P. 1
Farmacos en Sincronizacion de Celo

Farmacos en Sincronizacion de Celo

|Views: 493|Likes:
Publicado porbelu_dedios

More info:

Published by: belu_dedios on May 12, 2011
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOCX, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

04/04/2014

pdf

text

original

Asesorť

M.J. 1uan Sánchez Acosta.

F Fá ár rm ma ac co os s ¢ ¢m mp pl l¢ ¢a ad do os s ¢ ¢n n l la a
s si in nc cr ro on ni iz za ac ci iú ún n d d¢ ¢l l c c¢ ¢l lo o. .

I Ia ar rm ma ac co o| |o og g| |a a V Ve et te er r| |n na ar r| |a a


a ar rc ci ia a D De ed di io os s M Ma ar ri ib be el l

Fármacos empleados en la sincronización del celo | 2

I IN ND DI IC CE E

Ìntroducción 03
Objetivos 05

CAPITULO I: FISIOLOGÍA DE LA CONTRACCIÓN CARDIACA MUSCULAR
Corazón: Estructura 06
Fisiología del músculo cardíaco 07
Proteínas contráctiles 08

CAPITULO II: HIPERTROFIA CARDIACA
1. Definición 12
2. Estímulo hipertrófico y sus receptores 15
3. Patogenia. 20
4. Clasificación de la hipertrofia cardiaca 23
4.1. Según la morfología 23
4.1.1. Hipertrofia concéntrica. 23
4.1.2. Hipertrofia excéntrica. 23
4.2. Según la patogenia: 24
4.2.1. Hipertrofia de volumen 24
4.2.2. Hipertrofia de presión 25
4.3. Hipertrofias especiales: 26
4.3.1. Hipertrofia idiopatica: 26
a) Hipertrofia asimétrica septal 27
b) Hipertrofia dilatativa 27
4.3.2. Hipertrofia excéntrica por dilatación miopática 27
5. Señalización intracelular en el cardiomiocito hipertrófico 28
6. Expresión génica en el cardiomiocito hipertrófico 36

Conclusiones 43
Bibliografía 44

Fármacos empleados en la sincronización del celo | 3

F FA AR RM MA AC CO OS S E EM MP PL LE EA AD DO OS S E EN N L LA A S SI IN NC CR RO ON NI IZ ZA AC CI IO ON N D DE EL L C CE EL LO O

La sincronización de celo se emplea para programas de Ìnseminación Artificial, la
cual ha demostrado ampliamente su gran aporte para el mejoramiento genético. Es
innegable el gran impacto de esta técnica en la mejora de los índices de
producción en diferentes partes del mundo.
Sin embargo, la detección de celos es uno de las mayores limitantes, es por ello
que se emplean programas de inseminación artificial cuyo éxito se sustenta en el
conocimiento de 3 áreas fundamentales:
1. Fisiologia del ciclo estral.
2. Productos farmacológicos y sus efectos.
3. Factores de manejo.
La sincronización de celo como método indica apareamiento donde la terapia
hormonal tiene como finalidad lograr la expresión de estro en un número
considerable de vacas en un período de corta duración a tiempo determinado, con
la finalidad de incrementar la eficiencia reproductiva del rebaño
El control Neuroendocrino de la reproducción, endocrinología reproductiva y
aspectos generales son las bases para comprender en toda su universalidad el
contexto que implica este conocimiento.

O OB BJ JE ET TI IV VO OS S

Conocer el mecanismo de acción de las hormonas empleadas en la
sincronización de celo.


Fármacos empleados en la sincronización del celo | 4

C CA AP PI IT TU UL LO O I I: : C CO ON NT TR RO OL L N NE EU UR RO O E EN ND DO OC CR RI IN NO O D DE E L LA A R RE EP PR RO OD DU UC CC CI IO ON N

1. ENDOCRINOLOGÍA REPRODUCTIVA:
La endocrinología es el estudio de las glándulas endocrinas y sus productos de
acción, las hormonas, las células proveen un medio de comunicación químico de
las células. La primera hormona descrita por Bayliss y Starling en 1906, fue la
prolactina, con la cual se establece la definición de hormona: sustancia secretada
por glándulas especializadas que no conductos de salida (glándulas endocrinas y
que es transmitida por vía sanguínea para realizar efectos específicos en células
pertenecientes a tejidos alejados a ellas. La palabra hormona proviene del griego
Naenin que significa "poner en movimiento¨. (1)
Las PRE-hormonas son secretadas por la glándula endocrina hacia la circulación
sanguínea y son atrapadas por el órgano blanco. Por lo común, estas pre-
hormonas tienen una actividad biológica muy baja y al llegar al órgano blanco, son
convertidas en hormonas activas. La mejor manera de describir a una hormona es
en términos de la acción que produce. Una hormona es en acción y modificación
de la actividad metabólica de las células. (1)
Cualquier alteración del líquido extracelular es una señal para el sistema
endocrino, cuya función es la de mantener este líquido a una constante por medio
de el transporte nervioso o sanguíneo y así establecer una íntima comunicación
entre las células. (1)
El sistema endocrino es un sistema de control y, como tal, consta de:
Estímulo: Es la variable del sistema. Por lo general, los estímulos son cambios
de concentración de sustancias. Ejemplo: aumento de glucosa en la sangre.
Sensor: alguna parte del sistema endocrino que tiene la capacidad de registrar
el estímulo. Ejemplo: Células Beta del Páncreas.
Respuesta: Mecanismo por el cual el órgano sensor contesta al estímulo.
Ejemplo: producción de insulina, la cual aumentará la atracción de glucosa por
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 3

el músculo, por lo tanto el nivel sanguíneo disminuirá, lo que actuará como
retroalimentación sobre la insulina para cerrar el círculo del sistema.
RetroaIimentación:
El mecanismo de retroalimentación es empleado por el sistema endocrino para
establecer su autocontrol. Existen 2 tipos de retroalimentación:
Positiva: al aumentar la concentración de una hormona, aumenta la concentración
de otra hormona. Este es el mecanismo menos empleado por el sistema endocrino
reproductivo. (1)


Negativa: Al aumentar la concentración de una hormona, disminuye la
concentración de otra. Este es el mecanismo que más se emplea en la fisiología
endocrina reproductiva. (1)

Fármacos empleados en la sincronización del celo | 6

. ASPECTOS GENERALES DE LA ENDOCRINOLOGÍA REPRODUCTIVA.
El sistema endocrino es un sistema de coordinación. Recibe señales, procesa la
información recibida y elabora la respuesta adecuada que deben realizar los
órganos receptores de las hormonas. (1)
El sistema endocrino genera respuestas lentas que transmite mediante sustancias
químicas llamadas hormonas, que puede definirse como una sustancia fisiológica,
producida por células de órganos especializados las cuales se vacían a la sangre
en pequeñas cantidad o bien difunde hacia la sangre, y que al ser transportada por
el torrente sanguíneo actúan sobre los órganos que reconocen estas sustancias.
Estos órganos, denominados órganos blancos, producen respuestas acordes con
la concentración de hormona detectada en sangre. (1)
La existencia de una hormona puede suponer la aparición de estructuras que no
aparecerían sin su presencia.
Las hormonas suelen ser segregadas por células agrupadas en órganos llamados
glándulas. A veces son segregadas por neuronas. En este caso, las hormonas
reciben el nombre de neurohormonas. (1)
La glándula recibe la información para la secreción y liberación de la hormona. La
hormona actúa en el órgano o célula blanco, lo que produce un cambio en el medio
interno. (1)
El cambio en el medio interno es detectado por la glándula secretora e inhibe la
secreción de la hormona hasta que se reciba nueva orden de secreción.
Las funciones del cuerpo de los animales domésticos están reguladas por dos
sistemas principales de control, el sistema nervioso y el hormonal, o sistema
endocrino. (1)
En general el sistema hormonal se relaciona principalmente con las diversas
funciones reproductivas y metabólicas, controlando la intensidad de funciones
químicas en las células. O rige el transporte de sustancias a través de las
membranas celulares u otros aspectos reproductivos de las células.
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 7

Prácticamente todas las hormonas de los mamíferos participan de alguna manera
u otra, en los procesos reproductivos de estos. Esta participación puede ser por
acción directa de la hormona sobre un aspecto específico de la actividad
reproductiva o por acción indirecta, en el sentido que la hormona es necesaria para
el mantenimiento de un ambiente o medio interno adecuado que asegure el
desarrollo de la potencialidad reproductiva. (1)

CLASIFICACIÓN DE LAS HORMONAS
a. Según su estructura química.
Péptidos: Hormona Luteinizante (LH), Hormona folículo estimulante (FSH),
Prolactina (LTH). Hormona Liberadora de Gonadotropinas (GnRH)
Gonadotropina Coriónica Humana (HCG), Gonadotropina del Suero de
Yegua Preñada (PMSG), Lactógenos placentarios (PLs) Factor Ìnhibidor de
la prolactina (PÌF), Factor Liberador de la Prolactina (PRF).
07ivados d0 co0st07o (Esteroides): Andrógenos, progestágenos y
estrógenos.
Ecidos g7asos.

b. Según su mecanismo de acción:
st07oid0s: Estas hormonas actúan mediante receptores intracelulares, es
decir, que el complejo receptor membrana-hormona es capaz de alcanzar
de manera directa la cromatina nuclear, la cual producirá como respuesta
una proteína efectora que a su vez trae como consecuencia la trascripción
del mensaje original.
Péptidos: Estas hormonas nunca entran a la célula, solamente poseen
receptores membranales y su mecanismo de acción es a través del
llamado "segundo mensajero¨ que es el Adenosín Monofosfato Cíclico
(CAMP).

Fármacos empleados en la sincronización del celo | 8

Características de un receptor hormonaI:
Especificidad: Dada su estructura particular, cada hormona posee receptores
específicos en los órganos blancos.
Afinidad: Los receptores poseen una alta constante de afinidad y una baja
constante de disociación.
SaturabiIidad: Existe un número limitado de receptores.

. HORMONAS HIPOTALAMICAS Y SU CONTROL.
Para entender los procesos reproductivos que se ven influenciados por el medio
ambiente externo, por ejemplo, la ovulación inducida en la coneja y la gata, o la
estacionalidad reproductiva de la yegua y la oveja, es necesario establecer los
órganos y mecanismos que participan en esta interrelación, los cuales se ubican en
sitios elevados de control nervioso. (1)
Estas funciones se efectúan básicamente por el hipotálamo, la neurohipófisis y la
glándula pineal, mediante sus productos de secreción o neurohormonas, las cuales
viajarán por la circulación y llevarán el mensaje entregado por las secreciones
neuronales (neurohumores), hasta las glándulas endocrinas que, a su vez,
producirán hormonas. (1)
HipotáIamo:
Representado por un pequeñísimo porcentaje de la masa encefálica es, sin
embargo, determinante en la función reproductiva. Se encuentra constituido por
núcleos bilaterales apareados. (1)
Entre el hipotálamo y la adenohipófisis existe una conexión vascular particular
denominada sistema porta Hipotálamo-Hipofisiario, el cual permitirá que sustancias
liberadas por el hipotálamo alcancen directamente la adenohipófisis sin pasar a la
circulación periférica. (1)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 9

Adicionalmente, este sistema porta permite flujo retrógrado de sustancias
adenohipófisis, estableciéndose, así, retroalimentación de onda corta hacia el
hipotálamo. (1)

La producción de las hormonas sexuales femeninas como el 'estradiol' y la
'progesterona' están reguladas por un sistema en el que participan el ovario, la
hipófisis anterior y el hipotálamo y su regulación es semejante a la descrita
Foto tomada de: PONTIFICIA UNIVERSIDDA CATOLICA DE CHILE: Regulación hormonal de la
reproducción. <http://www.puc.cl/sw¸educ/biologia/bio100/html/portadaMIval8.2.5.html>


Fármacos empleados en la sincronización del celo | 10

Hormona Iiberadora de gonadotropinas (GnRH)
Descubierta simultánea e independientemente por Guillermin y Schally en 1977,
hecho que les valió el Premio Nóbel. Como su nombre lo indica, la GnRH controla
la liberación de las dos gonadotropinas hipofisirias, la hormona luteinizante (LH) y
el folículo estimulante (FSH). (1)
Este control lo ejerce desde dos diferentes centros, el centro de control tónico y el
de control preovulatorio. En la hembra, ambos centros son fisiológicamente
importantes, ya que es necesario el nivel basal de gonadotropinas para cumplir
ciertas funciones reproductivas, así como será igualmente importante una
liberación o pico preovulatorio de las mismas para cumplir con el proceso
ovulatorio. En el macho, sólo el centro tónico posee importancia funcional. (1)
La GnRH actúa, entonces, principalmente a nivel adenohipofisiario, aunque
algunos autores sugieren que puede tener funciones importantes a nivel cerebral,
mediando procesos de receptividad sexual, a nivel ovárico, y otros. (1)
En forma terapéutica, la GnRH se utiliza como un inductor de la ovulación, inductor
de desarrollo folicular, y en la vaca, ha probado su efectividad en el tratamiento de
quístes foliculares. (1)

4. HORMONAS HIPOFISIARIAS
Las hormonas hipofisiarias que tienen un efecto directo sobre la función
reproductiva son:
A. GONADOTROPINAS
Como lo indica su nombre, estas hormonas tienen la función principal de estimular
el funcionamiento de las gónadas, tanto masculina como femenina.
Han sido clasificadas con base en sus efectos biológicos principales en Hormona
Luteinizante (LH), productora de la ovulación, y folículo estimulante (FSH),
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 11

promotora del desarrollo terciario del folículo ovárico. La LH, por su acción
estimulante de la célula intersticial (ÌCSH). (1)
1. Estructura Química
Estas hormonas son glicoproteínas. Tanto la LH como la FSH, así como el resto de
las hormonas Adenohipofisiarias, están constituidos por dos cadenas peptídicas
denominadas sub-unidades q y ß. Al disociarse, ninguna de ellas retiene su
actividad biológica pero, al recombinarse actúan, la q llevando la especificidad de
la hormona y la ß como sub.-unidad común a todas las hormonas de la
adenohipófisis. Una porción importante de la estructura de la cadena de
carbohidratos de las gonadotropinas es su contenido en ácido siálico ya que, esta
sustancia, al proteger a la hormona de su degradación en el hígado, aumenta su
vida media. (1)
Comercialmente existen preparaciones puras de LH porcina, bovina, ovina, equina,
humana y de rata. La FSH humana ha sido posible prepararla comercialmente, no
así la de otras especies puesto que es difícil purificarla. (1)
. Funciones
En la hembra, las gonadotropinas producen, de manera secuencial, crecimiento
folicular y maduración de ovocitos, secreción de estrógenos, ovulación, desarrollo
del cuerpo lúteo y secreción de progesterona. El crecimiento folicular final se
efectúa por estímulo de niveles tónicos de LH y sobre todo FSH. Posteriormente
conforme las capas celulares esteroidogénicas del folículo aumentan en número,
los estrógenos son producidos en cantidades crecientes hasta que alcanza un
umbral que retroalimenta positivamente la liberación del pico PRE -ovulatorio de
gonadotropinas (básicamente LH y ciertas pequeñas cantidades de FSH), la
ovulación se produce y el complejo gonadotrópico luteinizante induce la formación
del cuerpo lúteo y su actividad secretora de progesterona. (1)
En el macho, la LH estimula la producción de testosterona por la célula de Leydig.
La FSH tiene acciones menos definidas: actúa sobre algunos pasos iniciales de la
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 12

espermatogénesis y tiene como célula de Sertoli, a la cual estimulará para la
producción de estrógenos y proteína transportadora de andrógenos (ABP). (1)

B. PROLACTINA
Ìnicialmente, esta hormona fue descubierta como una sustancia que inducirá la
secreción láctea. Conforme ha avanzado la investigación en este campo, se le han
descubierto un sinnúmero de funciones. Esta hormona, además de estas
controlada por un factor liberador, esta sujeta a cambios de un factor inhibidor
hipotalámico. (1)
1. Estructura química
Formada por 198 aminoácidos, posee un peso molecular de 24000. Es muy similar
estructuralmente a la somatotropina u hormonal del crecimiento y a los lactógenos
placentarios.
. Funciones
En 1974, Nicoll Clasificó 134 funciones de esta hormona en 5 grupos:
Reproducción
Promoción del crecimiento.
Equilibrio de fluidos y electrolitos.
Acciones sobre estructuras ectodérmicas.
Acciones sinérgicas con esteroides.
Se ha considerado a la prolactina como una hormona luteotrópica en algunas
especies, aunque este hecho, en animales domésticos en controversial. Sin
embargo, en términos generales, la prolactina es considerada como una hormona
antigonodotrópica, hecho que se evidencia en, por ejemplo, el Síndrome
Amenorrea Galactorrea en la mujer, en donde los ciclos menstruales se
interrumpen y se estimula la lactación, debido a un aumento en los niveles de esta
hormona.
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 13

C. OTRAS HORMONAS ADENOHIPOFISIARIAS
Existen otras hormonas que tienen un efecto indirecto en la reproducción:
La hormona del crecimiento o somatotropina (GH) estimula el crecimiento de todos
los tejidos y actúa sobre el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas.
La tirotropina (TSH) estimula la secreción de tiroxina y triyodotironina por la
glándula tiroides.
Estas hormonas regulan el metabolismo basal, por lo tanto, son esenciales
indirectamente para la reproducción. Son especialmente importantes en el
desarrollo del feto. (1)
La hormona estimulante de la corteza adrenal (ACTH) produce la secreción y
liberación de glucocorticoides y mineralocorticoides.
Estas dos clases de esteroides son importantes en el metabolismo de la glucosa y
en el equilibrio osmótico. Además, la ACTH y el cortisol son muy importantes en el
proceso del parto. (1)

D. OXITOCINA
La Oxitocina y la vasopresina fueron las primeras hormonas de estructuras
proteicas que se descubrieron. En 1955, Du Vigneaud recibió el Premio Nóbel por
este descubrimiento. En realidad, estas hormonas son producidas por el
Hipotálamo en los núcleos supraóptico y paraventricular y la neurohipófisis
solamente la almacena. Son producidas simultáneamente con proteínas
acarreadoras que se denominan neurofisinas. El complejo neurofisina Ì/oxitocina se
puede considerar la pre-hormona de la oxitocina. (1)
1. Funciones
En griego, Oxitocina significa "nacimiento rápido¨. Lo que describe una de sus
funciones que es la contracción de la musculatura lisa, en este caso, del miometrio.
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 14

La Oxitocina también produce contracción del oviducto por lo que podría intervenir
en el transporte del óvulo y el espermatozoide al sitio de fertilización.
La condición para que la oxitocina pueda actuar sobre el aparato genital femenino
es una presensibilización con estrógenos. Otra de sus funciones es la caída de la
leche, típico ejemplo de reflejo neuroendocrino. La hembra lactante se condiciona a
estímulos visuales o táctiles asociados con el amamantamiento o el ordeño; este
acondicionamiento induce la liberación de oxitocina a la circulación, la cual actúa
sobre las células miopiteliales que rodean al alveolo mamario, la leche es
conducida por presión sobre el alveolo hacia el sistema tubular de la glándula,
ocasionando su caída. (1)


Hormonas producidas por la hipófisis anterior o adenohipófisis
Foto tomada de: PONTIFICIA UNIVERSIDDA CATOLICA DE CHILE: ReguIación hormonaI de
Ia reproducción. <http://www.puc.cI/sw_educ/bioIogia/bio100/htmI/portadaMIvaI8..5.htmI>
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 13

5. GLANDULA PINEAL
Esta glándula se origina como una evaginación neuroepitelial del techo del
diencéfalo. Es muy importante en algunos procesos reproductivos, tales como la
presentación de la ciclicidad y anestro en especies estaciónales y algunos no
reproductivos como la migración de algunas aves salvajes. En términos generales,
se sabe que su contacto con el exterior lo establece por medio del nervio óptico y
responde a cambios en foto periodo. (1)
Factores PineaIes
La pineal es capaz de producir, entre otras sustancias, melanotonina y serotonina.
No se sabe exactamente cuál de estos factores son las hormonas pineales que
participan en la reproducción. (1)
Funciones
En general, la pineal en considerada como una glándula antigonadotrópica que, al
actuar, provoca la disminución de gonadotropinas y viceversa.
Reproductivamente, su función más importante es la mediación de estaciones
reproductivas alternadas con períodos de anestro. Esto se explica evolutivamente
como un mecanismo de la naturaleza para proveer que los nacimientos se sucedan
en la época del año en que las condiciones medioambientales sean las óptimas
para los recién nacidos. (1)

6. HORMONAS NO HIPOFISIARIAS (HORMONAS GONADALES)
Las hormonas producidas en la(s) gónada(s) tanto de la hembra como del macho
están reguladas por la producción hormonal del eje hipotalámico-hipofisiario, luego
entonces, hasta no establecerse una madurez endocrina en dicho eje la producción
de hormonas a nivel ovario o testículo será errática. En términos generales, dicha
producción comienza de manera regular y ordenada cuando se establece la
pubertad, por lo que el conocimiento del efecto fisiológico de las hormonas
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 16

ováricas o testiculares en el resto del organismo, puede servir para entender los
múltiples efectos farmacológicos que tienen y su impacto en la producción animal.
(1)
A. Hormonas no hipofisiarias producidas en Ia hembra
En General, las hormonas producidas en la gónada son hormonas esteroides.
Estos compuestos lipídicos tienen un núcleo químico común llamado ciclo
pentanoperhidrofenantreno. El proceso de formación de los esteroides
(esteroidogénesis) proviene de la pregnenolona, la cual a su vez se deriva del
colesterol. (1)
Otro aspecto importante es que los esteroides, al ser producidos, circulan en el
torrente sanguíneo en forma conjugada, esto es, se encuentran adheridos a
proteínas específicas lo cual los hace inactivos biológicamente. Sin embargo, las
proteínas los protegen de no ser destruidos por el hígado, y a su vez regulan la
cantidad de hormona libre que circule para producir un efecto. Una vez liberada la
hormona de su proteína, ejercerá su efecto, esto está en relación con el número de
receptores específicos para dicha hormona en el órgano blanco. (1)
a.1. Estrógenos
Lugar de producción: células de la teca interna y granulosa.
De todos los esteroides, los estrógenos tienen la mayor cantidad de efectos
fisiológicos en el organismo, los estrógenos son requeridos para las
manifestaciones psicológicas de estro. (1)
Este efecto puede ser inducido con estrógenos exclusivamente; sin embargo, en
algunas especies son necesarias pequeñas cantidades de progesterona y en
general, se necesita menor cantidad de estrógenos si la hembra tiene progesterona
libre circulando. Los estrógenos también son responsables del crecimiento del
epitelio glandular en el endometrio uterino, cambios histológicos en el epitelio
vaginal durante el ciclo estral, cuya aplicación práctica en de enorme utilidad en el
canino ya que por medio de la citología vaginal exfoliactiva se detectan las
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 17

diferentes etapas del ciclo estral; además, es responsable del crecimiento del
sistema de conductos de la glándula mamaria.
Otros efectos de los estrógenos en relación a la reproducción incluyen la habilidad
de controlar la liberación de hormonas hipofisiarias, potenciar los efectos de la
oxitocina y prostaglandinas en miometrio durante el proceso del parto y
recientemente, existe gran evidencia de ser responsable del reconocimiento
endocrino de la gestación por parte de la madre al ser el producto capaz de
producir estrógenos en grandes cantidades, en algunas especies, a principios de la
gestación. (1)
A.. Progesterona.
Lugar de producción, células de la granulosa del cuerpo lúteo funcional
La progesterona actúa sinérgicamente con los estrógenos en varias funciones
reproductivas que incluyen el crecimiento del epitelio glandular, del útero y glándula
mamaria. La progesterona inhibe las contracciones uterinas y estimula a las
glándulas endometriales a secretar productos llamados lecha uterina o histótrofe,
sustancia que permite la nutrición del embrión antes de implantarse; la
progesterona también es necesaria para la manutención de la gestación. La
circulación de altos niveles de progesterona durante la gestación se utiliza como
prueba precoz de diagnóstico de gestación. (1)
Los niveles altos de progesterona tienden a inhibir el estro y concentraciones altas
de LH que pueden ocasionar una ovulación, a excepción del equino. Es por esto
que la hormona progesterona es de enorme importancia en el control de la
regulación del ciclo estral. (1)
A.. ProstagIandinas
En 1934, Von Euler descubrió estas sustancias inicialmente en el semen humano,
aunque su estructura química fue determinada hasta 20 años después. A
diferencia de las hormonas clásicas, la prostaglandinas (PG) se consideran
hormonas locales ya que se pueden encontrar en u sinnúmero de tejidos y en la
mayoría de los casos actúan localmente en su sitio de producción.
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 18

Estas sustancias intervienen en numerosas funciones, como son: presión
sanguínea, lipólisis, secreción gástrica y coagulación sanguínea, así como en otros
procesos fisiológicos como son el funcionamiento renal y respiratorio. Las
prostaglandinas son metabolizadas y degradadas muy rápidamente. Se considera
que 90% del total de alas PG se metabolizan con un solo paso por los pulmones.
(1)
Las PG son derivadas de ácidos grasos no saturados y el ácido araquidónico es el
precursor de las PG que tienen un papel importante en los procesos reproductivos.
La PGF2q y la PGE2 son sustancias que actúan, por ejemplo, en la inducción de
aborto, parto y lisis del cuerpo lúteo. La PGF2 q es producida en el útero. Tiene la
función de producir la destrucción del cuerpo lúteo al final del diestro. Existen
varias teorías acerca del mecanismo de acción de esta lisis: (1)
Por vasoconstricción de vasos útero-ováricos produciendo isquemia y muerte
de células lúteas.
Ìnterfiriendo de manera directa en la síntesis de progesterona.
Compitiendo con la LH por sitios receptores en cuerpo lúteo.
Destruyendo sitios receptores para LH.
El hecho de que la PGF2 q sea el factor luteolítico fue comprobado en animales de
laboratorio, equino, bovino ovino y porcino, y se considera que en el canino, felino
y humano, la luteolisis se produce vía un mecanismo diferente. (1)
Las PG producidas en útero alcanzan la circulación ovárica y por lo tanto lútea por
diferentes vías según la especie. En rumiantes, existe un mecanismo de
contracorriente entre la vena uterina y arteria ovárica; de esta manera, la PG
uterina alcanzará el cuerpo lúteo por una vía local. En cambio, la PG uterina, en el
caso de la yegua, tendrá que seguir las vías sistémicas para alcanzar el ovario ya
que, morfológicamente, los vasos que intervienen en este trasporte no se
encuentran en íntima posición, como en el caso de los rumiantes. En la cerda se
ha comprobado tanto la vía local como la sistémica. (1)

Fármacos empleados en la sincronización del celo | 19


B. Hormonas no hipofisiarias producidas en eI macho
Existen diversas hormonas no hipofisiarias involucradas en la función reproductiva
del macho y se les conoce como andrógenos. El principal de ellos es la
testosterona la cual se encuentra relacionada con diversas funciones en el
organismo. Los andrógenos son producidos principalmente por las células de
Leydig del testículo, las cuales son estimuladas por la hormona LH. Entre sus
principales funciones se encuentra el establecimiento de los caracteres sexuales
secundarios como son la configuración del cuerpo, la voz, el pelo, etc., el
comportamiento sexual (libido) es también dependiente de los andrógenos así
como el establecimiento de jerarquías sociales en los animales. Desde el punto de
vista fisiológico, los andrógenos son responsables de promover la
espermatogénesis y el crecimiento y secreción de las glándulas accesorias
(vesículas seminales, próstata, glándulas bulbouretrales y ámpula). Los
andrógenos también tienen efectos anabolicopreteícos los cuales promueven la
retención de nitrógeno y aumentan el número y grosor de las fibras musculares. (1)

7. HORMONAS SINTETICAS
Las hormonas sintéticas se utilizan mucho en producción animal, preferentemente
como promotores del crecimiento, sincronización de estro y control de la ovulación.
La administración exógena de hormonas naturales tiene muy poco valor ya que su
vida activa es muy corta y la adición de por ejemplo, un éster a una molécula de un
esteroide, alarga su tiempo de vida y por tanto su potencia farmacológica. Por
medio de sistemas similares se han producido sustancias que actúan como los
esteroides y además existen diversos compuestos que actúan como los esteroides
naturales, el dietilestilbestrol es un ejemplo de un principio que actúan como
progesterona llamados progestágenos, como por ejemplo se tiene el acetato de
melengestrol (MGA). Como productos que actúen como prostaglandinas se puede
mencionar el clorprostenol. (1)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 20


8. HORMONAS PLACENTARIAS
Las hormonas placentarias incluyen la gonadotropina de suero de yegua preñada.
La gonadotropina del corion de mujer gestante y los lactogenos placentarios.
A. Gonadotropina deI suero de yegua preñada (PMSG)
Los cálices endometriales del útero del equino secretan esta hormona. Estas
estructuras se forman a partir de células trofoblásticas especializadas las cuales
invaden el endometrio materno, los cálices endometriales se forman a partir del día
36 de la gestión y duran hasta el día 120. Producen la PMSG la cual ocasiona
crecimiento folicular en la yegua e inclusive ovulación lo cual da origen a cuerpos
lúteos secundarios. (1)
La PMSG farmacológicamente tiene una acción predominante de FSH y menos de
LH. Se ha utilizado para programas de superovulación en transferencia de
embriones y promover el crecimiento folicular en animales anéstricos. (1)
B. Gonadotropina coriónica humana (HCG)
Es sintetizada por las células del sincitiotrofoblasto de la placenta en la mujer
gestante y puede ser detectada ten rápido como a los 8 días de implantarse el
producto y se considera la señal que da el feto para mantener la preñez. La
gonadotropina coriónica tiene función principal de LH y es la fuente comercial más
importante de LH, se ha utilizado para el tratamiento de quistes ováricos en la vaca
y puede utilizarse para provocar la ovulación en algunas especies, en el humano
su detección por medio inmunológicos es muy importante para el diagnóstico
precoz de gestación. (1)
C. Lactógenos pIacentarios
Estas hormonas se han detectado en el humano, cabra, oveja y vaca, tienen
función química similar a la somatotropina y a la prolactina, son extraídas del tejido
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 21

placentario. Su mayor concentración se encuentra en el último trimestre y sus
principales funciones son: (1)
aumento de la síntesis proteica,
movilización de ácidos grasos,
disminución de la gluconeogénesis.
Son antagónicos a la insulina.
Estas acciones se efectúan de manera exclusiva en el compartimiento materno

. HORMONA MASCULINA.
El Hipotálamo segrega gonadotropina, hormona liberadora de una hormona
(GnRh), esta a su vez estimula la secreción de LH y FSH de la hipófisis anterior. La
LH estimula las células intersticiales de leydig y produce andrógenos,
principalmente testosterona. El andrógeno es vertido en la circulación sanguínea
en donde da origen al desarrollo de las características sexuales secundarias del
macho y al desarrollo y mantenimiento del aparato reproductor(1)
masculino. La testosterona es segregada en los tubulos seminíferos, en donde
interviene en el proceso de espermatogenesis. (1)
La testosterona pertenece a la clase de esteroides llamados andrógenos. Es
producido en las celulas intersticiales de los testículos, con una cantidad reducida
de esteroides producidos por la corteza suprarrenal. Se transporta en la sangre por
una alfa-globulina, globulina transportadora de esteroides. Del 97 al 99% de la
testosterona circulante se encuentra unida, el resto esta libre y entra en las celulas
blanco, en las que una enzima en el citoplasma convierte a la testosterona en
dihidrotestosterona que luego actúa en el receptor. Entre las funciones de los
andrógenos se encuentran que estimula las ultimas etapas de la espermatogenesis
y prolongan la vida de los espermatozoides en el epidídimo. (1)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 22

Promueven el crecimiento, el desarrollo y la actividad secretora de los órganos
sexuales accesorios al macho, como las próstata, las glándulas vesiculares, las
glándulas vulvouretrales. El conducto deferente y los genitales externos. (1)
El mantenimiento de las características sexuales secundarias y el comportamiento
sexual, o libido del macho están controlado por los estrógenos: Ìnducen una
actividad proteica anabólica que incluye a todo el organismo y se ha encontrado
también que hacen que aumenta el tamaño de las glándulas sebaceas. (1)

Foto tomada de: PONTIFICIA UNIVERSIDDA CATOLICA DE CHILE: Regulación hormonal de la
reproducción. <http://www.puc.cl/sw¸educ/biologia/bio100/html/portadaMIval8.2.5.html>


Fármacos empleados en la sincronización del celo | 23

C CA AP PI IT TU UL LO O I II I: : C CI IC CL LO O E ES ST TR RA AL L Y Y S SI IN NC CR RO ON NI IZ ZA AC CI IÓ ÓN N D DE E C CE EL LO O

Con el tiempo, ocurren muchos cambios en el aparato reproductor, en respuesta a
distintos niveles de hormonas. En una hembra no gestante (vaca), estos cambios
ocurren cada 18 a 21 días. Esta periodicidad se llama ciclo Estral.
Fases deI cicIo estraI
Esta nomenclatura fue extrapolada del ciclo estral de la rata y, en algunos casos,
produce confusiones en las especies domésticas. De cualquier manera, es la que
más se emplea en la literatura: (1)
Proestro: Esta etapa se caracteriza por un incremento folicular previo a la
receptividad sexual. Comienza en algún momento durante el período de regresión
del cuerpo lúteo del ciclo anterior y termina al iniciarse la receptividad sexual. (1)
Estro: esta etapa se caracteriza por la receptividad sexual. Cada especie inicia
esta etapa de diferente manera. Así, en la vaca, el inicio es brusco y en la yegua
tarda varios días. (1)
Metaestro: esta etapa se inicia con la ovulación y termina al alcanzar el cuerpo
lúteo su plena funcionalidad. En otras palabras, esta es la etapa de maduración del
cuerpo hemorrágico a cuerpo lúteo. (1)
Diestro: Esta etapa se caracteriza por la plena funcionalidad del cuerpo lúteo, el
cual secreta sus máximas cantidades de progesterona. (1)
Anestro: En especies estaciónales, ésta será la etapa de inactividad del eje
hipotálamohipófisis- ovario. (1)
La nomenclatura anterior no se puede aplicar en todas las especies, por ejemplo:
En la vaca, la ovulación se produce aproximadamente 12 horas después de
finalizado el estro. El periodo de 12 horas posteriores al estro, de acuerdo con la
nomenclatura citada, no entraría dentro de ninguna fase.
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 24

De acuerdo con la nomenclatura de la citada, el estro y el metaestro están
superpuestos. (1)
AIternativos de nomencIatura deI cicIo estraI
a) Basado en actividad ovárica, el ciclo estral presente 2 fases:
Fase folicular. Que incluye proestro y estro hasta el momento de la
ovulación.
Fase lùtea. Que incluye metaestro y diestro hasta la regresión del cuerpo
lúteo.
b) Basada en comportamiento sexual, el ciclo estral presenta 2 fases:
Estro. Receptividad sexual.
Diestro. No receptividad sexual

Tabla 1. Etapas del ciclo estral en especie domésticas (días).

Fármacos empleados en la sincronización del celo | 23

El control del ciclo estral tiene una gran importancia, tanto desde el punto de vista
de producción animal como de investigación. (1)
En producción animal, la manipulación de los ciclos reproductivos permite
programar la presentación de los estros, de tal manera que la inseminación artificial
o bien el programa de montas dirigidas pueda llevarse a cabo en un período corto.
En las explotaciones extensivas, la práctica de esta técnica permitirá diseñar la
época de empadre en un período determinado. En ambos casos la época de
nacimiento puede ser programada con la ventaja de reducir gastos por mano de
obra por períodos prolongados y pérdidas de muerte de animales debidas a falta
de atención y de alimento. (1)
Entre las principales ventajas del control del estro están: (1)
Facilitar el uso de la inseminación artificial, lo que conduce a un mejoramiento
genético más acelerado de los animales.
Permitir la supervisión más estrecha de los nacimientos, así como el manejo de
las crías en grupos uniformes. Para un sub-secuente desarrollo de grupos
homogéneos durante la engorda.
En investigación, esta técnica también es de gran importancia ya que permite
formar grupos homogéneos en cuanto al período del ciclo estral en que se
encuentren. Un ejemplo de la aplicación del control del estro como técnica de
producción animal son los programas de transplante de embriones, ya que de
no existir la posibilidad de manipular el ciclo estral, se requeriría de un número
bastante elevado de animales (donadoras y receptoras) para poder tener
hembras en la misma fase del ciclo, en un momento dado. Esto podría
considerarse como una de las ventajas que presenta la sincronización de
estros. Sin embargo, pueden existir muchas más de acuerdo con las prácticas
de manejo que tenga cualquier explotación. Se debe considerar que esta
técnica es aplicable sólo en animales reproductivamente activos y en buenas
condiciones nutricionales ya que de lo contrario pueden presentarse resultados
deficientes. Para lograr un buen sincronizador práctico, éste debe ser efectivo,
fácil de administrar, tener un costo accesible, un buen rango de acción y no
tener efectos secundarios indeseables.
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 26

Teóricamente el control del ciclo estral o también llamado sincronización de estros
se puede lograr por medio de la imitación de la función endocrina del cuerpo lúteo
o provocando su regresión rápida (luteolisis). (1)
Para imitar la función del cuerpo lúteo se han utilizado los progestágenos, los
cuales actúan a nivel hipotalámico, inhibiendo la secreción de los factores
liberadores de gonadotropinas ocasionando que la actividad ovárica no se reanude
hasta que elimine el efecto inhibitorio en el desarrollo folicular. (1)
En el caso de la regresión del cuerpo lúteo, hace algunos años se utilizaban los
estrógenos, oxitocina y en muchos casos la enucleación manual del cuerpo lúteo,
lo cual provocaba la aparición de signos de estro, pero con el riesgo de provocar
adherencias en el caso de la enucleación que inutilizaba a los animales para su
sub-secuente vida reproductiva. En los últimos años, con el uso de las
prostaglandinas es posible provocar la regresión del cuerpo lúteo sin
complicaciones posteriores y en período corto se podrá obtener un estro fértil. La
especie animal en la que se ha investigado con mayor frecuencia el uso de los
métodos para el control del ciclo estral es la bovina, por ser el animal de mayor
importancia económica en algunos países. Después están los ovinos, que por
tener un comportamiento más o menos similar a la del bovino, aunque sea por una
corta temporada debido a su estacionalidad, se han utilizado sistemas similares.
(1)
En los cerdos, el control del ciclo estral es un poco problemático, debido a que no
se ha encontrado alguna droga que haya demostrado ser eficiente y la única
realmente efectiva que hubo en el mercado, el Metallibure, ya no se usa por tener
efecto teratógeno sobre los fetos. En equinos y caninos el uso del control o
sincronización del ciclo estral ha sido hasta ahora limitado. (1)
Los principales problemas que se tienen al usar los progestágenos son baja
fertilidad, ciclos estrales retrasados, ovulaciones retardadas, ovulaciones
retardadas e inclusive ciclos estrales irregulares o ciclos anovulatorios, siguientes a
su aplicación. (1)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 27

En el caso de las drogas luteolíticas como las prostaglandinas, el principal
problema es que solamente actuarán en animales que tengan un cuerpo lúteo
maduro presente. Las prostaglandinas no son efectivas en forma práctica en el
porcino y canino. (1)
Como consecuencia de todos esos problemas se han logrado buenos resultados
con combinaciones de drogas, tales como las prostaglandinas y progestágenos
para efectivamente controlar el estro. (1)
Los principales problemas que determinan estas condiciones son que el concepto
de sincronización de estos no debe confundirse con el de inducción del estro, ya
que la sincronización se refiere al agrupamiento de los estros en un determinado
período, mientras que la inducción es una provocación al organismo
reproductivamente inactivo (anéstricas) para que inicie su actividad o reducir un
ciclo en uno o varios animales. (1)

Métodos de controI deI cicIo estraI en Ias especies domesticas
Yegua:
En el caso de las yeguas en época de servicios, el tratamiento más usado para
sincronizar estro es la inyección de prostaglandinas siendo el cuerpo lúteo de la
yegua muy susceptible a ella, ya que sólo 5 MG de la prostaglandina natural
bastan para producir la lisis del cuerpo lúteo. (1)
El concepto más importante del control farmacológico del ciclo estral en la yegua
es el hecho que cuando se encuentran en anestro profundo, verdadero o de
invierno, la inducción no ha tenido buenos resultados, en contraste con la inducción
en yeguas en fase transicional hacia la ciclicidad, en las cuales los resultados son
más predecibles. (1)
Vaca
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 28

En la especie bovina se ha utilizado ampliamente la sincronización del estro. Para
lograrlo existen diferentes medios.
La combinación de progestágenos con estrógenos o la utilización de progesterona
por medio de la eliminación lenta en un dispositivo vaginal ofrecen posibilidades
muy efectivas de control del estro. La utilización de estos productos es
relativamente sencilla como es el caso del Synchoromate donde sólo se necesita
aplicarlo en forma de implante subcutáneo al mismo tiempo de la inyección de 5
MG de valerato de estradiol, el implante se retira a los 9 días y las hembras
mostrarán estro 48 horas después. La liberación lenta de progesterona también
puede lograrse por medio de un dispositivo que se coloque en el cérvix, éste se
coloca de 9 a 14 días y las hembras mostrarán estro de 30 a 48 horas después de
haber retirado el dispositivo. La ventaja de estos dos métodos sobre las
prostaglandinas, es que pueden inducir estro en bovinos que están por empezar a
ciclar y la presencia de estrógenos a nivel hipotalámico puede desencadenar la
producción de factores de liberación. (1)
La sincronización del estro mediante el empleo de la prostaglandina se ha
convertido en una técnica que se utiliza cada vez más. Se sucede aplicar la
prostaglandina natural (PGF2 alfa), dosis 1 MG, o prostaglandinas sintéticas, como
por ejemplo, fenprostaleno, dosis 1 MG o cloprostenol dosis 500 MG. La vía más
común de administración es la inyección intramuscular a excepción del
fenprostaleno que es por vía subcutánea, los resultados que se obtienen con
cualquier tipo de prostaglandina son muy similares. Las vacas en diestro inicial un
nuevo ciclo de 3 a 4 días después de la aplicación. El empleo de las
prostaglandinas como sincronizador de estros en las vacas puede llevarse a cabo
en diversas maneras teniendo cada una de ellas ciertas ventajas o desventajas. (1)
La aplicación de una dosis única, es decir, sin conocer el estado del ciclo en que se
encuentra un grupo de hembras permite obtener una sincronización de
aproximadamente del 70% de los animales. Si a este grupo de animales se le
aplica una segunda dosis de 8 a 11 días después de la primera aplicación, se
obtiene una sincronización teórica del 100% ya que este tiempo es suficiente para
que los animales que se encontraban en su fase folicular, lleguen a ovular y formar
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 29

un CL maduro al igual que los animales que entraron en calor debido a la primera
dosis aplicada. Esta manera de utilizar la prostaglandina, ofrece la ventaja de
sincronización sin la necesidad de palpación rectal para detectar el cuerpo lúteo,
pero resulta bastante costosa ya que es necesario aplicar dos dosis por animal. (1)
Otra manera de manejar al ganado con el propósito de sincronizarlo, consiste en
realizar la palpación rectal de las estructuras genitales para seleccionar a los
animales que se someterán al tratamiento (al detectar cuerpo lúteo en sus ovarios).
En este método el costo es inferior ya que sólo se utilizará el producto para lisar los
cuerpos lúteos presentes. La "desventaja¨ sería la necesidad de realizar palpación
rectal, trabajo que se incrementa conforme se aumenta el tamaño del hato por
tratar. (1)
Oveja
La sincronización de estros de la oveja durante la época reproductiva resulta
sencilla. Para lograrlo pueden emplearse diferentes drogas: progestágenos y
prostaglandinas. (1)
La aplicación de los progestágenos pueden ser por diferentes vías: oral, parenteral
(inyección o implante) y en forma de implante vaginal (esponjas vaginales). Las
dos primeras vías son bastante difíciles de aplicar en forma práctica, ya que la
administración parenteral de estas drogas durante períodos prolongados (12 a 20
días) en rebaños grandes representa excesivo trabajo; por otro lado, la
administración del medicamento en el alimento presenta el problema de la
dosificación ya que siempre habrá animales que ingieren más que otros. Por lo
tanto, la manera más adecuada de aplicar estos compuestos es la vía vaginal. (1)
Para ello se emplean esponjas impregnadas del compuesto y se introducen hasta
el fondo de la vagina de donde será absorbido lentamente durante el tiempo en
que dicha esponja permanezca (12 a 20 días). Generalmente, el estro se presenta
de 2 a 6 días después de que se suspende el tratamiento. El compuesto que más
se utiliza es el MAP (Acetato de Melengestrol, 60 MG diarios durante 12 días). (1)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 30

El método anterior no se está utilizando mucho ya que la especie ovina responde
muy bien a la aplicación de PGF2 alfa o sus análogos, pero debido a que en esta
especie no es posible realizar la palpación rectal para la detección de un CL, la
aplicación única de la PG logrará sincronizar sólo cierto porcentaje del rebaño (60-
70%) pero si se da una segunda aplicación entre 8 a 11 días después de la
primera, aparecerán sincronizadas el 100% del rebaño. La dosis empleada de
PGF2 alfa será de 10mg o de 100-150mg de los compuestos sintéticos. (1)
Para inducir el estro y la ovulación en ovejas anéstricas primero deberán ser
sensibilizadas por medio de la aplicación de progestágenos durante 12 días
(implante vaginal), se aplican 450 UÌ de PMSG al momento en que se retira el
implante, ocasionando que la oveja sea receptiva (estro) a las 36 horas
aproximadamente, ovulando 60-66 horas después de la aplicación de PMSG. Los
índices de gestación pueden variar de 30 a 70%. (1)
Cerda
En la actualidad, si se pudiera contar con una técnica para controlar el estro y la
ovulación en cerdas jóvenes de reemplazo, que no produjera reducción en el
tamaño de la camada o en los porcentajes de concepción, se podrían evitar las
dificultades y consecuentes pérdidas económicas que ocasionan los servicios y los
partos a intervalos irregulares e impredecibles. El desarrollo de esta técnica
conduciría indudablemente a un uso más amplio y eficiente de la inseminación
artificial. (1)
La progesterona y los progestágenos sintéticos han sido comúnmente usados para
suprimir el ciclo estral. Ìnyecciones diarias de progesterona en solución oleosa a
razón de 25-100mg por animal así como la administración de progestágenos
sintéticos ya sea por la vía oral o parenteral, consiguen inhibir el estro, sin
embargo, los resultados no son consistentemente satisfactorios debido a la pobre
sincronización de calores, baja fertilidad o la formación de quistes foliculares. En
contraste con los problemas ocasionados por los progestágenos, se han obtenido
buenos resultados con el uso de un compuesto no esferoidal llamado Metallibure
(ÌCÌ-33828). La sincronización del estro y los resultados de fertilidad son bastante
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 31

buenos pero su uso se prohibió debido a informes acerca de sus efectos
teratogénicos en cerdas gestantes. (1)
Los tratamientos a base de gonadotropinas pituitarias, gonadotropina del suero de
yegua preñada (PMSG), gonadotropina coriónica humana (HCG) y los factores de
liberación hipotalámicos o las combinaciones de estas hormonas han sido
ampliamente usados por inducir el crecimiento folicular o la ovulación ya sea en
cerdas jóvenes, cerdas adultas, cerdas con anestro o para inducir superovulación.
Los preparados a base de PMSG y HCG ya sean en forma combinada o en
tratamientos dados por diferentes momentos ocasionan crecimiento folicular y
ovulación. En cerdas primerizas, dosis de 1000 a 1500 UÌ de PMSG seguidas 48 a
96 horas por 500 a 800 UÌ de HCG producen ovulaciones fértiles. Esta técnica
también se usa para inducir superovulación. Ese mismo tratamiento puede ser
usado en cerdas recién destetadas para inducir estros fértiles y precisar el
momento de la ovulación la cual ocurrirá de 36 a 40 horas después de la aplicación
de la HCG. El uso del tratamiento con PMSG, seguido a las 48 a 96 horas por la
inyección de factores de liberación (GnRH), es también una buena posibilidad en
cerdas recién destetadas. Se ha sugerido que una combinación a base 400 UÌ de
PMSG y 200 UÌ de HCG es efectiva para inducir estros fértiles en cerdas jóvenes,
adultas recién destetadas o cerdas anéstricas. Otra buenas posibilidad, aunque
con la eventualidad de su dificultad en la aplicación práctica, sería el uso de
progestágeno sintético (RU2267 o ALLYLTRENBOLONE) seguido por la aplicación
de gonadotropinas hipofisiarias o de factores de liberación. (1)
Las prostaglandinas no han tenido gran utilidad práctica para sincronizar el estro
en la cerda debido a que su acción luteolítica ocurre sólo después ocurre sólo
después del día 11 o 12 del ciclo, lo cual es difícil de precisar en condiciones de
campo. Una secuencia de tratamientos en la cual los cuerpos lúteos son
mantenidos por la inyección de gonadotropinas, ofrece la posibilidad para el uso de
las prostaglandinas. Sin embargo, este último tipo de tratamientos es difícil de
aplicar en forma práctica. En las condiciones actuales, el único tratamiento efectivo
y práctico para la sincronización e inducción del estro, radica en el manejo de
grupos de cerdas jóvenes sometidas a una serie de estados de tensión o en cerdas
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 32

adultas el destete colectivo ocasionará que entren en calor en un período corto de
3 a 10 días después del destete. (1)


SINCRONIZACION DEL CELO
La sincronización de celos puede realizarse mediante distintos métodos, pudiendo
ser estos naturales o artificiales.
El fundamento de este método es producir en los animales un efecto similar al
producido naturalmente por la progesterona, esto es una prolongación de la fase
luteal y una inhibición de la acción de las gonadotropinas y por lo tanto de las
etapas finales de maduración de los folículos.
Uno de los métodos utilizados en la sincronización de celos es la administración de
prostangandina F2q o análogos sintéticos de esta hormona, el método se basa en
la destrucción del cuerpo lúteo y con esto la disminución de la secreción natural de
progesterona y un consecuente desarrollo sincronizado de la fase folicular, con lo
cual la mayoría de la hembras entran en celo en un mismo tiempo.
Para que exista acción de las prostaglandinas o de análogos debe existir un cuerpo
lúteo activo, por lo tanto, un porcentaje de hembras, las que se encuentran
naturalmente en fase folicular, no serán susceptibles a este tratamiento.






Fármacos empleados en la sincronización del celo | 33

C CA AP PI IT TU UL LO O I II II I: : F FA AR RM MA AC CO OS S E EN N L LA A S SI IN NC CR RO ON NI IZ ZA AC CI IO ON N D DE EL L C CE EL LO O

PROSTAGLANDINAS
Las prostaglandinas (ácido prostanóico) se forman por transformación de ácidos
grasos no saturados, algunas de ellas son investigadas por su papel en la
maduración del folículo ovárico, siendo por eso potenciales anticonceptivos
naturales, la sustancia original es una mezcla de sustancias lipídicas halladas en
semen de carnero y de hombre. Tienen efectos directos en la relajación y
estiramiento de músculos lisos no vasculares (útero). El mecanismo por el cual se
produce la luteolisis mediada por PGs no se conoce. Pero puede deberse a un
efecto local relacionado con la disminución del flujo vascular lúteo o por inhibición
directa de la síntesis de la progesterona. Las prostaglandinas tienen un papel
activo en identificación de enfermedades de próstata y riñones. Son activas en el
asma bronquial, en la ovulación, en artritis, glaucoma y tiene efectos en el sistema
inmunológico. La aspirina y la indometacina inhiben la acción de las PG's. Los
tromboxanos son prostaglandinas.(2)
1. Origen y Síntesis
Las PG corresponden estructuralmente a lípidos, derivados de ácidos grasos
esenciales, poliinsaturados, siendo el ácido araquidónico (AA) (5, 8, 11, 14-
eicosatetraenoico) el más importante; es un ácido graso de 20 c con 4 dobles
enlaces (C20:4) presente en los fosfolípidos de las membranas celulares de todos
los tejidos mamíferos. Es liberado por acción de acilhidrolasas, las que a su vez
son activadas por una serie de factores que perturban la estabilidad de la
membrana celular, como son: cambios en la tensión de O2,pH, generación de
trombina o estimulaciones mecánicas. (3)
Una vez liberado el AA, por la acción de un complejo enzimático ligado a
membrana (endoperoxidasas e hidroxilasas) conocido como PG- sintetasa, se
generan las PG. Su ritmo de producción parece estar dado, entre otros factores,
por la disponibilidad de substrato, además de algunos cofactores como glutatión
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 34

reducido, oxígeno, nucleótidos y antioxidantes; probablemente la cantidad de
enzima presente también esté involucrada en el control de la síntesis. (3)
En la actualidad las PG se ordenan en familias que van desde la denominación A
hasta la Ì, poseyendo cada una de ellas diferentes acciones en los sistemas
orgánicos; siendo en algunos casos estos efectos antagónicos. Además, la
denominación de las PG incluye un subíndice, indicador del número de dobles
enlaces presentes en la molécula, que da origen a las diferentes series de PG. (3)
Los compuestos biológicamente más activos son aquellos denominados de la serie
2, vale decir, compuestos que tienen un par de dobles enlaces (posiciones 5-6 y
13-14) entre los que podemos citar: PGE2, PGF2 q, PGÌ2. Similar actividad pero
más variable, han demostrado las otras series de PG, tanto las provenientes del
ácido dihomo - 8 - linolénico: serie 1, como las del ácido eicosapentaenoico que
conforman la serie 3. La vida media orgánica de estos compuestos es en promedio
de 90 segundos. (3)
En el último tiempo se han descrito substancias también de origen lipídico,
relacionadas con las PG, provenientes de plaquetas, que han sido designadas con
el nombre de Tromboxanos. Estos productos se caracterizan por una alta
inestabilidad, una vida media que no supera los 30 a 40 segundos y por poseer en
su estructura un anillo oxano en vez del ciclopentano característico de las PG. (3)
En general, el camino biosintético que genera las PG es el siguiente: (3)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 33



. CataboIismo
El catabolismo de las PG está controlado por una multiplicidad de enzimas, que
experimentan variaciones según la edad del individuo. La mayor actividad
corresponde a la 15 PGDH (15 - prostaglandina dehidrogenasa) o bien, a las 13 -
PGR (13 - prostaglandina reductasa), generando ambas en su acción distintos
catabolitos, lo que permite medir la intensidad de ellas. Es interesante hacer notar
que ambas enzimas degradadoras se comportan de manera diferente según la
edad y la especie. Así, 15 - PGDH es la única enzima en cerebro, pulmones y riñón
de oveja a estado fetal, mientras que a estado neonatal y adulto, aparece la 13-
PGR; en ratas, la 15-PGDH es de baja actividad durante toda la edad fetal y
neonatal. Estos diferentes cambios de actividad, entre vida adulta y fetal podrían
interpretarse como variaciones destinadas a regular el flujo sanguíneo en tejidos en
desarrollo (PGE2 y PGF2q son vasoconstrictores activos en estas especies). Por
otra parte, las PG son parámetros de diferenciación celular temprana, por lo que un
catabolismo lento en tejidos fetales podría producir una aceleración anormal de
dicho proceso. (3)
El catabolismo de las PG es órgano y especie dependiente, destacándose en
particular: pulmón, hígado, riñón y cerebro. (3)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 36

La eliminación de los catabolitos de PG se hace fundamentalmente por vía urinaria,
en porcentajes y tiempos variables según la especie. (3)

. Inhibidores de Ia síntesis de prostagIandinas
Una serie de substancias, tanto antiinflamatorias como analgésicas, han probado
ser inhibidores de la síntesis de PG. Entre ellas mencionamos aspirina,
paracetamol, indometacina, corticoides, etc. El efecto inhibidos se establece en
base a la acción de estos fármacos sobre la PG - sintetasa, o bien, sobre la
liberación dé substrato a partir de fosfolípidos. (3)
Este fenómeno inhibidor ha llevado a una interesante demostración secundaria,
cual es el rol de las PG como mediadores de la reacción inflamatoria tanto local
como en SNC con todas sus secuelas, por lo que la búsqueda de mejores
substancias antiinflamatorias se ha orientado a aquellos fármacos con franco poder
inhibitorio de la PG - sintetasa. (3)

4. Efectos reproductivos de Ias prostagIandinas
Dos son los grupos o familias de PG con efecto primordial reproductivo, las E y F,
respectivamente. A su vez estos efectos se circunscriben a tres niveles dentro del
sistema: eje hipotálamo-hipofisiario, ovario y anexos reproductivos. La amplitud de
los elementos reproductivos involucrados, hacen de las PG una posible eficaz
herramienta reguladora de la función reproductiva en nuestras especies animales
de explotación económica. (3)

A. Efecto hipotáIamico-hipofisiario
Existen claras evidencias de la presencia de PG, especialmente PGE1 y PGF2 q
en hipotálamo e hipófisis. La inyección de bloqueadores de la síntesis de PG
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 37

produce inhibición de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) y por
ende, de la descarga de hormona luteinizante (LH) hipofisiaria y la consiguiente
ovulación. En esta acción bloqueadora se pueden apreciar ciertas diferencias,
puesto que la de aspirina puede ser superada por inyecciones de hormona
liberadora de gonadotrofinas (GNRH) o LH, mientras que no ocurre lo mismo frente
al tratamiento con indometacina, pese a que ambas disminuyen el nivel de PG
hipotalámica e hipofisiaria. (3)
Evidencias recientes demuestran que, inyección sistémica o infusión intracerebral
de PGE2 en ratas ovariectomizadas y adrenalectomizadas inducen descarga de
LHRH, lo que no sólo facilita la descarga ovulatoria de LH, sino que condiciona la
conducta sexual de la hembra. Este efecto se debe a acción de PGE2 sobre
neuronas del área preóptica hipotalámica que regulan la descarga de
gonadotrofinas. (3)
Existe además clara evidencia que PGE1 PGE2 y PGF2 q producen marcada
inhibición de la liberación de hormona adrenocorticotrófica (ACTH) mediada por el
factor liberador de hormona adrenocorticotrófica (CRF), como también que la
inyección de PGF2q libera prolactina (PRL) hipofisiaria. (3)
En lo que se refiere a las hormonas neurohipofisiarias, PGE2 induce un marcado
efecto en la acumulación de material neurosecretorio en núcleos supraóptico y
paraventricular en el hipotálamo, seguramente favoreciendo la reacción de
acoplamiento Ca++ dependiente que regula la secreción de esta neurosecreción.
(3)

B. Acción ovárica
Esta ha sido sin duda una de las más difundidas acciones de las PG debido a la
serie de implicancias científicas y prácticas que de ella derivan.
Fundamentalmente la acción ovárica se traduce en los efectos que las PG tienen
sobre la actividad del cuerpo lúteo (C.L.). (3)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 38

Se ha demostrado que PGE2 tiene una potente acción luteotrófica, mientras que
PGF2q es marcadamente luteolítica. Estudios realizados en cuerpo lúteo de ovino,
bovino y humano demuestran la existencia, en la pared externa de la membrana
celular luteal, de receptores específicos para ambas PG, siendo ellos distintos
entre sí y altamente selectivos y, además, diferentes de los receptores luteales
para gonadotrofinas. (3)
La acción luteotrófica de PGE2 se caracteriza por un marcado efecto
esteroidogénico, con aumento en la síntesis de progestágenos; mientras que el
efecto luteolítico de PGF2q implica, entre otros aspectos, una baja en la actividad
esteroidogénica, disminución y eventual desaparición de los receptores luteales a
gonadotrofinas y finalmente, cambios estructurales del cuerpo lúteo. (3)
Dos son los mecanismos postulados para los efectos de ambas PG: el vascular,
planteado por Pharris, y el celular, propuesto por Bergman. El primero se basa en
cambios del flujo sanguíneo hacia el C.L., por vasoconstricción de la vena ovárica
inducida por PGF2 q, lo que produciría un edema ovárico con alteración de la
función luteal. La PGE2, por el contrario, aumenta el lecho vascular, favoreciendo
con ello la irrigación del C.L., lo que trae como consecuencia un aumento en la
actividad del mismo. (3)
El segundo mecanismo ha sido demostrado claramente in vitro, donde la aplicación
de PGF2q a células luteales produce disminución inmediata de progestágenos;
siendo el mecanismo planteado el bloqueo de la desesterificación del colesterol,
fenómeno normalmente inducido por LH y que permite proporcionar el substrato
base para la síntesis de progestágenos. El bloqueo lo ejercería la PGF2q a nivel de
adenil - ciclasa - AMP cíclico, estimulando más bien GMPc, proceso que ha sido
también demostrado en otras estructuras, como ejemplo: endometrio. Este
fenómeno demostrado in vitro, se vería reforzado in vivo, por la ya mencionada
disminución de los receptores a gonadotrofinas a nivel de membrana inducida por
PGF2 q. (3)
PGE2q actuaría en forma inversa, de modo que sus efectos mimifican aquellos de
LH y por tanto, favorecerían la síntesis de progestágenos por parte del C.L. (3)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 39

Si bien es cierto que PGE2 ha sido demostrada como producida por tejido ovárico,
PGF2q es de origen extraovárico, uterino para ser más preciso, produciéndose su
llegada a ovario por la vena uterina (Shunt arteriovenoso: vena uterina - arteria
ovárica) o bien, en algunas especies, vía circulación general. El control de la
síntesis y descarga de PGF2 q uterina se ejerce por los ovarios, específicamente
por estrógenos, lo que será detallado en la parte correspondiente a anexos
reproductivos. (3)
Este mecanismo luteolítico de las PG tiene una aplicación práctica en el control y
sincronización del ciclo estral en una serie de hembras animales (bovino, equino,
ovino). Originalmente, la vía de aplicación de las PG para este efecto, fue la
instilación intrauterina, hoy en día reemplazada por la administración intramuscular.
En ambos casos utilizando dos aplicaciones separadas por un intervalo de 10 a 12
días; de este modo, luego de la primera aplicación, todas las hembras que se
encontraban en etapa luteal presentan regresión de su C.L., lo que se evidencia
por baja de progestágenos séricos ya a las 12 horas postaplicación, alcanzándose
el efecto máximo a las 36 horas; así, estas hembras quedan en igual condición que
aquellas que se encontraban en fase folicular al momento de la aplicación. La
segunda dosis de PG encontrará, por lo tanto, un alto porcentaje de hembras en
fase luteal, la que se verá bruscamente interrumpida por la aplicación de PG,
originándose la aparición de estro en lapsos de 48 a 96 horas postaplicación. (3)
En hembras equinas su uso está orientado más bien a controlar ciertas
características propias del ciclo estral de la especie, como es su largo período de
diestro, o bien, el prolongado período de ánestro postparto. (3)

C. Efectos sobre anexos reproductivos
Dos de los anexos reproductivos son los más notoriamente afectados por los
efectos de las PG: trompas y útero.

C.1. Trompas.
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 40

El efecto más notorio de las PG sobre trompas se refiere a una influencia motriz,
que estaría dada por la interrelación de éstas con los receptores a adrenérgicos
tubáricos, de modo que su acción sería más marcada en aquellas zonas altamente
enervadas. (3)
Con respecto a los efectos de PGE1 y PGE2, las evidencias experimentales
parecen ser contradictorias, puesto que algunos autores demuestran la existencia
de un efecto relajador, mientras que otros afirman un efecto constrictor. Esta
aparente contradicción radica en el tipo de musculatura tubárica que se estudie,
puesto que la musculatura circular responde con relajación, mientras que la
longitudinal se contrae. Es necesario agregar que la metodología utilizada para
este efecto mide de preferencia la actividad longitudinal, lo que en gran parte
explicaría las aparentes contradicciones experimentales arriba mencionadas. En
todo caso, resulta evidente que el efecto de PGE1 y PGE2 es relajador e
hipotensor sanguíneo tubárico, producto de un bloqueo de los receptores a
adrenérgicos. (3)
Los efectos tubáricos de PGF2q se refieren a aumento de motilidad y
contractibilidad, con caída de presión sanguínea. De este modo, la PGF2 q
aceleraría el tránsito ovular en las trompas y la denudación de las células de
cúmulo en aquellas especies en que el óvulo las presenta.
Finalmente, otros autores postulan que estas acciones serían producto de
depolarización de membranas (PGF2q) o, hiperpolarización de ellas (PGE1 y
PGE2), y no vía receptores adrenérgicos. (3)
C.. Útero
El útero de diversas especies ha sido descrito como fuente productora de PG.
Además del efecto local que ellas pudiesen tener, este hecho aparece interesante
si se considera que en especies subprimates se ha comprobado el grado de
participación de las PG uterinas en el control de la función luteal. (3)
C..1. Útero como fuente productora de prostagIandinas
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 41

PGE1 y PGF2q han sido aisladas a partir de endometrio de ovejas, en las
que predomina la concentración de PGF2q sobre PGE2, elevando se ambas
progresivamente desde el día 3 al día 14 del ciclo estral. Similar situación ha
sido descrita en el endometrio de cuy, donde PGF2q es 5 a 10 veces mayor
que PGE2. En ovinos, el cuerno uterino ipsilateral al C.L. tiene mayor
concentración de PGF2 que el contralateral. En humanos, el endometrio de
fase folicular presente baja concentración de PGF2 q al igual que en período
postovulatorio y se eleva en fase secretoria media y tardía. PGE2 también
está presente, pero sólo PGF2q aumenta postovulación. (3)
La descarga de PGF2q durante el ciclo estaría regulada por el nivel de
estrógenos.
C... ControI de Ia producción de prostagIandinas por endometrio
La evidencia que las PG endometriales varían con el ciclo estral indicaría
que los mecanismos reguladores de su síntesis corresponden a las variables
hormonales ováricas. (3)
Experiencias realizadas por Poyser, demuestran que estrógenos elevan la
síntesis y descarga de PG endometrial; por otra parte, que progesterona
sola no aumenta la descarga de PG y que la suma de ambas hormonas
(estrógenos y progesterona) mantiene el nivel de PG igual que el logrado
por estrógenos solos. (3)
La ausencia de PG en preñez está aparentemente condicionada por la
presencia del conceptus en el cuerno uterino, puesto que en cuyes con
preñez unilateral el cuerno preñado presenta muy bajos niveles, mientras
que el no preñado presenta 5 veces más concentración de PG, aunque
estos valores son notoriamente inferiores a aquellos producidos por cuernos
uterinos de animales no preñados. Este fenómeno explicaría la prolongada
sobrevida del C.L. en preñez; el probable freno a la producción de PG serían
hormonas producidas por el conceptus, posiblemente HCG o algún símil
como los ya demostrados en conejos y ratas, las que, aunque producidas en
microdosis, serían suficientes para realizar el efecto frenador local. (3)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 42

Las PG endometriales ejercen sus efectos principalmente en dos sectores;
es así como las PGE actúan fundamentalmente en el útero mismo, mientras
que PGF2 q lo hace a distancia, más específicamente, sobre C.L. ovárico.
Se ha demostrado que en hembras subprimates l a PGF2 q uterina actúa
como factor luteolítico, determinante de la sobrevida del C.L., utilizando para
ello la vía vena uterina-arteria ovárica, vasos que en dichas especies
presentan zonas de estrecha contigüidad. En las especies primate y humana
las evidencias indican que, si bien es cierto la PGF2q exógena tiene efectos
luteolíticos, ella no es el factor luteolítico natural. A este respecto el
excelente trabajo de Kindahl et al. demuestra la estrecha relación existente
en las concentraciones sanguíneas periféricas de progesterona y PGF2q en
ovino s y bovinos a lo largo de su ciclo estral, mientras que similar
experiencia en mujeres demostró la no existencia de relación entre ambas
substancias, sino más bien que el nivel de PGF2 q es bajo y permanente a
lo largo de todo el ciclo menstrual, evidenciándose así que esta última no
cumple un rol fisiológico leuteolítico en esta especie. (3)
Con respecto al efecto de las PGE1 y PGE2 q endometriales, él está
relacionado principalmente con la estimulación de la motilidad uterina,
ejerciendo su acción sobre miometrio. Esta propiedad particular de las PGE
ha permitido su utilización en la sincronización artificial de partos, o en la
inducción de aborto. (3)
5. ProstagIandinas y su roI en eI fenómeno deI parto
La infusión de PGF2 qen cerdo, ovino, bovino, hamster, cuy, rata, mujer,
demuestra que el parto se inicia horas después de terminada la infusión, con leves
variaciones según la especie. Así mismo, la administración de suero anti PGF2 q
prolonga la duración de la preñez al igual que lo hace la administración de
bloqueadores de la síntesis de PG, como son indometacina y aspirina. (3)
Acerca del mecanismo de acción para esta inducción o sincronización de partos,
parece haber cierta coincidencia en indicar que la administración de PGE2 o
PGF2q no interfiere con la actividad luteal ovárica, sino más bien directamente con
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 43

estimulación de la musculatura lisa uterina, más que disminuyendo el nivel de
progesterona en cuyes, ratas y ovinos. En mujer, Csapo ha indicado que los
efectos abortivos de las PG en esa especie se deben más bien a estimulación de
musculatura lisa, para lo que es previamente necesario suprimir el factor inhibidor
de la misma, esto es progestágenos, dado que el útero gestante es un órgano
"restringido" referente a motilidad y no un órgano "suprimido". Plantea además que
aunque no hay efecto luteolítico de la PG en gestación, que ellas más bien podrían
alterar directamente el producto o bien la funcionalidad de la unidad
fetoplacentaria, que es productora de progestágenos y así iniciar la "liberación
uterina".(3)
La participación que las PG placentarias tendrían en el mecanismo de parto normal
implicaría finalmente un efecto estimulante del miometrio, o bien, un aumento en el
grado de sensibilidad de éste para el efecto de ocitocina; iniciándose el parto por
gatilleo de hipotálamo fetal, liberación de corticoides fetales y activación de
sulfatasas placentarias con mayor producción de estrógenos. Estos a su vez,
descargan PG placentaria, decidual, la que inhibe la síntesis de progestágenos y
con ello la excitabilidad de la fibra miometrial lisa aumenta, iniciando las necesarias
contracciones del parto. (3)
La actividad sintética de PG por parte de placenta es permanente durante toda la
gestación, no manifestándose sus efectos durante este período debido a la alta
actividad catabólica de la 15-hidroxi PGDH, producida también por placenta,
apareciendo así esta enzima como un elemento protector del feto. Hacía el término
de la gestación, la actividad de esta enzima decae, produciéndose el aumento de
concentración de estas PG, característico del parto. (3)
La administración de PGE1, PGE2 y PGF2 q en cuyes y mujeres presenta efectos
abortivos, los que pueden ser contrarrestados aplicando dosis de progesterona en
el caso de PGF2q, no así PGE1 y PGE2, revelando de este modo que el efecto
abortivo no es sólo referido a acción luteolítica, sino también a aumento de la
sensibilidad de la fibra miométrica. (3)
Por otra parte, se ha demostrado en ratas y humanos que PGE1 activa
adenilciclasa en la fibra muscular lisa uterina, estimulando la formación de AMP
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 44

cíclico, pudiendo ser éste el mecanismo de control del tono uterino por PG; este
mecanismo sería similar al encontrado para PGE2 en ovario y en secreción
tubárica. (3)

6. Otros efectos orgánicos de Ias prostagIandinas
Aunque todavía no es posible asignar roles funcionales precisos a cada
prostaglandina, muchas acciones e interacciones están claramente entendidas.
A. Efectos vascuIares
Las PGE2 y PGF2 q, originadas ambas en tejidos parenquimatosos, presentan
acciones vasculares opuestas: la PGE2 dilata mientras la PGF2q contrae vasos
sanguíneos. La PGÌ2, que se origina en el endotelio capilar, relaja la musculatura
lisa vascular y además, bloquea el depósito y la agregación de plaquetas; en
contraste, el tromboxano (TXA2), derivado de las plaquetas circulares, es
vasoconstrictor y el más potente agregador de plaquetas. Estos efectos
antagónicos han llevado a la demostración de un mecanismo de balance entre
prostaglandinas en los vasos sanguíneos. Este balance puede ser alterado por
otros derivados del AA, los ácidos hidroxiperóxido araquidónicos, pues estimulan la
ciclooxigenasa pero inhiben la síntesis de PGÌ2. (3)
Las interacciones entre PGÌ2 y TXA2 ocurren en la interfase sangre-endotelial. El
endotelio produce continuamente PGÌ2 repeliendo las plaquetas y evitando que se
adosen a la pared de los vasos, mientras se mantenga su integridad. En caso de
lesión vascular con remoción de la célula endotelial, fuente de PGÌ2, sobreviene
trombosis. Cabe hacer notar que la concentración de PGÌ2 necesaria para inhibir la
agregación de las plaquetas es mucho menor que la requerida para evitar la
adhesión de éstas a la pared del vaso, sugiriendo que en una lesión moderada, las
plaquetas se adhieren y cubren, pero el vaso no se trombosa, hasta que la
producción de PGÌ2 se pierda por completo. La PGÌ2, producida mientras el
endotelio vascular permanezca intacto, inhibe la agregación plaquetaria
aumentando el AMPc en las plaquetas. (3)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 43

Cuando las plaquetas son estimuladas por una lesión vascular, producen TXA2,
que contrae los vasos y excita el reclutamiento de plaquetas mediante disminución
de las concentraciones de AMPc en las plaquetas cercanas al sitio de lesión. Es
así como ciertas drogas, como teofilina, aminofilina o PGE1, e isoproterenol, que
producen acumulación de AMPc en las plaquetas, son beneficiosas para controlar
trombosis clínicamente. (3)
Como medio de protección contra enfermedades cardiovasculares crónicas se
ofreció la constante inhibición de la ciclooxigenasa, lo que llevó a estudios
retrospectivos y prospectivos sobre el uso de aspirina en estas patologías. Aunque
la aspirina bloquea la ciclooxigenasa plaquetaria y endotelial, el efecto sobre PGÌ2
es menor, produciéndose un desbalance TXA2-PGÌ2, tanto en animales como en
personas. (3)
Por estudios realizados en perros, se ha recomendado el uso de PGÌ2 para
sistemas de circulación extracorporal, a fin de evitar el depósito de plaquetas sobre
la superficie de las membranas de diálisis y la inducción de trombocitopenia.
En el sentido homeostático, bajo condiciones normales, existe aparentemente un
balance entre TXA2 - PGÌ2 y PGE2 - PGF2q Cuando ocurre un daño vascular, la
trombosis puede sellar el flujo de sangre, previniendo flujo extravascular. Cuando
disminuye la presión sanguínea al extremo que ocurre isquemia, la perfusión
puede quedar bajo el control de la producción de PGE2 y PGF2q del tejido
afectado. (3)
B. Efectos InfIamatorios
Se ha demostrado que las PG actúan como mediadores de la reacción
inflamatoria. En este sentido se ha observado en los tejidos inflamados, que
además de la liberación de histamina y bradiquinina, ellos producen PGE y PGF2q.
(3)
Las PGE1 y PGE2 producen un marcado edema, derivado de su acción
vasodilatadora que se traduce en escurrimiento de líquido vascular, siendo ésta
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 46

una de sus formas de participación en la reacción inflamatoria. En este sentido, la
PGF2q muestra sólo la décima a vigésima parte de la potencia de las PGE.
Se ha demostrado además, que tanto las PGE como la PGF2q si bien no generan
dolor r eflejo per se, sí potencian marcadamente los efectos de bradiquinina. Es
necesario recordar que a su vez, bradiquinina es estimulante de la actividad de
fosfolipasa A2, enzima que genera precursores de PG. (3)
Todas las reacciones antes mencionadas se ven severamente disminuidas por la
aplicación previa de inhibidores de la síntesis de PG, como es el caso de
indometacina y aspirina, o bien, por la inmunización contra PG. (3)
C. Efectos renaIes y antihipertensivos
El riñón sintetiza en su porción medular dos tipos de PG: PGA2 y PGE2. De
ambas, la de mayor importancia por sus efectos renales y antihipertensivos parece
ser la PGA2, la cual es metabolizada principalmente por riñón e hígado, a
diferencia de lo que ocurre con las otras PG, que son inactivadas
fundamentalmente por pulmón. (3)
Las PGE2 y PGA2 regulan activamente la excreción de agua y sodio por el riñón;
así, las PG renales se muestran muy eficaces en el control de cuadros de
hipertensión. El mecanismo postulado para ello es que, por una parte, la PGE2
produce vasodilatación renal en asociación con PGA2, eliminando así la causal
activadora del sistema renina-angiotensina Ì; a su vez, por las características antes
mencionadas, la PGA2 circulante induce dilatación arteriolar generalizada, lo que
sumado al efecto anterior intrarrenal, termina por controlar el cuadro hipertensivo.
Es interesante hacer notar que la síntesis de PG renales aumenta con la aparición
de vasoconstricción cortical renal, que normalmente se traduce en aumento de flujo
sanguíneo en la zona medular del riñón, que es a su vez la productora de PG. (3)
La serie de evidencias acumuladas estarían indicando que las PG renales
constituirían un elemento regulador de la presión arterial en invididuos, en forma
normal y que clínicamente aparece como un arma eficaz en los tratamientos de
hipertensión esencial. (3)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 47

D. Efectos digestivos
Se ha mencionado que las PG muestran un marcado efecto a nivel del aparato
gastrointestinal. Específicamente las prostaglandinas A, E, F, B y D han
demostrado ejercer lo que diversos autores denominan "efecto cito protector".(3)
A nivel gástrico, la administración subcutánea, oral, intraperitoneal o intravascular
de las PG provoca una franca disminución de la secreción de ácido clorhídrico de
la secreción gástrica, no influenciando directamente la secreción de pepsina, lo que
indicaría que el efecto se ejerce sobre las células parietales de la mucosa gástrica.
Es notorio que los efectos más potentes los presentan los metilésteres de PG, al
igual que ocurre en otros territorios, como el renal. También, que la simple
aplicación directa sobre la mucosa gástrica muestra tanto o mayor efecto que la
administración sistémica. (3)
El mecanismo por el cual se ejerce este efecto antisecretorio no está totalmente
dilucidado, pero las evidencias indican que sería a través de acciones sobre AMPc
aunque el rol del AMPc en el inicio de la secreción gástrica aún permanece poco
claro. (3)
A nivel intestinal, específicamente intestino delgado, las PG ejercen un notorio
efecto de tipo protector de la mucosa intestinal. Este se refiere fundamentalmente a
la regulación del paso de agua y electrólitos desde el lumen a la pared intestinal
inhibiendo la absorción de ellos y aumentando así su contenido luminal. Se estima
que este mecanismo actúa como protector de la integridad de la mucosa intestinal,
porque se ha demostrado que las ulceraciones de éste se originan, en gran
medida, por el paso aumentado de electrólitos y líquidos desde el lumen a través
de la pared intestinal. (3)
Es necesario diferenciar el efecto protector de las PG de aquellos que originan
diarrea. Las PG en dosis altas y como producto del acúmulo de agua y electrólitos
en intestino delgado, que luego pasa a intestino grueso, generan un efecto
diarreico; las dosis necesarias para provocar este cuadro son mucho más altas que
las requeridas para el efecto protector. (3)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 48

Finalmente y como aplicación práctica de estos efectos gastrointestinales de las
PG, ellas se han demostrado altamente eficaces en la corrección y prevención de
ulceraciones tanto gástricas, como intestinales, en especies tales como: perro,
rata, conejo y humano. (3)
La gran diversidad de efectos que hemos sumariamente enfocado, constituyen
claros indicadores que las PG cumplen un sinnúmero de funciones orgánicas, cuya
importancia y alcances aún no podemos valorar adecuadamente. (3)

GIaucoma
En LXXÌV congreso de la sociedad española de oftalmología se habló del potencial
de las PGs, se dijo que las prostaglandinas serán claves en el tratamiento del
glaucoma.
Julián García Sánchez, presidente de la Sociedad Española de Oftalmología (SEO)
y coordinador del libro, ha afirmado que se prevén importantes cambios en la
prescripción de los tratamientos farmacológicos del glaucoma en los próximos
años. Así, mientras se mantendrá la situación de los betabloqueantes sin muchas
variaciones, las prostaglandinas, recientemente introducidas en el mercado
español, serán el hecho farmacológico más relevante. (2)

EI Sistema InmunoIógico
Las PGEs, las PGAs y las PGFs inhiben la respuesta inmune por inhibición de los
linfocitos T y B y de las linfoquinonas de los primeros. Al parecer este mecanismo
está mediado por la adenil ciclasa. Mientras la alta concentración de PGs inhibe la
respuesta inmune, los inhibidores de la PG sintetasa y las concentraciones bajas
de prostaglandinas, la aumentan.
Existe evidencia actual de que las PGs inhiben la hipersensibilidad inmediata, a
través de un aumento del AMPc, lo que trae consigo una disminución en la
secreción de histamina. Algo similar se observa en la hipersensibilidad tardía.
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 49

La transformación de los linfocitos mediada por las linfohemaglutinas es inhibida
por la PGA y la PGE. (2)

Asma BronquiaI
Como las PGs pueden actuar en la crisis asmática, si es que tienen algún papel
patogénico, no se conoce aún. Las PGEs relajan los músculos bronquiales
humanos "in-vitro", en cambio, la F contrae esos mismos músculos. La observación
de que en algunos pacientes las crisis asmáticas pueden empeorar con aspirina,
ha hecho sugerir que hay una probable relación entre estos ataques y las
prostaglandinas. Se ha sugerido que ciertas formas de asma se pueden originar en
una disminución de la relación PGE2/PGF2 bronquial. (2)

Artritis Y Artrosis
Ìnhibir el NO y las prostaglandinas, nuevo paso para tratar la artrosis, Se ensaya
también con trasplante de condrocitos de otras especies.
Ìnvestigadores del Hospital Juan Canalejo, de La Coruña, han iniciado una línea de
investigación centrada en los mecanismos de reparación y destrucción del cartílago
articular, que es un tejido cuya función primordial consiste en facilitar el
desplazamiento de los dos huesos que forman una articulación diartrodial. "Cuando
se pierde el cartílago articular, se produce una degeneración que desemboca en la
artrosis ", ha explicado a DM Francisco Blanco, coordinador de la Unidad de
Ìnvestigación del Servicio de Reumatología, que ha presentado los resultados de
los ensayos con los nuevos fármacos en el Congreso Mundial de Ìnvestigación de
la Artrosis, celebrado en Viena. (2)
Según los primeros resultados, estos fármacos tienen la capacidad de inhibir o
reducir la actividad destructora del óxido nítrico (los llamados iNOS) y las
prostaglandinas (las COX-2). Uno de los grupos de las sustancias que se
investigan está formado por derivados de moléculas procedentes de la matriz
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 30

extracelular del cartílago, mientras que un segundo grupo está integrado por
nuevos anti-inflamatorios no esteroideos (AÌNEs). (2)
Los resultados in-vitro demuestran que algunos fármacos que pertenecen a estos
dos grupos tienen la capacidad de reducir la expresión de las enzimas
mencionadas y provocan la reducción de la síntesis de prostaglandinas y óxido
nítrico por el cartílago articular humano. (2)
Los resultados conseguidos con algunas de las proteínas procedentes de la matriz
extracelular demuestran una reducción del 60 por ciento de la síntesis de óxido
nítrico y un 55 por ciento de la síntesis de prostaglandinas. (2)
Las PGs E1 y E2, pero no las PGAs o PGF inhiben la poliartritis experimental en
animales a los cuales se ha administrado adyuvante de Freund. Las PGs en esta
artritis inhibiría la migración a las articulaciones de los linfocitos sensibilizados. En
el momento presente, el papel jugado por las PGs en la inflamación tanto
experimental como en la artritis reumatoide humana, no se conoce.(2)


MECANISMO DE ACCIÓN DEL DISPOSITIVO INTRAVAGINAL BOVINO (D.I.B.)
La progesterona liberada del D.Ì.B. es estructuralmente idéntica a la endógena y
tiene un rol importante sobre la dinámica folicular ovárica Los niveles supraluteales
(>1 ng/ml) obtenidos a los pocos minutos de la introducción del dispositivos
provocan la regresión del folículo dominante y aceleran el recambio de las ondas
foliculares, este cese de la secreción de productos foliculares (estrógeno e
inhibina) produce el aumento de FSH que va a ser la responsable del comienzo de
la emergencia de la siguiente onda folicular. Por otro lado la extracción del
dispositivo provoca la caída de Progesterona a niveles subluteales (< 1 ng/ml) que
inducen el incremento de la frecuencia de los pulsos de LH, el crecimiento y la
persistencia del folículo dominante con concentraciones muy altas de Estradiol que
provocan por un lado el celo y a nivel endócrino inducen finalmente el pico de LH
que es seguido por la ovulación. (Bo, G, 2002). (4)
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 31

Reuso:
En función de los resultados obtenidos en pruebas de reuso (Bo, G, 2002) en
animales ovariectomizados, tanto en el análisis del plasma como de la
progesterona residual de los dispositivos se concluye que los dispositivos usados
pueden ser reutilizados sin que esto constituya un riesgo para la eficacia de los
tratamientos. Esto incluye el reuso de los dispositivos en la resincronización de
animales ya sincronizados y que no hubieran sido preñados. Esto permitiría
concentrar los servicios o inseminaciones en 2 o 3 días lo cual constituye una
importante ventaja respecto del no uso del tratamiento sin que esto implique
mayores costos para el usuario. (4)

El uso de estradiol exógeno en el control del ciclo estral tiene como objetivo
desencadenar la luteólisis, cuando es aplicado en la mitad del ciclo o impedir el
crecimiento de un nuevo cuerpo luteo cuando es aplicado luego de la ovulación.
Así mismo el estradiol al ser aplicado al momento de la aplicación del
progestágeno suprime la onda folicular presente e induce el desarrollo de una
nueva onda folicular en promedio de 3 a 4 días. (4)

MECANISMO DE ACCIÓN DEL BENZOATO DE ESTRADIOL SYNTEX®
El Benzoato de Estradiol es un derivado sintético del 17 ß Estradiol, hormona
esteroidea sintetizada por el folículo ovárico desarrollada para optimizar los
resultados reproductivos de los tratamientos con progestágenos en bovinos.
El uso de 2 mg de Benzoato de Estradiol Syntex® al momento de la aplicación del
D.Ì.B.® (considerado este como día 0) provoca el inicio de una nueva onda
folicular; la aplicación del 1 mg de Benzoato de Estradiol Syntex® a las 24 hs de la
extracción del D.Ì.B.® produce la luteólisis e induce un pico pre ovulatorio de LH a
través del feed back positivo sobre el GnRH y LH lo que induce la ovulación a las
70 hs de extraído el D.Ì.B.®. Por este motivo es un recurso ideal en la
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 32

sincronización de ovulación en esquemas de inseminación artificial a tiempo fijo.
(4)

MECANISMO DE ACCIÓN DEL CICLASE®
El Ciclase® es una solución de 75 mg/ml de D (+) Cloprostenol. Se presenta
comercialmente en un frasco ampolla de 20 ml. (4)
El Cloprostenol causa la rápida regresión del cuerpo lúteo, con una rápida
declinación en la producción de Progesterona. La luteólisis es seguida usualmente
por el desarrollo de folículos ováricos y retorno a estro con ovulación normal. En
bovinos, ovinos y caprinos el estro ocurre 2 a 4 días después de la luteólisis, y en
equinos 2 a 5 días después de la luteólisis. El cuerpo lúteo temprano es insensible
a los efectos de las PGs, éste período refractario se extiende hasta los 4 a 5 días
postovulación. El mecanismo exacto mediante el cual la PG induce luteólisis es
incierto, pero estaría relacionado con cambios en el flujo sanguíneo en los vasos
utero-ováricos, inhibición de la respuesta normal del ovario a las gonadotrofinas
circulantes, o estimulación de enzimas catalíticas. La PG F2a tiene también un
efecto estimulante directo sobre el músculo liso causando su contracción y efectos
relajantes sobre el cervix. (4)


FUNDAMENTOS DEL USO DE GONADOTROFINAS (ECG Y HCG) EN
TERAPIAS REPRODUCTIVAS

Mecanismo de acción deI Ovusyn®
Ovusyn es una especialidad cuyo principio activo es Gonadotrofina Coriónica
Humana (hCG), especialmente formulada para obtener óptimos resultados en la
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 33

inducción de ovulación y el estímulo del desarrollo del cuerpo lúteo en distintas
especies animales. (4)
Acción:
La hCG posee acción biológica LH, por lo cual induce la ovulación y la formación
del cuerpo lúteo en la mayoría de las especies domésticas. Esta acción permite el
uso de la hCG con el objetivo de sincronizar la ovulación en animales cíclicos, o de
estimular el desarrollo del cuerpo luteo y la secreción de progesterona en animales
que lo requieran. (4)
Indicaciones:
Ìnducción o sincronización de la ovulación en hembras equinas; bovinas, ovinas,
caprinas, porcinas y caninas. Ìnducción del desarrollo luteal, para prevenir casos
de muerte embrionaria temprana en vacas o vaquillonas. En este caso su
aplicación produce cuerpos luteos accesorios con el consiguiente aumento en los
niveles de Progesterona plasmática. Coadyuvante en el tratamiento de
subfertilidad, infertilidad, anestro o ausencia de manifestaciones estrales de origen
no infeccioso en hembras equinas; bovinas, ovinas, caprinas, porcinas y caninas.
(4)

ROL DE LA GNRH EN EL CONTROL DEL CICLO ESTRAL
El GnRH es una hormona peptídica (decapéptido) sintetizada por el hipotálamo y
que ejerce su acción biológica a nivel hipofisario, estimulando la secreción de LH y
FSH. Estas hormonas tienen dos tipos de secreción, una tónica y una cíclica. La
primera de ellas es basal, no muestra variación estacional y tiene control endocrino
ejercido por las hormonas esteroides secretadas por el ovario (estradiol y
progesterona). La secreción cíclica de LH y FSH es propia de la hembra, y muestra
una importante variación durante el período preovulatorio. (4)
Esta oleada o pico preovulatorio es el responsable de la ovulación, y dura entre 6 y
12 horas en la mayoría de las especies domésticas. El pico preovulatorio de LH se
Fármacos empleados en la sincronización del celo | 34

inicia con un importante incremento en la concentración circulante de estrógenos,
el cual tiene un efecto positivo sobre el eje hipotálamo-hipofisario induciendo la
descarga de GnRH y como consecuencia de éste la descarga de LH. El estrógeno
actúa a dos niveles, a nivel hipotalámico, estimulando las áreas preópticas y
supraquiasmáticas, aumentando la descarga de GnRH, y a nivel de hipófisis,
aumentando la sensibilidad de las células gonadotrofas a la GnRH, lo que provoca
finalmente un aumento importante en la descarga de LH. Este pico de LH provoca
la elevación rápida de esteroides gonadales (estradiol y progesterona), y de
prostaglandina en el líquido folicular., desempeñando esta ultima un rol primordial
en los mecanismos íntimos de la ovulación. (4)
MECANISMO DE ACCIÓN DEL GONASYN®
El Gonasyn® es una solución de Lecirelina, análogo sintético de la hormona
hipotalámica liberadora de gonadotrofinas (Gn-RH). Su presentación comercial
incluye una caja que contiene 1 frasco ampolla con 20 ml de una solución de
Lecirelina con una concentración de 25 mg/ml de principio activo.
A través de un cambio en la estructura del decapeptido sintético, la actividad
biológica del mismo se extendió a 240 minutos, en lugar de los pocos minutos que
posee de vida media la hormona natural. Después de la administración del
preparado se observa una liberación inmediata de la hormona luteinizante (LH), su
aumento en la circulación periférica se observa a los 30 minutos de la aplicación y
persiste hasta 240 minutos después de la misma. Este pico de LH provoca la
elevación rápida de esteroides gonadales (estradiol y progesterona), y de
prostaglandina en el líquido folicular., desempeñando esta última un rol primordial
en los mecanismos íntimos de la ovulación.(4)




Fármacos empleados en la sincronización del celo | 33


C CO ON NC CL LU US SI IO ON NE ES S

Las condiciones fisiológicas y patológicas son capaces de sobrecargar la
actividad cardíaca,



B BI IB BL LI IO OG GR RA AF FI IA A
( (S Se eg gú ún n a ap pa ar ri ic ci ió ón n e en n e eI I t te ex xt to o) )

1 1. . MODULO DE REPRODUCCION ANIMAL BASICA, unlversldad naclonal AblerLa
v a ulsLanclaŦ colomblaţ Mavo de 2003Ŧ ulsponlble enť
http://www.scribd.com/doc/23408590/Manual-de-reproduccion-animal.


. . Achata J., PROSTAGLANDINAS. Disponible en:
http://www.monografias.com/trabajos7/pros/pros.shtml

. . Ferrando G. y Urquieta B. PROSTAGLANDINAS; UN ENFOQUE GLOBAL.
Monografías de Medicina Veterinaria, Vol.4, N°1, junio 1982. Disponible en:
http://www.monografiasveterinaria.uchile.cl/CDA/mon_vet_articulo/0,1412,SCÌD
%253D7479%2526ÌSÌD%253D411%2526PRT%253D0,00.html

4 4. . MANEJO FARMACOLÓGICO DEL CICLO ESTRAL DEL BOVINO. Sintex.
2005. Lab. de Especialidades Veterinarias. Disponible en: www.produccion-
animal.com.ar

 
3974/:..O3 -09;48  !%& $    %# #&$&# 47,O3897:.9:7,                                   

844J,/028.:4.,7/J,.4  !7490J3,8.4397E.908    

!%& !#%# #  013.O3                                                                

89J2:450797O1.48:870.0594708  !,9403,       

,81.,.O3/0,5079741,.,7/,.,    $03,247144J,      

5079741,.43.F397.,       5079741,0.F397.,      $03,5,9403,      

5079741,/0;4:203      5079741,/05708O3    5079741,80850.,08      5079741,/45,9.,   

, 5079741,,82F97.,8059,  - 5079741,/,9,9;,      

5079741,0.F397.,547/,9,.O3245E9.,  $0N,,.O3397,.0:,7030.,7/424.9450797O1.4   5708O3F3.,030.,7/424.9450797O1.4   43.:84308 -47,1J,                  

  

E72,.480250,/4803,83.743,.O3/0.04$  

# $! $$#     
,83.743,.O3/0.04 800250,5,7,5747,2,8/038023,.O3791., , .:,,/024897,/4,25,203908:7,3,547905,7,02047,2039403F9.4 8 330,-0 0 7,3 25,.94 /0 089, 9F.3., 03 , 2047, /0 48 J3/.08 /0 574/:..O303/107039085,7908/02:3/4  $3 02-,74 , /090..O3 /0.04808 :34 /0 ,8 2,4708 29,3908  08 547 04 6:0 80 0250,3 5747,2,8 /0 38023,.O3,791., .:4 F94 80 8:89039, 03 0 .434.20394/0E70,81:3/,2039,08   844,/0..40897,    !74/:.9481,72,.4O.488:8010.948    ,.94708/02,304  , 83.743,.O3 /0 .04 .424 2F94/4 3/., ,5,70,20394 /43/0 , 907,5, 47243, 9030 .424 13,/,/ 47,7 , 05708O3 /0 08974 03 :3 32074 .438/07,-0/0;,.,803:3507J4/4/0.479,/:7,.O3,90254/090723,/4 .43 ,13,/,//03.702039,7,01.03.,70574/:.9;,/070-,N4  .43974 0:7403/4.734 /0 , 70574/:..O3  03/4.7344J, 70574/:.9;,  ,850.948 0307,08 843 ,8 -,808 5,7, .425703/07 03 94/, 8: :3;078,/,/ 0 .4390946:025.,0890.434.20394   % ' $  

434.07 0 20.,3824 /0 ,..O3 /0 ,8 47243,8 0250,/,8 03 , 83.743,.O3/0.04    
E72,.480250,/4803,83.743,.O3/0.04$  

!%&  %# &#  #  #!# &    

 #   #!# &%' , 03/4.7344J, 08 0 089:/4 /0 ,8 E3/:,8 03/4.73,8  8:8 574/:.948 /0 ,..O3 ,847243,8  ,8 .F:,8 574;003 :3 20/4 /0 .42:3.,.O3 6:J2.4 /0 ,8 .F:,8  , 57207, 47243, /08.79, 547 ,88  $9,73 03    1:0 , 574,.93,  .43,.:,80089,-0.0,/013.O3/047243,8:89,3., 80.709,/, 547 E3/:,8 0850.,,/,8 6:0 34 .43/:.948/0 8,/, E3/:,8 03/4.73,8  6:0 08 97,3829/, 547 ;J, 8,3:J30, 5,7, 70,,7 010.948 0850.J1.48 03 .F:,8 5079030.03908 ,90/48 ,0,/48 , 0,8  , 5,,-7,47243, 574;030 /0 704 ,0336:0831., 543070324;20394    ,8 !# 
47243,8 843 80.709,/,8 547 , E3/:, 03/4.73, ,., , .7.:,.O3 8,3:J30,  843 ,97,5,/,8 547 0 O7,34 -,3.4  !47 4 .423  089,8 570
47243,890303:3,,.9;/,/-4O.,2:-,,,0,7,O7,34-,3.4 843 .43;079/,80347243,8,.9;,8 ,20472,307,/0/08.7-7,:3,47243,08 039F72348 /0, ,..O3 6:0 574/:.0  &3, 47243, 08 03 ,..O3  24/1.,.O3 /0,,.9;/,/209,-O.,/0,8.F:,8    :,6:07 ,907,.O3 /0 J6:/4 097,.0:,7 08 :3, 80N, 5,7, 0 88902, 03/4.734 .:,1:3.O308,/02,3903070890J6:/4,:3,.4389,39054720/4 /0 0 97,3854790 307;484 4 8,3:J304  ,8J 089,-0.07 :3, J392, .42:3.,.O3 03970,8.F:,8    88902,03/4.73408:388902,/0.43974 .4249, .4389,/0  89J2:48,;,7,-0/088902, !4740307, 48089J2:48843.,2-48 /0.43.0397,.O3/08:89,3.,8 0254,:20394/0:.48,03,8,370   $03847,:3,5,790/088902,03/4.7346:09030,.,5,./,//070897,7 0089J2:4 0254F:,809,/0!E3.70,8   #085:089, 0.,3824 547 0 .:, 0 O7,34 803847 .439089, , 089J2:4  0254574/:..O3/038:3, ,.:,,:2039,7E,,97,..O3/0:.48,547  

E72,.480250,/4803,83.743,.O3/0.04$  

0 28.:4  547 4 9,394 0 3;0 8,3:J304 /823:7E  4 6:0 ,.9:,7E .424 70974,2039,.O384-70,38:3,5,7,.077,70.J7.:4/088902,  #0974,2039,.O3  20.,3824 /0 70974,2039,.O3 08 0250,/4 547 0 88902, 03/4.734 5,7, 089,-0.078:,:94.43974 89039548/070974,2039,.O3 !489;,,,:2039,7,.43.0397,.O3/0:3,47243, ,:2039,,.43.0397,.O3 /0497,47243, 89008020.,3824203480250,/4547088902,03/4.734 70574/:.9;4      

0,9;,  ,:2039,7 , .43.0397,.O3 /0 :3, 47243,  /823:0 , .43.0397,.O3 /0 497,  890 08 0 20.,3824 6:0 2E8 80 0250, 03 , 1844J, 03/4.73,70574/:.9;,     

E72,.480250,/4803,83.743,.O3/0.04$  

43974.3.O3/0.8/0O7.  0.9.9.7340307.F:.447/3.3.0397..0594708/0.0:..43 .8. 31472..O3/0.9.../.5.8 .34870.5.8 .08  574.7.734 08 :3 88902.0:3..030O7. 6:0 /0-03 70../48 E3/:..484  0 47243.8.86:097.  4 88902. .8  .-0.8 573.5.8   .8 .43974  0 88902.9.48/0..47/03/080.3./4-03/1:3/0.8 547 /48 88902.70. .9.547 .8 /.8 8:89..3..../4 547 . 03/4.././ /0 1:3.. 47243..547 0 94770390 8.434./.F:.-/..3.8039.89.8  8948 O7./.E3/:.03/4.88:0038078070.O3-07./.5../4803..2-4 03 0 20/4 390734 08 /090.08 843 8070.-. 5:0/0 8:54307 .3838:570803. 39038/.8   70 0 97.20390 . 0 3-0 .348 -. E3/:.../.:0754 /0 48 .348 6:0 70..:.O3 /0 0897:.2.8  3 0890 .7 48 O7. 03/4.803O7.70.  574/:.847243.O3/0./48 O7.9:7.743.708:49748. /0 .8 6:J2.4308 6:J2.8    .4308 /0 .70.O35. 97.84  .370 03506:0N..... .3/4 ..8    88902. 573.3 84-70 48 O7.  $!% $#$ #   #!# &%'   88902. 307.48 089E3 70:.70.-030342-70/030:7447243..-0 80N.3.847243.9.370 6:0.O3 70.370    . .08 80 .-.83.8.4308 70574/:.8 202-7..47/08 .847243..348.43.344. /0 :3.8:89.08 /42F89.8 6:05:0/0/013780. 80 70.184O.94870574/:.././.-47.32.43.80.O3  .348  /03423.47243.  .7085:089.3.3:0.70947..:.-O.078.O3  #0.6:08070. 47243..8.038./090..31472.8 47243.F:./.07J.8..8 6:0 34 .08 /0 ..80797..39/.3829020/.8547..70.8. 47243.48  574/:.2-403020/4 390734     .O3/047243.734    3 0307.8   E72.8 1:3.F:.385479.7:5.03 7085:089.8 . 08903.J.3854790 /0 8:89..3.8  209.8 70.08.F8 /0 .3480850.4 46:0574/:.8 1:3..7.3:J304 .F:.47243.8 547 30:743.3908:89.850.04$   ./48.8 03 .. 80.03 089.424:3. 7085:089.0.480250.2.43 ./0.8. . 0 88902. 80.

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

:..88902..480250.348-.O3430:7447243.O3 48.2-0390 090734  547 00254  .:.7.08 30:74:24708  .24 #05708039.9:7.8    549E./48 547 0 20/4 .  850.O3 3/:../. /0 .7 5./4803. 03..390770..5479.79.7.907J89. 2. .7E3 547 .34820.0  574/:..08.5./0345O188 0890 :3.9.549E../48/0.79.4308 30:743./.948/080.430..24  .743.04$   .O3  0.8 03/4. .:.9..20390.0594708 548003 :3.:.8..74  /090723.07 48 O7.73. .74 089.43.8:0897:. 089.03/70.382486:05.:..     E72..7.0880:-. E3/:.7 /03423.8 80.:../  :3././4/070.0 03970.390 /0 ./48    3970 0 549E.430O3 . 20/.03 31:03. 08  83 02-.390 03 .303 894800./ 48 70. 4.9:7.3.01E.48 6:0 80 .O3   $.480348O7. 8: .13/.7E3 0 2038.507297E6:08:89.81:3. . 03 .3-E8.8/0:370.24  .  . 03903/07 48 574.  $0 03.7. .79. 0:...20390 547 0549E..  ...J1../.390/0/84.. -./..9.8.:0397.24.048-.3908:8574/:.4389.9. .0848 70574/:.:. .9.  08 30.08. 30:745O188  .08 ..24 5418. ..8.89.:. .7.8 6:0  ..48   13/./4 547 .5480070././.-/.7E347243./4 547 :3 506:0NJ824 547..8.85470549E.0.5../0345O188835.  4 .43974307.74 0.83.039.907.3..8 E3/:.4308 80 010. 4.3. 1:3.-0..4389.70..47243.:.1.. . .0 /0 .9.O3 70574/:../890:33207429.530.7 .0594708      # $! %$$& %#   !.0594747243.70.70.8 -07.O35071F7./ 70574/:.303089.O3/0./.484    89.8 .0594708 0850..9.43899:/4 547 3.5.

/.43. 5479../0./4 /0 8:89.O3 995. 0 549E...  089E3 70:.8 547 :3 88902.3.. 5740890743..8 .O347243.5. 70574/:.74  . .8J  70974.3907470549E.79. 03 0 6:0 5.O3 /0 43/.479./0! %&'#$% #0:...8 80:.24     .-0.424 0 0897.8 ./08.F3/480  .20390  0890 88902././.8 47243./0345O188  089..2039.08 102033. ..390. 5O188.O3088020. 507290 1:4 7097O7.248:70:.. 574/:. 494942.O3 /0 .3 0 4.79./4   .

.

 5:. ..

8*0/:.

-44.

-4 .

92.

..04$   .743./4803.5479.   92    E72..O3/0.480250.83../.

 ./80:...  20/.:.7.8O3..8 5.45480025479.084 4. :903.43974.8.5.4 5704.039748 0..890303.43 -.43.46:008.8 47243./47.83.9474 /0 .4308 70574/:.439744007. 6:0 08 30.9.390 :3. 4.04.20390 25479.4.9.94 /70.:. .8 9.O3/0.:.20394/0.48 573.8 .7 01:3. 3.:.E7. 02-7.8 5.3908.070-7.  03943.424102033.43 0 574.0/08/0/48/10703908.0 -.03974/0..3#80:9.9474  3 .  .390 $   E72.O3/0.9.:257 .81.1:3.:257 .3908  .8.847243./497453.439749O3.O3 4 5./043. 0 3/0503/039020390 547 :0723  $.:.-07.907.8/4843..3...8 5418./03097.948 -4O.20390 .743.079./497453.08.8 1:3./4803..574-.4 49748    31472.:.947 /0/08.390   574/:./48:010... . ..5..94 84-70 . 1:3.0 .-07.O3573.8J .947/0.9./.47243.:94708 8:07036:05:0/0903071:3.9474 302..    .430825479. 03   0.947.20394/0 6:J890814..74 0 3.:36:0 .:-079..3#./497453.0848/070.:3.8003 8:8 010.47243.O3   14J.3942. 3# .8  ./. -07.390    014J.5F:9.2-48 .38/4 .08  573.8 . .04$   .3./.O3 3/:.:.20390 25479.3/4574. .480250.8:342-70 089.8 3#  08./0345418..O3 70574/:.424:33/:..059.039749O3.  .9.708        # $! $#$ .390 $    890.74  .843     %# !$ 42443/.43974 5704.43.O0!7024O-0 4248:342-7043/.039748 843 184O. ..4 8O40.:40892:.424 807E :.40 /0 ..3.5./.7 03.7.1:3....774414./00892:.0 .8 282.7.:903...:4 0892:.08 03 47243. /0 43.:348.854187. /0 .8 6:0 90303 :3 010. 82:9E30.

/.   547 8: .7744 907.74 /0 14J.8 5059J/.":J2.8 /03423.847243.390/0.E7.7.8 8:- :3/.F:.8  089E3 . $      897:.O3 0892:./08 ..9:7.:4 4.394.424.. 89.8J..390789.57424947.8843..$ ..8 %.43899:/48 547 /48 . /0 /08./03..4   ..424070894/0 ..457490J3.8 /0345418..8 47243.

9.9...5074 .8 709030 8: .  Y   /84.780.42-3. /0 0.3 . ./-4O./.70..780  33:3..

70947.4..9.8483.5.20394 14. Y .9474 /0 43.0850./80.948  80.8 ./48E. -07.7 13. /0 ..8 .390 /0 .7.8 43.:.:. :3 :2-7. .O3 /0 5.8088:./ .085:08946:008/1J.  E72.O3  /08.:0754 904  80.$:2.3.20394 14./08 .:2039.83./. .    302.948/0.8 574/:.O3 25479.8. 0897:.O3 /0 4.7./. /0 8: /07.80850./05740890743.. 4.3/4..43903/403E.    4207.423 .8 47243..O3/0./4  ..424 8:- :3/.1472.. 47243.8/4548-05705.4.39/.89../07.70.7744 /0 .. 80.8J.   .3 03 32074  48 0897O0348 843 574/:.0:.9.480250.20390089035705.7-4/7.547.:.6:0 089./48 03 .  :2.20/./497O5./497453..:03.3.70.7..0. -4./08 /0 $  ./:7. 4.079./0345O188  &3.7  2.O3 /00897O0348  4.:3485.00.843.84-70. 547 089J2:4 /0 3./.8 /0 14J././/0 .4 !# 4..8 506:0N.F:..3.4314720 ..4308 3 .708 089074/4F3. 06:3. 80 010..O380574/:.  .20390 .8 -E8. .39/..4207. 5749007 . .  . /0 .O3/090894890743../0497.20390   .70.04$   .3.0892:.../03. .O3 /0.$9030. 47243.:.0.:.08/0..8/0547...3./00/  .7./4803.      :3.. 6:0 70974.03  /0 2. 8:89.3903/:.O3 03 0 J. 6:0 ..20390 34 .03908 .5:71.. 02-7..9..8 /0 .:2039./497453..3./497453..43085:7. 5489. 8: .70..:4 .  .9:7.4 ..3..48 /0   84-70 94/4 $  !489074720390 .4250443.008 9O3.430820348/013/.4:903.2039.743.. 547. 94/.8 .:07549048:.9.574/:....307.8 .1.70.O3 /0 5740890743.

94770. 574/:./03..39434/497O5.3 /08..4  03 .3..4308/0089.:47243.3./02E8 /0 089.8 0850.424 :3.08 80 39077:2503800892:./4.94F3088  9030 . 47243.48 203897:.O3/00897O034857490J3..4.O3030890. 47243.424 ..947 -07. ... 0892:..83..8   .32... 8:09.037:548  #0574/:.  E72. 47243.3.47243.430883F7. 472..7 0897:.085072.8./.. .:-0794 :3 8332074 /0 1:3.O3/0.9:7.842.974948   ..947 3-/47 549.4      897:.20394   6:-74/01:/4800.:3.. 80.74 039F723480307.9:7./4803.8 ..254 800.6:J2.9.43974.4308 3 .:. 8:89.008/0089..08.O3E...04$    . 47243.80.. 6:0 3/:.. 574.70. . /0 $0794  .:3.7E 5. 1:0 /08.O3 /0-/4.. .F:.438/07.:2039403483.43089074/08  $0 .93.:36:0 0890 0..E2.7.O1:3./47  089. :90497O5../48 54800:35084240.:-079. ..748    :3.547. 03  547 00254  0 $J3/7420 2034770.94/F72./0. .O3/0.20390. 03 .9O0348 5.93.089.424:3.430884-700897:./.90./0./.97.. ..234E. 547 :3 1.480250..574..7E .438/07.47243.08 .81. ..48.039.424 :3.9497453.9:7.  0.70.. .2-48 /0 :3 1.3/7O0348 !       !# % 3. .078. 4314720.43974./4 . .20394.743.48 03 . 2:07  03 /43/0 48 . 03 .08  ..70.:./47..O3  !7424.20390  089.4 6:0 80 0.385479.08 /42F89.  ..  $3 02-.4308  89.7/0 82:82..

.20390 25479.9497453. %  574/:.8 47243. 1:0743 .8 57207.394  843 0803.70574/:./.943/70.847243.-4824/0.3908030209.  0892:.0. 94.70.3.7-4/7.4.4/08  89..3908 03 0 /08.8 82:9E30.3908030 574.20394/094/48 4890/48.9:7.20390 5.86:080/08.9403../47.84-700209.4./  089.86:080/03423. 80. 0892:.084/05.390 /0 ..70.%0..330:74183. %$  0892:.8 70:. 03006:-74482O9.770.8 47243.9.  547 4 9.8. E3/:.974/08  89.7  .43 57490J3. ./.:-720394  3 70.:.  $43 574/:.08 3/70. .4 /02E8 .8 57490.O59.O3  -07.  .8 /0 0897:./0.O3  $43 0850.0 .4250430:74183.03.70.2...948 J5/4857490J3./.  974/497433.4/082307.479..479848432:25479. 47243. 80. . 97497453....20390 .20390 .86:090303:3010.O3/0:. .8 . ..203944842.-4824/0.8457083.4790..-4824 -.8/48.47243. 30:745O188 84.0397.-O0!7024O-0547 0890 /08.:/70.9./703..8  .8 . 547 .O3 /0 9743.048 8:57.808/0089074/0884325479.8 547 0 549E.8 843 574/:.48. 70574/:.3 0 209. .:.4  5.:-70743 3 :'30.  %#$ # $ ! $#$ 8903497.O3 ..7.7.24 03 48 3.70.8 47243.794       %  .479.7744/01094    .

4308 3 704  94.O3/0.7-0 :3. 3.04$   .7.      :3...4397.O3/0.8.2:8./4803. 831.3.9:7.3...494.84 /02420974   E72. 030890.743.570 47243.20394 7E5/4  4 6:0 /08...80 5:0/0./0.3.43086:008...83.494.480250. /0 8:8 1:3.:.438/07.

.  4.784-700..39080.1020334 08:3./0345O188 494942.5../48 .4397. 84-70 .2.8 24590.3.3 .43/.:.O3 995.3907.84.2-F3574/:.43/...944/0./.734 .2.7. 0.0.94039.430897O0348  97.O347243. 9:-:./..0 08 .430808.8:.O35.39.037 03097..20394 3/:. ..43 0 ..9.9.O3  .:../0.08 6:0 74/0..9454746:054/7J..5708038-./08:81:3.894/01079. .43../.2.494. 547 5708O3 84-70 0 .5O188.6:0.908 ...5:0/.02-7.7 /0 ..8 ....7./0! %&'#$% #0:. 0 88902./:.0 9J5..O3 /0 494.43/. . E3/:.:40085072..O3/04.9.044 2.3.3854790/0O.F:. .8547.74  .3907474. 089J2:48 .70574/:.044 ./0 ..J/... 94..0 . -07.3/48:..O3  .3.20394 4 0 47/0N4 0890 . .9:.J/.08 4 9E..8574/:.400254/07010430:7403/4.43.43/:.O3.7. 0.      47243.843.

.

. 5:. .

8*0/:.

-44.

-4 .

92.

..O3/0.5479.83./4803../.743.   92  E72..04$   .480250.

-0.439. .5.08 6:0 5.08 80. /0 90.02-7..74 :04 03943./.20390  8: 1:3..8547.8 20..03/./  547 4 6:0 0 .8.0..8.79.80749433.94.:E /0 08948 1. F54.4 /0 .94708!30.:3.4 089E370:.307.E2.F33.:4807E077E9.390 03 .9:. 80 473.:.9.08  .088.70574/:.8 47243.054720/4/0307.349433.O3 ..3/4 80 089. 70:..4870./000549./.94 184O.4 5418. 8 9.9.424..0 ....2-039.530..O3    :3..08 /...O347243.4203.303.08  808.3 03 .8 O592.9:7.08 089.08 39F723480307./.438/07.7.390 08 .424:320.0/.0848 70574/:..4:9.424/0 2.83.27.743.9.08..4 708543/0..5. 8 O3.8 530. 5:-079.8 .434..-06:08:. 20/. 39F723480307.480250.8 E72.4 /0 /03./823:. /0 2.0..48  9./48        # $ ! $#$  # $ $  . .4  8 2: 25479..424:3./.5.  4 80 8./.7  47/03.9073...530.-0.03...7449089J.424 .04....394/0.O3 30:740590.7.3./.574/:..../497O5.574..0076:0483..9.43/.. .43507J4/48/0.078.8 5.400..:348 574.48.424 :3.O3 /0 ..88:89.3.-0 0.9.N4 03 6:0 ..4308 70574/:.  &! 89.0780:3.3824/0.4O59./:7003/4. 0.2. E3/:.8.O3/0.73.4308 30307.34089.20390 ./0574/:.308974  894 8005. 5708039./4803. 574/:..8574/:.3943.  #0574/:.803.-0.6:0 ./  .:348 34 70574/:.847243.7 03970497.3.2-480314945074/4    ..O3/0..20394 /0 010..89.O3/043.O3 /0 089.8.8 47243.308974 03 0850.4308 20/4....20390 .0./497453.E3/:.94708 843 .3. .8 .4300907474089.O3 2E8 25479. /0 .O3./.574/:.04$    .F1.08 .3 .4..O3 /047243.7 574.08 . . .08 .203948808:..

//047243.34507/74103.0-07..9.8 .8 4 .8345418.E7.07E8:010.. 8: . 2.8/0.089..7..08 843 30.334 .:. 014./. 007./4 .3824  48 0897O0348 843 706:07/48 5. -70 ./4   .O357E... 6:0 547 20/4 /0 .     47243..O3.8 089074/08  8948 .7.. 807 574/:../.  .574/:...9403.430858.74  03 .-706:0.48 03 0 05904 .7.4089074    974 .2-F3 843 7085438.850.70.4O.8 57490J3.  03 0307.0 3..08.423 ..7.94 25479..2..47 .48 90303 :3 3.7 5.-08 /0 .0 80 /07.3/4  48 0897O0348 9.:./4 .9./.94 &3.8 48 5749003 /0 34 807 /0897:/48 547 0 J.3..O3.:.  .3 .. 8: .7 03 0 03/420974 :90734  .O3/0./48  .030 /0 .3:J304 03 1472.480250. 03903/07 48 29508010.:.90.390 08 6:0 48 089074/08  ./08 /0 5740890743./030 . 570303443.3...43032074/0 70.O3 /0 48 089074/08 089074/4F3088  574.4.05947080850.:.43 0897O0348 0./:7./. .7..030O7.39/.7.9481.948 184O. 843 47243. .3 ..3824  5:0/0 807. .94 5:0/0 807 3/:. O3.743.83.//00897O03488.04 6:J2..803..20347.74  .39/./.3 .  0 94/48 48 089074/08  48 0897O0348 90303 .03/0034720:9/.:.8 506:0N. .8 4 9089.485.20390 83 02-.F:.02-7.. 80 /090.43:./4803.7.  897O0348 :.94 0894089E0370.J1.48 03 0 47..3/:..3900.02-7..8  E72.J1.397034   574.40897. 57490J3.47243../07/48 .O3. 3 0307.72. 47243..:0397./08:57490J3.31089. .8 0850.3. .9.7. 8030.5.7:3010.2-48 894O.8 47243.39/.3:48.084 /0 1472.8/008974    890 010.:8.944J..8574/:.425:08948 5J/./ /0 010.48 -4O..20394 /0 05904 . /0 .8 574/:. 48 . .4 5039.:3.8 03 .90305740890743.9.7..8 2.:05.7/0574/:.39073.04$   ...3 03 0 94770390 8.39/. .574/:..8 0850.0 70:..486:0903038:25.7.4    .34-./..32.708 03 0 70894 /0 47.  0894 08  80 03.20390  $3 02-.4 .4O.

5.8 4.008 /0 5740890743.N48 /085:F8   /10703. 83F7.3.. .86:03. .7 574/:.. 70:.434.08 .80850.4308 :9073.3O89./48 0.:07549041:3.7.39/.3.83.9.948/05740890743.3/3.:. 47243.  9748010. .89.2-F3 08 30.7 .8 47243..O3   E72.3.7 48 010.4308../70 .570.O3 /0 .8  . 5740890743.7:3..8  54903./0.5.2.O3  .... 6:0 80 5:0/03 03.43974 /0 .O3 /0 .7.7.948/0480897O03480370.O3      !740890743.-0 /0 70.70. 3:97.8 . 2. ./.04$   ..903/03.  :.7.:-7O089.8 5418./08 03. 1:0 /090723.08 ...3/08.O3/0.O3/0.8 /0 6:0 5:0/03 4.948/0.. 089.:.4397.:36:0 8: 0897:.8/0..  .743.88:89.83.-0 /0 . ..8 E3/:./4803.O33.O3 80 :9..43. . 089.3/:.8 . 80.../10703908 09. .      !7489. 3-0 .3908 /0 25.:3.3/3.8 03 2420974 /:7. 807 0 574/:.548/0.08.20394 03/4. 57489.4/0/.2.O3 ./0.70../ /0 .480250...3-7008974.... 2.70897O0348037.424 57:0-.790 /0 .843.3:48.20394 /0 88902.O3 /0 02-7O3 .390 0 574.O3  .9:7.43/:.3/3.2..3:903.34.47J. 4.7.0397.O3    483.794  70.7. 0.. . 4 89O97410  8:89.08 . 5740890743. 9..  57489.4397.43 48 0897O0348 03 ..848. 6:0 507290 .20390038:894/0574/:.948 ..20394/005904..:03..8 3 '43:07/08.4308 70574/:..9./02E8  08 7085438.2039003080203:2.. /0 807 7085438.34  .7 03: 8332074/0 90/48 03 . 494.E8.70574/:. 2..9.709.O3.7.O3 /0 06:34  8 547 0894 6:0 .F:.4 0897.20390 .:030.2.8 /0 .438/07.94 .039020390  0890 7.573.05.8 03/42097. 089. 5740890743.3 47243.39..7/0574/:.O3 547 5.7 /09074E3/:.8  0892:.008.948 /0 .780 . 03 0 ..... 08 /0 034720 25479. /:7.E3/:.948 3. .390 . 5740890743./03..40897.43. /0 . 2.3.8 1:3.....43974.3 0. 5. 089. :9073.4/0089.8 !  80 .7.   .. -07.9..734 /0 .O3 /0 47243.084 /0 5./048.-/. /0 574/:.. 6:J2.

084870574/:..70.8 843209./480E./4.-4.3.8! 80 209.4..O38./487.7.8/0E./.-4.8!843/07.0303 03 3:20748.0848 184O.9474  .43..8 57489.3900348574.6:/O3./.848348.5025479.:.9:7.8J.48  . 6:0 /0949.  70857.20390 $0.8 3907./.4240349748 574.8 1:3.4308  .8 2: 7E5/.438/07. . 5O88 80./0.8 8:89.43:38445.3:J30.424 843 0 1:3.424 843 5708O3 8.4080 570.9..3/3.!.8 /07..48 ..20394 703./.8!6:090303:35.89.3.84547485:24308   .O3E897.3:J30.:7847/0..

:0754904 .. .3/:.79488/0.86:0.-4794 5.3 54700254 03..!.O3/0 ..9.! 843 8:89.3.

4/06:0.07.7.8489074 4.03.F:.2:0790 /0.O3/0.84.:0754 904 .9.547894870..   425903/4..7.3824/0.059470803.8J39088/05740890743.08574/:.E7./020. 13.43897. /0897:..88    !47.890.../.!.O3 /0 574/:.0309074 %030..89047J.05947085..O3/0089. /0 /08974  8903 .:0754904   0897:03/4894870.307.7 .8...48574/:.03/486:02.. 1:3./70.  0.43.O3 /0 .8   39071703/4/02.

E7..34547.8889F2... :9073.04$   .42574-.84/0.....0303 03 0890 97. 0850.0...3./4803. . 80 .9474 06:34 -4..3908  3 . 548... 030 ../.480250..854790 34 80 03.42574-.6:0030.:0397../49.03.438/07.424..74.704.-47. 903/7E6:080:7.:.2-4 .J.      E72.J.547 /10703908 . 2..07/.743.54749.424 03 0 ..34 80.4.J.:320.  .7907. 3.307.E7.8!574/:.848 6:0 3907. .889F2...7E0.32.947:904J9. /0 089..41:0.08/0 .80.:9048880574/:.344.!:9073.20390  48 .8 803 ../403...3.0  3 7:2. ! :9073..84 /0 48 7:2..3824/1070390    .O3/0..7.83.3....3824 /0 .3 03 J392.4.  .0:.O34.34 .O3  .39490.4397. 6:0  24714O..:0754904547:3..J.3.3908  0890 :3 20. 4.7.394.J.85.8039074..4770390 03970 .8.334 1034 :2.01.

:.479.8805:0/0 203.2-F3 /0503/0390 /0 48 .82:8.708 80 ../..32...08  E25:.07 .880:9.8 82.8 1:3./.32:. -/4  08 9.3 574/:.3/7O0348   573.1:3./..48 48 . 80 03. 570107039020390 ..32. 1.08 1:3.08J.847243.4308 03 0 47.0847.7.4:.424 .2.:0397.9./047243.20394 80:..5..  48 . .434.7..803.47.O3 /0 .08  0 /09089-08974 08 :3 00254 /0 :3 573.3/7O0348 843 574/:.3824  48 ...94 /0 200308974  424574/:.748 .83.480250./48 574089E0348  ..89.:0754  .:0397.24F.20394/007.08 843 0892:.-0.:.3 ..   3970 8:8 573.424 48 089074/08.424 5740890743.   47243.078.. 70.8 547 .3.5..8 8023.9.8839F9.6:08: ./23897..O3/008974. 90894890743.../. .8 /0 0/ /0 9089J.708        # $$%%$ .20390 547 .4  0 504  09.O3/054700254 :3F8907.:4  . .08 5742:0.8 6:0 .394 8: 54903.20394 /0 48 .:.43.3.4.3.70./4 8:89.  547 9.3/3.4240089.2-F3 90303 010.83.09.:2039.  !47 20/4 /0 88902. 184O.:..8 E3/:.:.:3.4245742494708/0.0890302:54.425:089486:0.72././48 573.847243.743.7.54 6:0 ..4O.080348.70.082:..8J .O3  .7.3/7O0348 . 085072. .:. .08 80.83.43. 70903.0 .8 ...403574/:.4308 80 03.:3/.457090J.4  48 .O3 /0 .03 ../02E808903/. 8: 90254 /0 .08  57O89.3/7O0348 843 7085438.8 -:-4:7097.4  80 08 .4757489034     E72.5./4803.9.948 .43974/0.70.-0.9.43 /.4.7.. .20394  80.O3.424 547 00254 80 9030 0 .9486:0.9..3 .8574/:..70.-08 /0 57424./.  0 .42457489.F:.90708 80:./.76:J. 0 089.80302.04$   .431:7. 47243.07848.3/7O0348 9..81-7.903.8 .  E3/:.:.O370574/:.8 .O30O03.O3/0.884.4 8903/....9:7.425479. /0 048 08 .424 843 . /0 2.42448089074/08 3.20394 83.-4.078.8 ../0:3 089074/0  ..9.O3/0397O034.303207474847/0.94F3088  0 .743.8345418..9:7..8345418.08 08/005:394/0 .

 570N0  .3 /090.08  03 0 :2. 6:0 /.3.2E8 25479. 574.03 .9O03485. 2..:03.O3/0.7 ...83..O34. 5:0/0 :9.90734 48..03.8 0850.7..4703. 5747.4743/02:07089.  . . 47243.7.:3/.9497414-.797/0/J.7.85./4803./45.0803/42097.43..8 80 1472.E7.4803..  /0 ./.8 .43. !$  48 .O3573.O3 03 97.7.04.J/. 0 1094 5.  .4207....70...   8 83909.:3..1:0390.843.7.08 03/42097./03003/4209742.097.703.8 97414-E89.390/0 80.574.:.8/090/4  E72.7.4/0089...780 5.039.8 .3 .:./497453.90301:3. 547 ..08.E.  4.08 3..83.:.O36:J2./497453..8 0897:.:8.8 80 ..O3 03 .390 5.3F897.2039414.   !74/:.F:.9403485.894 /0 . 5. 48  /J.9.:.3O89.3810703.47O3...9:7.424 ..:07548 904880. 903 7E5/4 ..20394/06:89084.070.039..93.2039414.!$1.. ./..3 .780 0 574/:. :9.570N..72.08801472.438/07.. 2:07 089../0.748    . !$ .8 /0 25../4 03 0 :2./497453./497453.  90303 1:3.9..48 08 2: 25479../.4.039.. /0 02-7430857424.748    43..5. 80N.04$   .390307 .847243. 0 /J.:.8 0850.34 8: /090. 03 .703.0:.797 /0 .7. .  89./08:074/00:.39048. 5.O3570/423.F:..39.32.-7.9./08:074/00:.3.8 .390  5:0/0 807 /090.    # $!%#$ .70.8 47243. 0 /.390/0$20348/0   $0 .94  80 .48      43./...08 /0 9074 /0 06:34 80.4 570.82./008.743.5.570N.3 089.4.:9..0./497453.039.:.203909030:3.47O3./4 5./. 4./..:..2..842.8 /0 8:5074.9497453. 089O3  /:7.748 89.:2.:.E.8 /0 83.709.480250.4O.34  .O3 547 20/4 32:34O. 843097... 43.89.O3      .

8:92.77442././47..084/0085072.O3/0./403...70..3/7O0348  8 574/:.030.. 90894890743.3/7O0348  573. .36:00892:.307.8:.430880010. /08.8.:.8 /0 2.3/02.08 /0 0/  574/:.39./048085072.83.809.:0397.. /0 089074/08  0  .8 .9470574/:.5.  4-:3.O3 80 03.38:3../.:0397..7.0790 .8 6:0 :3.48..  0892:..39/.7703.2.08/0489089J.3.7.848   /823:. 03 //7490894890743.:8.O3.F:..8 80:.8 . . 43.90734     # $&   549E..80 /0 089074/08 .0:. 03 0 70.:20394/0. .8 1:3. 03 0 .:3/.03.945.  47243.8.390747 ..8./497453.79203942.43.0.:.08 80..4790.8/0.085072.43:3.4308 /0 48 ./48 .3/7O03488003.5.-700397.O3/0E. 070894089. 08 8070.8. 3# 089.:48 .   . 03 0 924 97208970  8:8 573./08. 03 48 9:-:48 8023J10748  03 /43/0 3907./70/:.030030574.8:57.O3/0.425..:34  .385479.5.4304F3088   $43. 4-:3.:0397.390320394/0.00892:.7744 /0 ..8 390789. /0089074/08574/:.0 .. .47 .9. 032./4803.3/7O034 08 . 90894890743.5./48547. 90894890743. 03 /43/0 /.7.944/0803005/J/24     E72.385479.9403088 57443.:.. 6:0 :04 .O3 8.743..5..  /0 .05947  3970 .24 8070.  89..8.8 -. 47243.039..0 ./47.4. /0 :3.03. $097.8390789.8J3908857490.4308843    .4  03 . . 90894890743. 97.7.9.20390 90894890743.9403088    ../487.907J89.1.:3/.74  $: 2. -07.80.. 4703 .3908003.081:3./.. .82.370547 :3.0:. .04$   ...079/4 03 .3:J30.480250.O3/0$/0. 5079030.43.   24.3.0397.947   2..5O188.7.

8 E3/:.9.O347243.08 .880:.20394 80:. .20394  0 /08.9.2.8 E3/:.08.70947.7.390320394/0./0.880-. .7744  .!742:0.7.3824  80 .084748 .0880.94/0107039048039. 2.8 .43974..036:0..2-F36:0.:3/. 6:0 3.  .4:7097.:0 .43/:./ 57490..348 80:./4 547 48 0897O0348 3/:..4  .708  .907J89.8     494942./4 9..03 0 .:....080907348    2..:2039./0! %&'#$% #0:.8./ 80./.80.:.09.  4 -/4 /0 2.03 :3. 03.8 57O89. ..08 ..9.3.N4/0../.0. /0 48 O7.-O.. 94/4 0 47.8E3/:.70..4397.8.O3 995./.424 .. 70574/:.425479.4 089E3 .

.

 5:. ..

8*0/:.

-44.

-4 .

92.

5479.04$   .O3/0.../4803.   92    E72..83..480250.743./.

6:072..:.74    ..04$   .5.. 70.907.09.7020394 14.-7.0 .80   E72...8..9470574/:.8:82E2.:348.9:7.:./.34089.008/047243. 89.32420394/:7. .4 03.307.03..08 089.431:8430803.8 5489074708 ./:7.:./../.2.5074/./80.748/J...    8974 089..20390  47.2-48 4. 80 3.O3 80 574/:..7 570. 0850../03974/033:3.08974 089.9.70394/.059.9.9.43 . ..907./.7. 09.08/42F89./..808/0.  03.  . /0 3. 09....8 89..4.4. 08974 /0 . 807E .    308974 3 0850.8    09./0.O3/0 ... 80 .40897.80850./ /0 .O3/0.848  574/:.... 503.39074790723.0 3. 70.34203. 1:3.80.O3  90723..43 .2-48030. 547 .48.  .:07/4 .03..3./.:0754 904  0 .059.39074734 805:0/0...8 089./J.0 .43./02.../0.././ /0 00 549E.70.390 . .7 0 .09.85.40897./80:. 09.:0754 9048:503./ 3497.8..1:3.54.7...1:0097.9:7.3900507J4/4/070708O3 /0.907..:77032:. 9./..:0754904    08974 89.:.709.34203../0/10703902.480250..307./.43. 7...:.:0754904/0.5. 4203..:075402477E.5.3..5. 08. 03..7J...4 .9:7.408-7:8.7/.08. 8J 03../..947 037085:089.8 /085:F8 /0 13. 4.. 09. 547 :3 3././ 80:.  ... 08948 ./4803. .059. 80 .   !7408974 89.7.80850.6:0 2E8800250.9:7. ..02-7.O3.83.5.5.. 34203.1.08  F89.743.39/... 80 .0:.!%&  $%#$#     43090254 4.:7703.5./.8 3:3. 4.5. 089./80:..7.5742./4 0 08974   5074/4 /0  47.907.8  0 . /8939483.245O188 4.5.08 54700254 3 . 547 . 09. 340397.4897.780./08/05740890743.

743.:07/4 .:.9:7./80:.80 14.80 90.059. .570803901.40897.E7.059..8    E72.-.08974  /08974 .  0 08974  0 209./4803.:0 57408974  08974 .808  .  ":0 3.9:7.   08974 470.O3   .04$   .8./4.9..425479. .83..:0 209.7  ":0 3./....43 .  %. 4.40897. 0. .030850...:.5708039.48/034203.08974 089E3 8:5075:08948    9073.89.2039480:./.89.  .0 .480250./. 9./.0/42F89..5.808  8974 #0.8/0./403.:0754 904  .40897.9.O3/0. 34203. /0 .8 /J./0../.. 0 2420394 /0 . 0.8... 70708O3 /0 .1.03.9./80:.40897. .

438/07.6:0/04./02439....-403:3507J4/4.O3 /0 089748 $302-.424 9F./4 /0 ...780708:9. F54.20394 03F9.05947. 6:0 /0 340897.42402.32.7 .325479..8  .780 .38023.. /0 574/:. ./48  5F7//.394 .O3/048089748 /09.03908 !.7.34 /0 .08.480250./..32./4757E.903.9.... 843 48 5747. 2.039.424/03.0347/. 08 .. 1.3.32.34 /0 4-7.O3 /0 48 . 507297E /80N.:3/.385.390 00.35:.2.43974 /0 08974 .38023..7.43083:97.:3 2047.47./48 /01.8/7/./0:332074 -.2..6:07 0549. 03 6:0 80 03.8 .-0 8O4 03 .7 7:548 424F3048 03 .8 /0 2.89.848 .4  1E.9..08.3.O3  34 90307010..48 70574/:.. 9.745:0/035708039...8 .O3.307./0483.2..//02.O3 /0 .32.7  90307 :3 .8 03 .O3/0.8  5.O3/0.7J. . 57E.O3 .43974/0. .548-/.8/0.08 /43.2-F3 08 /0 7.4 0897.424 :3.. 9F..O3.8  70..8 /0 2:0790 /0 ..... 9F.42E8.390/0 02-74308  .:039703  &3 00254/0 .70:84/0.8 03 7:548 :3147208  !.2-48 .89. 6:0 507290 1472.:07/4 .7 .20394    3970.743. 4-0305747.6:0.../23897.9.7.40897.390...-08   E72..   3 3. :3 8:- 80. 282../70 03 :3 507J4/4 /090723.9.43/. ./4  3 .20390 ..007.9.039.. /0 089. 9.70..438/07..5708039.5.7..8 .32./4803../4  894 54/7J.203948 .7 6:0 089.8:507...857E. /0 025...743.48 507290 5747.8573.:.94880.9.08-0  :3 -:03 7..8 .4894 .3..4794  3 ...8 2E8/0.2.039. 46:0.791. /0574/:.40897.85:0/..  ..:. 83.4  03 :3 2420394 /.304 6:0 903.O3  $0 /0-0 .8 0549..32..3.9030:3.3 25479. /0.08 70574/:. .791..O3.43.9.04$   .8J.08   !07297.304/0 .0.8948 547 2..O3  089.. 507J4/4 /0 .20394 5:0/0 807 5747..089.4 F890/0-0807010.43974/008974089E3    ..8 /097.743.O3    3 574/:.48  03 -:03./4/048./47.32.2.3.5.3.8O32E808970.43 .43/:.08 /0-/.7.7:3-:0383.83.35:. /0 3.. . 80706:077J.8 6:0 5708039.9.7744 /0 7:548 424F3048/:7. /0 .1..:0390 /08.O3 .089.80 /0 .. 54/07 90307 02-7. 9F.780. /0 .4308 09038. 547507J4/48 57443.9.4397.43.74 5:0/030897 2:. F54.7483/080.5.0.394/08/005:394/0. /0 70/:.

 03 . . 08 .94708 -07.:0754904 4574.8  4.6:002300010.7 48 574089E0348 843 -.:0754 904  .4.9.3 48 0897O0348 494... .N48  .. 1:3.89.5.480250.425479..40897...34.4397.:. :8.0 .E2.83. 8: 8:- 80.08 5./0703.8 6:0 80 90303 ..3:/0 .7/./4 807 01.48 0897.7.43O2.3/48:70708O37E5/...43974 4 83.4  3-03/4 ..-. :90488    !..29./.7.743.9.:0390 .479. 3.73.9O034 84-70 48 10948  3 06:348  . 8:.49.08 7097.-.754720/4/0.3/3.:348 . ./0.7/.34 .3 ..04$   .7084..:36:080..4308 709.089.8/4. ./4 ..:3.08:354.08 574-02.:8.8 57489./4 .9.N48 80 :9.8 82.4574-02E9./0./0-4.47 25479./4.. /0 2.84 /0 ..  3 48 9248 ..4794 80 54/7E 4-90307 :308974 1F79  . /74.-:70 . 3.7./4803.4 /0-/4...O3 6:0 3:9.0 .29.7.O3/0.. 70708O3 /0 ..43 0 7084 /0574. 574. 03.4308 709.5. 29.425./48  4.803...40897.O3 /0 48 1.6:0:-4030207./4 009./.94 907.7.8.:03.7 ./4 88902. 70708O3 /0 .3 :9.43 2.03:.8 03 0 .4 0897..6:034 80 . 80.-.3..40897. 0 :84 /0 48 2F94/48 5.7    3 0 ./  ..32.94748 8:03908.0390  ..774414. 03 . /0-/4 .7 . 48 .1:3. 70.3./..203942E842034882. /024897../483. 902547.743.O3 /0 . 0 ./497453..32.03 2:.43..J808  085:F8 089E3 48 4./  80 ../.43974/0.O3/0089748 805:0/047.E7.84.47.0.84 /0 .843.:.:0754 904 80 .203900./.:.43974/0..08 . 0.48 . 3.08770:.848.8 08 548-0 574..3348 0 :84 /0 .2-F3.7 ..47 170. 03:.0.4.. 1079/.07/48 0.3/46:0. 6:0 ...943-9474030/08..9.43974 /0 ..348070.O303/4.O3/0.480897...O3     E72.32. -4..3.:.O3 2.O3 /0 8348 /0 08974  5074 .4.348  6:0 547 90307:3.  547 807 0 .70.4.743.3:.708   348.%0O7.5. 6:0 80 .:0754 904 83 .0.0 549.3 :9.:.48./4 48 574089E0348  48 ../4    48 573.2./4708/043.20390010. 70574/:.43 0 :84 /0 .:348 5.:0754904  4 .O3/0... 0850.3480:8../.547:3. 8: 089...:.54790307 010.43085489074708 03 507J4/4 ..89.

43974 1././4 -:0348 708:9.748.O3 030:.84 /0 . ....20390 ..743.. 3.4380. -.010.7.8  574089E0348 5.5.0734 .34.:0754 904 /0 .08 ...40897....3/:.. 08 0 0.. /0 807..03.88/0.3089. 3 0 ..O3/0. 6:0 ..7008974    48573.8 03 F54.3/3.8 80 ..424 .4.43974..O3 /0 57489.08574-02.890.. 57E.89.20390..4 .O3 .4 /0 .48  0 97.7.83.9...0848708:9.4O.:0397.3 :3 ..431:3/780 .7E3 03 .8  0 573.08/42089. 6:0 8O4   /0 .O334.07/.43/.20394 2E8 :8. 83.480250..O3/0 08948 34 /0-0 ./ 03...3/:..8031.  .8 /74.35.-08    '.8 57489..8 ..43.7 :3 . 574. 03 0 547.32.3 0 ..20394/0 48 089748 03 :3 /090723. 57489.059-0 .7 08974 08 ..8 6:0 .3/3..3 47.7.4308 /0 /74.9:.43974/0.84 /0 .3 03 .5.9..08     F94/48/0.. 574-02..390 /0 .04$   .0594 /083.43 .4 6:0 .../48 03.0 8: ./074 4 /0 3.3/3. 3/:.43..0594 2E8 25479./48843 2E8570/0.8 57489.9..42-3. 0:./4 507J4/4  20397. 2: 8:8.  E72./ 4 70/:.8.O3 80 701070 .80850.40897.3F897.38..O3 08 :3.9. 0.:0754 904 2.9.9:7.403:344.574/:.8 .903/4-:0348708:9.43088436:00. 08 6:0 84.43.743.8  9.9.08 6:0 903.:03.72.430 /03/:...4397.8 57489. /0 94/48 0848 574-02.:.7:5.8097.9.8 0:. 03.3/4 80 03.3/3. 0:.43.:.743.7.:0754904     .3824 70574/:.86:0/090723.20390 3.32..8 0:.8 34 843 010.8 803/4 0 ./4803.743. 47.8  5.308974 5741:3/4  ...334    424 ..8 :904J9.O3/0 08974  .8 03 1472.7./:74 57080390  . 6:0 3./48 .424 ... 83./4 5.3/3./. 30.

 :9../23897.307..O3/01.:.O3    ./08 2: 010.85:0/00..32..20390 /0   /0 48 .3/3.83.. 6:048./4803../4  0 25.94 /0 0897.7.  48 708:9../.3./4.J.:9E304 .4 /0  .8 /0 ./48 6:0 80 4-90303 . . 48  /J. 83.70897403-4.890303/4. 80 .8 24897..O3/008974 !.43974 /0 08974  ..4397.O3/0. 9.80.O3 397. ..:9E30.32.O3  80 4-9030:3.O3 /0 08974 20/./J. 023..5. 9F.44.708 ./0 ..5.:9.8 /085:F8 /0 ..4742.20390.. !. 547 20/4 /0 . 3. 570803. 574/:.3...480250..-4 03/.3038:1.8.5..8. 83. :3 7:54 /0 02-7.8 086:05:0/033/:.42483. /0 5740890743.. /0 0897O0348 ..802-7.F7.423 /0 ..:0397.743..8 02-7.078.7  E72.04$   .. .4 .7E3 08974  47.743. /0 08948 /48 2F94/48 84-70 .O3 /0 08948 574/:.O3   02504 /0 .780 547 20/4 /0 :3 /85489.7E308974/0 .039. . .84 /0 $3...74 03 1472.:3. /488 457489.8432:82./4 0 /85489. 80:3/..3/3.43.0/0 ..2-F3 5:0/0 47. ./4883.803/089743..07.. 57489. 4170. 8:-.. /0 25.94708/0-07. 57489.82.84/08.4.83.:.8 57489.034 6:0 08 547 ../0..47.3/3.:3 3:0.08 80 0 ./.O3 039.424 08 0 ..743.089. .034  /488   4 .390 0 02504 /0 ./00....8.824897.3./4/0.  /J..5.:. -07.5.4036:080 03.9:7.8 57489.9...7 83.05.90/43/0 8O4 80 30. .1.4 5:0/0 /0803.390 80 7097.. 0890 7:54 /0 .5.8/085:F8/0 ...  F890 80 .8.424 547 00254  10357489.2:8. 08/0.446:0 03 0 .32.5742...E2.O3 08 .8  .7 0:03.7 .7.8    .6:07954/057489.039.8..039.20390 803. 2E8 ..43 .4  .42-3.3/3.O3 /0   /0 ..390 8:-.0-4..25..8 /085:F8 /0 .. /488 /0  .O3 /0 .O3/05740890743.08  $ . 0.780.03905.3.4 6:0 80 .457489034 /488     .83.8 .079./. .434.7.079/4 03 :3.  /J.070089. 2824 90254 /0 .0850.O3/0:3..J.0 549.8..086:08003... ...:.8014.-07 7097.3/3.3.7 .. 03 :3 /85489..O3/0574089E0348.3/3..:9.7 .O390O7.743. 6:0 80 :9.O3 /0 10357489.948 08 70. 30.9.743.430897O03484.0 2E8  $0 8:.O3 039.7  ..8 /085:F8  .. :3.3486:0089E35470250./03..4 . 30.. .6:0089090254088:1..7408903/1070390820/48  ..8839F9. 57207.-./47/008974803.71472..8 507290 4-90307 :3.03 548-/.743. 47.

83.425:0894803974/:./4803.04$   .J.7 .748  308902F94/40.30. 0 574-02.390   03 1472.390 . .7.08 5..7    .489408310747.8  03 70-.3.5.8 .3....O3 70..  !./J.8    .8 0897:.. 807J.. 800. /488 .6:08O480:9.8/085:F8/06:0808:8503/0097..080! . 6:0 802570 ... 0 9. .08/.-.7 0 . 4. F54.2.3.6:048.748 .307.480250.-.32.743.825703.J.390507J4/4857443.08  .2.20394 .8 039.74  .  4170. ..32.3/3.945.2E8.7.308543./4 .9..086:00397.703907.O3 83 .7.    !. /0 .5072.0 ./0.03.3/3.N48 7.:32.5.O3/048574089E03485:0/03807547/10703908./090.8     E72. 2..9.8/:7.O3 /0 089748 /0 .743.  97..O3/0./ /0 5.97...-. 57E. 5. ..    97.5.08 /0 . 30. ./48 .9. 48 ./0.04800250.N4 /0 . /:7.425:08946:02E8 80:9.7. 5.039./.O3 .08/.7.43. 47.O35.390 /1J. 2. 70574/:..89. 08543.32...390 .8/0. /J.8 ./23897..8.702039.89.8 /48 57207.7.9.6:00830.20394 .30..20390 /:7..O3 /0 20/.743. 5. . 30.5.0.O3 4 25.. /0 /43/0 807E . 708:9.. /481. 83.//070.74303..7/48/488547.O3 70...9.4314720 80 .94/000308974  /.4 97.3/08 705708039.5.9.:.8/74.08 6:0 30703 2E8 6:0 49748  !47 4 9.20394 5708039. 803. /0 83.5.32.086:0808420907E3.390.. 57489. /0 2.J..:075489048570803908 .. 6:0 .8 574089E0348  57489.703907.:.8 843 -.9.847. /08../23897. /0 :9.5.08543.748/:7.3.O3 70../4  .47/0-/4.307.20394 03 0 .  /J.43 0 5745O894 /0 83. /0.394 .09. /0 .74 5:0/03 0250.708948..-7E .9.:0754 904  5074708:9.9.780 /10703908 /74.:0754904038:84. /090./0089.  .08.743.8 0307.48948.9:7.307.390 0 90254 03 6:0/...5.20390 008974805708039.7 . 0.9.7 03 1472.-847-/4 039. /0 25./.08./.30.. 0 143/4 /0 .425:0894808.0. .7 .. ..  89.4 547 4974 .89../:74.4 6:0 80 3.7E0574/:.94 547 97.390/J.74.438890 03 70...75.7 .3...57207.:2039.039.

3E448 5074/0-/4.42320390:8.743.:. 547 .743. 0 25.O3/0..5740890743.5..  . 80..34-903/4 -:0348 708:9...3/4 47..4708  -.... 7.48:8.8J ./843-.7 .8  47..5.38/4.O3 03 4.981.3/4 6:0 .0390 /0 .8 572074 /0-07E3 807 8038-.8 /1..254  01.7E83.7.O3  80 54/7J.424 . 8:5727 0 . 47.5.4 0897..32. 38023. 1472. 5.:.708543/0 2:-03. :3 :84 2E8 . /0 !.48    !.-:70   ...43.. . .:9. 83.-08   /08. 3/:/./0..8 /085:F8 /0 .N4  .390  4. 5..8 .43/:.O3 /0 574089E0348 /:7.843.2. 1079/./.7.05.!47...43O2.43 0 :84 /0 :3 .84.1. 4 5.. 3 .89. /488 0250.07/.80.-020390 . 80:3/.48... 9F./.O3 /0 6:8908 14.O3/0!.O3 .9.20390 4.8 0   /0 70-.2.:.7.390  E72..:. /090.039./23897.5742. . .438:03 3-7 0 08974  83 02-.O3 /0 :3   ./48 .9. 9F.8 25.743. 3/:.843.. 4.04$   .708 0 2570/0..3.0 34 08 548-0 70././4 09.0/070-. 2F94/4.2..O33.3. 57207.7J./08.8/085:F8/0.94748/0-/4.  /J.059.74 48 708:9. .48 770:.O3 03 ./.390  /J.5.O3 /0 574089E0348 839F9. 03 84:.425:0894 34 081074/..4308 /.N4     5074 8 80 /../485..807E/0 24/0  2/048.743.7 ./4834 843 .7 0 08974  . 4 03 48 547.  80 .703907.390 .4380.  .7.890 .3. 70/:.7948 . 4.9:.48574089E0348839F9./.843.4848 5./  8 805:/07.O35:0/03.3.    ..O3/0!$ 48 J3/.7744 /0 089./4803. . :3./48/01079/.791.4.4  6:0 34 574/:07..480250. .43974.43 :3.7.7 .0794547.J.54-70 83....8 547 20/4 /0 .70..O3/008974 48708:9.7 0 08974  . ./4854748574089E0348 80.:039085F7//..1.743..07E3 83.439.348807. 2420394 03 6:0 80 7097.O3 /0 .8 O.0. 3907.O3 03 0 9..  30.O3 70. . . 0850. . 70.48 .O3 4048. 5.3907473480089E:9.78O4.0308 /0 70025..5.86:04..N4 /0 .6:0...3F897.0. .708  3 ..7.5.0850.O3 /0   2 547 ./.. .O3 03970  .7/0 . 80.8 . 08974  .08 /0 . 4.425:08948839F9.08/0089.3   & /0 !$ .4348574-02..04. .5.6:003089.     07/. ..3 0.3/42:.../ 4 ..43889039020390 8.4397.83.8 /0 5740890743..5.039.

7.94708/0 -07.870. 4.4.8 4170..3 903/4 7./5.:777E/0.8 548-/.3 :9/..9.4.84/01.7 03 . 0 :84 /0 574089E034839F9.8 .497..7.07/.8O.7031472.07/.30...7 4 .859:9..  481.  807J.20394 14..57E.8 /488/0 .9:. 47.7 089748 1F7908  570./. 03 0 2..:07548 9048 843 2.8.304 /0 7:548/0. ...9. &/0!$80:/.-.80 /0 !$   .7. ..O3  80 2824 97.:.0308 .85418../4803.:.5../48 547 /10703908 24203948 4.07/.7.4803.43 .7 0 08974 03 ./.203948 08 /1J..7  4...F3 /08909.47O3.:770 8O4 /085:F8 4./:9.O3 549..8 .8070/0089./ 03 .7.:36:0 . 6:0 8: . /0 97..8089. 3/:.O3/043.3F897.743.7.4308.O3 0 3/:. !$ 43..548-/. 3/:.O3 57E.8 $0. 83.4 #&4%#   80:/4547. 80.5. ./497453.70.9..8 43. 0.43!$  80:/4.8 70.O3 3..O3  48 5705.07/. 80..203948./ 57E.9. -:03.78:5074.4308 1F7908  89.07/.3/3.3 ..:.9.08 03.743.8 5.480250.80/043./497453.F3 /08909..07/..948 907. 9F.   & /0  574/:.20394 .:.8 57489..F3/08909.O3 /0 08974  7.8547 .:2..:.43/.-:0348 5074 8: :84 80 574-O /0-/4 .8  E72.20394 5:0/0 807 :8. 3.9.O3 3#  08 9.07/..4 5.8:07/46:0:3.:770 8O4 /085:F8 /0/J.743.7.3/:.8.:9.O3    . 83.7. 5.O3 .203948 03 ..8.42-3.O3. .9. 9.3 8/4 .254  &3...8 ..0308  .843..O3 :904J9./ /0 8: /1./08:074/0 0:..3.8.47.7 0 2420394/0.70.9.94708 /0 -07.8 547   .8  97./48 547 3/:.9.2-F3 :3.8.:.039:.5./48 .8  $3 02-.3/:.4308 /0 089.O3/0 1.42-3../  ..8 4 . /0 8:8 010..07/.0.30897445. /0-/4 .3.7.8O..8 70.8 57489. /0 570.5.20394 14. 08 /1J. 30.-.3 03 1472./.. . /0 ./497453../..42-3..9./.8.94708/0-07. 4 03 97./48/09038O3403.3903/48547.203948 /..O3 /043.04$   .70897481F790803.O3 /0./497453. 548-/.4308 /0 .07/.20390 :8.83.0:84/0 .O3.:. 5.:.2-F3 80 :8.7 8:5074.O3/0.9.48 4 .3908    4897.03 4.43.9.07/.07/.8.:...E2.43/. 3147208 .80 &/0 !$ &/008010...8/085:F8/0. -./.. :84/097.3/3.8O.8..20394010. 03 ./.. -:03.  47.:3. 48 .07/.7 0 . 80.5.:./4 03 ../497453.94F3.25.8 47243. 4.7.74  0890 924 954 /0 97./:9.:03.4  4 .8 .4  57E..07.857207..:.  4  /0 .8 34 .9.570N./ 03 .030884209/.

/:9.O3 /0 .32.3. 57443.  :3.7 03 48 ..O3/0.4703:3507J4/4.5.44.7 ..08   1:3/.:48  &34/0482F94/48:9.9.O3 /0 ..  0894 08 :3./:7.3/3. 1.743.. 3-..94 82..40.813.08 :3 010.80 :90./497453..8 09.394 /0 .8/085:F8/0/089090      $#    ./4 3..78020/.83. 5740890743. /J..0485:0/070.843. 574/:.791./23897.O3/04814J./4803.20394 /0 0890 2F94/4 08 574/:..04808..80/089090.83.20390 547 .390/8939482F94/48 5:/03/4 807089483. .O3/0 57489.4794/0 .743.O3/0..8  547 4 9.08/02..9:7.O3 /0 ..7E6:003970303.8 43.084.9:7.

O33.:..743./4803.480250./0897:.:0754904.02-7..04$   .:.8014.:0390/08.O3/0.857489.3E448839F9.80.48/0089.7 34807E38:8../4/0.47J../823:.0403:3282490254  !. :3 .83.84/0.O3/0.9:7.:.4.O3/0../0 5740890743.8.430894./0.2.O3/0.1.7744 83.:0754 904 .03 .394  :3 547.8014.8 6:0 80 03.0 /0 02-7.70.059-08. 02F94/480-.47243.9:7..:0397.20390031.6:0089.3E448/0-00897:3.434 .9..7  .303.4380.9.743.3/3.80397..089097.039.4  547 4 9.7.3 3.8  .20394         E72..

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

/ /0 032..8!8047/03./03423.4703.948 .2.39/..0857080390803.425:08948-4O..:0 :3 8:-J3/.   548003/4 .-020390 .8/1070390880708/0!    48.4308       03970 48 6:0 54/0248 ..9:.3908 574-.394/.8 ! 3.4308 03 48 88902....48  /02E8  .8 47E3./47 /0 32074 /0 /4-08 03.O3 . 6:0/.6:048/03423..O3.48 803/4 03 .030. /03423.:.9./4  4J034  3:.7 !  ! .08 548./48/0...0O9/48  .O3 /0 ...3031./.8070   .2-F3089F3.203902E8.39./. /0 0.70/:.7 /0 /4-08 03. .:348 .570803909..0  3/.425:08948 6:0 90303 :3 5.4:.7. .48843. :3..8J39088    3.3/08/0.24F.89./.86:0..8 /10703908 .848 08948 010.43974/0..9.0 /0./.7  ..

8 574.0303908 /0 E.4  70.-0  .424 .3 547 :3..425:08948080357420/4 /0 80:3/48    3 0 924 90254 80 .0/0./.431472...8!    30307.2-F3 /0 4703 5J/.:3.6:0348:507.348  8948 574/:.8 /0 E.  !  $2. 3089...43.83.. .4/0.3 /024897./.8 497.43 0 342-70 /0 %742-4./.8 6:0./.7.38/4/083.4 8070   .04$   .20/.8 80708 /0 !  9..47E3. 0.48.8070 ../.948 80 .8! 574.20/.234-4839F9.0303908/05.7.8.9./ :3..480250.794 8:-89..7..3 /08.7 .34.46:00307./4 .43.-/.5039.743.45039../4 0./4803.907J89..907. 80:3/4854754800703 8:0897:.3.48 ...344./4 /424    34F3.9:7../008948./ 5074 2E8 .8 9.4 6:0 .3.034.8!0808:0390    E72.8.9.6:09.O3/0.394 .3403.

-4824 /0 .9.3/4 ./:94  .2-48 /0 .07349.8.03.7.7744 !  !.43974..3 /0 2. 0/.-4824   .O3 /893948 .  20397.390.  ./.032../ ../ /0 032..070-74 5:243087NO3 /0 4.7.  3043.8.8 03 8: ./ /:7..0..9.47 .8  !#   57489./0/7403.9. 089.2-.8 032../4 3043.3/3.-4948 46:050729020/7. 0/.//00.3 ./4 109..!  57489./47..39038/.9.3 39075709.. 2.390 94/. 70/:.424. .70:./ /0 3/..0 ./:4  .54/7J.  0307.5..8.8 80 ../..9.8  .8 8390708.  8948 /10703908 .  109./4 547 :3../.9./. 2:95.3:J3040390/4803 /08..47708543/0./. 089.7 6:0 .0 8J  !08.9. .3/3.8  6:0 05072039. ./.307. .8 6:0 .70. 4-03 .9..9.    ./.780.2-.701:48.3./:9..8 /07. /1070390 803 .9./.425479.  ! 08 /0 -.  !# 03 7./  03970 ./ 109.0850. 0/..8 ! 089E .4308/0893.4308 803 .

9. 54746:0:3 .790 .9..007.. /0 /.7 :3.75:2O3 J..3472.34  0850.8!8435./4 7NO3.790257.04$   .E3/480 03 5.8 ! 08 O7.3.5.070-74     E72.08 !47 497.4574.-4824 0394 03 90/48 109..43897.79. 574/:.0:.84.8 0850.94708 .084     .0 /0503/0390  /089.08 54/7J.480250.O3/0.O3 .9.-4824 /0 .7E209748/0/10703...743..83.. . 843 .../4803.48 03 089.:.O3..

2039...O30.8 48843487:54841.394 4.8  70850.7. 390708.8. 570803.947..09...8 8:8 80.8  547 4 6:0 ..4 5418.O3 31.43O2. 548-0 01..8 /0 .3.97083./48  .03 3:0897.9. .74 8903 . .3.O3 70574/:.0 03 -.48.8.48 84-70 .43 94/.8J39088/057489.74 4.9.:73.. -86:0/.48 3.8 0850. !  83909. 8J39088 /0 !  3970 0.! 83909. 077. 70.8  9.248 .7.0850.  4 -03  84-70 ... /0 !  0850.94880./4 807 3-/4708 /0 .. /0 .8 203....4/08  09.2.2.947.2.       10.J.1:3.9457247/.O3/048.304870574/:..  ..94870574/:./4 .08 ./03.O3 /0 08948 1E72.20390 ! ! .20390547.:3/.3/3. -07.8573.8 &3.01:3/.9.797/014814J5/48    890 103O2034 3-/47 .8 0. .32.259://0 48 00203948 70574/:.   010. 9.. :3.7..  03547.008/03974/0 88902.03 /0 ./47.70574/:.9.94 3-/48 80 089.8 ! .7.3/3.24 5418.20390 8:.80 ..9.0       3-/4708/0.-08803.857489.5...:0.424 20/.3.6:0481E72.7.O3/F8:-897.O3 80. /0 204708 8:-89.48 . 70:.8.43..3931.94549E.3.3 574-.039.424 03 $ . 0.4317.:...9.  .454/07 3-9474/0.8/0!.8 ! :3. 8070 /0 8:-89...424 .08902548..  5.880./4..9.       10.00549E.7-03.43010.94.3.2../4708 /0 ..8  .2039.2..4 .479.08 /00549.7.3931..-4948/0!80.47039.7.8 .. 08 0 74 /0 .394 .4:.008948010.F8.24  3/4209.:38..023.947.-0.74.48/0..390 /024897.

O3/0. 03 549E.83./4708 /0 .04$   . 8J39088 /0 !  E72.480250..24 0 5O188  .O3 /0 -46:0.../4803. 30.743.

/02E8 .7. /0 . 80 5:0/03 ./047243.43/.O3/0..70..942. 6:0 70:. . 6:0 .390 # 547 03/0  /0 .0 /0 ! 549. /0 43./. 5:0/0 807 8:507.9.  ./.7... /08.574/:.43/:. .03-./043./03../47...070-7. .O3  3 089.03 /08..2-.7.7.8    890 .8 /823:03 0 3.9.9..7. 4 31:8O3397..86:0344. .9.E2..  890 010.3.03908 /02:0897.43./47.7 .20394 ./03.570./703.8573..  5080 .8 3/:..4308 /0 47243. -07.8 /10703.438:0390 4. /0 # 46:0348O41. /08. 570O59.8 /0 E70. 02-7./497413..:../497413.. /0 ! 03 7.8 # 4 20397..../08.8 70. /0 ..079.8 4.8  5:0894 6:0 . 547 30.:903./0 8346:0.3 6:0  30.4.7. 97.:.0.O3 /0 ! 84-70 30:743.947...8  .. 80:.3 . :903. 0.E2./..94 80 /0-0 .O3 -46:0.942.05418.7.    .O3 889F2..-07. 6:0 ! !  ! ./47.47243.. /0 47243.43 3/4209.390   5418. 549.:77042824170390 .

..479. % 20/.497O1....2-F3 6:0 .947 -07.7.5470 1. 3-./. .O3/0!. #  .-07. 30.O3/0./47 /0 47243./.479..497O1../7034./7034.03 2. 574/:.424 9.O3/047243.

O34..7. ./4803.7..20390 1.039J1..O3 /0 089. 30:7480..480250./:.O3   E72./.8! 90303 84-70. 89.86:0/00..//0. !# 5418. 80 97.8.857E. 30:7480.3. 80.7 03 0 549E.9.O59.E7.574.83.-07...4308 /0. 70..470.O3 /0 2.8/4 83 /:/.O3 /0 ..20390 .82E8 /1:3//.     . ..70. ./0 .709474 03 3.8 .9486:0 ..7..4  5.743.20394 ...3  :3/.8  ! 3/:..    3 4 6:0 80 701070 .94 03 ..../07.8 47243.45.. .O3 4.03/4 .93. .7.0 03 48 010.70.24  80:7.E7.9.04$   .830:745418.907.2039.:2:..:. ..:0754904       /0503/0390 6:0 70:./4 010. 8070/025...O3/0.0397. :3.048 8:57.8 ! /0-/4 ...0 :3 2.

 5490390 ..$0 .../4 6:0 ! 9030 :3.  20397. /024897.8 6:0 !.O3 :90497O1.

:0754904/04. 547 :3 2.7.  /0 70...34  :2.7...8 6:0 0 010. 89:/4870./497413./.0594708 :90./02E8  /10703908 /0 48 70..J1.  03 .. 202-7.3./4803..082.7.94:904J9.70/ 09073.907.94 089074/4F3.0:.20390:904J9.7. . /0 ! 80 . /0 .7.08 5.9.8 !  803/4 048 /893948 03970 8J  . .34  -4. 08903. .3 .0594708 0850. 5. 8J39088 /0 574089E0348 20397.9.43 ./4 010.34 /02:0897.O3 :90497O1.:20394 03 .43.4  .20390 800.48 5.2-.48   .4/0!..8    .7 :90...

..390.:.8 ! 0 .778 0.E7./.  /823:.948 /0 ..O3  0..03.08/0.5.:0754904    48 843 48 20./48 5.. /08.0594708 :90.2-480897:.43897. 43.7.850.3:J304.4. 3/:.0:.O3/0.948 :3...8.-.O3 /0 48 70./ 089074/4F3.03 ..7 5745:0894547072.08..2-..7  5.2-48/01:48..9:7.813./. 48 010.25.20390 .84. 0397049748.3 57207480-.03../4547!.7.38248 5489:./497413.039:....9. 547 ! .0  547.8.

4 . .O3 /0    4 6:0 97.424 .74 ..9.:03. 77.43 04 . :3 ./..:20394 03 .//02824    80:3/420..8/4/024897.O3:90..! 5470 .4397.00.470.8. 1:3.5..4380. :3 0/02.974 /43/0.:2039..907.E7.4. 4.43 .. .:.7.03/4 .  4 6:0 574/:.0 ../4..7 1.O3 /0 .7J..3824.O3 /0 !..203903.

.43. ./4 547   6:0 507290 574547.!.. /0 574089E0348 803/4 0 20.3824 5.7 0 8:-897. .390..9..8 :90..08 574/:.07J.F:.94 -.4089074  103O2034 3472.8J39088/0574089E0348 -46:044007.O3 320/.805./4 0 -46:04 /0 .0 /823:. /08089071.O3 /0 .20390 3/:.7.

/497413.424 00254 03/420974  890 103O2034 /024897..O3/04870.0/0 ./03  .8..8 0897:.4  547 . .0/0202-7.974  80 .43.0594708. /823:./4 3 .43./4 03 497.07J.8.3.4  0892:.J.3/4 2E8 -03 !./4 3 .  574..  ! ./.3/:.084 6:0 .9:7.547 !.3. 70147.8  ./. 203...2-F3 /024897.3. 8/4 9.

   !.

3.031472.. /024/46:08:8010.O3/0.8J39088/0574089E03485475.07J.83..480250.3.743.394 1.6:048/0 5479.078.9:.7J../4803..948221.3.04$   ..790/0      E72..470.

/.4  !.54790/44.8/4/024897..E7.$-0308.424574/:.07946:0!./.

. 4.03484 .4 :907345.08  ./.03. 4.7907.  .:3..   .4.  4 -03  03 ./0!.7.74 547 . .E7.79074.84 574/:. :9073. 8J39088 /08. . .8072E8570.:.43974 /0 .O3 0307.8 0850. :9073.E7. $:39 ...7.7.08/04703097.F3/4808: 0.03.J.

 .O3    3 02-7.:.5.5.5.:9073.J1.8   E72.70025.48.7E  5474 9...4397... 6:0 80 ..:9073.5.7.J.20390 39077:25/.85745..3 03 1.0 .4308805. 389.4397./0574089E03488F7..8 ! 5.394  :3 .O3 /0 !  473E3/480./4 03 .O3  94/.O3/0.20390 .85489./4803.039.86:0/.43974.3048 70574/:.8547:33907../03.4 0897.O3/00897403..O3 /0 ./23897.790 .08 -4.8 03 1... 5708039.8 8: :84 089E 47039.942E24..9.2:8. /488 /0 ! 03.847./0...-..47..3 03 09.743.94 547.7.2-48.10.079.030 .8!9030:3. 403/J.907J89...6:0.5848/0..48    890 20..8 ..8 06:3.7 .  .3824:904J9.32.04$   .5.8070 /0 02-7. /J..43974  83. 2420394 /0 . ...8 02-7.9.9.8 6:0 80 03.8 6:0 80 03.:..9.0/0 02-7.. . .3/4/48.848:9.48 48 /0 48 .74507J4/4/0 /08974 4-03 057443... 57207.. .547.. :90.7.8./48 547 48 010./4507J4/4/0E30897454895.304870574/:.8/0 .5.4/0 .43/.89074     %7425.O36:0 ./..794       10.8 . .85489.3E3/480 0010. /0 .34  06:34  4.94884-70..O3  .20390  .0547 484. 80007.480250..5. 5. 547-..303:.O3 .3 70708O3 /0 8:    4 6:0 80 0.8J 089. 547 .07E -7:8.48 843 48 2E8 34947.8 /0 0890 24/4  :04 /0 .9..802-7.-.748 0850.80 14.83.948/0.47708543/0390 .743. 80:3/.7  3.80 :90.20390 547 0897O0348  4 6:0 807E /09..847.O3397.7.4397. 0890 010.8 .5.4/0..42408 8:..O3397..8!97425../4 2E8 -03 .94  1:0 ...40897.5. 03 :3.O357E. 0850..3048 70574/:.7 .5./.O3 /0 ....34  73.

O3807J./703F7.4308 05072039.947  89.74 .0594708 .8 .94 2/0 /0 57010703.7.94 ./ 439:/3.0  8 30.. 80 .08 .8 6:0 49748 .43897... /.84  708:9.8 5:08946:0./.7 6:0 .94 70.8 05072039.70./.5. 5.5. ./..:.9:7.03..:. 010..9.94 /0 :3 -46:04 /0 48 70.:. 0.08 5.03 807 .947./47  20397.7J.172. 0890 010.:94708/02:0897.O3  20397.94 /0 !  ! 08 70. 2:8.4397.:348./../0390 6:0 0 010.948 9:-E7.48 /024/46:08:.8 6:0 .31:03.43 48 70.08..48 9:-E7.43..48 /0 !./03. .8  3 94/4 . 390770.8    43 70850.9.8 0.703908 .790 05.6:0.94 2E8 349474 /0..77-.3 5./...O3 /0 F89.7./. . . 6:0 80 089:/0  5:0894 6:0 . :9.. 03 0 954 /0 2:8.7 708543/0 ..7J.4397. 203.3.  4 6:0 03 7. :3./.70390 ./47 0 54903847 8. 439:/3. 2094/44J.880 701070. /0 :3 010.4397. 48 010. 9:-E7..948 /0 !  !  ./. .8 . ./703F7.20390 0307..48    48 010.843.0594708 .3 :3 010.2E82.43 70.4397.7. 2497  6:0 089..94 ... 547 . .O3 7.3:J304 9:-E7../.08903./.9:7.4  574/:.8.8! 84-70 97425.70.

. 80 7010703 .43 . ! .3:J30. /0 5708O3 8../  .  0 0890 24/4  . ./  .:20394 /0 249/.4397.J/.9-/.

3.8  .80850.7J.7.O3 /0 202-7.. .:4. /03:/.3 574/:.94 /0 /054.08036:00O.O3 /0 .3 6:0 089.. 0 97E3894 4.8 97425.8 .:94708 5489:.6:0.:.8 /0 .  3..007.2:403.20390  49748 .7 03 .8 !.8 .F:.85708039.4308 807J...

794 .8 !  ! 34..947.480250.04$   .O3 /0 0.1:3. 8/4 /08.8030.O3/0.70.743.08 8:-572.3/3.078./057489.8 0850.J.48       9074  9074 /0 /.O3:90.424 1:0390 574/:.79.08 ..  4  50754.8!:9073. 6:0 03 0850..5.O3/0..4.438/07.85:/080390307 08900./4 0 7.7.43974/0.42574-..5.390 8 80 . .83.944.        9074.4241:0390574/:.0390708.908 80 ./4803. /0 !  /02E8/0010.0594708./4 /0 5.947.70../703F7.6:00.8  E72.

!  !.

43.8  03.3 8/4 .0397.0. ...797 /0 03/420974 /0 4..8 6:0570/423.O3/0!.8.8 ./. 5.

 8/4/08.789:.O3...20390/08/00/J.: /43/0!../0. $2...2-.40897./J.03003/420974/0.8 574708.3/480.84-70! 00.79.

 ..:.:0734 :90734 58.0397.907.43.O3/0!6:00.O3/0!.08.8014. 3:2.4397.47 .43.082.348 003/420974/0 1...907.47 6:0 !  3 4.757080390-.348  0 .    9030 2. .0..0397..

2-F3 089E57080390 50748O4!. 03 1..70947.:. 20/.  !9.  9.:.7/J.6:003507J4/4 54894.9474  80 00..8080.

.O3    . /08.:2039. /0 !.54894.:..7..

 /0 . /0 ! 03 570N0 089E ./48  890 103O2034 05.86:0 .E7..08 2E8 . 6:04820.7J.  . 0.8 547 0 .8 47243. .:07348 :907348 /0 .04$   .4 0897.. 547 497.7.43..8 0897O0348  5740890743./0  03570N00574-.. 0 .43 0 . 84-70.O3 /0 !  .7. 57443.43..32.9.790  6:0 5740890743..:0734 570N./.:2039.3 ..854703/420974 .70010. .8 6:0 0 34 570N.743./48547../. 5.O3/057489...43/.803 2.6:048574/:. /0 !  6:0 .     E72.. 547 ..390 0 .O3/0. 8J39088  /08.4 089.0 /0 0897O0348     43974/0.O3/0!807J. . 570803.43 570N0 :3./4803./.941703./.  2..059:8 03 0 .. /0 .47708543/03.7J.5. 2: -.574/:. 84./.-08 47243../03.38:1.0397.039085. /08.74/488 807J.8 574/:.8 ! 03/42097.3 47243./4 5708039.7.43..:0734 :90734  5:0894 6:0 03 . 8:2.43.:36:0 08948.08 34 570N.0 /0 ! :.3 6:0 0897O0348 00./4708/08:8J39088.0.7J. 6:0 .3 .7...008  20397.08 . 6:0 0 47.7J.. /:7.:08 .7039020390 ./4803./4 5708039./.-017034.3824870:.2-.574/:.430487.39030 0 3.3/3.059:8  548-020390  4 .8 ./..084.70./024897. /0 ! 03/42097.8    50703.83..470884334947.2039031074708.:36:0574/:. 3/.8 547 !4807  /02:0897.. 34 .:803./474..3 8J2 .8 70..907./4 5470897O03488448    ....480250.8.42448. 547 0 3.. 70:.48 3.

8J..424.9.31:3/.2039003090742824 20397..8 !03/42097.94708 08.5.948 573.08 007.2039.20390 03 /48 80.8 6:0!.8!.03 8:8 010.

0..J1.8 8:-572..20390 84-70  4.3./4 6:0 03 02-7.908  . ! .. /024897./89. 2E80850.4.E7.4  $0 .

J..390/0..9.4 /090723.80.03.947:904J9. :9073..439Q/.3.3/45. :9073.E7.8/008970.36:0 8-0308.7.  ..4241./ 3. 04 . .848 6:0 03 /.!.84-70.08 5708039.. . 4./.80850.343.8 0850./0  :9...7907. .90:2...83/.0794.08572./03. . . .

.43088. /02:0897.9:7.3:J30.O30890390 03.0O03.43.08970.0397.48  0.85071F7.09.9030010.8/05740890743.   0890 70850..4/03/..70.948 :904J9.94 0 0.8.0039097.!. 34 08 0 1....947 :904J9.-.4 3.

74 /0 8: .4 0897.. 4 .348 .8 8342E8-036:003. /0 70. 34 08903.O3 03970 .3..  20397.7 050703.03 4.2-.34 8  -4..0/0!.8 6:0 82. 03 2:0708 /024897O .8 8:-89...

.94 .30390.E3/480 .0850.8J 6:0 089.4 203897:.0    43 70850.8 !  ! .74 /0 94/4 0 .08-. 92./03.403089.:250:374184O. 010.94 /0 . 34 .  0. 4 .45072.40:904J9.

7/0../5.O3 03 .. 03/42097. 0892:.743. 50729/4 8: :9. 31:8O3 /0 ! .5.79.. /0 5./4 573.88:74030103O2034/05.O3/0.3/3. 83.03/48:.791..8! .. 3/:.7948  4 03 .20390 ..57450/.O3 ...O384-702420974 89.794 ./ :9073..43.  007. 249/.O3 /0 .08  F 089E 70.:.-4794      !7489.43 .

/..9.. .03 ./23897.8/085:F8/090723.39! .08 . 0850.34  .6:005.4308 803.7.07/4  4.O3 /0 8:074.430.47.794803.28907  ..:  7..  2:07  /02:0897.0  8J 2824 ..34  -4.31:8O3 .

.3.... . 57443. :. /0 20.4248433/4209.0 ...    ../4708/0.. /:7.8J39088/0! .43. ../23897.O3 5../03.8573. .7 6:0 .0 . 3/:.O3 /0 . 03 3/.. 570N0 . 089..70.743.O3 /0 -46:0.O3 4 83.O3 /0 ! 4 !... ./23897.07. 6:0 4 .-07 .7.O3 /0 5.079.7948  5.3824 /0 .

3439071070./:90.../.83.480250..43  E72.E7.9.20390.O3/0. 8342E8-03/70..04$   ./4803..743.43.4.9.

O3 6:00. 8: .47 574/:.1-7. 8.7..7.J..34 708973/4701070390. 282..O3/0! !!.94/0 4.8  4...7943472.7.:.9..:...2-F3 547 5.085072.  2E8 6:0 /823:03/4 0 3.0 /0 5740890743.:20394030 7. /0.4/08 109..31089E3/480 8:8 010.039.20390:3010.390..-O.0892:.O3/0089.7. :9073.70.7..089. :3/.O36:0.43.8 .348:572/4 !././..5.390 0890 507J4/4 /0-/4 .O3 /0 8:1...3.3 ! 5.8J089.032./4 6:0 48 010...4308/05.. 25.0 80/0-032E8-03.794    .7 .9:7.8.43 2....O3 /0 .947.  6:0 08 574/:.0  /08. 9.904 /0 549E.4304.3/4.039.O3 :9073..748:572701.3824/05.9./4 /0 8038-/.8!5.4/05.O3 /0 0897O0348  8948 ..O3 . /0 ./4 6:0 0 9074 089.20390 0 574/:.9:7.907J89.9. ..242097.7.08  .8! .39094/./ 839F9.9.2039030.0 574/:.4/0./ /0F890 5.8 5. 03 ./..9473-/47 /0 .9. -07../:.46:008570./34:3O7...8 .!03089.48/0.249/..F3/4800.  0894 08 574089E0348  /.7J./ .:08  7.794547 ...948.7..94...8.94 4 -03 .08..8..  ./0!5475.5.O3  34 2.09F7234 /0.7.O3/0 2:8.390/02420974 4-03 :3.830.   .-479.0.3 ./02E86:0 .//0089.08.13..0397.9./.8903/7J.010.039.E3/480 05.947/01094 .O3 /0 . 2:8.94:904J9. 8J39088 /0 574089E0348  ...039.  /0.:36:034.54 .  .//0.  -07.-/.039.940892:.794    ./. 089.7.039.790/05..032.30390/:7.0850.0892:. .907. 5../ /0 .79. 3.9.. /0 574089E0348  .. . 1:3.. 3/.. 6:0 3-0.43.5.948 /:7.. 3.348  3 2:07  8.9.7 /70.303020.24 109.:2039../ 10945.8J 3.:20394/0 .4397.0 010./23897.424:3002039457490..9.8!0308.390 08 :3 O7.03/4.82E8-0354/7J.  /74 !  574/:.9.479.

03 0 .03.948 .77089..010.84 /0 !.48 486:05:0/03807.-479.5.3/4/488/05740890743./48.4397.:082:07085708039..

 834 9..3/4 . 1472./4 03 7.O3 :904J9.7 8./4803..790  80 .  34 . 8038-/.//0. :9073. 03 .3/4 /0 0890 24/4 6:0 0 010. . .    !47 497..9.04$   .1-7.:20394 /0 .83.O3/0..348 6:0 ! .8. 5.9..8J !  !  70. ....242F97. 1-7.8  :2.743.  0892:.0.:. 2:8.-479.. /024897.4 34 08 8O4 70107/4 .94 .2-F3 ./03..480250.O3 /0 !  E72..

 34 08 548-0 .43...O3 9:-E7...48/0.3824 /0 .430803907.74  03 80.... 57489.43974 /0 9434 :90734 547 ! 0890 20..       9748010. 82.3/3.857489./..7 .94847E3. ! 03 4.83.7.2039003903//. .7./4 5.3824 807J.8    10.4397. 03.8..848 .4  5:/03/4 807 F890 0 20.8 !  ! . 2:.8.708 ..948.4308089E3.J.J.70..3/3...8 :36:0 94/..7 7408 1:3..08 570..:.

 ! /../.8 . 20397.3 . !.9.8 .:.8 .8.8 03 90/48 5.708 45:089.7036:2..2-..4308 .  473.94848  5708039.

9:7. 574/:.0397./02E8  -46:0./.6:09. .76:0.70//048 . ../0703  . . 547 ...84/0 08O3 .7.8 5..89.83.:.0.5./4803.480250.6:09.! 6:0 80473.:.80. ./4 /0 .04$   .50743-03.947  0 2E8 5490390 .08O324/07..94  3-0 .9.83907.5.6:09.07349.3/3..7. . /024897.7  70./47 /0 5.848  20397. .4397.848 8. 0 /05O894  .85.3/46:080 .0 5:0/0 807 .848 8..8  8948 010.08.7 5072. .9.O3 /0 :3 20...8.43.  03/4904574/:./4803.030 9742-488 .20390!705003/4....03003/4904.F:. .4393:.43897.84 8:703/46:003:3. .84 34 80 9742-48.6:09./4 547 49748/07.48 ./48/0 48E.5../ 3 .948 .:...6:09.3.70. 0.8.3.8 03 .0 ..:-703  5074 0 ..4397.8 08 2:.6:09.8     E72./..:770303.7..03.70.5.8J39088/0!    .3:J3048 .743.708  08 .84.. 2:8.3.48 5:080892:..890  0 9742-4.8.O3.30. 39.8 0 03/4904 .6:09..907..0 03970 57489.39071.  1:0390 /0 !  84-70.O3/0.O3 /0 ... 20397.4 20347 6:0 .70.6:09.7. 706:07/.3824 /0 -.39..7  .O3 5.:.  . ...O3 /0 ! 80 507/.. !  574/:.:2039.4403../08O3/0F89.O3 /0 5.O3/0!30.8.8:3907/.8. 6:0 .O3 /0 .-0..430803970! %4.3903.3:J3048  890 -.43 7024.370 03/490.3-7.85.7.80 8.. 5.8 5.6:/O3.8 03 48 .3 0.8 80 .7 ...8 ./48/74507O/4. 8.8 5.7 . .. 03/490.70//0.8 80 2.7.425094  ./4 .3/40!..:.70..34 %  /07.

5.8 5..390/823:.8.:.O3/0!..7..3. .7.O .08 .4884-700:84/0.0 % !  9..390 3-.. 0310720/.  .8 5. 089:/48 70974850.8J . 03 .0397.:.3/:.424 90413.47547.070.70/05O894/05.4397.4397.  3 0 8039/4 420489E9.08  0890 .:. 894 /0 08O3  8 .3.:2:.7. 88902..48.4308 /0 !.8 .85..20390    424 20/4 /0 57490.43974.7 9742-488.43/.8 .9.8  .394 03 .03.8480.:9.8 80 4170.85.O3/09742-4.944J.8    !47 089:/48 70.03089.3. 08O3 .7O3.4  -. 70.03/490. ..3/4 .4389.8 843-0301.  4 6:0 0.9.O3 .7/4.O .8573.708 .-46:0.O3 /0 .23413..../08 .. .4 .:.6:09.48574850.8 .820/.4308 3472..7.13/00.07.8202-7.03 %  6:0.6:09.O3097.8:5071.O3 /0 .43.4203/.7  574/:.8...6:09.5.85.8/0/E88.03..884-70 .8 :36:0 .. 4 !  0 84574907034  6:0 574/:.0/0...7039020390 :3 -.6:09.9484-70! 08 20347  574/:.6:09.4403.079./4 0 :84 /0 ! 5. 0010..94503./48 03 507748  80 .9..9.8.003970% ! ! !.3.4403.8 547 :3./.8 /74.J3.8.20394/05..8 843 0892:.424 03 507843.F3/480:3 /08-.8/0.048.6:09..8573.32.424 .

7  :.:770 86:02.4 0 . 5708O3 8.43974 /0 .303/4 1:4097.3/4 /823:0 .7 -.7 0 1:4 /08.:. 574/:. .8. 097024 6:0 4.  .:770:3/.370  570.3:J30.. 5071:8O3 5:0/0 6:0/..O3 /0 !  !..7 .N4. 9742-488 5:0/0 80..3/44.:.8.:.

/48  6:0 ..10.O3/089./6:33.2.2. 048574/:.8 ! ./4      10.. /024897.9./02E8/0./4 03 48 90/48 31.O3 31.03!!.424 20/.94748 $0 ./4708 /0 .947.9.  3 0890 8039/4 80 .-07. /0 90/4 ..23.94831.3 .2. 4-807..-7. 70./4 6:0 ..

8 !  ! 574/:. 6:0 80 97.   ./47.O3 .0 03 08..:7720394 /0 J6:/4 .:.04$   .7.7  803/4 F89.O3/0....743.84/.83./4803./4 0/02.9.  E72.  /07.480250./4 /0 8: ..../:.8..03 :3 2.

..70. !.79./08:81472.O331.2.O303..8/05.947.5. 308908039/4 .:3.

54903./4./0..8!  $0.8O4./024897.5.8!..2:0897.!.F82.2.394./F./02E8 6:09..790/0.424.

 03 48 97./745079038./.:..7/07NO3 6:008.3 3/.743.84 /0 3/4209.47/.8 089./6:33. 01.74 70.84/..8 497.3908 203.83.790  .43 !  023.J3.4308 ..3./088902.4  8390708.8573. /0 3-/4708 /0 .8  .. 4-03 547.8 .010..8-03340307...20390 547 7NO3 0 J.O3 703..8 !  6:0 843 3./ /0 148145.48  7NO3 83909.72.84/454707NO3 ..907J89.:2:.7033.07.948703.70.390.7 0307.-4./.8J  .08.0 /.390747397../.:8. .703..7 /48 9548 /0 ! !  !  0 .3.43.3908 203.07349.O3 570..7703.43.43.08. 032.43897.O3/0.5478:8010.3:J30403.7907.08 03 0 . ./0!    .  4 6:0 8:2.     E72. 90723.3/4 .7.84.43 . .0 807 ./. 04 08 6:0  547 :3.7.9.570./..20390 48 010.8..424 :3 . 573...8 1:3/. ! ./.4397.O3.5.947.20390 /823:/.:2039..43899:7J... !  .08 80 2:0897.2039.9.390 3/:...32:3.7 6:0 .395079038.  8 30.948703.390 /0 ./748 /0 5079038O3   20.:. 5708O3 ..5.203905475:2O3    .. 8J39088 /0 !  . ! 574/:.08 ..8.5.003.76:0.O3 /0..203908097.574/:. 08 209.8 ! 703.43974 /0 . 08 0892:..:20394/01:4 8.8 70.08..:.8J .8!!70:.3.8 80 .  6:0 .9./47.:770 .0.0  -7. 8: ./4  .3 :3 0020394 70:./.480250.3490383. /10703.485.20/:.O3./03.4725479.8J39088/0!703.0../6:33.9.79074./4803.. 5.8:...9.70.395079038.5.84. 03 8: 547. .6:00307.479.8 ./4 5.../47 /0 .O3 20/:.3/4 6:0 .9.94./02. 3472..0 547.3 2.2-.70./4.70.O3 .:.O3 ..20390 . .7.8......43974.8:.0 . /0 4 6:0 4. 8070 /0 0. 03 ...7.43.9.:. 6:03472..04$   . 03 3.7J. .O3/0.424 08 0 ..948 /0 -7.547.08.!      10.03 80.20390.8 ./:..3 /447 7 0104 507 80  8J 54903.0 .:784708/0!    %4/.7.203948 /0 5079038O30803./..3 2: 01.3824 5489:..//:48  03 1472..8 547 .8 ! 703.

97O948 J6:/48/08/00:203. . 890807010701:3/..7.4 ..430884-70!.  0850.//0.80.8 ! /0 . 3908934 7:084  0307.709.:9E30.3824.48.2:.70./823:.8706:07/.2039.8 ! 2:0897. :.9480007.94/0.8.3 :3 2.0303. 84-70 .. 3431:03.3.8          .48..8J8:.97O948 03 3908934 /0.4. E897.948/089.20390 3908934 /0.7J.. ..08/0.E897.86:0 .:.07.084-70./4803.85.:2039.709474 34 089E 949.2:.94 57490.0 390893. 3..74     3.94 /. 6:0 4. /024897..O3/0048.947    3..4  .0 0890 010.  47.43903/4:23.F8/0.3824 547 0 .  850.480250.947     E72...:.70/390893.84..O3889F2...20390.8. $00892.5.  10.3/4/70...:3../4 5074.42E8....03 :3 349474 010./4.20390.  00..O3 /70.74 /10703.97O948 /08/0 0 :203 .8974390893./4  6:0 :04 5./23897.94/095457490. .2:.. 5.4 397.  8349474 6:0 48 010.97.O3/0.47J/7.948 2E8 54903908 48 5708039.8 57489.94 6:0 .O3 /0 5.8.3 :3 010..394 4 2.O3 8:-./4007.O3E897.4308 /0 F890 80 473. .94 .390893.     20.2:4/0.3 48 209F890708 /0 !  .48.08.85.  5476:0 80 .9.9.9./03.743...80. ..947/0.3  03 7./4 6:0 .  %.80.48. 3-03/4.:770 03 49748 907794748  .04$   .47 010.8!574.8!03/488.054.4.43.7.83/.J1./4  .7.3/4.F8 /0.94.770.3980.20390 .3 20//.85.0 E897.70890.4.00.424 0 703./748432:. 8250 .770.4/0..  397.30.48 $0 .3 /.J1..94 ..:.0746:0/.5079430.947 /0 .5.    8 30..94 .3 /024897.-847.:36:0074/0!. 70:.70.2-F3  6:0 .8/48830.7 0 010.4/0 .20390 /:. .:.8 ! 007..9457490.:94708/03423.97.17.574.35072.:. 46:0 3/.O3/050583. 9.9457490.9.:2039.42457490.70.3010.0010.36:0807J. 54705..70./.3907/.O3E897.8.5.. 80.../4/000./4 6:0 .424574/:.08.O3/0.83.390893. 203.3/3.F:./23897.0 /0 ..70/ 390893.84 /0 .9. ... 2:./4 010.7 /0.8 :.6:00010. 2:0897.6:048 6:0 473. 80 007.80.7.947/0.7. 6:0089020...07848.O3/0E.

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

3 48 28.O3 /0 6:0 03 .6:08  .3483 .4-807.4 8:077 6:0 .7 .:93.8573.O3 /0 48 314.82.788 . 547 ./..8 5:0/03 025047.703 :3.!     82.805:0/03473.:48 -7436:.8/0.!.9.2-4 .7 03 .-0 70.8 08 3-/.948 20/.381472. 0.  ..O3 03970 08948 .4  34 80 .43 .O3!.8 $0..0 .:48 .03908 .079.4397..008482824828..70.O3/0.8 31402.788 .81472. :3. 97. .82E9..3 5.434.7436:..3  ..  8 08 6:0 90303 ..8 !8 5:0/03 .3/3.82E9.974 03. 424 .8 !8 70.8:07/46:0.. 547. 574-.94F3..9:.50 5../823:..8 .8 57489..08 :2.:348 5.

089.:..797488   ./00307.79./403'03..8 8:89..    $03 48 5720748 708:9.480250.8     &34 /0 48 7:548 /0 .7.2-F3 .79..3.O3/0.4 .84 5.743. &3/..48 90303 .3.79J./48  $   ...47:N.7 0 /085.8 574. 2.33.O3/0./4:3.3/4 80507/00. 5708039.438890 03 1./03.03../48 /0 48038. :.00-7..797488  $0038.45..04 /0.8 6:0 80 3./ /0 3-7 4 70/:.O3/.:.8 0850. ./48  08948 1E72...089.4 48 .447/3./ /0897:.7 ./ /0 3.79J./48 /0 24F.38248/0705.43/74.948 /0 497..8 . .J30.947..:.8.4 .390 /0 .4  .9..8 57489.08  3.4./0 3.8 57489.034820.85.!-7436:..4 /0 #0:2.     79798797488 3-7 0    .O3 57247/.0/03908 /0 .7  6:0 08 :3 90/4 ./4 48 708:9.089.0:3.3/3.9.7 ./..O3..3 089E 1472.:.O3/0897:./.  7.43483:0.7.7974/../4708/04859.:.7 80574/:.3:3.3./4803.481E72.O36:0/0802-4..8  3:0.0397.797488 .O3/0 .. /0 O/4 3J97..3. 1:3./. 97./47 /0 ..3....089.  6:0 .9.04$   .944J./4 547 /07.089.5.. .97  E72.43 97. ./4 .O3 /0 $07. 9.79. .83.48030437084:3/.2..:. 05.48. ..3/3.20394/048/48:08486:01472.

34    48708:9..390/070:3/ ./4 547 3:0.74.8    . 03/O03./.4  20397.43.39 31.48.5.08  3.08. /0     08 0897:.79.3 .79J. .32.:3481E72.8 032.  9030:37425479.36:0.42403.45470.3/3..:.7 /0 . 5740890743.50 :./4.97 097.43.79.8 6:0 :3 80:3/4 7:54 089E 3907..483.0/03908/0.7979805072039.:3. 54.79J. 3480./483 .08948 /48 7:548 90303 ./23897.8 !8     5074 34.394 05072039..097. 03 .2..0394 /0 . 8J39088 /0 O/4 3J97.0:. -07.2.7 ...7979870:2. 70/:.8J39088/057489.20390 /F39.486:05079030.:. 05708O3 /0 . 8J39088 /0 57489.0880.2.:././48.0     $  $! $%' %#' '      .4...O3 /0   547 .27.39084-70.434.14./ /0 70/:.O3 9.:90.0088:57.. 70/:.../48 3 0 2420394 57080390  0 5.4. .9474834089074/048 8    48 708:9. 31.94/0:2.8 !803089.8574.3 :3..E7.3.974/02:0897. .. ./:.9488038-./.4308/048314.8  574.0394/0.48 .0:.8 !8 4 ! 3-03 .....O3.797983-7J...8 !8 03 .8.3/3.8  O/4 3J97.:..857490J3..8 203.7 /02:0897.O3 /0 .4:3547.03.9:7.4380:/48.7:2../3E2.8/0./4 547 ..

007.. 574/:.080 /0 ..390 . 80./4 .807.-0/0../0!740890743.2  4-903/48 . 70708O3 /0 14J.0088:-:90.4..:.48 23:948 /0 .. 020703..48 574.:20394/0$6:0.7  !47 4974 .4574.843/. 8:0390 43/.:. 48 54. /0 . 097.. 3974/:.42034/0 ..08 3.708 0897O034 0 3-3.2-4 /0.O3 /0 /85489.:.7085438.. 14..3 .O3 /0 574/:.:4 /423.O3 /0 /85489.948 14.00.8 14.708  0890 ..70..4..3.J/.3 0 70..

:./4803.7020394 /0 . 170.3./46:0 574.70..0313./014J. /0 48 5:848 /0   0 .0397.O3/0..743.4... 50788903.83.2 6:0 3/:.003/O.O3  4        E72.9..390.04..4.43082:.7343/:.3547:3.04$   .4/0 6:00880:/4547.20394  .2039005../40.8/0897.43.43.480250.03 0 3.:03.:4/423.

48 80 .4 /0803. 43/.4708. 3:0.:./03./.70357420/4/0. 547 0 14J..743../4 . :90O88  .4 /0 :3.203948  894 3.5.7 48 708:9.08 4.480250.9./ /0 .88/0.O3 /0 574089E034 8:5720 .039. .7. 2420394 /0 ./4803..O3  8J 2824 0 0897.7. 089074/0.0397.:90O8803/:.:.. ./4$390.7.438/07.9.390 . :3 7084 5.3E88 /0 5..94/0897.4 08 :3 70..20394 /0 :3 3:0.O3/0.7 57080390 0 3/:. 4.:.O3/02/0034.9474/0./4870574/:.8 /0 70:84 4       03 .43/.:.F8/0100/-. 43/.7 ./48 83 6:0 0894 .774. 3:0..5489.32.48 4 38023.424 /0 .0 0 /08..45704.43899:0 :3./48  6:0 34 :-07.5.:.3/4 08 .424 4-09.:0 6:0 48 /85489.0:8:./4 03 .489485.. 01.48/04897.4308 03  4  /J.08 .70. 14.:.3/4 08 .../48 4-903/48 03 57:0-.94 /0 34 :84 /0 97..:0754 :904 .394 03 0 . 708/:. /0 48 /85489.04$   .  574..0. 70850.. .48:8.5.43.8   8 /0 097.:784 /0. 14./48 5:0/03 807 70:9.2420394/0.  E72./48  9./4 :04 /0 .:.20394 83 6:0 0894 256:0 2./4 08 :3 /07.7 48 807.:.:0 0 70:84 /0 48 /85489.94/0897./. 807 .O3. 4592./4  47243. 83909.4 /08.43899:..743.32. 0 3.0:35.83. .. 097...7. 25479. 5. /0 48 97.8     $   % $%# $%  034.3 8/4 570N.9.43574089E034803-4.7744 /0 :3.O3/0     ... 5740890743../48  894 507297J. 03 .. 29.74      :84 /0 0897.O3 /0 .8 4 .O3 /0 48 708:9. 97..4 4 250/7 0 .43974 /0 .. 7083.70./J..0..:4 4.94 /0 897.5..4 0897..14./4$390.348  :84/02/0034.743..424 /J. 83./4 0890 .9../4 ..J/4 0      !47 0890 249.4 /0  Y 897....5.484-7003#46:03/:.4. ..4 ..82.43.O3/0   574/:.203948./4 0O034 03 0 ./4 839F9.E7.48 03 .4. 9030 .#0:84 3 1:3.5.942.:.

.. 84:.O3 .83.O3 03 086:02.:.80 08 :3.743. .8 /0 38023...791. 90254 14    $  $  .O3 /0 4..O3 /0  2.

8 ..:.8 54894.:770.O303..:075490490257.3/48:.574/:.O3010./4 .254. ! 3/:.480250./J.89.4397./4803.573480089744.      &% $  &$     %# $      %#!$#!# &%'$  0.20390 1472:..74 .340838038-0 .9.O3/0..8 .7744 /0 14J. 9030 9../0 2     457489034 .390/70.348 4.48  3-./J.9..348.8  .. /0.O3 /0 032..48010.8!8 F890507J4/47017..E7. .:0754 904  ..390884-700.94 20/.43 4..7.43.:8.:90O88 03 06:348..4 08 43.../J.0 :90O88 08 3. :2.3.:90O88 .07.J9.:4 573. 0850.O3/0 .4.. 4-90307 O59248 708:9. 3472.74800903/0.  457489034  $0 5708039..O3 /0 . .E7.83.:8. ..390 0 . 47O3.O3/0!740890743.2 /0  .7.7J./48 03 .3824 0.:.. ! .4207.43 :3.3. 70708O3 /0 .948 70. 7085:089.848 :9074 4.   0850.9484-70028.:83 .O3   20.. 5.:./497413.48..8/085:F8/0.. 70.948/0..:83 08 :3. 7E5/.0794 5074 089.8 43.:484.48  7094734 .3824/0..43 . 7E5/.O3 3472.. .:90O880880:/../ .940892:.:8:./.20390 547 0 /08.2039003:317....04$   .3:J304 03 48 .2-F3 :3 010.8.3908  4 0892:.:48 4../../497413.8/085:F8/0.743. /0 4.  3 -4.2-48 030 1:4 8.54 .9.:.  E72. 08974 .

4397403/4.3/:.8  .33.3..O3  0 089J2:4 /0 /08.3.08 6:04706:07.743.573.7.6:43.O3 4 83..32.70.80.-0/0.74 0892:...80850.5.7744/0.9474/080  E72.848 /0 2:0790 02-743../0.3900507J4/45704.:.../:..80.4304-09.808-.8 5..0...47J. .8  .02-7./00.7744 :90...3../.74 0897.O3 .1472.:803.8  547..O3/:7.:.80.82E9.7.3089744.4/083.008 /0 !740890743.5F59/4  83909..4.:...8 4 .:..8 47243./0. 342:0897../ 31079/.33.45704. 47243.43 0 ..O3/05740890743.80850..3/:.O3.8  .J.9..03970 47.:.8  3/:.:. 5059J/.709.3.08.0 .390.O3 /:7.  5. 90257.7744 /0 .04$   .31089..7.8 -4.08.3/4.J.O3-4O.O3 /0..:0754:904. 4.:0754 904 03 /8939..3.8 0850.7.7..J.70/08.:.4.25479.  .70.94740807085438.O35072900 :84/0.8 547 0 4.4308 3/:..47J.O303. 5474 .8 90303/48 9548 /0 80.48 4/0 0892:../4  5740890743.4.9O3.O3/0 $  89....8 89.3.O3 /0 4. 57207.32.40.45.8  4.20394 /0 8:-1079/.08/42F89./ ..847243.8  547.734 007.43....8    # # %#  $%#  3# 08:3.803.  4.83.:20394 03 48 3..08:.  :3./02.03./0$085745.O3 574/:..8 089074/08 80.3.8  3 0890 . 547 0 549E.../4803..O3 /0 /08..8  ./.O3  :3. 5.84 8: .O3089.573.438:0390 ..70.54800.480250.45704.:. 2:0897.... .08/42F89.3..390 03 0 97.32.70.:07548 :9048 ..O3/0.../.9030..O3 03 02-7.8  4.743.O3 ..084748 . 570.2.037 ./0. 03 ..3    3/.8.:.2... /0...9474    89.8 06:3.8 -4.43080897.05418.:075490403.484 03 02-7.8 06:3...O3 /0 ..08    ./4 547 . :3.08/04703 34310.743...24  6:0007.O3-4O.

. 549.4380. /0 3#   . ..8038-/.:2039./47.3# 46:0574. -07./.3/3.7. 13..:2039425479.:92. 3...0397.4..8 570O59..702039403. 3.008  ./49741.6:.4.O3 /0 0.8  8:57.20390:3.03/4 .E2.8.0 /0 5O188  .:2039..4 /0 .:.7.8. 00.39003.3/4089. /0 089074/08 43.43.3..82E9.0397..F:.O3/02.:.43.8.4 .8  . 47243.3E44 839F9..83 08 :3.08 0897.3/4../0F890.:37457247/.43   2 /0 :3.. /48 3.254.7.7 /080250N. /08..3/4 ..439030  17.9. 9030 :3 010.//0./0 0897O034 .7.703. .E2.030J6:/414./08. 6:0 ..:03.0 549./4  5740890743.3/4 . 84:..703. 034820..43:3...O3    $   $  43.O3 7E5/. .O3 .7.74 3/:. /08.:.4. ../497413.24 5418..:....   /0 57489. /0 43.4/0574.8 3 #  $: 5708039.43:325479.4  0892:.424.O3 /0 0. . 84:./03#.4207.O3 ./08.8 E70. 3.38248J39248/0./0 8905. .  .843.3903.390/00897O0348  0 ..94 5489.:0 :3.4 84-70 0 00 549E.

F8 /0 :3 .O3320/.4  .08 0897.9.:.. 00.89.   23:948 /085:F8 /0 . 23:948 03:...04$   .54.O3 /0 5705.:./ -4O.:37457247/.. /0 089074/08 43.7/04854.4823:9486:0 54800 /0 .83./. 0897:.804-807.3/3.7.4...480250.5059/4 839F9..7 /080250N.-07.7. 3./.  890 5././23897.48 23:948/0..O35071F7..030J6:/414.:3.2/0573. .   /0 57489.... /0 /0.390  8: . .4   97...9:7. 47243.743.5.47243./02824800903/O./4  5740890743.O3 5078890 . . 282.9..:903....38248J39248/0./4804-807..2-4 03 ../4803.  085:F8 /0 .3/4089.. 20/.:.. .4 /0  574..9..O3        E72.92.4./0.:2039403..O3 7E5/.O3/0. 034820.9:7.

.7..8 843 ..f    ¾½°   °  995..5..9..7/J.8  5./..      # $03.O30309094      & #!# & $ D° ¾ f -fn°f  f  f ¾f°nf  n¯ f  .43/./.4308 184O. .08 /0 84-70.7 .5.  &$ $   ..8 .7.94O..

.

42.7-/ . 8.

/4.

  .

 '09073...32.3:.7. /0 70574/:.  '4   S  :34   8543-0 03 995..3/4    &76:09.   !# $%$ &  "&    4347.1J.8 /0 0/.    077.      .43 .3.9.

.

0 ..8. :. 24347.09073.1.7.

.

:4.243*.79.09*.

7.8  8543-0 03  574/:.  $ $!#% 92      #       $%#   '  $390     ..42 .43 ./08 '09073.7     !# $%$  8543-0 03 995./..32. .-  /0 850.

.

 24347.42.1.8 .

97.-.48.

5748.

743.480250.5748 892  E72.83...O3/0.04$   ./4803.

You're Reading a Free Preview

Descarga
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->