MEDISAN 2003;7(2):89-99

Instituto Superior de Ciencias Médicas Facultad de Medicina No. 2 FENILCETONURIA: BASES MOLECULARES E IMPLICACIONES SOCIALES
Dra. María de los Milagros Rivas Canino, Pacheco 3 y Dra. Gladis Rivas Canino 4
1

Lic. Aglae Cáceres Diéguez,

2

Dra. Natacha Mora

RESUMEN La fenilcetonuria clásica se incluye entre los denominados errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos y se debe a una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que provoca una acumulación de fenilalanina y algunos metabolitos derivados. En los pacientes no tratados, estas alteraciones metabólicas causan un daño cerebral posnatal, con el consiguiente retraso mental, lo cual ocasiona grandes problemas al individuo, la familia y la sociedad. El desarrollo social, cientificotécnico y en especial de la biotecnología y la bioquímica han permitido esclarecer molecularmente algunas interrogantes en relación con la enfermedad. A los efectos se hizo una revisión bibliográfica para precisar las bases moleculares e implicaciones sociales de dicha afección, donde se destaca la función de la bioquímica como ciencia y su contribución a la prevención, diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria, en virtud de lo cual se evitan las graves consecuencias sociales. Descriptores: NIÑO; FENILCETONURIAS/prevención & control/diagnóstico/terapia; ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS; FENILALANINA; BIOQUÍMICA; RETARDO MENTAL/ etiología/prevención & control; MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS; DIETA Límites: HUMANO-LACTANTE-INFANTE-NIÑO-RECIÉN NACIDO Uno de los hechos más sobresalientes en la historia de la bioquímica fue su unión con la medicina, lo cual determinó una nueva etapa en el desarrollo de ambas ciencias. La explicación de los mecanismos moleculares productores de determi---------------------------1 2

nados tipos de enfermedades no solo permitió establecer causas y posibles tratamientos médicos, sino definir peculiaridades de vías metabólicas y funciones moleculares en los seres humanos, desde el punto de vista bioquímico.

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Estomatóloga. Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Profesora Asistente Licenciada en Ciencias Químicas. Master en Nutrición Humana en Salud Pública. Profesora Auxiliar Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Profesora Asistente Especialista de I Grado de Neurocirugía

especialmente en la biotecnología y la bioquímica. así como su repercusión social. la interrelación bioquímica – medicina es un amplio camino de doble sentido. 1 . la fenilcetonuria. la investigación de estas ha abierto áreas nuevas en bioquímica. si se dispone de él. se produce una lesión cerebral irreversible. consejero genético y bioquímico. Los estudios bioquímicos han iluminado numerosos cambios de salud . diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria. por su incidencia. pues son manifestaciones de anormalidades de moléculas. ciertos trastornos en el metabolismo han desempeñado una importante función en el es- clarecimiento de vías metabólicas. han posibilitado esclarecer numerosas interrogantes en relación con algunas afecciones.Los adelantos cientificotécnicos. Ejemplos de la interrelación que existe entre la bioquímica y la medicina . Sobre la base de lo anterior decidimos analizar los aportes de la bioquímica en el descubrimiento. así como aplicar programas para su erradicación progresiva. de forma tal que en algunos casos es factible seguir la enfermedad desde su defecto molecular hasta sus manifestaciones clínicas. pronóstico y tratamiento (figura 1). La mayor parte de estas alteraciones son poco comunes. de modo que hallar la solución deviene un reto para bioquímicos. por lo que estudios bioquímicos contribuyen a su diagnóstico.enfermedad y. de manera inversa. genetistas y científicos.3 Siguiendo la idea anterior. De hecho. Entre los trastornos congénitos del metabolismo sobresale. con desarrollo neurológico defectuoso y mortalidad temprana. Puede afirmarse que todas las entidades patológicas tienen una base bioquímica. sin embargo. Figura 1. por lo cual se impone la identificación prenatal o posnatal inmediata y una rápida iniciación del plan terapéutico requerido. reacciones químicas y procesos. continúa siendo un problema el no haber podido corregir aún el defecto que la produce. Cuando muchas de estas enfermedades no son tratadas. y a pesar de los logros alcanzados en su diagnóstico precoz y tratamiento. representan un reto para el pediatra.

7 .DESARROLLO La fenilcetonuria u oligofrenia fenilpirúvica (PKU) constituye una de las alteraciones metabólicas más comunes y a la que mayor atención se le ha prestado por conducir a un retardo mental irreversible. pero no al inversa. los recursos que se requieren para una terapia eficaz y el elevado número de individuos que la padecen.4mg/dL Figura 2. que cataliza la hidroxilación de la fenilalanina a tirosina. 5 Por las graves consecuencias neurológicas que origina. enfermedad descrita por Folleng en 1934. (reacción 3). la fenilalanina puede seguir diferentes vías metabólicas en el organismo. 7 Cuando la fenilalanina hidroxilasa está ausente o deficiente (reacción 1). que normalmente se utilizan poco y se intensifican en esta enfermedad (figura 3). Es un trastorno hereditario que se presenta en alrededor de 10/100 000 nacidos vivos. vías catabólicas secundarias de la fenilalanina. Normalmente. aminoácido no esencial que se deriva de la hidroxilación de la fenilalanina. 5. pero la transformación más relevante es su conversión en el aminoácido tirosina. continúa su proceso degradativo para dar origen a compuestos hormonales y pigmentos. 6 La fenilcetonuria clásica.11 La tirosina. trastorna el metabolismo de la fenilalanina: aminoácido esencial para el hombre. dirigido a prevenir y diagnosticar este desequilibrio y donde los profesionales de la salud nos insertamos para contribuir al cumplimiento de sus objetivos. lo cual promueve la estimulación de la enzima fenilalanina aminotrasnferasa (reacción 2) y la descarboxilación de la fenilalanina para formar feniletilamina. a partir de la dieta o del catabolismo de proteínas hísticas. lo cual explica el hecho de que se puede obtener tirosina a partir de fenilalanina. El defecto radica en la ausencia o escasa actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa hepática. 4. pues se tiene que adquirir a través de la dieta por no sintetizarse en el ser humano. lo cual se garantiza por la existencia del Subprograma Nacional de Genética. es sumamente importante identificarla para poder brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo. participar en la síntesis de proteínas o ser degradados con fines energéticos. Síntesis de melanina Cifras normales de fenilalanina en suero de recién nacidos: hasta 3. aumenta la fenilalanina en sangre y en otros líquidos biológicos. Metabolismo normal de la fenilalanina . si no se diagnostica y trata precozmente. reacción irreversible catalizada por la fenilalanina hidroxilasa (figura 2).

por lo que se producen trastornos orgánicos capaces de determinar las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Metabolismo de la fenilalanina alterado El incremento de la fenilalanina en sangre puede llegar a ser desde 5 hasta 40 veces mayor que lo normal.14 explicados a continuación: ♦ El lactante afectado es normal al nacer. 7. así como olor desagradable a ácido fenilacético. piel blanca y ojos azules (ambos relacionados con la disminución de la melanina). se plantea que ha sido relacionada con el aumento de fenilalanina y los metabolitos secundarios (fenil-piruvio.Síntesis de melanina Síntesis de tiroxina Cifras patológicas de fenilalanina en suero de recién nacidos: por encima de 20mg/dL Figura 3. Se calcula que un bebé no tratado ha perdido alrededor de 50 puntos del cociente intelectual al cumplir el primer año. fenil-láctico) en los líquidos corporales durante las primeras etapas de la vida. Por otro lado. Los niños mayores. ♦ En el examen físico: Son más rubios que sus hermanos no afectados. ♦ En la exploración neurológica: Los hallazgos son inconstantes. ♦ Los vómitos pueden constituir un síntoma precoz. de importancia crucial en el desarrollo del cerebro. La causa del retardo mental y de las manifestaciones neurológicas está siendo estudiada. no tratados. presentan una hiperactividad caracterizada por movimientos sin finalidad y oscilaciones rítmicas. que ha sido comparado con el del moho. ♦ El retardo mental suele ser grave y la mayor parte de los enfermos son atendidos en centros especiales. lo cual depende en gran medida de la dieta ingerida. 25 % sufren convulsiones y 50 % alteraciones electroencefalográficas (EEG). pero la mayor parte de los niños tienen hipertonía y reflejos tendinosos exaltados. El retardo mental puede aparecer lentamente y pasar inadvertido durante unos meses. algunos autores refieren que influye en este sentido la escasa biodisponibilidad de tiro- . sin embargo.

Escasa disponibilidad de tirosina para la síntesis de proteínas y neurotransmisores en el cerebro Lesión cerebral irreversible Retraso mental Pacientes CI Tipo 65% <20 Idiotas 30% 21-50 Imbéciles 5% 51-70 Morones CI: Coeficiente de inteligencia Desarrollo neurológico alterado Figura 4. dirigido detectar y prevenir esta enfermedad. ya que el aumento de este aminoácido se relaciona con la ingestión de proteínas a través de la dieta. ♦ El exceso de fenilalanina puede competir con otros aminoácidos en el transporte a través de la barrera hematoencefálica y dar lugar al agotamiento de algunos metabolitos imprescindibles. maniobra que se realiza en el Servicio de Neonatología o en la primera consulta de puericultura del policlínico o consultorio del médico de la familia. 6 El diagnóstico debe establecerse alrededor de los 7 días de nacido. 5 Aumento de fenilalanina y fenilpirúbico ♦ Inhiben a la hexoquinasa y pirúbico quinasa. de modo que disminuye el aporte energético al cerebro. para la detección de esta enfermedad. Causas del retraso mental y de las manifestaciones neurológicas ¿Cómo se detecta la enfermedad en Cuba? Desde 1982 comenzó a desarrollarse dentro del Programa de Tecnología Avanzada del Ministerio de Salud Pública. lo cual requiere tomar muestra de sangre por punción del talón entre los 5 y 15 días de edad. el Subprograma Nacional de Genética. En la actualidad. pues antes los niveles de fenilalanina en sangre pudieran ser normales. enzimas relacionadas con el metabolismo de la glucosa.sina para la síntesis de proteínas y neurotransmisores en el cerebro (figura 4). 5. Las manifestaciones clínicas de la fenilcetonuria clásica son de rara observa- ción en los países donde se efectúan campañas de detección precoz en recién nacidos a pesar de ser genotípicamente afectos. es obligatorio someter a todos los recién nacidos a una prueba conocida como test Guthrie. 13-15 .

El Estado cubano adquiere en el mercado internacional. sin embargo. deben medirse los niveles sanguíneos de fenilalanina para confirmar el diagnóstico. 2 de Guantánamo y 1 de Las Tunas. El Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos se ha hecho cargo de la atención integral a los niños que padecen la enfermedad. 12. a través de un grupo multidisciplinario (nutriólogo. aunque su captación fue tardía (nacieron antes de la aplicación del pesquisaje). esta confirmación se hace excepcionalmente.Cuando la prueba de Guthrie (inhibición del crecimiento bacteriano) indica un nivel elevado de fenilalanina. 16. de los cuales 15 fueron captados tempranamente (antes de los 4 meses de edad) y ahora muestran resultados satisfactorios. 3 de Granma. 16. han mejorado ostensiblemente con el inicio del tratamiento. 17 El tratamiento dietético precoz. para cubrir las necesidades de la síntesis proteica. se impone lograr el balance apropiado de este nutriente en la dieta para evitar la degradación hidrolítica de las proteínas estructurales que lo contienen como precursor. lo cual se logra con un régimen dietético apropiado. es posible establecer el diagnóstico prenatal por amniocentesis. donde se dosifica el aminoácido y se garantiza tanto el control como la evolución satisfactoria de la mayoría de los afectados. Desde que entró en vigor el plan de vigilancia de dicha entidad. pediatra. son atendidos en este Servicio 37 niños procedentes de distintas provincias. lo cual debe impedir el retraso mental. pues se comprobó que la indicación de una dieta pobre en fenila- lanina desde las primeras semanas de vida evita el retraso mental. Dado que la enzima implicada puede detectarse en cultivo de células de líquido amniótico. que es el adecuado y efectivo. mientras que los restantes.22 a saber: • Compotas. consiste en una dieta muy restringida y controlada del aminoácido esencial fenilalanina desde los primeros meses de edad. especialmente para estos pacientes. El objetivo terapéutico consiste en hacer descender el nivel circulante de la fenilalanina hasta parámetros aceptables. Recientemente se han creado las comisiones de atención integral al paciente fenilcetonúrico. hoy en día. por el momento. psicólogo. jugos y mermeladas de frutas • Aceite vegetal • Leche evaporada • Maicena • Margarina (no mantequilla) • Malta • Miel de abeja • Viandas En nuestro medio se utiliza en el tratamiento dietético un hidrolizado de proteínas. entre 4 y 8 mg/dL en suero. debido a la clonación del gen y a muchas mutaciones que han sido localizadas con precisión. libre de fenilalanina y suplementado con vitaminas y oligoelementos. el producto básico para su alimentación. 4 ¿Cómo es el tratamiento? Cuando se descubrió la naturaleza del daño bioquímico de la fenilcetonuria. Se plantea que ello ha sido factible con sondas de DNA. dietista) creado al efecto. que . 18-. Estos pacientes reciben dietas especiales de asignación mensual con aquellos alimentos que pueden ingerir. por ser una prueba costosa y compleja. A los pacientes con resultados positivos se les prescribe la terapia establecida. 6 En Cuba no se realiza el diagnóstico prenatal. En las provincias orientales se han diagnosticado 13 pacientes: 7 proceden de Holguín. Como parte del tratamiento se efectúan las consultas dietéticas sistemáticas. se trató la enfermedad. 5.

se gastarían en la atención institucionalizada y en los programas especiales para tratar el retraso mental. los alimentos que la conforman devienen poco apetitosos y no resultan agradables al paladar. pues como ya se dijo. Es por ello que se torna muy difícil aplicarla con rigor en los afectados. y ahí radica la gran importancia de identificación temprana. 23. No hay unanimidad de criterios en cuanto a la duración del tratamiento dietético. lo cual justifica que el psicólogo y demás .se les brinda de forma gratuita. 13. su ingestión ha de ser estrictamente controlada para garantizar el desarrollo físico e intelectual de los pacientes. . quienes son los responsables del tratamiento del niño. ha de recibir el tratamiento dietético antes mencionado lo más pronto posible.Detallar las características de la enfermedad y sus consecuencias. pues inicialmente son niños. es obviamente inestimable. libre de fenilalanina. 24 • Diagnóstico precoz . de otro modo. pero la función protagónica corresponde al médico y la enfermera de la familia.Explicar la necesidad de la dieta estrictamente controlada en fenilalanina a los padres. 6. especialmente en el caso de la PKU. que contiene los nutrientes necesarios para el crecimiento y desarrollo del niño. En algunos países del llamado Tercer Mundo. pero como la contienen alimentos que necesita el ser humano. lo cual es posible por la existencia del Subprograma Nacional de Genética. IMPLICACIONES SOCIALES La detección de enfermedades por errores congénitos del metabolismo en los recién nacidos puede ser muy provechosa y económica. Se trata de un polvo enlatado. el tratamiento dietético suele complicarse con problemas afectivos derivados de restricciones dietéticas y hábitos de comidas anormales que deben imponerse al niño y su familia. pues si el resultado es positivo. aunque la dieta muy estricta puede modificarse después de los 6 años de edad. • Tratamiento de la enfermedad . En la literatura consultada se plantea la posibilidad del diagnóstico prenatal por amniocentesis en algunas naciones.Prenatal: Brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo. la dieta debe ser pobre en fenilalanina. El trauma emocional humano que se evita con estas pruebas sencillas. El médico y la enfermera de la familia deben tomar muestra del recién nacido en el término de los primeros 15 días de edad. dirigido a diagnosticar y prevenir esta afección. Papel de los profesionales de la salud en el diagnóstico precoz de dicha enfermedad Los profesionales de la Salud tienen una misión especial en la prevención de la fenilcetonuria. pues las pruebas son relativamente baratas. 25 Como se comentó anteriormente. 20.Posnatal: Ofrecer charlas a todas las embarazadas sobre la necesidad de realizarse la prueba para detectar precozmente la fenilcetonuria. este tipo de terapia es inaccesible para muchos y los afectados son víctimas de la desagradable consecuencia. . Por las razones expuestas. La identificación y tratamiento tempranos de dicho trastorno en los lactantes ahorra grandes cantidades de dinero cada año que.

INBORN ERRORS. Subject headings: CHILD. pues esta ciencia surgió y ha venido desarrollándose como resultado de los avances cientificotécnicos. DIET Limits: HUMAN. Sin duda alguna existe una estrecha relación entre la bioquímica. con comprensión y habilidad. which causes an accumulation of pheylalanine and some derived metabolites. genetistas y científicos en geneABSTRACT ral. PHENYLKETONURIA/prevention&control/diagnosis/ therapy. MENTAL RETARDATION/etiology/prevention&control. diagnosis and treatment of the phenylketonuria. BIOCHEMSTRY. family and society. en especial.CHILD. In untreated patients these metabolic alterations cause a postnatal cerebral damage with the subsequent mental retardation leading to serious problems in the individual. pues aunque se conoce la alteración molecular que la provoca. evitando el retraso mental y las consecuencias sociales que de ello se derivan (figura 5).INFANT. Actualmente la entidad continúa siendo una preocupación y un reto para los bioquímicos.INFANT. scientific and technical development. The social.profesionales de la salud se dirijan y alienten continuamente. así como establecer su diagnóstico y tratamiento precoz. NEWBORN . CONCLUSIÓN La detección y tratamiento precoces de la fenilcetonuria influyen directamente en el crecimiento y desarrollo del paciente. aprovechando los adelantos vertiginosos en las biotecnologías y. la fenilcetonuria y la sociedad. de la ingeniería genética. no se ha logrado corregir dicho defecto para evitar que se produzca. En este sentido se realizan ingentes esfuerzos. emphasizing the function of the biochemistry as science and its contribution to the prevention. by means of which the serious social consequences are prevented. que prosigue sus estudios en aras de eliminar la alteración que la origina Phenylketonuria: Molecular Bases and Social Implications The classic phenylketonuria is included among the so called congenital errors of the amino acid metabolism and it is caused by a deficiency of the enzyme phenylalanine hydroxylase. AMINOACID METABOLISM. a bibliographical review was made to specify the molecular bases and social implications of this condition. NEUROLOGIC MANIFESTATIONS.CHILD. PHENYLALANINE. especially of biotechnology and biochemistry has allowed elucidating molecularly some questions about the disease. que han permitido esclarecer la causa molecular de esta enfermedad. al pequeño y sus padres. Thus. PRESCHOOL. a lo cual ha contribuido la bioquímica como ciencia.

• El individuo no se puede incorporar a la sociedad Figura 5.SOCIEDAD BIOQUÍMICA CAUSA DIAGNÓSTICO • Prenatal • Postnatal FENILCETONURIA TRATAMIENTO MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Desarrollo neurológico alterado • Retardo mental severo CONSECUENCIA SOCIAL • Trauma emocional • Gasto económico en la atención institucionalizada y en los programas especiales para tratar el retraso mental. Relación entre la bioquímica. Relación entre la bioquímica. la fenilcetonuria y la sociedad . la fenilcetonuria y la sociedad Figura 5.

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