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FENILCETONURIA

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MEDISAN 2003;7(2):89-99

Instituto Superior de Ciencias Médicas Facultad de Medicina No. 2 FENILCETONURIA: BASES MOLECULARES E IMPLICACIONES SOCIALES
Dra. María de los Milagros Rivas Canino, Pacheco 3 y Dra. Gladis Rivas Canino 4
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Lic. Aglae Cáceres Diéguez,

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Dra. Natacha Mora

RESUMEN La fenilcetonuria clásica se incluye entre los denominados errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos y se debe a una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que provoca una acumulación de fenilalanina y algunos metabolitos derivados. En los pacientes no tratados, estas alteraciones metabólicas causan un daño cerebral posnatal, con el consiguiente retraso mental, lo cual ocasiona grandes problemas al individuo, la familia y la sociedad. El desarrollo social, cientificotécnico y en especial de la biotecnología y la bioquímica han permitido esclarecer molecularmente algunas interrogantes en relación con la enfermedad. A los efectos se hizo una revisión bibliográfica para precisar las bases moleculares e implicaciones sociales de dicha afección, donde se destaca la función de la bioquímica como ciencia y su contribución a la prevención, diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria, en virtud de lo cual se evitan las graves consecuencias sociales. Descriptores: NIÑO; FENILCETONURIAS/prevención & control/diagnóstico/terapia; ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS; FENILALANINA; BIOQUÍMICA; RETARDO MENTAL/ etiología/prevención & control; MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS; DIETA Límites: HUMANO-LACTANTE-INFANTE-NIÑO-RECIÉN NACIDO Uno de los hechos más sobresalientes en la historia de la bioquímica fue su unión con la medicina, lo cual determinó una nueva etapa en el desarrollo de ambas ciencias. La explicación de los mecanismos moleculares productores de determi---------------------------1 2

nados tipos de enfermedades no solo permitió establecer causas y posibles tratamientos médicos, sino definir peculiaridades de vías metabólicas y funciones moleculares en los seres humanos, desde el punto de vista bioquímico.

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Estomatóloga. Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Profesora Asistente Licenciada en Ciencias Químicas. Master en Nutrición Humana en Salud Pública. Profesora Auxiliar Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Profesora Asistente Especialista de I Grado de Neurocirugía

por lo cual se impone la identificación prenatal o posnatal inmediata y una rápida iniciación del plan terapéutico requerido. ciertos trastornos en el metabolismo han desempeñado una importante función en el es- clarecimiento de vías metabólicas. la fenilcetonuria. consejero genético y bioquímico.3 Siguiendo la idea anterior. por lo que estudios bioquímicos contribuyen a su diagnóstico. Figura 1. De hecho. La mayor parte de estas alteraciones son poco comunes. han posibilitado esclarecer numerosas interrogantes en relación con algunas afecciones.enfermedad y. Cuando muchas de estas enfermedades no son tratadas. especialmente en la biotecnología y la bioquímica. pues son manifestaciones de anormalidades de moléculas. si se dispone de él. así como aplicar programas para su erradicación progresiva. diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria. reacciones químicas y procesos. Ejemplos de la interrelación que existe entre la bioquímica y la medicina . la interrelación bioquímica – medicina es un amplio camino de doble sentido. continúa siendo un problema el no haber podido corregir aún el defecto que la produce. por su incidencia. se produce una lesión cerebral irreversible. Los estudios bioquímicos han iluminado numerosos cambios de salud . la investigación de estas ha abierto áreas nuevas en bioquímica. Puede afirmarse que todas las entidades patológicas tienen una base bioquímica. Sobre la base de lo anterior decidimos analizar los aportes de la bioquímica en el descubrimiento. de modo que hallar la solución deviene un reto para bioquímicos. de manera inversa. de forma tal que en algunos casos es factible seguir la enfermedad desde su defecto molecular hasta sus manifestaciones clínicas. Entre los trastornos congénitos del metabolismo sobresale. con desarrollo neurológico defectuoso y mortalidad temprana.Los adelantos cientificotécnicos. representan un reto para el pediatra. y a pesar de los logros alcanzados en su diagnóstico precoz y tratamiento. así como su repercusión social. genetistas y científicos. sin embargo. 1 . pronóstico y tratamiento (figura 1).

los recursos que se requieren para una terapia eficaz y el elevado número de individuos que la padecen. Normalmente. 5. la fenilalanina puede seguir diferentes vías metabólicas en el organismo. pues se tiene que adquirir a través de la dieta por no sintetizarse en el ser humano. aumenta la fenilalanina en sangre y en otros líquidos biológicos. que normalmente se utilizan poco y se intensifican en esta enfermedad (figura 3). pero la transformación más relevante es su conversión en el aminoácido tirosina. Metabolismo normal de la fenilalanina . El defecto radica en la ausencia o escasa actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa hepática. continúa su proceso degradativo para dar origen a compuestos hormonales y pigmentos. enfermedad descrita por Folleng en 1934. 6 La fenilcetonuria clásica. 5 Por las graves consecuencias neurológicas que origina. dirigido a prevenir y diagnosticar este desequilibrio y donde los profesionales de la salud nos insertamos para contribuir al cumplimiento de sus objetivos. Es un trastorno hereditario que se presenta en alrededor de 10/100 000 nacidos vivos. Síntesis de melanina Cifras normales de fenilalanina en suero de recién nacidos: hasta 3. a partir de la dieta o del catabolismo de proteínas hísticas. pero no al inversa. 7 Cuando la fenilalanina hidroxilasa está ausente o deficiente (reacción 1). trastorna el metabolismo de la fenilalanina: aminoácido esencial para el hombre. participar en la síntesis de proteínas o ser degradados con fines energéticos. vías catabólicas secundarias de la fenilalanina. 4.11 La tirosina. lo cual promueve la estimulación de la enzima fenilalanina aminotrasnferasa (reacción 2) y la descarboxilación de la fenilalanina para formar feniletilamina. si no se diagnostica y trata precozmente. lo cual explica el hecho de que se puede obtener tirosina a partir de fenilalanina. (reacción 3). que cataliza la hidroxilación de la fenilalanina a tirosina.4mg/dL Figura 2. 7 .DESARROLLO La fenilcetonuria u oligofrenia fenilpirúvica (PKU) constituye una de las alteraciones metabólicas más comunes y a la que mayor atención se le ha prestado por conducir a un retardo mental irreversible. es sumamente importante identificarla para poder brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo. aminoácido no esencial que se deriva de la hidroxilación de la fenilalanina. lo cual se garantiza por la existencia del Subprograma Nacional de Genética. reacción irreversible catalizada por la fenilalanina hidroxilasa (figura 2).

♦ Los vómitos pueden constituir un síntoma precoz. ♦ El retardo mental suele ser grave y la mayor parte de los enfermos son atendidos en centros especiales. no tratados. pero la mayor parte de los niños tienen hipertonía y reflejos tendinosos exaltados. que ha sido comparado con el del moho. fenil-láctico) en los líquidos corporales durante las primeras etapas de la vida. presentan una hiperactividad caracterizada por movimientos sin finalidad y oscilaciones rítmicas. Metabolismo de la fenilalanina alterado El incremento de la fenilalanina en sangre puede llegar a ser desde 5 hasta 40 veces mayor que lo normal.Síntesis de melanina Síntesis de tiroxina Cifras patológicas de fenilalanina en suero de recién nacidos: por encima de 20mg/dL Figura 3. por lo que se producen trastornos orgánicos capaces de determinar las manifestaciones clínicas de la enfermedad. de importancia crucial en el desarrollo del cerebro. Los niños mayores. lo cual depende en gran medida de la dieta ingerida. sin embargo. La causa del retardo mental y de las manifestaciones neurológicas está siendo estudiada. ♦ En la exploración neurológica: Los hallazgos son inconstantes. Se calcula que un bebé no tratado ha perdido alrededor de 50 puntos del cociente intelectual al cumplir el primer año. algunos autores refieren que influye en este sentido la escasa biodisponibilidad de tiro- . 25 % sufren convulsiones y 50 % alteraciones electroencefalográficas (EEG). 7. piel blanca y ojos azules (ambos relacionados con la disminución de la melanina). Por otro lado. se plantea que ha sido relacionada con el aumento de fenilalanina y los metabolitos secundarios (fenil-piruvio.14 explicados a continuación: ♦ El lactante afectado es normal al nacer. así como olor desagradable a ácido fenilacético. ♦ En el examen físico: Son más rubios que sus hermanos no afectados. El retardo mental puede aparecer lentamente y pasar inadvertido durante unos meses.

para la detección de esta enfermedad. de modo que disminuye el aporte energético al cerebro. 13-15 . Escasa disponibilidad de tirosina para la síntesis de proteínas y neurotransmisores en el cerebro Lesión cerebral irreversible Retraso mental Pacientes CI Tipo 65% <20 Idiotas 30% 21-50 Imbéciles 5% 51-70 Morones CI: Coeficiente de inteligencia Desarrollo neurológico alterado Figura 4. ya que el aumento de este aminoácido se relaciona con la ingestión de proteínas a través de la dieta. el Subprograma Nacional de Genética. Causas del retraso mental y de las manifestaciones neurológicas ¿Cómo se detecta la enfermedad en Cuba? Desde 1982 comenzó a desarrollarse dentro del Programa de Tecnología Avanzada del Ministerio de Salud Pública. ♦ El exceso de fenilalanina puede competir con otros aminoácidos en el transporte a través de la barrera hematoencefálica y dar lugar al agotamiento de algunos metabolitos imprescindibles. enzimas relacionadas con el metabolismo de la glucosa. es obligatorio someter a todos los recién nacidos a una prueba conocida como test Guthrie.sina para la síntesis de proteínas y neurotransmisores en el cerebro (figura 4). En la actualidad. maniobra que se realiza en el Servicio de Neonatología o en la primera consulta de puericultura del policlínico o consultorio del médico de la familia. 6 El diagnóstico debe establecerse alrededor de los 7 días de nacido. 5 Aumento de fenilalanina y fenilpirúbico ♦ Inhiben a la hexoquinasa y pirúbico quinasa. lo cual requiere tomar muestra de sangre por punción del talón entre los 5 y 15 días de edad. 5. dirigido detectar y prevenir esta enfermedad. Las manifestaciones clínicas de la fenilcetonuria clásica son de rara observa- ción en los países donde se efectúan campañas de detección precoz en recién nacidos a pesar de ser genotípicamente afectos. pues antes los niveles de fenilalanina en sangre pudieran ser normales.

lo cual se logra con un régimen dietético apropiado. El Estado cubano adquiere en el mercado internacional. de los cuales 15 fueron captados tempranamente (antes de los 4 meses de edad) y ahora muestran resultados satisfactorios. El Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos se ha hecho cargo de la atención integral a los niños que padecen la enfermedad. hoy en día. A los pacientes con resultados positivos se les prescribe la terapia establecida. 17 El tratamiento dietético precoz. 3 de Granma. 18-. psicólogo. especialmente para estos pacientes. que es el adecuado y efectivo. 16. dietista) creado al efecto. que . Dado que la enzima implicada puede detectarse en cultivo de células de líquido amniótico. sin embargo. por ser una prueba costosa y compleja. por el momento. pediatra. a través de un grupo multidisciplinario (nutriólogo. 5. El objetivo terapéutico consiste en hacer descender el nivel circulante de la fenilalanina hasta parámetros aceptables. donde se dosifica el aminoácido y se garantiza tanto el control como la evolución satisfactoria de la mayoría de los afectados. pues se comprobó que la indicación de una dieta pobre en fenila- lanina desde las primeras semanas de vida evita el retraso mental. lo cual debe impedir el retraso mental. es posible establecer el diagnóstico prenatal por amniocentesis. aunque su captación fue tardía (nacieron antes de la aplicación del pesquisaje). el producto básico para su alimentación. entre 4 y 8 mg/dL en suero. se impone lograr el balance apropiado de este nutriente en la dieta para evitar la degradación hidrolítica de las proteínas estructurales que lo contienen como precursor. consiste en una dieta muy restringida y controlada del aminoácido esencial fenilalanina desde los primeros meses de edad. mientras que los restantes. Desde que entró en vigor el plan de vigilancia de dicha entidad. Estos pacientes reciben dietas especiales de asignación mensual con aquellos alimentos que pueden ingerir. 2 de Guantánamo y 1 de Las Tunas. 16.22 a saber: • Compotas. jugos y mermeladas de frutas • Aceite vegetal • Leche evaporada • Maicena • Margarina (no mantequilla) • Malta • Miel de abeja • Viandas En nuestro medio se utiliza en el tratamiento dietético un hidrolizado de proteínas. esta confirmación se hace excepcionalmente. deben medirse los niveles sanguíneos de fenilalanina para confirmar el diagnóstico.Cuando la prueba de Guthrie (inhibición del crecimiento bacteriano) indica un nivel elevado de fenilalanina. 12. han mejorado ostensiblemente con el inicio del tratamiento. Recientemente se han creado las comisiones de atención integral al paciente fenilcetonúrico. se trató la enfermedad. libre de fenilalanina y suplementado con vitaminas y oligoelementos. Como parte del tratamiento se efectúan las consultas dietéticas sistemáticas. 4 ¿Cómo es el tratamiento? Cuando se descubrió la naturaleza del daño bioquímico de la fenilcetonuria. son atendidos en este Servicio 37 niños procedentes de distintas provincias. Se plantea que ello ha sido factible con sondas de DNA. 6 En Cuba no se realiza el diagnóstico prenatal. En las provincias orientales se han diagnosticado 13 pacientes: 7 proceden de Holguín. debido a la clonación del gen y a muchas mutaciones que han sido localizadas con precisión. para cubrir las necesidades de la síntesis proteica.

pues las pruebas son relativamente baratas. el tratamiento dietético suele complicarse con problemas afectivos derivados de restricciones dietéticas y hábitos de comidas anormales que deben imponerse al niño y su familia. aunque la dieta muy estricta puede modificarse después de los 6 años de edad. pero la función protagónica corresponde al médico y la enfermera de la familia. la dieta debe ser pobre en fenilalanina. Papel de los profesionales de la salud en el diagnóstico precoz de dicha enfermedad Los profesionales de la Salud tienen una misión especial en la prevención de la fenilcetonuria. IMPLICACIONES SOCIALES La detección de enfermedades por errores congénitos del metabolismo en los recién nacidos puede ser muy provechosa y económica. . pues inicialmente son niños. En la literatura consultada se plantea la posibilidad del diagnóstico prenatal por amniocentesis en algunas naciones. libre de fenilalanina. 6. su ingestión ha de ser estrictamente controlada para garantizar el desarrollo físico e intelectual de los pacientes.se les brinda de forma gratuita. se gastarían en la atención institucionalizada y en los programas especiales para tratar el retraso mental. 25 Como se comentó anteriormente.Explicar la necesidad de la dieta estrictamente controlada en fenilalanina a los padres. La identificación y tratamiento tempranos de dicho trastorno en los lactantes ahorra grandes cantidades de dinero cada año que. de otro modo. El trauma emocional humano que se evita con estas pruebas sencillas. este tipo de terapia es inaccesible para muchos y los afectados son víctimas de la desagradable consecuencia. El médico y la enfermera de la familia deben tomar muestra del recién nacido en el término de los primeros 15 días de edad.Posnatal: Ofrecer charlas a todas las embarazadas sobre la necesidad de realizarse la prueba para detectar precozmente la fenilcetonuria. especialmente en el caso de la PKU.Detallar las características de la enfermedad y sus consecuencias. Es por ello que se torna muy difícil aplicarla con rigor en los afectados. Se trata de un polvo enlatado. pero como la contienen alimentos que necesita el ser humano. que contiene los nutrientes necesarios para el crecimiento y desarrollo del niño. y ahí radica la gran importancia de identificación temprana. es obviamente inestimable. 13. pues como ya se dijo. • Tratamiento de la enfermedad . lo cual es posible por la existencia del Subprograma Nacional de Genética. Por las razones expuestas. pues si el resultado es positivo. . 20. lo cual justifica que el psicólogo y demás . los alimentos que la conforman devienen poco apetitosos y no resultan agradables al paladar. ha de recibir el tratamiento dietético antes mencionado lo más pronto posible. 24 • Diagnóstico precoz . En algunos países del llamado Tercer Mundo. No hay unanimidad de criterios en cuanto a la duración del tratamiento dietético.Prenatal: Brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo. 23. quienes son los responsables del tratamiento del niño. dirigido a diagnosticar y prevenir esta afección.

BIOCHEMSTRY. which causes an accumulation of pheylalanine and some derived metabolites. pues aunque se conoce la alteración molecular que la provoca.CHILD. emphasizing the function of the biochemistry as science and its contribution to the prevention. así como establecer su diagnóstico y tratamiento precoz. de la ingeniería genética. PHENYLALANINE. family and society. En este sentido se realizan ingentes esfuerzos. by means of which the serious social consequences are prevented.profesionales de la salud se dirijan y alienten continuamente. a bibliographical review was made to specify the molecular bases and social implications of this condition. INBORN ERRORS. DIET Limits: HUMAN. In untreated patients these metabolic alterations cause a postnatal cerebral damage with the subsequent mental retardation leading to serious problems in the individual. en especial.CHILD. MENTAL RETARDATION/etiology/prevention&control. AMINOACID METABOLISM. The social. PHENYLKETONURIA/prevention&control/diagnosis/ therapy. Thus. especially of biotechnology and biochemistry has allowed elucidating molecularly some questions about the disease.INFANT. NEUROLOGIC MANIFESTATIONS. no se ha logrado corregir dicho defecto para evitar que se produzca.INFANT. que prosigue sus estudios en aras de eliminar la alteración que la origina Phenylketonuria: Molecular Bases and Social Implications The classic phenylketonuria is included among the so called congenital errors of the amino acid metabolism and it is caused by a deficiency of the enzyme phenylalanine hydroxylase. a lo cual ha contribuido la bioquímica como ciencia. con comprensión y habilidad. que han permitido esclarecer la causa molecular de esta enfermedad. Subject headings: CHILD. CONCLUSIÓN La detección y tratamiento precoces de la fenilcetonuria influyen directamente en el crecimiento y desarrollo del paciente. NEWBORN . aprovechando los adelantos vertiginosos en las biotecnologías y. genetistas y científicos en geneABSTRACT ral. PRESCHOOL. la fenilcetonuria y la sociedad. Actualmente la entidad continúa siendo una preocupación y un reto para los bioquímicos. al pequeño y sus padres. diagnosis and treatment of the phenylketonuria. Sin duda alguna existe una estrecha relación entre la bioquímica. pues esta ciencia surgió y ha venido desarrollándose como resultado de los avances cientificotécnicos. scientific and technical development. evitando el retraso mental y las consecuencias sociales que de ello se derivan (figura 5).

• El individuo no se puede incorporar a la sociedad Figura 5. la fenilcetonuria y la sociedad Figura 5. Relación entre la bioquímica. la fenilcetonuria y la sociedad .SOCIEDAD BIOQUÍMICA CAUSA DIAGNÓSTICO • Prenatal • Postnatal FENILCETONURIA TRATAMIENTO MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Desarrollo neurológico alterado • Retardo mental severo CONSECUENCIA SOCIAL • Trauma emocional • Gasto económico en la atención institucionalizada y en los programas especiales para tratar el retraso mental. Relación entre la bioquímica.

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