MEDISAN 2003;7(2):89-99

Instituto Superior de Ciencias Médicas Facultad de Medicina No. 2 FENILCETONURIA: BASES MOLECULARES E IMPLICACIONES SOCIALES
Dra. María de los Milagros Rivas Canino, Pacheco 3 y Dra. Gladis Rivas Canino 4
1

Lic. Aglae Cáceres Diéguez,

2

Dra. Natacha Mora

RESUMEN La fenilcetonuria clásica se incluye entre los denominados errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos y se debe a una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que provoca una acumulación de fenilalanina y algunos metabolitos derivados. En los pacientes no tratados, estas alteraciones metabólicas causan un daño cerebral posnatal, con el consiguiente retraso mental, lo cual ocasiona grandes problemas al individuo, la familia y la sociedad. El desarrollo social, cientificotécnico y en especial de la biotecnología y la bioquímica han permitido esclarecer molecularmente algunas interrogantes en relación con la enfermedad. A los efectos se hizo una revisión bibliográfica para precisar las bases moleculares e implicaciones sociales de dicha afección, donde se destaca la función de la bioquímica como ciencia y su contribución a la prevención, diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria, en virtud de lo cual se evitan las graves consecuencias sociales. Descriptores: NIÑO; FENILCETONURIAS/prevención & control/diagnóstico/terapia; ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS; FENILALANINA; BIOQUÍMICA; RETARDO MENTAL/ etiología/prevención & control; MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS; DIETA Límites: HUMANO-LACTANTE-INFANTE-NIÑO-RECIÉN NACIDO Uno de los hechos más sobresalientes en la historia de la bioquímica fue su unión con la medicina, lo cual determinó una nueva etapa en el desarrollo de ambas ciencias. La explicación de los mecanismos moleculares productores de determi---------------------------1 2

nados tipos de enfermedades no solo permitió establecer causas y posibles tratamientos médicos, sino definir peculiaridades de vías metabólicas y funciones moleculares en los seres humanos, desde el punto de vista bioquímico.

3 4

Estomatóloga. Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Profesora Asistente Licenciada en Ciencias Químicas. Master en Nutrición Humana en Salud Pública. Profesora Auxiliar Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Profesora Asistente Especialista de I Grado de Neurocirugía

Cuando muchas de estas enfermedades no son tratadas. Los estudios bioquímicos han iluminado numerosos cambios de salud . representan un reto para el pediatra. y a pesar de los logros alcanzados en su diagnóstico precoz y tratamiento.enfermedad y.3 Siguiendo la idea anterior. pronóstico y tratamiento (figura 1). por lo cual se impone la identificación prenatal o posnatal inmediata y una rápida iniciación del plan terapéutico requerido. consejero genético y bioquímico. continúa siendo un problema el no haber podido corregir aún el defecto que la produce. la investigación de estas ha abierto áreas nuevas en bioquímica. la fenilcetonuria. 1 . ciertos trastornos en el metabolismo han desempeñado una importante función en el es- clarecimiento de vías metabólicas. pues son manifestaciones de anormalidades de moléculas. sin embargo. Puede afirmarse que todas las entidades patológicas tienen una base bioquímica. De hecho. así como aplicar programas para su erradicación progresiva. Sobre la base de lo anterior decidimos analizar los aportes de la bioquímica en el descubrimiento. si se dispone de él. Figura 1. especialmente en la biotecnología y la bioquímica. genetistas y científicos. así como su repercusión social. La mayor parte de estas alteraciones son poco comunes. por lo que estudios bioquímicos contribuyen a su diagnóstico. con desarrollo neurológico defectuoso y mortalidad temprana. Ejemplos de la interrelación que existe entre la bioquímica y la medicina . diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria. han posibilitado esclarecer numerosas interrogantes en relación con algunas afecciones. reacciones químicas y procesos. de modo que hallar la solución deviene un reto para bioquímicos. de forma tal que en algunos casos es factible seguir la enfermedad desde su defecto molecular hasta sus manifestaciones clínicas. por su incidencia. se produce una lesión cerebral irreversible. Entre los trastornos congénitos del metabolismo sobresale.Los adelantos cientificotécnicos. de manera inversa. la interrelación bioquímica – medicina es un amplio camino de doble sentido.

reacción irreversible catalizada por la fenilalanina hidroxilasa (figura 2). la fenilalanina puede seguir diferentes vías metabólicas en el organismo. lo cual promueve la estimulación de la enzima fenilalanina aminotrasnferasa (reacción 2) y la descarboxilación de la fenilalanina para formar feniletilamina.11 La tirosina. trastorna el metabolismo de la fenilalanina: aminoácido esencial para el hombre. (reacción 3). los recursos que se requieren para una terapia eficaz y el elevado número de individuos que la padecen. El defecto radica en la ausencia o escasa actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa hepática. aminoácido no esencial que se deriva de la hidroxilación de la fenilalanina. si no se diagnostica y trata precozmente. Normalmente. 7 . que normalmente se utilizan poco y se intensifican en esta enfermedad (figura 3). 5. que cataliza la hidroxilación de la fenilalanina a tirosina.DESARROLLO La fenilcetonuria u oligofrenia fenilpirúvica (PKU) constituye una de las alteraciones metabólicas más comunes y a la que mayor atención se le ha prestado por conducir a un retardo mental irreversible. pues se tiene que adquirir a través de la dieta por no sintetizarse en el ser humano. enfermedad descrita por Folleng en 1934. 6 La fenilcetonuria clásica. 7 Cuando la fenilalanina hidroxilasa está ausente o deficiente (reacción 1). lo cual se garantiza por la existencia del Subprograma Nacional de Genética. lo cual explica el hecho de que se puede obtener tirosina a partir de fenilalanina. Metabolismo normal de la fenilalanina . a partir de la dieta o del catabolismo de proteínas hísticas.4mg/dL Figura 2. dirigido a prevenir y diagnosticar este desequilibrio y donde los profesionales de la salud nos insertamos para contribuir al cumplimiento de sus objetivos. aumenta la fenilalanina en sangre y en otros líquidos biológicos. 4. continúa su proceso degradativo para dar origen a compuestos hormonales y pigmentos. Es un trastorno hereditario que se presenta en alrededor de 10/100 000 nacidos vivos. Síntesis de melanina Cifras normales de fenilalanina en suero de recién nacidos: hasta 3. vías catabólicas secundarias de la fenilalanina. pero la transformación más relevante es su conversión en el aminoácido tirosina. participar en la síntesis de proteínas o ser degradados con fines energéticos. 5 Por las graves consecuencias neurológicas que origina. pero no al inversa. es sumamente importante identificarla para poder brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo.

piel blanca y ojos azules (ambos relacionados con la disminución de la melanina).14 explicados a continuación: ♦ El lactante afectado es normal al nacer. Metabolismo de la fenilalanina alterado El incremento de la fenilalanina en sangre puede llegar a ser desde 5 hasta 40 veces mayor que lo normal. Los niños mayores. ♦ Los vómitos pueden constituir un síntoma precoz. se plantea que ha sido relacionada con el aumento de fenilalanina y los metabolitos secundarios (fenil-piruvio. lo cual depende en gran medida de la dieta ingerida. de importancia crucial en el desarrollo del cerebro. ♦ En la exploración neurológica: Los hallazgos son inconstantes. ♦ En el examen físico: Son más rubios que sus hermanos no afectados. así como olor desagradable a ácido fenilacético.Síntesis de melanina Síntesis de tiroxina Cifras patológicas de fenilalanina en suero de recién nacidos: por encima de 20mg/dL Figura 3. por lo que se producen trastornos orgánicos capaces de determinar las manifestaciones clínicas de la enfermedad. no tratados. Por otro lado. El retardo mental puede aparecer lentamente y pasar inadvertido durante unos meses. La causa del retardo mental y de las manifestaciones neurológicas está siendo estudiada. Se calcula que un bebé no tratado ha perdido alrededor de 50 puntos del cociente intelectual al cumplir el primer año. fenil-láctico) en los líquidos corporales durante las primeras etapas de la vida. presentan una hiperactividad caracterizada por movimientos sin finalidad y oscilaciones rítmicas. que ha sido comparado con el del moho. pero la mayor parte de los niños tienen hipertonía y reflejos tendinosos exaltados. sin embargo. ♦ El retardo mental suele ser grave y la mayor parte de los enfermos son atendidos en centros especiales. 25 % sufren convulsiones y 50 % alteraciones electroencefalográficas (EEG). 7. algunos autores refieren que influye en este sentido la escasa biodisponibilidad de tiro- .

Escasa disponibilidad de tirosina para la síntesis de proteínas y neurotransmisores en el cerebro Lesión cerebral irreversible Retraso mental Pacientes CI Tipo 65% <20 Idiotas 30% 21-50 Imbéciles 5% 51-70 Morones CI: Coeficiente de inteligencia Desarrollo neurológico alterado Figura 4. para la detección de esta enfermedad. ♦ El exceso de fenilalanina puede competir con otros aminoácidos en el transporte a través de la barrera hematoencefálica y dar lugar al agotamiento de algunos metabolitos imprescindibles. Las manifestaciones clínicas de la fenilcetonuria clásica son de rara observa- ción en los países donde se efectúan campañas de detección precoz en recién nacidos a pesar de ser genotípicamente afectos. pues antes los niveles de fenilalanina en sangre pudieran ser normales. Causas del retraso mental y de las manifestaciones neurológicas ¿Cómo se detecta la enfermedad en Cuba? Desde 1982 comenzó a desarrollarse dentro del Programa de Tecnología Avanzada del Ministerio de Salud Pública. ya que el aumento de este aminoácido se relaciona con la ingestión de proteínas a través de la dieta. de modo que disminuye el aporte energético al cerebro.sina para la síntesis de proteínas y neurotransmisores en el cerebro (figura 4). 6 El diagnóstico debe establecerse alrededor de los 7 días de nacido. En la actualidad. 5. 5 Aumento de fenilalanina y fenilpirúbico ♦ Inhiben a la hexoquinasa y pirúbico quinasa. el Subprograma Nacional de Genética. lo cual requiere tomar muestra de sangre por punción del talón entre los 5 y 15 días de edad. es obligatorio someter a todos los recién nacidos a una prueba conocida como test Guthrie. 13-15 . dirigido detectar y prevenir esta enfermedad. maniobra que se realiza en el Servicio de Neonatología o en la primera consulta de puericultura del policlínico o consultorio del médico de la familia. enzimas relacionadas con el metabolismo de la glucosa.

deben medirse los niveles sanguíneos de fenilalanina para confirmar el diagnóstico. especialmente para estos pacientes. lo cual se logra con un régimen dietético apropiado. hoy en día. son atendidos en este Servicio 37 niños procedentes de distintas provincias. para cubrir las necesidades de la síntesis proteica. sin embargo. Dado que la enzima implicada puede detectarse en cultivo de células de líquido amniótico. debido a la clonación del gen y a muchas mutaciones que han sido localizadas con precisión. se impone lograr el balance apropiado de este nutriente en la dieta para evitar la degradación hidrolítica de las proteínas estructurales que lo contienen como precursor. por ser una prueba costosa y compleja. psicólogo. El Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos se ha hecho cargo de la atención integral a los niños que padecen la enfermedad. el producto básico para su alimentación. 6 En Cuba no se realiza el diagnóstico prenatal. A los pacientes con resultados positivos se les prescribe la terapia establecida.Cuando la prueba de Guthrie (inhibición del crecimiento bacteriano) indica un nivel elevado de fenilalanina. 16. Desde que entró en vigor el plan de vigilancia de dicha entidad. libre de fenilalanina y suplementado con vitaminas y oligoelementos. jugos y mermeladas de frutas • Aceite vegetal • Leche evaporada • Maicena • Margarina (no mantequilla) • Malta • Miel de abeja • Viandas En nuestro medio se utiliza en el tratamiento dietético un hidrolizado de proteínas. Estos pacientes reciben dietas especiales de asignación mensual con aquellos alimentos que pueden ingerir. dietista) creado al efecto. 18-. entre 4 y 8 mg/dL en suero. Recientemente se han creado las comisiones de atención integral al paciente fenilcetonúrico. pediatra. 5. donde se dosifica el aminoácido y se garantiza tanto el control como la evolución satisfactoria de la mayoría de los afectados. El objetivo terapéutico consiste en hacer descender el nivel circulante de la fenilalanina hasta parámetros aceptables. se trató la enfermedad. 4 ¿Cómo es el tratamiento? Cuando se descubrió la naturaleza del daño bioquímico de la fenilcetonuria. lo cual debe impedir el retraso mental. Se plantea que ello ha sido factible con sondas de DNA. han mejorado ostensiblemente con el inicio del tratamiento. Como parte del tratamiento se efectúan las consultas dietéticas sistemáticas. pues se comprobó que la indicación de una dieta pobre en fenila- lanina desde las primeras semanas de vida evita el retraso mental. 16. 17 El tratamiento dietético precoz. consiste en una dieta muy restringida y controlada del aminoácido esencial fenilalanina desde los primeros meses de edad. mientras que los restantes. 3 de Granma. a través de un grupo multidisciplinario (nutriólogo. 12. es posible establecer el diagnóstico prenatal por amniocentesis. que es el adecuado y efectivo. 2 de Guantánamo y 1 de Las Tunas. El Estado cubano adquiere en el mercado internacional. de los cuales 15 fueron captados tempranamente (antes de los 4 meses de edad) y ahora muestran resultados satisfactorios. En las provincias orientales se han diagnosticado 13 pacientes: 7 proceden de Holguín.22 a saber: • Compotas. aunque su captación fue tardía (nacieron antes de la aplicación del pesquisaje). esta confirmación se hace excepcionalmente. por el momento. que .

25 Como se comentó anteriormente. Es por ello que se torna muy difícil aplicarla con rigor en los afectados. que contiene los nutrientes necesarios para el crecimiento y desarrollo del niño. lo cual justifica que el psicólogo y demás . pues si el resultado es positivo. la dieta debe ser pobre en fenilalanina. 24 • Diagnóstico precoz . 13. Por las razones expuestas. su ingestión ha de ser estrictamente controlada para garantizar el desarrollo físico e intelectual de los pacientes. El trauma emocional humano que se evita con estas pruebas sencillas. el tratamiento dietético suele complicarse con problemas afectivos derivados de restricciones dietéticas y hábitos de comidas anormales que deben imponerse al niño y su familia. pero la función protagónica corresponde al médico y la enfermera de la familia. lo cual es posible por la existencia del Subprograma Nacional de Genética. IMPLICACIONES SOCIALES La detección de enfermedades por errores congénitos del metabolismo en los recién nacidos puede ser muy provechosa y económica. aunque la dieta muy estricta puede modificarse después de los 6 años de edad. este tipo de terapia es inaccesible para muchos y los afectados son víctimas de la desagradable consecuencia. En la literatura consultada se plantea la posibilidad del diagnóstico prenatal por amniocentesis en algunas naciones. especialmente en el caso de la PKU. . En algunos países del llamado Tercer Mundo. se gastarían en la atención institucionalizada y en los programas especiales para tratar el retraso mental. es obviamente inestimable. • Tratamiento de la enfermedad .Posnatal: Ofrecer charlas a todas las embarazadas sobre la necesidad de realizarse la prueba para detectar precozmente la fenilcetonuria.se les brinda de forma gratuita. quienes son los responsables del tratamiento del niño.Detallar las características de la enfermedad y sus consecuencias. los alimentos que la conforman devienen poco apetitosos y no resultan agradables al paladar. Papel de los profesionales de la salud en el diagnóstico precoz de dicha enfermedad Los profesionales de la Salud tienen una misión especial en la prevención de la fenilcetonuria. 6. No hay unanimidad de criterios en cuanto a la duración del tratamiento dietético.Prenatal: Brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo. ha de recibir el tratamiento dietético antes mencionado lo más pronto posible. 20. pues como ya se dijo. El médico y la enfermera de la familia deben tomar muestra del recién nacido en el término de los primeros 15 días de edad. pues las pruebas son relativamente baratas. de otro modo. .Explicar la necesidad de la dieta estrictamente controlada en fenilalanina a los padres. La identificación y tratamiento tempranos de dicho trastorno en los lactantes ahorra grandes cantidades de dinero cada año que. 23. pues inicialmente son niños. Se trata de un polvo enlatado. y ahí radica la gran importancia de identificación temprana. libre de fenilalanina. dirigido a diagnosticar y prevenir esta afección. pero como la contienen alimentos que necesita el ser humano.

PHENYLKETONURIA/prevention&control/diagnosis/ therapy. pues aunque se conoce la alteración molecular que la provoca. Sin duda alguna existe una estrecha relación entre la bioquímica. family and society. en especial. de la ingeniería genética.profesionales de la salud se dirijan y alienten continuamente. evitando el retraso mental y las consecuencias sociales que de ello se derivan (figura 5). al pequeño y sus padres. que prosigue sus estudios en aras de eliminar la alteración que la origina Phenylketonuria: Molecular Bases and Social Implications The classic phenylketonuria is included among the so called congenital errors of the amino acid metabolism and it is caused by a deficiency of the enzyme phenylalanine hydroxylase. BIOCHEMSTRY. scientific and technical development. Subject headings: CHILD. En este sentido se realizan ingentes esfuerzos. which causes an accumulation of pheylalanine and some derived metabolites.CHILD.INFANT. así como establecer su diagnóstico y tratamiento precoz. emphasizing the function of the biochemistry as science and its contribution to the prevention. NEUROLOGIC MANIFESTATIONS. genetistas y científicos en geneABSTRACT ral. MENTAL RETARDATION/etiology/prevention&control. PHENYLALANINE. NEWBORN . a lo cual ha contribuido la bioquímica como ciencia. In untreated patients these metabolic alterations cause a postnatal cerebral damage with the subsequent mental retardation leading to serious problems in the individual. pues esta ciencia surgió y ha venido desarrollándose como resultado de los avances cientificotécnicos. INBORN ERRORS. a bibliographical review was made to specify the molecular bases and social implications of this condition. Actualmente la entidad continúa siendo una preocupación y un reto para los bioquímicos. aprovechando los adelantos vertiginosos en las biotecnologías y. PRESCHOOL. diagnosis and treatment of the phenylketonuria. DIET Limits: HUMAN.INFANT. The social. especially of biotechnology and biochemistry has allowed elucidating molecularly some questions about the disease. Thus. que han permitido esclarecer la causa molecular de esta enfermedad. AMINOACID METABOLISM. CONCLUSIÓN La detección y tratamiento precoces de la fenilcetonuria influyen directamente en el crecimiento y desarrollo del paciente. con comprensión y habilidad.CHILD. la fenilcetonuria y la sociedad. by means of which the serious social consequences are prevented. no se ha logrado corregir dicho defecto para evitar que se produzca.

• El individuo no se puede incorporar a la sociedad Figura 5. la fenilcetonuria y la sociedad Figura 5. Relación entre la bioquímica. Relación entre la bioquímica.SOCIEDAD BIOQUÍMICA CAUSA DIAGNÓSTICO • Prenatal • Postnatal FENILCETONURIA TRATAMIENTO MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Desarrollo neurológico alterado • Retardo mental severo CONSECUENCIA SOCIAL • Trauma emocional • Gasto económico en la atención institucionalizada y en los programas especiales para tratar el retraso mental. la fenilcetonuria y la sociedad .

Fenilcetonuria. 7 ed.7(1):64-6. 1995:9-15. 13 ed. Burgard P. Rhead W. Cardellá Rosales L. Phenylketonuria: evidence-based clinical practice. En: Enciclopedia Encarta [versión en CD-ROM] [Barcelona?]: Microsoft Encarta. La Habana: Editorial Ciencias Médicas. Pétrez Díaz A. En: Organización Panamericana de la Salud. Mar Domínguez J. 6. Menéndez González I.159 (Suppl 2):163-8. 11. v 1:413-48. Diagnóstico precoz de fenilcetonuria en Cuba: informe preliminar. Barcelona: Omega. Echevarría Rodríguez P. Documento normativo de la Comisión Nacional de Atención a Fenilcetonúricos. Programa de estudio de la disciplina Bioquímica en la carrera de Licenciatura en Enfermería. Con la “varita mágica” de la ciencia y el amor. Programa de prevención de fenilcetonuria: papel del pediatra. Vicedo Tomey A. 7. DC: OPS. 13. Atencio G. La Habana: INA. 2 ed. 15. Pétrez Díaz A. 1999. 2. 12. Bioquímica de Harper. 19. Damiani Roselli A. 14. et al. Sheard NF. 9. B. Summary of the roundtable discussion. Upmann Ponce de León C. Catabolismo de los esqueletos de carbono de aminoácidos.61(1):94-8. Enfermedades moleculares. Rezvani I. Cardellá Rosales L. Estudio de prevalencia de fenilcetonuria en una muestra de niños con retraso mental. Washington. La Habana: ICBP “Victoria de Girón”. Schweitzer-Krantz S. 1999. Rev Cubana Pediatr 1989. Importance of diet in maternal phenylketonuria. Eur J Pediatr 2000. Vega J L. Harbin A. La Habana: ICBP “Victoria de Girón”. Metabolismo general de los aminoácidos. Tratado de pediatría de Nelson. En: Behrman R. Damiani A. Conocimientos actuales sobre nutrición. Rev Cubana Pediatr 1986. Sierra Figueredo S. 2002. Mild hyperphenylalaninemia and heterozygosity of the phenylalanine hydroxylase gene. (Publicación científica: nr 565) 18.58(8):236-9 . Rev Cubana Pediatr 1989.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Martínez Triay A. Kliegman R. Madrid: McGraw-Hill Interamericana. Lehninger A. Rouse B.58(1):27-33. 17. En: Bioquímica médica: Bioquímica especializada.61(1):146-7. 8. Errores innatos del metabolismo. Hernández Fernández R. Programa de estudio de la disciplina Bioquímica en la carrera de Medicina.115(1):32-8. 63(2):14850. et al. Sierra Figueredo S. Un programa de genética en un país en desarrollo: Cuba. 10. Hernández Fernández R. Heredero L. Vicedo Tomey A. Heredero L. Damiani Rosselli A. Link R. Hernández Fernández R. Trabajadores 1989 Oct 9. 15 ed. 5. Koch R. 1997: 666-73. 2000:4-7. Vicedo Tomey A. Upmann Ponce de León C. Hernández Fernández R. 4. Defectos del metabolismo de los aminoácidos: Fenilalanina. Gutiérrez E.t 4: 1342-3. Bol Of Sanit Panam 1993. Nutr Rev 2000. Guldberg P. Principios de bioquímica. La Habana:Editorial Ciencias Médicas. Barrios García B. 3. Mol Genet Metab 1998. México. Rev Cubana Aliment Nutr 1993. t 3:943. Gutiérrez García E. 1997. nacional: 6. La fenilcetonuria en Cuba. Barrios García. En:Murray R. Güttler F.1994:368-70.1995:18-23. DF: El Manual Moderno.En: Bioquímica médica: Metabolismo intermediario y su regulación. 1999:5-12. 16. Rodwwell VW.

An Esp Pediatr 1999. Cáceres Diéguez A. 25(148):1911-6. <http://bvs. Baldellou Vázquez A. Rev Neurol 1997. La atención primaria en Cuba: el equipo médico de la familia y el policlínico. 51(6):625-8. An Venez Nutr 2000.16 (2):194-7.34(3):83-9. Rev Cubana Med Gen Integr 2000. Tratamiento nutricional de un niño con fenilcetonuria de diagnóstico neonatal: estudio del caso. Santiago de Cuba E-mail: mrivasc@sierra. Mariño M.20. Salazar García-Blanco MI. Diagnóstico tardío de fenilcetonuria como causa de retraso mental en un adolescente.htm> [consulta: fecha de acceso]. Ruiz-Echarri Zalaya MP.13(1):202-9.sld. Meca J. Rivas C ampo G.cu/revistas/san/vol7_2_03/san12203. Lantigua Cruz A. Calle C # 372. 24. 22. 25. Viñas Portilla C.7(2). María de los Milagros Rivas Canino. González García N. Fenilcetonuria: Bases moleculares e implicaciones sociales. Jiménez Soto Z. 23. Intervención nutricional en niños con fenilcetonuria y enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce.scu. Reparto Sueño. Escribano JB. Salmerón P. 21. Mora Pacheco N.scu. Acta Méd Costarric 1991. [artículo en línea]. Monte E del.sld. Villaverde R. Eisen G. e/ 7 y 8.sld.cu CÓMO CITAR ESTE ARTÍCULO Rivas Canino M de los M. Un problema no resuelto. Dra. Rev Cubana Salud Pública 1996. Fernández-Barreiro A. Reflexiones sobre la atención a personas con defectos genéticos en el nivel primario de salud. 22(2):117-24.cu nmora@medinew. MEDISAN 2003. . Tortosa D. Recomendaciones para el tratamiento dietético de la fenilcetonuria. Zarzalejo Z.