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PREFORMULACIÓN

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PREFORMULACIÓN

“Análisis exhaustivo de las propiedades físicas y químicas del fármaco aislado y asociado con excipientes”. Primer paso en el desarrollo racional de un medicamento. Conocimiento de las propiedades del fármaco: Físicas. Químicas. Biológicas. Influencia de los excipientes. Influencia de los procesos tecnológicos en operaciones básicas. Ej: Exceso de compresión.

Información: Elección de la forma óptima de principio activo (base, sal, polimorfo…). Evaluar las propiedades físicas. Predicción de posibles problemas en la puesta a punto de una formulación. Conocimiento sobre las características de estabilidad en diferentes condiciones.

El objetivo es conseguir un fármaco eficaz, seguro, estable y con el menor coste. Consideraciones previas: Cantidad disponible. Estudios previos (datos fisicoquímicos previos). o Fármaco. o Excipientes. o Indicadores de estabilidad. Forma de administración. o Vía de administración. o Estado físico. o Dosis. o Grupo terapéutico. Tiempo disponible.

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Estudios a realizar sobre el fármaco: Aspecto. o Sólido.  Cristalino Polvo: Clorhidrato de morfina. Cristales: Mentol.  No cristalino. o Líquido: Clofibrato. Color: Triamtereno Olor: Amoxicilina trihidrato. Sabor: Cafeína.

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La pureza también es importante para ver si hay efectos tóxicos. Tendría la misma fórmula molecular. Otra técnica sería la cromatografía en capa fina. Técnicas: Cromatográficas. Es cualitativa pero no cuantitativa. De todas ellas. Punto de fusión (Descenso). El polimorfismo no se puede considerar una impureza. La técnica es cualitativa y cuantitativa. El área del pico es proporcional a la cantidad de sustancia. TG (Termogravimetría). La cuantifico con patrones. serán inestables. Fundamental para la validez de ensayos posteriores. Técnicas cromatográficas HPLC Una técnica muy sensible que determina muy pocas cantidades de impurezas. Polimorfismo: Una sustancia que se puede presentar bajo distintas formas denominadas formas polimórficas. pero es menos sensible. la misma fórmula empírica. ¿En qué situaciones no funcionaría? Si la impureza tiene el mismo tiempo de retención que una sustancia mayoritaria. Consiste en pasar un medio líquido donde va disuelta la muestra y en función de los tiempos de retención obtenemos una gráfica donde en el eje X el valor es minuto y aparecen picos en función del tiempo de retención de la sustancia. DSC (Diferencial scaning calorimetric). Estudio del contenido en disolventes (H2Ono impureza) Impurezas del proceso de síntesis Contenido en productos relacionados con el fármaco Pureza enantiomérica Detección de Polimorfismo: En la fase de identificación de fase sólida. una es la más estable y las otras por tanto. 2 . HSM (Microscopía platina caliente). pero presenta distintas propiedades.PUREZA Normalmente certificada por el proveedor. Separa sustancias según su diferente migración cuando se le somete a una corriente eléctrica. porque los dos picos caerían en el mismo.

Si funde poco a poco: No. La HSM tiene la ventaja de que el observador visualiza lo que pasa pero depende del observador (Inconveniente). HSM Es igual pero miramos por un microscopio un dispositivo que calienta la muestra sobre un porta-objetos. La HSM se aplica colocando la muestra y observando: Si funde todo a la vez: Pura. pasa a estado líquido. Cuando una partícula funde. No funcionarán cuando la impureza tenga un punto de fusión cercano al de la muestra. La partícula tanto si funde como si se disuelve. y la disolución es superficial. El equipo aplica calor a ambos pocillos y mide la diferencia de temperaturas que se registran en los dos pocillos. Eso el aparato lo registra con un pico hacia arriba (Exotérmico) ó hacia abajo (Endotérmica). Es una técnica cualitativa y cuantitativa. Si a la muestra no le ocurre ningún fenómeno térmico no habrá diferencia térmica en los pocillos y el aparato da un registro en papel (termograma) que es una línea recta. HSM) El fundamento es el diferente punto de fusión que presentan las sustancias. Si tenemos una muestra pura debe salir un pico endotérmico (Para comprobar la pureza). La DSC da los resultados en un papel (Resultado universal). El proceso de fusión es un proceso global. En un pico de DSC la temperatura de fusión no es ninguna de las dos señaladas sino la tangente de las dos líneas perpendiculares.Técnicas de tipo térmico (PF. Es mucho más rápido por tanto la fusión porque funde toda la partícula. Las sustancias puras dan picos estrechos. la temperatura del pocillo de la muestra será menor que la de referencia. Es una técnica cualitativa pero no cuantitativa. Si la muestra absorbe calor (proceso endotérmico). La fusión y la disolución se pueden confundir al microscopio. TG. Técnica PF Una impureza actúa siempre disminuyendo el punto de fusión de la sustancia. En caso contrario ocurriría lo contrario. Si sale un pico ancho suele tener impurezas. Si funde de golpe podemos saber que es pura y si es por partes sabemos que hay varias sustancias. y la disolución no. DSC. 3 . vacío. DSC Es un horno que tiene dos pocillos. Se diferencian en la forma de determinar la fusión. La forma de los picos depende de la velocidad de calentamiento. Es la técnica del capilar. funde todo a la vez. Picos finos porque son márgenes estrechos de temperatura. en uno colocamos la muestra y el otro pocillo es un pocillo de referencia. pero visualmente son muy diferentes. El área del pico es proporcional a la sustancia que funde.

mayor superficie. Conductimétricos (Coulter). en el granulado lo percibe y en el comprimido no. aumentando la velocidad de disolución y por tanto aumentando la absorción de principios activos poco solubles y por tanto aumentando su biodisponibilidad. porque el granulado tiene mayor superficie de contacto. escamas. Láser. disminuye el tamaño de partícula. irregulares. desorción. TAMAÑO Y FO RMA DE PARTÍULA TAMAÑO La solubilidad no depende del tamaño y forma de las partículas. TG (Termogravimetría) Mide la pérdida de peso cuando una sustancia se calienta. agregados…cargas de tipo electrostático. Los picos se desplazan hacia la izquierda.A medida que aumenta la impureza del termograma se vuelve más ancho y disminuye la temperatura del pico. MORFOLOGÍA Morfología de las partículas: Aciculares. Mecánicas: Tamización y filtración. El tamaño de partícula influye en propiedades: Organolépticas: Ejemplo  La percepción del sabor por parte de la lengua depende del tamaño de partícula. aumentando la superficie de contacto. Tratamiento de los datos: Distribución del tamaño de partículas. Ocurre en partículas pequeñas. Adsorción. Cuando mezclo tienen influencia la homogeneidad del contenido. Pueden formar agregados. La ecuación de Noyes-Whitney dice que si micronizamos. Gravimétricos (sedimentación). El tamaño de partícula de la muestra debe ser uniforme. Uniformidad de contenido: Nos referimos a una mezcla. Velocidad de absorción. Reología: Influye sobre su fluidez. 4 . por ejemplo griseofulvina. - - Técnicas Microscopía electrónica de barrido: Permite determinar tamaño y forma de la partícula. La forma también. Si elaboramos un granulado o un comprimido de una sustancia amarga. mayor velocidad de disolución. El tamaño de partículas influye importantemente en la velocidad de disolución. Estabilidad: A menor tamaño de partícula. Velocidad de disolución: a menor tamaño de partícula. Es un método óptico.

Densidad apelmazada: Masa / Volumen compactado. porque el aumento de la absorción hace que los agentes externos actúen más. Al poner en contacto una partícula con nitrógeno se produce una adsorción. es difícil medir esos poros. pero en partículas. Hay factores que les afectan. Limitaciones: La micronización lleva a veces a que se produzcan cargas superficiales en las partículas. se adhiere como monocapa y luego se somete a un proceso de desorción para recoger el nitrógeno adsorbido y el volumen de gas adsorbido es proporcional al área de la partícula  Superficie específica. La técnica debe ser capaz de medir los poros “Adsorción de nitrógeno”. Se basa en que las moléculas de nitrógeno se meten en los poros. que si son de signos opuestos. Una reducción muy grande del tamaño de partícula puede llevar a inestabilidad. Compresibilidad. SOLUBILIDAD Es la máxima cantidad de una sustancia que se disuelve en un medio en unas condiciones dadas (%P/V). forma. para que aumente la absorción. 5 . K=D/h. a medida que transcurre el ensayo va aumentando. densidad. forman agregados que disminuyen la absorción y por tanto.Al principio del ensayo la concentración de principio activo es cero. Siendo D el coeficiente de difusión y h el espesor de la capa de difusión. Para pasar de volumen a superficie en esta técnica se hace usando un patrón de superficie conocida y luego una regla de tres. - PRO PIEDADES DE FLUJO (REOLO GÍA) Influyen: tamaño de partícula. hay una adsorción física del nitrógeno y lo hacen como una monocapa. Ángulo de reposo (Medida de la fluidez): Embudo Cono. cargas electrostáticas. con poros. humedad… Parámetros a evaluar: Densidad aparente: Masa / Volumen sin compactar. La micronización se hace con la griseofulvina. disminuye la velocidad de disolución. porque conoceríamos sus dimensiones con facilidad. SUPERFICIE ESPECÍ FICA Técnica Si una superficie fuera lisa no habría problemas para medirla. que no absorbe con facilidad.

La solubilidad no varía por la cantidad de medio pero sí por la cantidad de sustancia disuelta. La absorción: si es una absorción en la que todo lo que llega se absorbe o está restringida y que aunque llegue más. Si no se disuelve todo aumenta. Si el proceso de solubilidad está muy favorecido. habrá diferencias. Tamaño de partícula: No afecta a la solubilidad. lo pongo en agitación y espero un tiempo…una semana por ejemplo. El parámetro de solubilidad es muy importante para un galénico. pues entonces calculo la solubilidad. si al fármaco le da tiempo a absorberse porque esté en los lugares de absorción. cuanto más soluble. Si se disuelve todo no aumenta. mayor velocidad de disolución y mayor biodisponibilidad. EXCESOAGITACIÓNTOMA DE MUESTRAS A DIFERENTES TIEMPOSVALORACIÓN DOS RESULTADOS CONSECUTIVOS IGUALESSOLUBILIDAD. lo llevo a una recta de calibrado y calculo la solubilidad.¿Cómo hacer un ensayo de solubilidad? Medio: Influye en la solubilidad. si la velocidad de disolución es lenta. Lo normal es que sea agua. un aumento en la solubilidad supone un aumento en la biodisponibilidad en velocidad. Otra posibilidad es hacerlo poco a poco. la cantidad disuelta es la misma. 6 . 1 mg y agito…hasta que después de añadir. Tengo que poner un exceso de producto para que el resultado no sea erróneo. para que la velocidad de disolución no influya sobre la biodisponibilidad . Agitación: Facilita la solubilidad. Forma del recipiente: No afecta al resultado. porque está relacionada con la velocidad de disolución. Pongo 1 gramo de producto. el fármaco tiene que estar suficiente tiempo para que todo se disuelva y se absorba. no se absorbe más. la velocidad de disolución puede no tener un aumento en la biodisponibilidad. El volumen no es un factor limitante. Si no es así. En intensidad. Si no está restringida. influye en la velocidad de disolución. Solubilidad de 1g/L. un aumento de la velocidad de disolución: Aumenta la biodisponibilidad en velocidad. cuando ya no se disuelve más. Cuando la absorción tiene un límite. Temperatura: en caliente se disuelve más que en frío. - Ejemplo: 10 mL de volumen. Incluso el tipo de agitación y la velocidad. En intensidad. lo llevo a un espectrofotómetro.

Formación de sales. Superficie específica (m2/g). Para no tener problemas la solubilidad debe ser ≥ 1% p/v. Determinación de la solubilidad: Normalmente en agua. La mejora de la solubilidad supone tanto mejoras biofarmacéuticas como tecnofarmacéuticas. porque en estado líquido están mucho más favorecidas las reacciones degradativas. Estudios Solubilidad (pH=1-8). Estado de hidratación: DSC. Ecuación de Henderson-Hasselbach. Dispersiones sólidas. DSC. TG. Formación de complejos. o Característico de una sustancia. Perdiles de pH-solubilidad (pKa). DRX. Estado cristalino: DRX.¿Un fármaco con problemas de biodisponibilidad podemos mejorarlo mejorando la disolución? Sí. si la absorción no es el paso limitante. Para la mejora de la solubilidad: Uso de un amorfo. Constante de ionización. HSM. Factores implicados en la solubilidad En la solubilidad no está implicado el tamaño de partícula. una solubilidad excesiva puede favorecer las reacciones degradativas (pH estomacal). Estado de hidratación (Pseudopolimorfos) Solubilidad solvato(sustancia con solvente distinto al agua)>Anhidro (Sustancia sin solvente en su interior)> Hidrato (Sustancia con solvente hidrato). aumenta la velocidad de disolución. Estado cristalino (Polimorfismo): Los polimorfos pueden presentar solubilidades diferentes: Distintas velocidades de disolución. si mejoro la solubilidad de un fármaco poco soluble me facilitará poder preparar una forma farmacéutica en medio líquido. Coeficiente de reparto: P=Co/Ca. 7 . Si aumenta la solubilidad. ¿Mejoras tecnofarmacéuticas mejorando la solubilidad? Sí. Influencia del pH. o Parámetro indicativo de capacidad de atravesar membranas biológicas. Elección de forma cristalina metaestable. Cosolventes. SEM. IR. Temperatura.

En la ecuación de Noyes-Whitney. Intrínseca (Superficie constante). los procesos de disolución transcurren a superficie variable. el receptáculo es un vaso de un litro de capacidad de fondo redondo. La paleta sólo para comprimidos o cápsulas con lastre. 8 . Con cápsulas no se puede hacer superficie constante pero con comprimidos sí. Para construir la gráfica se necesitan menos puntos y los ensayos son más cortos. hasta que se disuelve. Con la paleta la forma farmacéutica da vueltas y en el cestillo se queda en él. La disolución es un proceso de disminución superficial.). Intrínseca. Afectan parámetros como: Medio de disolución. Lo de la K’ se hace porque el tratamiento de los datos es más fácil en línea recta. Si agito disminuye. Superficie variable. que es la velocidad de disolución intrínseca y es una velocidad que surge cuando hago un ensayo a superficie constante. con un aislante que hace que el medio actúe solamente por una de las bases del círculo. POLIMO RFISMO ¿Cómo podemos demostrarlo o caracterizarlo? DSC: Aplicable porque los polimorfos cambian su punto de fusión. Se transforma en la ecuación de una recta. El sistema de agitación puede ser una paleta o un cestillo. Uso de líneas celulares (Caco-2). La superficie final seguirá siendo un círculo. PASO A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓ GICAS Membranas naturales (órgano aislado). El cestillo es para cápsulas y comprimidos. Para el ensayo se requiere un aparato que recoge los factores que afectan a la velocidad de disolución. Ensayos de VDI (Velocidad disol. la h depende de la agitación. VELOCIDAD DE DISO LUCIÓN Disolución: Fase previa al paso a través de membranas biológicas. Si en la ecuación la A fuera constante tendríamos: Que es la ecuación a superficie constante. Agitación (Tipo y velocidad de agitación). Es un baño termostatizado en agua a 37ºC. Tamaño de partícula.o El pH y concentración tienen una importantísima influencia. Aparecerían dos picos con puntos de fusión distintos. cuya pendiente es la K’. por tanto. Temperatura.

La pureza es distinta al polimorfismo. SEM: Sí. Una sustancia amorfa no tiene patrón de difracción (sale ruido). Serviría con el pseudopolimorfismo. y ahí no existe el polimorfismo. calentamiento… ¿Qué es lo que produce el polimorfismo? Puede darse por accidente o actuando sobre ella. Cada sustancia tiene un patrón único de difracción. Aparecerían dos picos con puntos de fusión distintos. Algoritmo de la identificación de formas sólidas DRX (Difracción de rayos X). No tienen nada que ver. Con el tiempo las variedades polimórficas que aportan mejoras revierten a la original y lo perdemos ese paso puede deberse al tiempo. Esto es un registro con distintos picos e intensidades. Si cambio algo en esas operaciones puedo tener cambios en la forma polimórfica. si es debido a un solvente. TG: Mide la pérdida de peso. Disolver y cristalizar: Es la operación de hacer polimorfos más común. porque cambian normalmente la forma. porque no tiene caras cristalinas que amplifiquen la señal.- HSM: Aplicable porque los polimorfos cambian su punto de fusión. 9 . HPLC: No sirve para polimorfismo porque es en medio líquido.

Fuerza iónica. Temperatura. Tiempo. 80 y 90ºC) y sacamos conclusiones. Predice la K a temperatura normal por extrapolación de datos experimentales a altas temperaturas. Las relaciones con la estabilidad que tendrá el fármaco a temperatura ambiente. Un aumento de la temperatura produce un aumento de la degradación. Acorta el tiempo cuando se aumenta la temperatura. Vías de degradación y tipo de cinética. En estado sólido: Temperatura. menor establilidad. Oxígeno. Hacen que pase de metaestable a estable. su estabilidad. porque los agentes externos pueden actuar con mayor facilidad.pH. La ecuación de Ahrrenius tiene utilidad en estudios de envejecimiento acelerado: son estudios que analizan cómo se comporta el fármaco. ESTUDIOS DE ESTABI LIDAD Objetivos: Identificar factores de inestabilidad. Humedad. Luz. Productos de degradación. Oxígeno. En polvos a menor tamaño de partícula. Operaciones. a elevada temperatura (68.Limitaciones: Estabilidad Por conservación. Factores de inestabilidad En disolución: Estabilidad. Factores de inestabilidad: K es la constante de estabilidad. 10 . A es el factor de frecuencia y Ea es energía de activación. Luz.

Elección de polimorfo /Sal /profármaco… Tamaño de partícula. 11 . Conservación y almacenamiento. que no entran en íntimo contacto y así no se manifiesta apenas la incompatibilidad. DSC. Condiciones forzadas de almacenamiento. TG.COMPATIBILIDAD CON EXCIPIENTES Si dos productos son incompatibles no es lo mismo que haya distinto tamaño. Envasado y acondicionamiento. Sistemas multicomponentes. FTIR. Operaciones. INFORMACIÓN DE PRO GRAMA DE PREFO RMULACIÓN Puesta a punto del medicamento (medicamento prototipo): Vía de administración. Alteración de las características del fármaco. Forma farmacéutica. Técnicas: Cromatográficas. Excipientes. Detección de posibles interacciones fármaco + sustancias auxiliares en un tiempo razonable.

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