutraliza eficazmente los grupo hidroxilo de hidroxilaminas y compuestos similares. dependientes del citocromo P450. d) grupos sulfhidrilo libres. c) aminas y arilaminas primarias y secundarias. puede desarrollarse sobre: a) alcoholes alifaticos o aromaticos. las glucurotransferasas. y Sulfoconjugacion: las sulfotransferasas conjugan un grupo sulfato con grupos oxidrilo (-OH) y con menor frecuencia amino o hidroxilamino.

y Conjugacion con aminoacidos: como la glicina. glutamina. hidracinas. y Rodanasa: enzima mitocondrial que destoxifica los grupos cianuro. menos toxico.y N-acetil transferasas: se utiliza en arilaminas primarias. y Conjugacion con glutation: se realiza mediante las glutation S transferasas. El tiosulfato actua como donante de azufre y el anion cianuro en tiocianato. sirve para neutralizar los intermediarios reactivos del metabolismo de xenobioticos. sulfonamidas y algunas aminas alifaticas primarias. hidracidas. y Metilacion: disminuye la hidrosolubilidad de la molecula resultante. Acetiladores rapidos y acetiladores lentos. . ornitina o taurina son susceptibles de conjugarse con los grupos carboxilo de xenobioticos formando enlaces amida. este proceso es muy detoxificador.

Epigeneticos toxicidad celular. Ej: el paration se transforma en parooxon. 4) Alteracion de la homeostasis. A. 2) Alteracion de metabolismo celular. 3) Alteracion de la estructura celular. . ADN reactivos. B.Activacion toxica y Es la biotransformacion de un compuesto en una molecula mas toxica que su progenitora. Es frecuente. mas nocivo. y MECANISMOS DE ACCION TOXICA: 1) Genotoxicidad. Responsable de la toxicidad de multiples compuestos.

y Genotoxicidad: mecanismo de accion toxica que se desarrolla directamente sobre la estructura cromosomica de la celula o sobre su expresion. etc. Los mecanismos de mutagenesis pueden desarrollarse por varias vias. toxicidad de la reproduccion. Podemos hablar de genotoxicos directos o primarios y secundarios o indirectos. alteracion de la respuesta inmunitaria. . Ej: deaminacion de la adenina a hipoxantina. teratogenesis. o de la citosina a uracilo. Los toxicos epigeneticos actuan sobre la expresion genetica. Las posibles expresiones clinicas son muy variadas. Otras como la necrosis celular. que es su respuesta toxica celular mas caracteristica. se asocian con la carcinogenesis quimica.

al bloquear los citromos. La formacion de metabolitos intermediarios reactivos. .y Alteracion del metabolismo celular: alteracion especifica directa o indirecta de los sistemas metabolicos de la celula. o como el sulfuro de hidrogeno. El etanol interfiere con el metabolismo indirectamente modificando el equilibrio redox celular. Ej: hipoxemiantes que como el cianuro interfieren con la utilizacion del oxigeno. y Alteracion de la estructura celular: es la que desarrollan los agentes causticos. que lesionan directamente la celula. mientras que el fluoracetato inhibe directamente el ciclo de Krebs. que lesionan los organulos celulares en forma frecuente. que actua por un mecanismo similar.

y Alteracion de la homeostasis: la interferencia o alteracion con los diversos mecanismos que regulan el equilibrio fisiologico del individuo es una forma comun de accion toxica. Los hipotensores. . depresores del SNC que alterando una respuesta celular determinada generan una alteracion sistemica. por lo que es dificil determinar si se trata de una respuesta toxica directa celular o de una alteracion de la homeostasis. Ej: afecta al sistema inmunitario. sin que directamente se produzca lesion alguna del tejido implicado.

sino por una mezcla de diversos compuestos. Ej: la ingesta de medicamentos con formulaciones para liberacion enterica puede retrasar la aparicion del cuadro toxico. y hacer inutil el lavado de estomago.Factores que modifican la toxicidad y Dosis y concentracion: todas las respuestas toxicas se relacionan con la concentracion del toxico en el tejido diana. y Composicion: por lo gral la intoxicacion no se produce por una sola sustancia. y Via de administracion: la VO supone la probable hidrolisis de un elevado porcentaje del compuesto por el HCL estomacal. que pueden modular la expresion clinica y la evolucion del cuadro. . asi como su paso previo a traves del higado que puede disminuir su biodisponibilidad o favorecer su activacion toxica. toxicos y no toxicos. que a su vez es funcion de la dosis absorbida.

y La absorcion digestiva requiere la liberacion de la matriz solida o gelatinosa que supone el contenido del lumen. Las hepatopatias son la causa mas comun de alteracion biotransformativa en la practica clinica. y La via respiratoria es muy eficaz para un elevado numero de compuestos gaseosos o volatiles. lesion de organos biotransformativos. agotamiento de cofactores. . pero tambien muy sensible a las acciones toxicas irritantes. y Biodisponibilidad: la existencia de fenomenos de inhibicion o induccion enzimatica. etc son elementos que frecuentemente alteran la respuesta a un xenobiotico.

o la madurez de los sistemas biotransformativos no se alcanza hasta varios meses despues del nacimiento. .y Excrecion: requiere con frecuencia la biotransformacion previa. y Estado de salud: el estado previo del paciente modula la respuesta toxica. favorece la retencion de compuestos toxicos. Intervienen no solo la modificacion en la relacion de los fluidos organicos sino tambien otros como la funcion renal. y Edad: la susceptibilidad toxica aumenta en ambos extremos de la vida. tiene especial interes la insuficiencia renal. La insuficiencia renal o hepatica altera la cinetica de los compuestos favoreciendo la retencion y se relaciona con la disminucion de los niveles plasmaticos de proteinas por lo que aumenta la fraccion libre plasmatica.

La eritromicina se absorbe con menos eficacia en las mujeres.y Sexo: las hormonas sexuales modifican la cinetica global de numerosos compuestos. presion atmosferica. temperatura. y Factores ambientales: ritmos circadianos. Ej: acetiladores rapidos y lentos. . ocupacionales. dieta. y Factores geneticos e idiosincrasicos: la dotacion genetica del sujeto modula la respuesta toxica a diferentes xenobioticos. Ej: los varones tienen mayor tendencia a conjugar con acido glucuronico que las mujeres.

You're Reading a Free Preview

Descarga
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->