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AG + CoA

Absorción y activación de los ácidos grasos:


Acil-CoA 1 ATP
n ≥ 14 Sintetasa Los ácidos grasos son transportados en el torrente sanguíneo en forma de ácidos grasos
AMP + PPi
libres asociados a albúmina o en forma de triacilgliceroles asociados a lipoproteínas. En el
Acil-Carnitina Acil-CoA Grason ω Oxidación último caso, los triacilgliceroles son convertidos a glicerol y ácidos grasos libres por la acción de
transferasa I
Acil-Carnitina Graso la lipoproteína lipasa. Se ha propuesto que los ácidos grasos libres atraviesan la membrana
Acil-CoA Graso(n= 10 o 12) plasmática ya sea mediante un transportador (mecanismo saturable) o por difusión
Porina
Espacio transmembrana
(mecanismo no saturable). Una vez en el interior de la célula, los ácidos grasos libres se asocian
Transportador de carnitina RE: a proteínas enlazadoras de ácidos grasos (FABPs, Fatty Acid Binding Proteins), de las cuales se
Matriz Hígado 9 han identificado alrededor de 9 isoformas distribuidas en diferentes tejidos.
2 Riñón
Acil-Carnitina Graso El catabolismo de los ácidos grasos requiere su previa activación mediante la formación de
Carnitina un enlace thioester con CoA, en una reacción catalizada por la Acil CoA sintasa 1 la cual es
++
Acil-CoA Grason β Oxidación dependiente de ATP y Mg . Se han identificado varias isoformas específicas para sustratos de
Acil-Carnitina
Acil-CoA DH
diferentes longitudes y en diferentes locaciones subcelulares: A) Short Chain Acil CoA sintasa,
FAD
Ácidos grasos transferasa II 3 con mayor afinidad por acetato; posee 2 isoformas, una ubicada en la mitocondria (se sugiere
Monoinsaturados •VLCAD; LCAD; que su actividad va dirigida a la síntesis de acil CoA para su oxidación) y otra ubicada en el
MCAD; SCAD FADH2
citosol (cuya actividad va dirigida primariamente a la lipogénesis). B) Medium Chain Acil CoA
7 sintasa, expresada en la mitocondria; posee alta afinidad por cadenas de entre 3 y 7 carbonos y
Trans Δ2 enoil CoA
EnoilCoA isomerasa Cis →Trans tiene la capacidad de activar cadenas cicladas. C) Long Chain Acil Coa sintasa, es una proteína de
H2O
membrana ubicada en el retículo endoplásmico, peroxisomas y la membrana mitocondrial
Enoil CoA 4 externa. Posee alta afinidad por cadenas de entre 10 y 20 carbonos y por cadenas insaturadas.
Ácidos grasos Hidratasa
EnoilCoA reductasa D) Very Long Chain Acil CoA sintasa, expresada principalmente en el retículo endoplásmico y
Poliinsaturados
peroxisomas de los hepatocitos, es altamente afín por cadenas de 22 o más carbonos y cadenas
L-β-Hidroxiacil-CoA
ramificadas.
NAD+ La membrana mitocondrial interna no es permeable a los acil CoA, por lo que un mecanismo
Β Hidroxiacil 5
Propionil CoA CoA DH
especializado es requerido. El mecanismo es un transporte dependiente de carnitina 2 cuyo
NADH + H+ primer paso es la transferencia del ácido graso de CoA a la carnitina, catalizado por la Carnitina-
HCO3 ATP
Biotina 8 Palmitoil transferasa I (CPT I), ubicada en la membrana mitocondrial externa. La acil carnitina
Propionil CoA β-Cetoacil CoA
Carboxilasa es transportada a la matriz mitocondrial mediante la Carnitina-acilcarnitina translocasa, la cual
ADP+Pi
es una proteína translocadora cuya actividad más importante es el transporte de carnitina hacia
Metilmalonil CoA AcilCoA
el espacio intermembrana y de acil-carnitina a la matriz mitocondrial, a pesar de que puede
Acetil
Transferasa AcetilCoA mediar la translocación de carnitina-carnitina y acilcarnitina-acilcarnitina. Una vez en la matriz,
la CPT II cataliza la transferencia de la cadena de ácidos grasos de la carnitina a CoA. Además se
Metilmalonil CoA Acil-CoA Graso n-1 ha identificado una proteína denominada carnitina-acetilcarnitina transferasa, específica para
Epimerasa *si n=3 cadenas de ácidos grasos cortas.
L-Metilmalonil CoA La translocación de ácidos grasos hacia la mitocondria constituye el paso regulable de la beta
oxidación. La CPT I es inhibida por malonil-CoA, por lo que existe una regulación coordinada
Coenzima B12
entre la síntesis y la oxidación de ácidos grasos
Metilmalonil CoA
Mutasa
β-Oxidación
Succinil-CoA El primer paso de la β-Oxidación consiste en la oxidación del carbono β 3 mediante la
deshidrogenación del mismo , proceso catalizado por la Acil-CoA Deshidrogenasa. Se conocen
4 isoformas de la Acil-CoA DH: Short Chain AD, Medium Chain AD, Long Chain AD y Very Long
-Malonil CoA es inhibidor de la β-Oxidación
Chain AD. Las primeras 3 son proteínas solubles en la matriz mitocondrial, compuestas por 4
-Si [NADH]/[NAD+] es alto, la β-Oxidación se inhibe
subunidades idénticas, cada una de las cuales enlaza no covalentemente un grupo FAD. La
VLCAD pertenece al complejo de β-Oxidación, complejo proteico transmembranoso de la
β-Oxidación: Cn-CoA + (n/2 -1)CoA + (n/2 -1)FAD + (n/2 -1)NAD+ + (n/2 -1)H2O membrana mitocondrial interna que realiza la oxidación de cadenas largas de ácidos grasos;
→ n/2 AcetilCoA + (n/2-1) FADH2 + (n/2 -1)NADH + (n/2 -1)H+ VLCAD consiste en homodímeros, en los que cada subunidad alberga un grupo FAD.
En general, la reacción catalizada por la Acil -CoA DH es la siguiente: 2) Enzimas solubles en la matriz mitocondrial: Se encargan de catabolizar ácidos grasos de
R-CH2-CH2-CO-SCoA + FAD → R-CH=CH-CO-SCoA + FADH2 cadena media a corta.
El FADH2 generado durante la reacción pasa a la cadena de transporte de electrones .
Primero el electron es transferido del FAD de la Acil-CoA DH al FAD de la Flavoproteína
transferidora de electrones (ETF). De la ETF, el electron es donado a una flavoproteína
sulfoferrosa, ETF:Ubiquinona oxidoreductasa, contribuyendo a la cadena de transporte de
electrones vía ubiquinona.
El siguiente paso de la β-oxidación consiste en la hidratación del enlace trans del 2-trans
enoil CoA, catalizado por la Enoil CoA hidratasa 4 . Este enzima posee 2 isoformas, de las
cuales la más importante es la Crotonasa. Es un homohexamero cuyo mejor sustrato es
crotonil-CoA. La crotonasa puede además catalizar la hidratación de 2-cis- enoil CoA. La otra
isoforma, altamente afin por ácidos grasos de cadena larga, forma parte del complejo de la β
oxidación.
La reacción catalizada por las Enoil CoA hidratasas es la siguiente:
R-CH=CH-CO-SCoA + H20 → R-CH(OH)- CH2-CO- SCoA
La tercera reacción 5 de la β oxidación consiste en la deshidrogenacion del L-3
Hidroxiacil CoA a 3-Cetoacil CoA, en la reacción catalizada por la L-3 Hidroxiacil CoA DH :
R- CH(OH)- CH2 - CO- SCoA + NAD + → R- CO-CH2-CO- SCoA + NADH + H +
La L-3 Hidroxiacil CoA DH posee varias isoformas, especificas cada una para ácidos grasos
de diferentes longitudes de cadenas de carbono. La Long Chain L-3 Hidroxiacil CoA DH
pertenece al complejo de la β Oxidación.
La 4ta y última reacción 6 de un clclo de β Oxidación, consiste en la ruptura del 3
Cetoacil CoA por una tiolasa:
R-CO-CH2-CO- SCoA + CoASH → R- CO- SCoA + CH3- CO- SCoA
Se genera una molécula de Acetil CoA y una cadena de ácidos grasos con 2 carbonos
menos. Las tiolasas que catalizan la ruptura del enlace entre los carbonos α y β poseen un
grupo sulfhidrilo. De estas tiolasas, una de las mejor caracterizadas es la Acetil CoA acetil
transferasa. Las tiolasas pueden ser inhibidas por Acetil CoA.
En el caso de cadenas mono o poliinsaturadas 7 , debe ocurrir isomerización del doble
enlace cis a trans , catalizado por EnoilCoA isomerasa, y, en el caso de cadenas
poliinsaturadas, reducción dependiente de NADP+ de los enlaces posteriores por la EnoilCoA
reductasa.
En el caso de cadenas con número impar de carbonos, el producto final de la β oxidación
es propionil 8CoA, el cual es transformado en Succinil CoA en una serie de reacciones
adicionales .

ω Oxidación
La ω Oxidación es una vía catabólica alterna para la degradación de ácidos grasos. 9 Las
enzimas encargadas de catalizar las reacciones de esta vía se encuentran principalmente en
el retículo endoplásmico de hepatocitos y células renales. La ω oxidación puede resumirse
en 3 pasos principales: 1) Hidroxilación del carbono ω (oxidasa de función mixta). 2) El
grupo CωOH se transforma en un aldehído. (Alcohol deshidrogenasa). 3) El aldehído se
transforma en acido carboxílico (Aldehído deshidrogenasa).

Organización de la β oxidación
Las enzimas de la β pueden organizarse en dos grupos:
1) El complejo trifuncional de la β oxidación: Es un metaboloma compuesto por las
isoformas de las enzimas de la β oxidación específicas para ácidos grasos de cadena larga. A.J.F.A
Síntesis de ácidos grasos
La síntesis de ácidos grasos se realiza esencialmente por los pasos inversos de la β oxidación: 1)
Reducción, 2) Deshidratación, 3) Reducción. Sistemas de elongación
Mientras que la β oxidación se da primariamente en la matriz mitocondrial, la síntesis de ácidos de ácidos grasos REL
grasos se realiza en el citosol. Mit
Desaturasas de ácidos
grasos
Acetil CoA Carboxilasa
Cada ciclo de síntesis consiste en la adición de 2 carbonos a la cadena naciente mediante la 16:0 →16:1 ∆9
18:0 →18:1 ∆9 Palmitoil-ACP
adición de malonil-CoA. El malonil CoA se origina de la carboxilación de Acetil CoA, en una reacción
catalizada por la acetil CoA carboxilasa (ACC). La reacción se da en 2 pasos: 1) la carboxilación de
la biotina de la ACC, proceso dependiente de ATP y Mg++; 2) la transcarboxilación del Acetil CoA. Siete ciclos
Sintasa de Ácidos Grasos
La ACC es un homodímero, cuya actividad se ve potenciada en cuando se polimeriza con otros
homodímeros. Se conocen 2 isoformas de la ACC, ACCα y ACCβ. ACCα es la isoforma predominante ACP Acil Carrier Protein Butiril-ACP
en el citosol de células de tejidos lipogénicos y su función es proveer malonil CoA para la síntesis
NADP+
de ácidos grasos. ACCβ está expresado principalmente en músculo cardíaco y músculo esquelético, AT AcetilCoA ACP Transacetilasa
ER
aunque en menor medida en el hígado; esta isoforma se encuentra asociada a la membrana
MT MalonilCoA ACP Transferasa NADPH + H+
mitocondrial externa y su función es sintetizar malonil CoA principalmente para la regulación del
flujo de ácidos grasos a la mitocondria (regulación de la β oxidación). trans-Δ2 butenoil ACP
KS β-Cetoacil ACP Sintasa

Sintasa de Ácidos Grasos KR β-Cetoacil ACP Reductasa HD H2O


Es un complejo multienzimático que cataliza la elongación de ácidos grasos nacientes. En el caso
de los organismos vertebrados, la sintasa de ácidos grasos es un solo polipéptido con diferentes HD β-hidroxiacil ACP dehidratasa
D-β-Hidroxibutiril ACP
dominios funcionales:
1) Dominios con actividad de acetil transferasa: Malonil CoA ACP transferasas y Acetil CoA ACP ER Enoil ACP reductasa NADP+
transacetilasa, los cuales se encargan de cargar el primer y los sustratos para extensión en la KR
sintasa de ácidos grasos. NADPH + H+
2) La proteína cargadora de acilos (ACP), que actúa como un brazo móvil exponiendo el ácido Acetoacetil ACP
graso naciente a los diferentes dominios catalíticos. ACP
3) La β-cetoacil acp sintasa, encargada de catalizar el paso de condensación Malonil Acetil
4) Las β-cetoacil acp reductasa, β-cetoacil acp dehidratasa y enoil acp reducatasa encargadas
de catalizar el subsecuente procesamiento del carbono β. CO2
La sintasa de ácidos grasos actúa en forma de dímeros. Produce principalmente ácidos grasos de KS
16 carbonos y, en menor medida, de 14 y 18 carbonos. ACP ACP
Cada ciclo de la síntesis de ácidos grasos puede dividirse en dos fases generales: La Malonil KS -SH
condensación de Malonil CoA con Acetil CoA o la cadena naciente y la modificación del carbono β Palmitoil CoA MT
recién adosado (reducción, deshidratación y reducción).
En la iniciación de la síntesis de una nueva cadena de ácidos grasos, la sintasa de ácidos grasos Malonil-CoA CoA-SH
debe enlazar Acetil CoA en su dominio KS y Malonil CoA en su dominio ACP, procesos catalizados ADP
Acetil CoA
por la AT y MT respectivamente. Los malonil CoA usados para extender la cadena llegan en ATP
Carboxilasa Acetil
primera instancia al dominio ACP; la cadena naciente o el primer se enlazan al dominio KS. La HCO3
KS
condensación de acetil y malonil es catalizada por el dominio KS, liberando CO2 . Se forma ↑Vmax Acetil-CoA
entonces acetoacetil-ACP, y se procede a reducir el carbono β, catalizado por la KR en un proceso AT
dependiente de NADPH. Luego es deshidratado por la HD y reducido nuevamente por la ER. Luego
Citrato
de esto, la cadena naciente elongada en 2 carbonos es transferida al dominio KS por la AT para
otro ciclo de elongación. En el siguiente paso de condensación, el carbono del grupo ceto del KS
malonil incorporado pasará a ser el carbono β, enlazado con el carbono α proveniente de un nuevo
malonil. Una vez sintetizada una cadena de 16 carbonos, una thioesterasa se encargara de romper Sintesis de Palmitato: 8 Acetil CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14H+
el enlace entre el palmitato y el brazo de fosfopanteteína de la ACP. → Palmitato + 8CoA + 7ADP + 7Pi + 14NADP+ + 6 H2O
A.J.F.A
Regulación de la lipogénesis y la β oxidación

La regulación de la β oxidación se da en conjunto con la regulación de la síntesis de ácidos


grasos. El estado metabólico del individuo, reflejado a corto plazo, entre otras cosas, por el índice
[Insulina]/[Glucagón], será la principal directriz del metabolismo celular lipídico.
En estado postprandial, con estimulación de la liberación de insulina, y la consecuente elevación
del índice [Insulina]/[Glucagón], se estimula la captación periférica de glucosa mediante la activación del
receptor de insulina, y la translocación de los GLUT 4 de los compartimientos especializados hacia la
membrana mediante Akt, AS160 y la forma atípica de PKC. Es necesario recordar que esta vía para el
aumento de la captación de glucosa es propia del tejido muscular esquelético y del tejido adiposo. Este
incremento en la entrada de glucosa a los tejidos es responsable de la consecuente acumulación de
citrato. El citrato se une a la acetil CoA carboxilasa, promoviendo su actividad mediante un mecanismo
probablemente alostérico. Algunos estudios reportan que el citrato puede promover la polimerización
de la acetil CoA carboxilasa, pero no se sabe si esto es resultado de la experimentación in vitro. El
aumento de la [acetil CoA] conduce a la inhibición de las tiolasas que dirigen el último paso de la β
oxidación. Un incremento de [malonil CoA] podría estar en relación con el estímulo por glucosa, lo cual
inhibiría el transporte de los acil CoA hacia la mitocondria por disminución de la actividad del enzima
carnitina aciltransferasa en la membrana mitocondrial externa.
En condiciones postabsortivas, donde el índice [Insulina]/[Glucagón] disminuye, o en
condiciones de activación simpática, que conlleva la liberación de noradrenalina y adrenalina, la
estimulación de la adenilato ciclasa, seguida del incremento de la [AMPc]ic y la posterior activación de la
PKA, promueven la disminución de la actividad de la acetil CoA carboxilasa, mediante la fosforilación en
los residuos Ser 77 y Ser 1200, impidiendo su polimerización, con una consecuente disminución de la
Vmax. Esto, en conjunto con la disminución de la captación de glucosa, conlleva la disminución de
[malonil CoA], lo cual libera la CPT I de la inhibición por el metabolito. La proteína quinasa dependiente
de AMP (AMPK) también juega un rol importante en la regulación de la acetil CoA carboxilasa, mediante
la fosforilación en los residuos Ser 79, Ser 1200 y Ser 1215, lo que conlleva, al igual que en presencia de
PKA, la disminución de su Vmax. La abundancia de sustratos podría afectar la actividad de la acetil CoA
carboxilasa: El aumento de las concentraciones de ácidos grasos de cadena larga inhibe el enzima,
contribuyendo a un predominio de la β oxidación.

A.J.F.A
ATP ADP Síntesis de TAG Acido fosfatídico

Glicerol 2Acil-CoA Graso 2CoA-SH Acil-CoA Graso CoA-SH

Glicerol quinasa
L-Glicerol 3P Diacilglicerol 3P 1,2 Diacilglicerol Triacilglicerol
Glicerol 3P DH
DHAP 2ATP 2AMP + PPi
Fosfatasa de ácido Transesterificación
Acil transferasa fosfatídico (Acil transferasa)
NAD+
NADH + H+
Glicerogenesis
Piruvato
Síntesis de Glicerofosfolipidos
Grupo de la cabeza + 1,2 Diacilglicerol CDP diacilglicerol + Grupo de la cabeza
CDP
CMP

Glicerofosfolipido
Ser Palmitoil-CoA

CoA-SH
CO2 Cardiolipin sintasa IP sintasa
β-cetoesfinganina Cardiolipina CDP diacilglicerol Fosfatidilinositol
Ser
NADPH + H+
Fosfatidilglicerol Inositol CMP
CMP
NADP+ Síntesis de esfingolipidos
Fosfatidilserina
Esfinganina
Etanolamina
Fosfatidilserina
AcilCoA graso descarboxilasa Ser

CoA-SH
Fosfatidiletanolamina
N-Acilesfinganina
Oxidasa de función mixta
S-Adenosilmetionina CH3

Ceramida Cerebrosido
Fosfatidilcolina Fosfatidilcolina
UDP-Glc UDP
Diacilglicerol

Esfingomielina
A.J.F.A
Biosíntesis de Colesterol

El primer paso de la biosíntesis de colesterol corresponde a la condensación reversible


de dos moléculas de Acetil-Coa por tiolasa en Acetoacetil-CoA, ésta última es condensada
con otra molécula de Acetil-CoA por la 3-hidroxi 3-metilglutaril-CoA (HGM-CoA) sintasa
produciendo HMG-CoA. Se conocen dos isoformas principales de la HMG-CoA sintasa: a) Una
ubicada en la mitocondria, expresada primariamente en hígado, destinada a la cetogénesis; y
b) Un enzima soluble en el citosol, expresada en tejidos extrahepáticos, destinada a la
biosíntesis de colesterol.
HMG CoA es reducida a Mevalonato por la HMG-CoA reductasa, dependiendo de dos
moléculas de NADPH para ello. La HMG-CoA reductasa es un enzima de 97-kDa ubicada en el
retículo endoplásmico y peroxisomas (diferentes isoformas). HMG-CoA reductasa cataliza el
paso limitante de la síntesis de colesterol, por lo que constituye el principal punto de
regulación de la biosíntesis de colesterol y es pertinente hacer una revisión de la estructura de
este enzima. El dominio catalítico se encuentra ubicado hacia el extremo C-terminal, siendo el
extremo N-terminal un dominio transmembrana. Además, posee 8 hélices transmembrana, de
las cuales, la segunda a la quinta hélice constituyen un motivo estructural específico para el
enlace de colesterol y sus derivados (dominio sensible a esterol). La forma activa de la proteína
es tetramérica. La HMG-CoA reductasa del retículo endoplásmico es inhibida por una clase de
agentes farmacológicos denominados estatinas; la HMG-CoA reductasa de los peroxisomas no
son sensibles a tales fármacos.
El mevalonato es transformado en Farnesil difosfato (Farnesil-PP) por un grupo de
enzimas ubicadas en peroxisomas: 1) Mevalonato quinasa fosforila el mevalonato, generando
mevalonato-5-P. La mevalonato quinasa está sujeta a inhibición por retroalimentación. 2)
Mevalonato-5-P es fosforilado nuevamente a Mevalonato-5-PP; 3) mevalonato-5-PP es
deshidratado y descarboxilado por la mevalonato-PP-descarboxilasa, formando isopentenil-PP.
4) El isopentenil-PP se encuentra en equilibrio con su isómero dimetilalil-PP; farnesil-PP sintasa
cataliza la condensación de dos moléculas de isopentenil-PP con dimetilalil-PP, resultando
Farnesil-PP.
La escualeno sintasa se ubica en el retículo endoplásmico; este enzima cataliza la
condensación de dos moléculas de Farnesil-PP, formando un intermediario denominado
preescualeno-PP, el cual es reducido por el mismo enzima para formar una molécular de
escualeno. La escualeno sintasa es
regulada por las concentraciones de
colesterol en la célula.
El escualeno es luego
transformado a lanosterol por la
acción de la escualeno epoxidasa y
oxidoescualeno ciclasa. El lanosterol
luego es transformado a zymosterol,
el cual puede seguir dos vías
propuestas para generar colesterol.

A.J.F.A
En resumen, la biosíntesis de colesterol de
colesterol podría esquematizarse en 4 pasos
primordiales:
1. La producción de Mevalonato a partir de
moléculas de Acetil-CoA
2. La modificación del Mevalonato para producir
isoprenos activados (isopentenil-PP y dimetilalil-PP)
3. La formación de la molécula de escualeno a
partir de los isoprenos activados.
4. La modificación del escualeno para generar
colesterol.
Regulación de la biosíntesis de colesterol
La regulación de la biosíntesis de colesterol se
da a varios niveles: i) En primera instancia, la regulación
por retroalimentación constituye un mecanismo de
regulación de la vía a corto plazo, cabe acotar el hecho
de que casi todos los pasos intermediarios de la vía
están sujetos a este tipo de regulación; ii) regulación
transcripcional; iii) regulación por fosforilación; iv)
regulación por censo de la cantidad de colesterol en la
célula; y v) regulación por proteólisis.
ii) Regulación transcripcional: Por este mecanismo se regula la transcripción de los genes de
HMG-CoA reductasa, Farnesil-PP sintasa, escualeno sintasa y el receptor de LDL.
Los genes que codifican para estas proteínas contienen en su región 5’ de una a tres
copias de unas secuencias de alrededor de 10bp (pares de bases) denominadas elementos
reguladores de esterol (SREs del inglés: sterol regulatory elements). Estas secuencias se han
identificado, además, en genes relacionados con proteínas de la síntesis de ácidos grasos.
La proteínas enlazadoras de los elementos reguladores de esterol (SREBPs: Sterol
regulatory element binding proteins) son factores de transcripción que identifican y se unen a
las SRE, promoviendo la transcripción del gen respectivo. Se conocen tres isoformas de SREBP:
SREBP-1a, SREBP-1c (ambos derivados del mismo gen) y SREBP-2, siendo esta última de mayor
predominancia en hígado y tejido adiposo. En general, las SREBPs poseen tres dominios clave:
1) Un dominio denominado basic Helix-Loop-Helix-Zip (bHLH-Zip), característico de diversos
factores de transcripción, ubicado en el extremo N-terminal; 2) Dos segmentos
transmembrana; y 3) Un dominio de regulación en el extremo carboxilo terminal. Las SREBP
sufren ruptura en dos puntos clave, permitiendo la liberación del extremo N-terminal, el cual
se trasladara al núcleo para inducir la transcripción de los genes asociados a SREs. Las
proteasas involucradas en el proceso han sido identificadas: a) la ruptura en el punto 1
requiere de la acción de una serina proteasa y b) la ruptura en el punto 2 requiere de una
metaloproteasa dependiente de cinc. El proceso de activación de SREBP requiere además una
proteína chaperona: SREBP cleavage-activating protein(SCAP), que traslada a SREBP al aparato
de Golgi, en donde se encuentran las proteasas.
El mecanismo de activación aceptado de las SREBPs es el siguiente: Al disminuir la
concentración de colesterol en la célula, se sintetizan SREBPs, los cuales se trasladan al retículo
endoplásmico. SREBP, a través de su extremo C-terminal, interactúa con el extremo C-terminal

A.J.F.A
de SCAP. Una vez dada la interacción SREBP-SCAP, SREBP es transportado al complejo Golgi, en
donde sufre escisión en los puntos 1 y 2, liberándose el extremo N-terminal, el cual se
trasladará al núcleo para interactuar con secuencias SRE. Al aumentar las concentraciones de
colesterol, el transporte de SREBP al complejo Golgi se ve inhibido, permitiendo que la
concentración de enzimas asociadas a SREs disminuya a los niveles basales.
El censo de la cantidad de colesterol lo realiza SCAP, mediante su dominio sensible a
esteroles.
SREBP-1a activa la síntesis de colesterol y de ácidos grasos. Se cree que su actividad
está primariamente relacionada con células con alta actividad mitótica. SREBP-1c se encuentra
en el hígado y se relaciona principalmente con la activación de la síntesis de ácidos grasos.
SREBP-2 se asocia esencialmente a la transcripción de enzimas de la síntesis de colesterol y el
receptor de LDL.

iii) Regulación por fosforilación: La HMG-CoA reductasa puede ser fosforilada por la AMPK en
el residuo Ser 871 tornándola inactiva. Se ha identificado un pool inactivo de HMG-CoA
reductasa fosforilada (inactiva), evidencia de que la regulación por fosforilación constituye un
mecanismo de regulación a corto plazo, esencialmente en respuestas a cambios en los
requerimientos energéticos de la célula.

iv) Regulación por censo de la cantidad de esteroles en la célula: Anteriormente, se mencionó


que SCAP podía responder a las concentraciones de colesterol mediante un dominio sensible a
esteroles. Consiste en secuencias altamente similares, identificadas y caracterizadas en
diversas proteínas, mediante las cuales éstas pueden enlazar esteroles. La HMG-CoA reductasa
posee un dominio sensible a esteroles en su segunda porción transmembrana. La HMG-CoA es
sensible primariamente a ésteres de colesterol y oxisterol.
El enzima 7-dehidrocolesterol Δ7-reductasa posee también un dominio sensible a
esteroles, por lo que sufre regulación dependiente de la concentración de colesterol en la
célula.

v) Regulación por proteólisis: El aumento de las concentraciones de colesterol no solamente


inhiben la transcripción de genes asociados a SREs, sino que también promueven la
degradación de los enzimas involucrados en la síntesis de colesterol. La vida media (t1/2) de la
HMG-CoA reductasa en estado de equilibrio estable es de 13 horas; en condiciones de altas
concentraciones de esteroles, t1/2 de la HMG-CoA reductasa es de 3,6 horas.

Destinos metabólicos del colesterol

i) Formación de ésteres de colesterol: El exceso de colesterol puede ser


transformado a ésteres de colesterol mediante la condensación con ácidos
grasos libres, por la Acil-Colesterol Acil Transferasa (ACAT). ACAT se ubica en el
retículo endoplásmico; es un enzima alósterico que se encuentra regulado por
los niveles de colesterol. Sin embargo, ACAT es activado más efectivamente
por oxisterol.
ii) Formación de Oxisterol: El oxisterol es un derivado del colesterol. Es un
potente supresor de la síntesis de colesterol. Se caracteriza porque puede

A.J.F.A
difundir fácilmente a través de las membranas sin requerir proteínas
transportadoras. El oxisterol puede formarse por acción de hidroxilasas sobre
el colesterol. El oxisterol puede inducir la transcripción de diferentes genes,
entre ellos el del transportador ABCA1 (atp-binding cassette), involucrado en
el eflujo de colesterol y fosfolípidos a las HDL.
iii) Síntesis de sales biliares.
iv) Síntesis de hormonas esteroideas.

A.J.F.A
HMG-CoA = β –Hidroxi-β-metilglutaril CoA
Síntesis de Colesterol

Ácidos Biliares
2 AcetilCoA
Colesterol biliar
Tiolasa
Esteres de colesterol
Acetoacetil-CoA
Colesterol
Acetil-CoA HMG-CoA
sintasa

Ciclasas
HMG-CoA (varios pasos)

2NADPH
HMG-CoA
reductasa Lanosterol
2NADP+

Mevalonato Ciclasa

ATP
Mevalonato 2,3 Epóxido de Escualeno
5-Fosfotransferasa
ADP
H2O
5-fosfomevalonato 2NADP+
Escualeno
monooxigenasa 2NADPH
ATP
Fosfomevalonato
O2
Quinasa
ADP Escualeno
5-pirofosfomevalonato PPi
2NADP+
ATP
Pirofosfomevalonato 2NADPH
ADP descarboxilasa Farnesil Pirofosfato
Escualeno sintasa

3-Fosfo-5-pirofosfomevalonato Farnesil Pirofosfato

PPi
Pirofosfomevalonato Prenil Transferasa
CO2 + Pi descarboxilasa
Prenil Transferasa Δ3 Isoprenil-pirofosfato
Δ3 Isoprenil-pirofosfato Dimetilalilpirofosfato Geranil Pirofosfato

Δ3 Isoprenil-pirofosfato PPi A.J.F.A