MEDISAN 2003;7(2):89-99

Instituto Superior de Ciencias Médicas Facultad de Medicina No. 2 FENILCETONURIA: BASES MOLECULARES E IMPLICACIONES SOCIALES
Dra. María de los Milagros Rivas Canino, Pacheco 3 y Dra. Gladis Rivas Canino 4
1

Lic. Aglae Cáceres Diéguez,

2

Dra. Natacha Mora

RESUMEN La fenilcetonuria clásica se incluye entre los denominados errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos y se debe a una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que provoca una acumulación de fenilalanina y algunos metabolitos derivados. En los pacientes no tratados, estas alteraciones metabólicas causan un daño cerebral posnatal, con el consiguiente retraso mental, lo cual ocasiona grandes problemas al individuo, la familia y la sociedad. El desarrollo social, cientificotécnico y en especial de la biotecnología y la bioquímica han permitido esclarecer molecularmente algunas interrogantes en relación con la enfermedad. A los efectos se hizo una revisión bibliográfica para precisar las bases moleculares e implicaciones sociales de dicha afección, donde se destaca la función de la bioquímica como ciencia y su contribución a la prevención, diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria, en virtud de lo cual se evitan las graves consecuencias sociales. Descriptores: NIÑO; FENILCETONURIAS/prevención & control/diagnóstico/terapia; ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS; FENILALANINA; BIOQUÍMICA; RETARDO MENTAL/ etiología/prevención & control; MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS; DIETA Límites: HUMANO-LACTANTE-INFANTE-NIÑO-RECIÉN NACIDO Uno de los hechos más sobresalientes en la historia de la bioquímica fue su unión con la medicina, lo cual determinó una nueva etapa en el desarrollo de ambas ciencias. La explicación de los mecanismos moleculares productores de determi---------------------------1 2

nados tipos de enfermedades no solo permitió establecer causas y posibles tratamientos médicos, sino definir peculiaridades de vías metabólicas y funciones moleculares en los seres humanos, desde el punto de vista bioquímico.

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Estomatóloga. Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Profesora Asistente Licenciada en Ciencias Químicas. Master en Nutrición Humana en Salud Pública. Profesora Auxiliar Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Profesora Asistente Especialista de I Grado de Neurocirugía

por lo que estudios bioquímicos contribuyen a su diagnóstico. Puede afirmarse que todas las entidades patológicas tienen una base bioquímica. se produce una lesión cerebral irreversible.Los adelantos cientificotécnicos. consejero genético y bioquímico. Sobre la base de lo anterior decidimos analizar los aportes de la bioquímica en el descubrimiento. la fenilcetonuria. Cuando muchas de estas enfermedades no son tratadas. De hecho. diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria. pues son manifestaciones de anormalidades de moléculas. la investigación de estas ha abierto áreas nuevas en bioquímica. así como su repercusión social. por su incidencia. Entre los trastornos congénitos del metabolismo sobresale. especialmente en la biotecnología y la bioquímica. así como aplicar programas para su erradicación progresiva.enfermedad y. de forma tal que en algunos casos es factible seguir la enfermedad desde su defecto molecular hasta sus manifestaciones clínicas. 1 . si se dispone de él. ciertos trastornos en el metabolismo han desempeñado una importante función en el es- clarecimiento de vías metabólicas. Ejemplos de la interrelación que existe entre la bioquímica y la medicina . la interrelación bioquímica – medicina es un amplio camino de doble sentido. reacciones químicas y procesos. han posibilitado esclarecer numerosas interrogantes en relación con algunas afecciones. representan un reto para el pediatra. y a pesar de los logros alcanzados en su diagnóstico precoz y tratamiento. Figura 1.3 Siguiendo la idea anterior. con desarrollo neurológico defectuoso y mortalidad temprana. de modo que hallar la solución deviene un reto para bioquímicos. de manera inversa. por lo cual se impone la identificación prenatal o posnatal inmediata y una rápida iniciación del plan terapéutico requerido. continúa siendo un problema el no haber podido corregir aún el defecto que la produce. Los estudios bioquímicos han iluminado numerosos cambios de salud . sin embargo. genetistas y científicos. La mayor parte de estas alteraciones son poco comunes. pronóstico y tratamiento (figura 1).

trastorna el metabolismo de la fenilalanina: aminoácido esencial para el hombre. 7 Cuando la fenilalanina hidroxilasa está ausente o deficiente (reacción 1). vías catabólicas secundarias de la fenilalanina. 6 La fenilcetonuria clásica. aminoácido no esencial que se deriva de la hidroxilación de la fenilalanina. 5. Metabolismo normal de la fenilalanina . participar en la síntesis de proteínas o ser degradados con fines energéticos. 4. enfermedad descrita por Folleng en 1934. lo cual explica el hecho de que se puede obtener tirosina a partir de fenilalanina. Normalmente. 5 Por las graves consecuencias neurológicas que origina. aumenta la fenilalanina en sangre y en otros líquidos biológicos. pero no al inversa. que cataliza la hidroxilación de la fenilalanina a tirosina. El defecto radica en la ausencia o escasa actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa hepática. que normalmente se utilizan poco y se intensifican en esta enfermedad (figura 3). lo cual se garantiza por la existencia del Subprograma Nacional de Genética. reacción irreversible catalizada por la fenilalanina hidroxilasa (figura 2). lo cual promueve la estimulación de la enzima fenilalanina aminotrasnferasa (reacción 2) y la descarboxilación de la fenilalanina para formar feniletilamina.DESARROLLO La fenilcetonuria u oligofrenia fenilpirúvica (PKU) constituye una de las alteraciones metabólicas más comunes y a la que mayor atención se le ha prestado por conducir a un retardo mental irreversible. si no se diagnostica y trata precozmente. pues se tiene que adquirir a través de la dieta por no sintetizarse en el ser humano. dirigido a prevenir y diagnosticar este desequilibrio y donde los profesionales de la salud nos insertamos para contribuir al cumplimiento de sus objetivos. (reacción 3). la fenilalanina puede seguir diferentes vías metabólicas en el organismo. Es un trastorno hereditario que se presenta en alrededor de 10/100 000 nacidos vivos. Síntesis de melanina Cifras normales de fenilalanina en suero de recién nacidos: hasta 3. los recursos que se requieren para una terapia eficaz y el elevado número de individuos que la padecen. es sumamente importante identificarla para poder brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo.4mg/dL Figura 2.11 La tirosina. pero la transformación más relevante es su conversión en el aminoácido tirosina. a partir de la dieta o del catabolismo de proteínas hísticas. continúa su proceso degradativo para dar origen a compuestos hormonales y pigmentos. 7 .

fenil-láctico) en los líquidos corporales durante las primeras etapas de la vida. así como olor desagradable a ácido fenilacético. La causa del retardo mental y de las manifestaciones neurológicas está siendo estudiada. ♦ En la exploración neurológica: Los hallazgos son inconstantes. sin embargo. lo cual depende en gran medida de la dieta ingerida. presentan una hiperactividad caracterizada por movimientos sin finalidad y oscilaciones rítmicas. Los niños mayores. ♦ El retardo mental suele ser grave y la mayor parte de los enfermos son atendidos en centros especiales. pero la mayor parte de los niños tienen hipertonía y reflejos tendinosos exaltados. que ha sido comparado con el del moho. Se calcula que un bebé no tratado ha perdido alrededor de 50 puntos del cociente intelectual al cumplir el primer año. piel blanca y ojos azules (ambos relacionados con la disminución de la melanina). ♦ En el examen físico: Son más rubios que sus hermanos no afectados. de importancia crucial en el desarrollo del cerebro. por lo que se producen trastornos orgánicos capaces de determinar las manifestaciones clínicas de la enfermedad. 25 % sufren convulsiones y 50 % alteraciones electroencefalográficas (EEG).14 explicados a continuación: ♦ El lactante afectado es normal al nacer. 7. El retardo mental puede aparecer lentamente y pasar inadvertido durante unos meses. Metabolismo de la fenilalanina alterado El incremento de la fenilalanina en sangre puede llegar a ser desde 5 hasta 40 veces mayor que lo normal. no tratados. ♦ Los vómitos pueden constituir un síntoma precoz. Por otro lado.Síntesis de melanina Síntesis de tiroxina Cifras patológicas de fenilalanina en suero de recién nacidos: por encima de 20mg/dL Figura 3. algunos autores refieren que influye en este sentido la escasa biodisponibilidad de tiro- . se plantea que ha sido relacionada con el aumento de fenilalanina y los metabolitos secundarios (fenil-piruvio.

de modo que disminuye el aporte energético al cerebro. dirigido detectar y prevenir esta enfermedad. Escasa disponibilidad de tirosina para la síntesis de proteínas y neurotransmisores en el cerebro Lesión cerebral irreversible Retraso mental Pacientes CI Tipo 65% <20 Idiotas 30% 21-50 Imbéciles 5% 51-70 Morones CI: Coeficiente de inteligencia Desarrollo neurológico alterado Figura 4. lo cual requiere tomar muestra de sangre por punción del talón entre los 5 y 15 días de edad. 5. 6 El diagnóstico debe establecerse alrededor de los 7 días de nacido. para la detección de esta enfermedad.sina para la síntesis de proteínas y neurotransmisores en el cerebro (figura 4). ya que el aumento de este aminoácido se relaciona con la ingestión de proteínas a través de la dieta. Causas del retraso mental y de las manifestaciones neurológicas ¿Cómo se detecta la enfermedad en Cuba? Desde 1982 comenzó a desarrollarse dentro del Programa de Tecnología Avanzada del Ministerio de Salud Pública. es obligatorio someter a todos los recién nacidos a una prueba conocida como test Guthrie. ♦ El exceso de fenilalanina puede competir con otros aminoácidos en el transporte a través de la barrera hematoencefálica y dar lugar al agotamiento de algunos metabolitos imprescindibles. maniobra que se realiza en el Servicio de Neonatología o en la primera consulta de puericultura del policlínico o consultorio del médico de la familia. 13-15 . 5 Aumento de fenilalanina y fenilpirúbico ♦ Inhiben a la hexoquinasa y pirúbico quinasa. enzimas relacionadas con el metabolismo de la glucosa. pues antes los niveles de fenilalanina en sangre pudieran ser normales. En la actualidad. Las manifestaciones clínicas de la fenilcetonuria clásica son de rara observa- ción en los países donde se efectúan campañas de detección precoz en recién nacidos a pesar de ser genotípicamente afectos. el Subprograma Nacional de Genética.

son atendidos en este Servicio 37 niños procedentes de distintas provincias. especialmente para estos pacientes. por el momento. dietista) creado al efecto. 4 ¿Cómo es el tratamiento? Cuando se descubrió la naturaleza del daño bioquímico de la fenilcetonuria. A los pacientes con resultados positivos se les prescribe la terapia establecida. En las provincias orientales se han diagnosticado 13 pacientes: 7 proceden de Holguín. 6 En Cuba no se realiza el diagnóstico prenatal. jugos y mermeladas de frutas • Aceite vegetal • Leche evaporada • Maicena • Margarina (no mantequilla) • Malta • Miel de abeja • Viandas En nuestro medio se utiliza en el tratamiento dietético un hidrolizado de proteínas. donde se dosifica el aminoácido y se garantiza tanto el control como la evolución satisfactoria de la mayoría de los afectados. El objetivo terapéutico consiste en hacer descender el nivel circulante de la fenilalanina hasta parámetros aceptables. Se plantea que ello ha sido factible con sondas de DNA. pediatra. lo cual se logra con un régimen dietético apropiado. El Estado cubano adquiere en el mercado internacional. es posible establecer el diagnóstico prenatal por amniocentesis. Como parte del tratamiento se efectúan las consultas dietéticas sistemáticas. deben medirse los niveles sanguíneos de fenilalanina para confirmar el diagnóstico. el producto básico para su alimentación.22 a saber: • Compotas. aunque su captación fue tardía (nacieron antes de la aplicación del pesquisaje). se impone lograr el balance apropiado de este nutriente en la dieta para evitar la degradación hidrolítica de las proteínas estructurales que lo contienen como precursor. debido a la clonación del gen y a muchas mutaciones que han sido localizadas con precisión. consiste en una dieta muy restringida y controlada del aminoácido esencial fenilalanina desde los primeros meses de edad. sin embargo. esta confirmación se hace excepcionalmente. libre de fenilalanina y suplementado con vitaminas y oligoelementos. han mejorado ostensiblemente con el inicio del tratamiento. que . 2 de Guantánamo y 1 de Las Tunas. Estos pacientes reciben dietas especiales de asignación mensual con aquellos alimentos que pueden ingerir. lo cual debe impedir el retraso mental. El Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos se ha hecho cargo de la atención integral a los niños que padecen la enfermedad. 5. Recientemente se han creado las comisiones de atención integral al paciente fenilcetonúrico. entre 4 y 8 mg/dL en suero. que es el adecuado y efectivo.Cuando la prueba de Guthrie (inhibición del crecimiento bacteriano) indica un nivel elevado de fenilalanina. se trató la enfermedad. 3 de Granma. 17 El tratamiento dietético precoz. 18-. de los cuales 15 fueron captados tempranamente (antes de los 4 meses de edad) y ahora muestran resultados satisfactorios. psicólogo. Dado que la enzima implicada puede detectarse en cultivo de células de líquido amniótico. por ser una prueba costosa y compleja. 16. 12. hoy en día. pues se comprobó que la indicación de una dieta pobre en fenila- lanina desde las primeras semanas de vida evita el retraso mental. mientras que los restantes. a través de un grupo multidisciplinario (nutriólogo. para cubrir las necesidades de la síntesis proteica. 16. Desde que entró en vigor el plan de vigilancia de dicha entidad.

este tipo de terapia es inaccesible para muchos y los afectados son víctimas de la desagradable consecuencia. Papel de los profesionales de la salud en el diagnóstico precoz de dicha enfermedad Los profesionales de la Salud tienen una misión especial en la prevención de la fenilcetonuria. Por las razones expuestas. Es por ello que se torna muy difícil aplicarla con rigor en los afectados.Explicar la necesidad de la dieta estrictamente controlada en fenilalanina a los padres. pues si el resultado es positivo. pues las pruebas son relativamente baratas.Prenatal: Brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo. pero como la contienen alimentos que necesita el ser humano. los alimentos que la conforman devienen poco apetitosos y no resultan agradables al paladar. En algunos países del llamado Tercer Mundo. El médico y la enfermera de la familia deben tomar muestra del recién nacido en el término de los primeros 15 días de edad. su ingestión ha de ser estrictamente controlada para garantizar el desarrollo físico e intelectual de los pacientes. El trauma emocional humano que se evita con estas pruebas sencillas. que contiene los nutrientes necesarios para el crecimiento y desarrollo del niño.Posnatal: Ofrecer charlas a todas las embarazadas sobre la necesidad de realizarse la prueba para detectar precozmente la fenilcetonuria. Se trata de un polvo enlatado. 23. 6. No hay unanimidad de criterios en cuanto a la duración del tratamiento dietético. 24 • Diagnóstico precoz . • Tratamiento de la enfermedad . se gastarían en la atención institucionalizada y en los programas especiales para tratar el retraso mental. pero la función protagónica corresponde al médico y la enfermera de la familia. ha de recibir el tratamiento dietético antes mencionado lo más pronto posible. especialmente en el caso de la PKU. IMPLICACIONES SOCIALES La detección de enfermedades por errores congénitos del metabolismo en los recién nacidos puede ser muy provechosa y económica. pues inicialmente son niños. 25 Como se comentó anteriormente.se les brinda de forma gratuita. lo cual es posible por la existencia del Subprograma Nacional de Genética. pues como ya se dijo. es obviamente inestimable. de otro modo. En la literatura consultada se plantea la posibilidad del diagnóstico prenatal por amniocentesis en algunas naciones. aunque la dieta muy estricta puede modificarse después de los 6 años de edad. la dieta debe ser pobre en fenilalanina. . el tratamiento dietético suele complicarse con problemas afectivos derivados de restricciones dietéticas y hábitos de comidas anormales que deben imponerse al niño y su familia. . lo cual justifica que el psicólogo y demás . 20. y ahí radica la gran importancia de identificación temprana. libre de fenilalanina. quienes son los responsables del tratamiento del niño.Detallar las características de la enfermedad y sus consecuencias. dirigido a diagnosticar y prevenir esta afección. 13. La identificación y tratamiento tempranos de dicho trastorno en los lactantes ahorra grandes cantidades de dinero cada año que.

emphasizing the function of the biochemistry as science and its contribution to the prevention. así como establecer su diagnóstico y tratamiento precoz. PHENYLKETONURIA/prevention&control/diagnosis/ therapy. MENTAL RETARDATION/etiology/prevention&control. scientific and technical development. In untreated patients these metabolic alterations cause a postnatal cerebral damage with the subsequent mental retardation leading to serious problems in the individual. especially of biotechnology and biochemistry has allowed elucidating molecularly some questions about the disease. pues aunque se conoce la alteración molecular que la provoca. Subject headings: CHILD. which causes an accumulation of pheylalanine and some derived metabolites. con comprensión y habilidad. En este sentido se realizan ingentes esfuerzos. INBORN ERRORS. CONCLUSIÓN La detección y tratamiento precoces de la fenilcetonuria influyen directamente en el crecimiento y desarrollo del paciente. que han permitido esclarecer la causa molecular de esta enfermedad. que prosigue sus estudios en aras de eliminar la alteración que la origina Phenylketonuria: Molecular Bases and Social Implications The classic phenylketonuria is included among the so called congenital errors of the amino acid metabolism and it is caused by a deficiency of the enzyme phenylalanine hydroxylase. PHENYLALANINE. diagnosis and treatment of the phenylketonuria. de la ingeniería genética. genetistas y científicos en geneABSTRACT ral. Actualmente la entidad continúa siendo una preocupación y un reto para los bioquímicos. en especial. DIET Limits: HUMAN. a bibliographical review was made to specify the molecular bases and social implications of this condition. evitando el retraso mental y las consecuencias sociales que de ello se derivan (figura 5). aprovechando los adelantos vertiginosos en las biotecnologías y. NEWBORN .INFANT. by means of which the serious social consequences are prevented.CHILD. BIOCHEMSTRY. NEUROLOGIC MANIFESTATIONS. The social. Sin duda alguna existe una estrecha relación entre la bioquímica. AMINOACID METABOLISM.INFANT. PRESCHOOL. Thus.profesionales de la salud se dirijan y alienten continuamente. pues esta ciencia surgió y ha venido desarrollándose como resultado de los avances cientificotécnicos.CHILD. no se ha logrado corregir dicho defecto para evitar que se produzca. al pequeño y sus padres. a lo cual ha contribuido la bioquímica como ciencia. la fenilcetonuria y la sociedad. family and society.

la fenilcetonuria y la sociedad . • El individuo no se puede incorporar a la sociedad Figura 5. la fenilcetonuria y la sociedad Figura 5. Relación entre la bioquímica.SOCIEDAD BIOQUÍMICA CAUSA DIAGNÓSTICO • Prenatal • Postnatal FENILCETONURIA TRATAMIENTO MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Desarrollo neurológico alterado • Retardo mental severo CONSECUENCIA SOCIAL • Trauma emocional • Gasto económico en la atención institucionalizada y en los programas especiales para tratar el retraso mental. Relación entre la bioquímica.

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