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Farmacología Veterinaria Tercera Edición Sumano Ocampo

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Este capítulo comprende:

• Conceptos generales
• Teorías principales sobre el mecanismo de acción de los anestésicos
Teoría del coloide
Teoría de las correlaciones
Teoría de los hidratos, cristales hidratados o clatratos
Teoría del volumen crítico
Efecto anestésico en relación con las concentraciones de calcio
• Relación de teorías, interacciones moleculares y sitios de acción
• Efectos bioquímicos sobre la célula
• Neurofisiología de la anestesia

605

606 • Parte VIII -Fórmacas que actúan sobre el sistema nervioso central

% Conceptos generales

Muchos fármacos actúan en el organismo a través de
un sistema de receptores orgánicos, los cuales se han
logrado identificar muy bien; cuando se conoce el sitio
de acción del fármaco y el efecto que producirá se dice
tiene un mecanismo de acción específico. Se sabe que
el mecanismo de acción de los antibióticos, los antime-
tabólicos y las hormonas, por ejemplo, es específico. En
el caso de los anestésicos, la tarea de identificar su modo
de acción resulta más difícil, ya que no ejercen su efecto
por interacción como un receptor específico; por tanto,
su mecanismo de acción es inespecífico.
Se han elaborado muchas explicaciones, aunque
ninguna ha sido plenamente demostrada. De manera
paradójica, aunque hace más de un siglo que se utilizan
los anestésicos en la práctica con seres humanos y espe-
cies de todo tipo, aún no se esclarece su mecanismo de
acción. Comprender este mecanismo resulta de interés
académico, pues permitirá el perfeccionamiento de téc-
nicas acordes a las necesidades clínicas.
La mayoría de los anestésicos comparten las siguien-

tes características:

l. No tienen una estructura química específica. Por
tanto, es posible encontrar entre ellos desde com-
puestos cíclicos hasta esteroides.
2. A diferencia de los fármacos de acción específica
(sobre receptores), los anestésicos no presentan dife-
rencias entre sus isómeros ópticos, en especial en el
caso de los anestésicos volátiles. Sin embargo, la excep-
ción de esta característica se encuentra en la actividad
alterada de los isómeros de la ketamina.
3. Los anestésicos no muestran especificidad de acción
respecto a un tejido blanco, sino que afectan todas
las células.
4. Los anestésicos no obedecen las leyes de agonista-
antagonista. A pesar de ello, sería más adecuado
considerar a los anestésicos agentes de mecanismo
de acción no moderada por receptores, pero par-
cialmente selectivos, ya que pueden actuar con más
eficacia sobre las células del sistema nervioso central
que sobre las del sistema nervioso autónomo.

% Teorías principales
sobre el mecanismo
de acción de los anestésicos

Aún no se ha formulado una sola teoría general y com-
pleta que satisfaga por igual todas las reacciones y los
fenómenos anestésicos. Sin embargo, las siguientes teo-
rías (salvo la primera, de interés histórico), aportan ele-
mentos válidos, demostrables hasta cierto grado -por

lo general muy amplio-y permiten partir de hechos
sólidos de carácter científico. Es muy probable que la
resolución final del problema que plantea el mecanismo
de acción de las sustancias anestésicas se fundamente
parcial o completamente en algunos de los elementos
que se enumeran a continuación.

Teoría del coloide

La teoría del coloide reviste importancia histórica por-
que se recurrió a ella durante la segunda mitad del siglo
xrx para explicar los fenómenos anestésicos, y basán-
dose en ella fue posible lograr avances sustanciales en
esta materia. La teoría se construyó alrededor de los
trabajos del escocés Thomas Graham, quien acuñó el
término "coloide" en 1861. Se basa en obsenraciones que
se hicieron sobre los cambios citoplásmicos de algunos
protozoarios (p. ej., Amoeba) durante su incubación en
medios que contenían anestésico. Se advirtió una agre-
gación reversible del coloide y se concluyó que probable-
mente eso causa la pérdida de la excitabilidad neuronal.
Sin embargo, los mecanismos de esa agregación no se
conocen, y resulta simplista extrapolar a células animales
los datos obtenidos en observaciones hechas en proto-
zoarios, lo cual determina la invalidez de esta teoría.

Teoría de las correlaciones

En esta teoría se agrupan los esfuerzos de Meyer (1899-
1901), Overton (1901) y otros anestesiólogos. Consiste
en tratar de explicar más que la forma de acción, la relación
del mecanismo de acción con las propiedades fisicoquími-
cas de los compuestos. Se intentó generalizar la premisa
de que el anestésico sería más potente cuanto más lipa-
soluble fuese. Esto es parcialmente cierto, pues sí existe
dicha correlación, pero no todas las sustancias liposolubles
son anestésicos. Esta teoría tiene dos méritos principales:
intentar el ordenamiento metódico de los anestésicos, y
reconocer que es posible que la afinidad de los anestésicos
por los lípidos de la membrana celular, así como por
los dipolos proteínicos, constituye la base de la manera
en que el anestésico se fija a la célula para ejercer su
efecto de supresión del dolor. Por ende, resulta enten-
dible la participación de la estructura membrana\ con
fosfolípidos y las proteínas como parte fundamental del
proceso anestésico. Además se intentó establecer otra
correlación, la dependencia directa y proporcional entre
la potencia anestésica y la presión de vapor.

Teoría de los hidratos, cristales
hidratados o clatratos

Mediante trabajos independientes entre sí, Pauling
y Miller advirtieron en 1961 que podría existir algún

tipo de relación entre los anestésicos y áreas cerebrales
específicas. Quizá convenga revisar más a fondo la con-
formación diferencial de las membranas de sitios más
o menos sensibles al efecto anestésico. Más aún, por el
momento es imposible identificar con claridad el sitio
en que los anestésicos ejercen mayor efecto dentro de
una neurona; al parecer es más sensible el botón sináp-
tico que la membrana. Por esto, aunque la despolariza-
ción del axón y la liberación del neurotransmisor sean
acontecimientos dependientes, parece que la mayoría
de los anestésicos producen un efecto más fuerte sobre
la liberación de neurotransmisores que sobre la propia
despolarización. Por otro lado, se ha propuesto que los
anestésicos podrían ser parcialmente selectivos respecto
a los sistemas neuronales de activación, dejando libres o
incluso estimulando los sistemas de inhibición, como es
el caso de los barbitúricos. Nuevamente, las posiciones
dogmáticas acerca del mecanismo de acción de anes-
tésicos podrían desplazarse para dar lugar a un efecto
generalizado bajo las siguientes aseveraciones:

l. Los anestésicos interactúan con los axones y disminu-
yen sus despolarizaciones (en número).
2. Interactúan con las terminales presinápticas al redu-
cir la cantidad de neurotransmisor liberado.
3. Disminuyen la capacidad de respuesta de sitios recep-
tores postsinápticos.
4. El umbral de estimulación de la membrana postsi-
náptica aumenta, con lo cual se hace más difícil el
potencial de acción.
5. Aumentan la potencia de los circuitos neuronales
inhibitorios.

Teoría del volumen crítico

Es posible que ésta sea una de las teorías más lógicas.
Se basa en la supuesta capacidad de los anestésicos de
aumentar el volumen de la membrana celular. Esto lo

100

Capítulo 30 Mecanismo de acción de los anestésicos • 607

logran tal vez formando clatratos y desnaturalizando
parcial y reversiblemente las proteínas de la membrana.
El aumento de volumen evita el intercambio iónico y
origina pérdida de la excitabilidad y conductibilidad de
las neuronas. Este postulado es apoyado por varias evi-
dencias experimentales, entre las que destacan la medi-
ción del volumen de membranas sedimentadas con y sin
anestesia, y la inversión del efecto anestésico al aumentar
la presión atmosférica. De este modo, si se anestesia a
un ratón con 1.5 atm (atmósferas) de óxido nitroso, la
anestesia se perderá al elevar la presión a 50 atm con
helio, a pesar de que las presiones parciales de óxido
nitroso y oxígeno permanezcan constantes. Resulta nece-
sario recalcar que es el volumen de la membrana y no el
de la célula el que se altera. Este aumento del volumen
es influido, además, por la temperatura del organismo,
ya que a menor temperatura se requiere menor con-
centración o presión parcial de anestésico y aumenta
más rápidamente el volumen de la membrana. En la
figura 30~1 se presenta una relación entre la concentra-
ción alveolar mínima (CAM) y la temperatura de cinco
anestésicos volátiles.
El planteamiento anterior coincide con el hecho
de que a menor temperatura, mayor será el coeficiente
de partición lípido/gas de los anestésicos. Esto significa
que a menor temperatura, el anestésico se encontrará
más en la proporción lipídica del SNC. Por otro lado, es
factible que el efecto de la temperatura por sí solo afecte
algunos procesos metabólicos de la célula, potenciando
la anestesia.

Efecto anestésico en relación
con las concentraciones de calcio

Es probable que a los efectos anestésicos mencionados se
sumen las alteraciones en las concentraciones de calcio
(Ca2

+) en el ámbito celular. El Ca2

+ participa activamente
en los procesos de despolarización, en la liberación de

·· .... ! :..: ; :..: .: --------· Ciclopropano

..

. .... :: ... .

75

Porcentaje de la
concentración

50

alveolar mínima a

37°(

25

' ......... :·····

··' • ... • •• :: • • • • tter
...

....

' Fluoroxeno
Halotano

.......

' Metoxifluorano

o

37

32

27

Fig. 30-1. Aumento de la potencia anestésica, que es inversamente proporcional a la
temperatura.

608 • Parte VIII -Fórmacos que actúan sobre el sistema nervioso central

transmisiones presinápticas y en la despolarización post-
sináptica. Se ha reconocido que el potencial de las fibras
nerviosas (aproximadamente 90 a 100m V) no salta de
manera súbita de negativo en el interior a positivo en el
exterior, sino que disminuye de manera gradual, con-
forme se llega a la interfase que es la membrana en sí.
En este nivel se localiza el Ca2

+, que es neutralizado por
las cargas negativas propias de la membrana. Peque-
ñas alteraciones en su concentración originan intensos
desplazamientos iónicos y, por tanto, un potencial de
acción. Por otro lado, el control de la liberación de
neurotransmisores está ligado a la ATPasa, que a su vez
conecta con iones Ca2

+, los cuales de por sí participan
en los procesos exocitócicos de liberación de vesículas
sinápticas que contienen neurotransmisor. Finalmente,
en el sitio postsináptico habrá aumento en el flujo de los
iones potasio (K+) por efecto del Ca2

+ en la interfase, y

por tanto, habrá un efecto directo del Ca2

+ en el inicio

de la despolarización postsináptica.
Si se admite que el Ca2

+ tiene un cometido prepon-
derante en la neurotransmisión, la pregunta es cómo
afecta el anestésico las funciones del Ca2

+. Se sabe que

la cantidad de Ca2

+ celular varía entre valores muy estre-
chos (alrededor de 10-6 mol), controlados por una
bomba de Ca2

+ que lo expulsa y por las mitocondrias
que lo retienen activamente. Se ha demostrado que el
halotano es capaz de reducir la capacidad de captación
de Ca2

+ por las mitocondrias. Si esto ocurre, habrá una
alteración de los patrones de movilidad del Ca2

+ en la
interfase y se presentará incapacidad para inducir poten-
ciales de acción.

% Relación de teorías, interacciones
moleculares y sitios de acción

Para comprender mejor el efecto de los anestésicos en el
plano celular, es necesario considerar varios elementos
que contribuyen al fenómeno e integrarlos en un con-
cepto comprensible. Aquí, como sucede a menudo en
los fenómenos biológicos, es preciso buscar la respuesta
en varios factores y no en causas aisladas mutuamente
excluyentes. La explicación radica en la acción conjunta
de varios elementos.
Además de la formación de clatratos en la mem-
brana, ésta aumenta de volumen por la captación de
anestésico. Dicha captación depende de la liposolubi-
lidad de éste y de su capacidad de concentrarse en los
tejidos. Se sabe que los anestésicos aumentan la fluidez
de la capa doble (bicapa) de fosfolípidos, con lo que
contribuyen a disminuir el transporte iónico organizado.
Además, se postula que la desnaturalización de las pro-
teínas de la membrana depende también de la altera-
ción de sitios de conexión entre proteínas, clasificados
como geles-cristales líquidos. Todos estos efectos tienen

un objetivo común: la membrana celular. Sin embargo,
aún falta postular una explicación que permita enten-
der por qué los anestésicos son selectivos. Con base en
conceptos neurofisiológicos, los pilares de la interacción
cerebral de la conciencia son:

l. La corteza
2. El sistema límbico
3. La formación reticular
4. El lemnisco

Teniendo en cuenta que en términos burdos exis-
ten estímulos sensoriales lemniscales y de la formación
reticular, y que los primeros se relacionan con la con-
ciencia y los segundos con la sensibilidad al dolor (vía
formación reticular y sistema límbico), se puede concluir
que la inhibición de las funciones inhibitorias y excita-
todas (sobre todo) de la formación reticular (sistema
activador reticular) disminuyen la percepción del dolor
en la corteza y la integración de peligro en el sistema
límbico, y como resultado, la inhibición de las vías sen-
soriales lemniscales abatirá la conciencia. Estos dos sitios
parecen tener mayor afinidad por los anestésicos. Las
integraciones de estos componentes se esquematizan
en la figura 30-2, donde se aprecia cómo los estímulos
dolorosos y sensoriales en general tienen un sistema de
reiteración para su mejor captación e integración en la
corteza cerebral. Con base en esto, parece lógico inferir
que los anestésicos tienen poco efecto sobre la corteza en
forma directa (excepto el éter), y que el decremento de
la actividad de la corteza se debe a bloqueo del sistema
de reiteración (activación) y mensaje, que consta de la
formación reticular y el sistema límbico. Empero, las
explicaciones actuales no son plenamente satisfactorias,
pues a pesar de que las vías lemniscales y extralemnisca-
les en la formación reticular estén bloqueadas, ciertas
dosis muy altas de ciclopropano en el ser humano pue-
den ser compatibles con la conciencia, lo cual contradice
el resultado anterior y destaca la necesidad de realizar
más investigaciones al respecto.
Además de los efectos sobre el encéfalo, los anestésicos
poseen acciones obvias sobre los reflejos monosinápticos
y polisinápticos medulares, probablemente a través de un
efecto dominante sobre las funciones excitadoras de las
intemeuronas. Sin embargo, las vías sensitivas periféricas,
las vías neuromusculares medulares y las neuronas eferen-
tes motoras parecen funcionar normalmente durante la
anestesia. Empero, las concentraciones altas del anestésico
pueden aumentar la relajación muscular, debido quizá a un
efecto directo sobre la propia placa neuromuscular.

% Efectos bioquímicos sobre la célula

Se sabe que los anestésicos alteran varias vías metabólicas
en las células, por ejemplo:

Tálamo y
sistema límbico

Corteza

1

Formación
reticular

Capítulo 30 Mecanismo de acción de los anestésicos • 609

lemnisco medio

lemniscos
medio y lateral

Conciencia

Fig. 30-2. Esquematización de las vfas aferentes a la corteza y de su integración con los núcleos subcorticales.

• Interfieren en la asimilación de 09, bloqueando la
transferencia de electrones dentr~ de la mitocon-
dria.

• Disocian la producción de trifosfato de adenosina
evitando la fosforilación de difosfato de adeno-
sina.

Así, se ha demostrado un notable decremento de la
utilización de oxígeno en el SNC en dosis anestésicas,
y en dosis 10 veces mayores los tiobarbitúricos evitan
irreversiblemente la fosforilación oxidativa. Experi-
mentos similares han demostrado que otros anestési-
cos también reducen el consumo de 0

2 y bloquean la
fosforilación oxidativa. Sin embargo, más que arrojar
luz sobre la incógnita del mecanismo de acción de los
anestésicos, estos estudios sólo indican los efectos secun-
darios del abatimiento de las funciones de la membrana;
es decir, son más efecto que causa. Resulta interesante,
pese a todo, considerar que el desorden proteínico de
la membrana celular induce cambios estructurales del
citoesqueleto, cambiando de sitio las cadenas metabó-
licas y provocando así un efecto más radical en el meta-
bolismo celular. Esa posibilidad se hace más cercana si
se considera que la movilización de las proteínas de la
membrana por colquicina puede iniciar un efecto simi-
lar al de las hormonas peptídicas, cuyo receptor es una
proteína de la membrana.

% Neurofisiología de la anestesia

La mayoría de los estudios al respecto puntualizan que
existe "preferencia" o selectividad de los anestésicos por
ciertas estructuras cerebrales, y aunque no se han presen-
tado postulados serios acerca de la razón de dicha selec-
tividad, sí se ha definido al sistema activador reticular y
al lemnisco como piezas clave de la transmisión de sen-
saciones, por lo cual son sitios predilectos para la acción
anestésica. Con base en la proporción de agua del SNC,
la cual constituye 78% de los líquidos del sistema, frente
a 12% de lípidos y 8% de proteínas, la relación no es tan
simple como una proporción de solubilidad, y por ello se
propuso que los anestésicos forman un "compuesto" con
dicha fracción acuosa del SNC. Este compuesto se deno-
mina clatrato y es una forma de atrapar a las moléculas
de anestésico dentro de una compleja red de enlaces de
hidrógeno de moléculas de agua. Esta agua es estructural
y pertenece a las proteínas de la membrana. Los clatratos
disminuyen la permeabilidad selectiva de las neuronas
por obstrucción de los poros de la membrana y causan
pérdida del dinamismo de los fosfolípidos de aquélla.
Esta teoría tiene como apoyo la correlación constante
que existe entre la CAM (potencia) y la presión de diso-
ciación del datrato a 0°C. Por tanto, la relación entre
potencia y presión de disociación es igual a una cons-
tante (K), con valor equivalente a 0.93.

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