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Tema 01
Tema 01
Para que el fenómeno defensivo se lleve a cabo, los organismos disponen de una serie de
barreras naturales de aislamiento, como son la piel y las mucosas, y de un sistema
especializado conocido como sistema inmune. Este tiene la capacidad de identificar y
destruir todo lo extraño que invade nuestro organismo e incluso aquello interno que se
deteriora (Figura: Sistema inmune).
Las barreras naturales, las componen la piel que aísla lo interior de lo exterior otra gran
cantidad de elementos naturales y las mucosas que actúan como un puesto fronterizo entre
dos compartimientos y otros factores particulares como la lisozima de la saliva y las
secreciones lagrimales y nasales que tienen la capacidad de romper la unión de los azúcares
presentes en las paredes bacterianas, favoreciendo su destrucción.
En cada organismo, los mecanismos de defensa son de tipo innato y de tipo adaptativo,
que en general son muy diversos y heterogéneos aunque siempre existe una actuación
integrada de todos los componentes de ambos mecanismos (Figura: Tipos de respuesta
inmune).
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En la respuesta inmune innata intervienen diversas moléculas como el complemento y
ciertas citocinas; así como un conjunto de células, que en general se caracterizan por su
capacidad para actuar de manera inmediata sin requerir de un aprendizaje previo.
Por otra parte, el sistema inmune adaptativo genera memoria de un estímulo antigénico a
otro de la misma índole, debido a la permanencia por tiempos indefinidos de poblaciones
linfoides sensibilizadas luego de un estímulo antigénico y a diversos mecanismos internos de
control que permite que la intensidad de la respuesta inmune se automodule y regule.
Concepto de lo propio
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defensa utilizada por el “sistema inmune” no parece ser rígida; sino adaptable y flexible, ya
que en unas circunstancias ciertas bacterias son
identificadas como extrañas y destruidas, y en
otras circunstancias el organismo decide que
puede convivir con ellas e incluso utilizar las
vitaminas que producen en beneficio propio.
Se entiende por extraño todo aquello que no haya sido reconocido adecuadamente por el
sistema en su entorno durante el desarrollo fetal o en las primeras semanas de vida. Estos
componentes biológicos o sustancias extrañas se denominan antígenos y pueden formar
parte de los miles de microorganismos como bacterias, virus, parásitos y hongos que tanto
abundan en la naturaleza o incluso de un tejido u órgano proveniente de otros individuos. En
este sentido, todas las sustancias que tienen la capacidad de estimular al sistema inmune y
generar una respuesta inmune, se conocen como antígenos, mientras que las zonas o partes
del mismo que interaccionan estrechamente con el sistema inmune se denominan
determinantes antigénicos o epítopos.
La mayoría de los antígenos poseen múltiples epítopos, con lo que pueden unir múltiples
anticuerpos a la vez siempre que los epítopos estén suficientemente alejados entre ellos para
que no existan interferencias estéricas que lo impidan. Clásicamente se llamaba antígeno a
toda molécula capaz de generar un anticuerpo, pero en la actualidad se considera antígeno a
cualquier molécula capaz de unirse a un anticuerpo independientemente de que pueda, por si
sola generarlo.
Aquellas moléculas que además sean capaces de generar un anticuerpo se les denomina
inmunógenas. En este sentido existen moléculas muy pequeñas que llamamos haptenos,
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que para generar anticuerpos necesitan ir unidas a moléculas más grandes llamadas
transportadoras. Una vez que se han generado de este modo, anticuerpos contra el hapteno,
éste puede unirse a los anticuerpos. El hapteno es por lo tanto, una molécula antigénica pero
no inmunógena. La capacidad de unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac), es la característica más
importante y común de todas las inmunoglobulinas.
Esta unión es no covalente y débil, de tal forma que la reacción es reversible, encontrándose
los antígenos y los anticuerpos libres en equilibrio dinámico con los unidos. Tras la unión Ag-
Ac, as sustancias extrañas o antígenos son neutralizadas y posteriormente destruidas por las
inmunoglobulinas a través de mecanismos, que pueden ser diferentes según el tipo de
inmunoglobulina que participa.
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Barreras naturales de defensa
Las barreras naturales y que son la piel y las mucosas no solamente actúan aislando al
individuo del exterior sino también por sus capacidades bactericidas y promotoras de la
inflamación debido a la presencia de múltiples moléculas, factores y células con función
defensiva en la piel y mucosas o que se pueden acumular en caso de necesidad.
La piel que representa casi el 20 % del
peso corporal del individuo consta de
tres capas con funciones diferenciadas
(Figura: Piel). Son la:
1. La epidermis, que es la más
superficial y donde abundan los
queratocitos, importantes por su
capacidad de producción de linfocinas
proinflamatorias, y las células de
Langerhans, con gran capacidad
transportadora y presentadora de
antígenos.
2. La dermis que posee una importante
red de vasos linfáticos y sanguíneos y en donde se encuentran importantes células e
inmunomediadores con funciones inmunes.
3. La hipodermis que es la capa más profunda está formada por tejido graso subcutáneo en
donde puede haber diferentes tipos de celulares inmunocompetentes pero cuyas funciones
no están claramente establecidas.
Las mucosas que actúan como puesto fronterizo entre el interior y exterior de la cavidad
ocular, oral, uretra, vagina, intestinal y pulmonar principalmente tiene en su conjunto una
extensión en el organismo humano equivalente a 500 metros cuadrados y que posee
diferentes mecanismos tanto microbicidas como microbiostáticos de suma importancia. Las
mucosas según su localización posee adicionalmente la capacidad de producir elementos
defensivos como es el moco que las reviste y otras sustancias con acción antimicrobiana
directa como son la lisozima, defensinas, aglutininas, histamina e incluso ciertas citocinas y
quimiocinas.
Respuesta innata
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Las citocinas son prioritariamente de los tipos IL-1, 6. 7 y 15 y poseen una acción
relevante como elementos proinflamatorios e incluso contribuyendo al inicio de la respuesta
inmune adaptativa.
Las quimiocinas esenciales son IL-8 y RANTES e intervienen atrayendo nuevas células al
foco inflamatorio en caso de una agresión por patógenos por ejemplo.
Entre los mecanismos directos de lisis en la respuesta inmune innata, pueden intervenir las
células NK por su acción citotóxica, pero son las células con capacidad fagocítica las que
desempeñan un papel más decisivo en la eliminación del microorganismo patógeno. La
fagocitosis se lleva a cabo en varias fases, aproximación, fagocitosis y lisis (Figura:
Fagocitosis).
Es importante realzar que este proceso de fagocitosis puede iniciarse cuando el fagocito
reconoce de alguna manera al microorganismo. En este sentido hay dos vías de suma
importancia, una es la participación del complemento, debido a los fagocitos poseen
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receptores del complemento y la otra es mediante diversos tipos de receptores presentes en
los fagocitos y que tienen la capacidad de reconocer estructuras presentes en la mayoría de
las bacterias y muchos virus y que se conocen como receptores tipo Toll (TLR).
Probablemente la fagocitosis es el principal elemento que actúa en este tipo de respuesta. La
fagocitosis se lleva a cabo en varias fases,
aproximación, fagocitosis y lisis.
Los mecanismos de defensa innata aportan un buen sistema de protección. Sin embargo, en
muchas ocasiones no son suficientes para defender eficazmente al organismo, pero por
fortuna éste dispone de la respuesta inmune adaptativa que puede actuar a continuación de
la respuesta innata si ésta no ha sido suficiente para eliminar el patógeno.
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Reconocimiento del antígeno
La respuesta inmune de tipo celular cubre una importante función como mecanismo
inmunológico de defensa, actuando principalmente frente a virus, así como evitando la
aparición y desarrollo de células tumorales. En ella participan los linfocitos T tanto de tipo
colaborador (Th) como citotóxico (Tc).
Para que los linfocitos T, tal como se ha dicho anteriormente puedan reconocer el antígeno,
éste debe ser debidamente presentado.
Esta función se realiza por las células presentadoras de antígeno (APC) que expone sus
determinantes antigénicos en su superficie en el seno de las moléculas del complejo
principal de histocompatibilidad (MHC) (Figura: Respuesta celular y humoral).
Es importante destacar que las células presentadoras y en concreto las células dendríticas,
pueden también transportar el antígeno desde el foco inflamatorio a los ganglios linfáticos
regionales, lo cual es importante en el inicio de la respuesta adaptativa y una prueba más de
la colaboración entre respuesta innata y adaptativa.
Las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad son glicoproteínas presentes en las
membranas de la mayoría las células nucleadas, entre las que se encuentran las células
inmunocompetentes.
Estas moléculas son esencialmente de dos tipos, tipo I y tipo II y tienen entre otras
funciones las de presentar el antígeno a los linfocitos así como participar en el proceso de
maduración de los linfocitos T en el timo. Las células presentadoras de antígeno (APC) tienen
como misión captar, procesar proteolíticamente en el interior de estas células y después
presentar el antígeno a los linfocitos T conjuntamente con las moléculas de
histocompatibilidad.
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Interacción celular
La respuesta inmune es
regulada por moléculas
conocidas como citocinas, que
son sustancias producidas por
linfocitos y otras células en
respuesta a una gran variedad de
estímulos y que son capaces de
regular el funcionamiento de
otras células del sistema inmune.
Activación de linfocitos Th y Tc
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Asociados a las dos cadenas polipeptídicas polimórficas que constituyen el TCR se encuentra
un grupo de moléculas monomórficas de membrana llamado colectivamente CD3, formando
así el complejo TCR/CD3 y que sabemos que es imprescindible para la transmisión de la
señal del reconocimiento antigénico al interior celular.
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respuesta inmune humoral. Para ello es necesario que los linfocitos B, además del estímulo
antigénico, reciban el estímulo de ciertas citocinas (Figura: Respuesta celular y humoral)
producidas por los linfocitos T colaboradores.
Sólo cuando confluyen estos estímulos, el antigénico y el mediado por las citocinas, se
produce la activación,
proliferación y diferenciación
de los linfocitos B hasta la
formación de células
memoria y células
plasmáticas productoras de
inmunoglobulinas, que serán
el elemento efector final de
la respuesta humoral.
En la (Figura: Respuesta
innata y adaptativa) se
muestra un esquema con
una visión general de la
respuesta inmune tanto
innata como adaptativa con
indicación de los principales componentes celulares que participan en cada una de ellas.
Especificidad. Se sabe que cada antígeno estimula solo a aquel linfocito o grupo de
linfocitos que han desarrollado y en consecuencia poseen en su membrana los receptores
capaces de reconocer y unirse específicamente a él. Estos receptores, tal como se ha
indicado anteriormente, son las inmunoglobulinas de superficie cuando se trata de linfocitos
B o el TCR cuando se trata de linfocitos T.
Esta teoría decía que cada antígeno estimulará a aquel linfocito o grupo de linfocitos que
poseen en su membrana receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él y
que como consecuencia se producía su proliferación y diferenciación en células con las
mismas características de reconocimiento que los linfocitos originales (Figura Selección
clonal). Este carácter clonal, le confiere a este tipo de respuesta el carácter de gran
eficiencia en cuanto que cada individuo solo pone en marcha aquellos elementos, celulares y
moleculares, que le son necesarios para una determinada acción.
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Memoria Inmunológica. Otra característica importante de este tipo de repuesta es que el
organismo mantiene memoria de un estímulo a otro cuando son de la misma índole. Eso se
debe a la permanencia de linfocitos sensibilizados de larga vida después de un estímulo
antigénico.
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En su conjunto podemos decir
que el sistema inmune funciona
de forma secuencial, enviándose
intercambiándose información
entre los diferentes
compartimentos al objeto de
aumentar la eficiencia entre
ellos para eliminar los
microorganismos patógenos.
Si este sistema falla, en los vertebrados puede ponerse en marcha el sistema inmune
adaptativo que es muy selectivo y en donde participan células con un sofisticado
procedimiento de reconocimiento y activación.
Como ejemplos de esta cooperación se encuentran el papel desempeñado por los macrófagos
como células presentadoras de antígeno a los linfocitos T; los anticuerpos IgM e IgG son
capaces de activar el sistema del complemento por la vía clásica; o la citotoxicidad
dependiente de anticuerpo por parte de las células natural killer.
Las partes del antígeno que actúan induciendo la formación de anticuerpos se conocen como
grupo determinante. Sin embargo estos
grupos no tiene capacidad inductora de
anticuerpos si no van formando parte o
unidos a otra molécula mayor. A su vez
los anticuerpos frente a los antígenos se
unen concretamente a sus grupos
determinantes a los que también se les
denominan epítopos (Figura: Ag-Ac).
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covalente y débil, de tal forma que la reacción es reversible, encontrándose los antígenos y
los anticuerpos libres en equilibrio dinámico con los unidos.
Es conocido que la mayoría de los antígenos poseen múltiples epítopos, con lo que pueden
unir múltiples anticuerpos a la vez siempre que los epítopos estén suficientemente alejados
entre ellos para que no existan interferencias estéricas que lo impidan. Clásicamente se
llamaba antígeno a toda molécula capaz de generar un anticuerpo. En la actualidad sin
embargo, se considera antígeno a cualquier molécula capaz de unirse a un anticuerpo
independientemente de que pueda, por si sola, generarlo.
A su vez aquellas moléculas que son capaces de generar anticuerpos se les considera que
poseen capacidad inmunógena. En este sentido las moléculas demasiado pequeñas como
son los haptenos para generar anticuerpos necesitan ir unidas a moléculas más grandes
llamadas transportadores. Una vez que se han generado de este modo, anticuerpos contra el
hapteno, éste puede unirse a los anticuerpos. El hapteno es por tanto, una molécula
antigénica pero no inmunógena.
Tras la unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac), las sustancias extrañas (o antígenas) son neutra-
lizadas y posteriormente destruidas por las inmunoglobulinas a través de mecanismos, que
pueden ser diferentes según el tipo de inmunoglobulina que participa.
Durante la fase empírica que podemos considerar anterior al comienzo del presente siglo,
la inmunología ofreció la solución a uno de los grandes problemas que ha azotado a la
humanidad, las pandemias.
Ello fue posible gracias a Jenner quien a finales del siglo XVIII y a Pasteur quien a su vez a
finales del siglo XIX, prepararon las vacunas de la viruela y de la rabia respectivamente.
Posteriormente se desarrollarían, entre otras, las vacunas antitifoidea (1898), anticólera
(1892) y antidiftérica (1913). Después, en lo que podríamos denominar fase científica, y
debido a un mejor conocimiento de las bases biológicas y celulares del sistema inmune, la
inmunología se ha desarrollado ampliamente, siendo una de las ciencias que más ha
evolucionado en los últimos años. Hasta aproximadamente los años sesenta los aspectos
inmunológicos conocidos aparecían, en el contexto de la Microbiología, como el sistema
capaz de defender al organismo frente a las infecciones.
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inmunológicas, adquiriendo así una amplia proyección en Medicina, Veterinaria, Biología,
Bioquímica, Agronomía y Farmacia.
Inmunopatología:
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considerar que, por ejemplo, la endocrinología moderna se ha podido desarrollar
gracias a la aparición de un método, el radioinmunoensayo, capaz de medir los niveles
de las distintas hormonas. También ha permitido disponer de nuevos métodos de
estudio basados en la inmunología, sin cuya existencia hubiese sido imposible alcanzar
los niveles actuales de excelencia en la investigación biosanitaria.
Todas estas infecciones están causando numerosas muertes al año y en consecuencia son un
desafío serio y preocupante para la inmunología. En unos casos, la dificultad se debe a la
aparición de mutantes virales que les permite escapar a la respuesta inmune del individuo;
esto es que una vez que el sistema inmune ha aprendido a luchar contra el patógeno, éste
cambia y ya no le sirve de nada el aprendizaje y tiene que comenzar de nuevo. En otros
casos se debe a la aparición de resistencias de los patógenos a los medicamentos, que
toman normalmente para curarse, en cuyo caso el medicamento no ejerce el efecto deseado.
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olvidar que la pasada pandemia de gripe ocurrida en 1918 mató entre 20-40 millones de
personas. Otro de los objetivos de la inmunología del siglo XXI se centra en prevenir las
alergias.
Encontrar mejores remedios para las enfermedades autoinmunes, figura también entre los
programas destacados de trabajo. En esta área se esperan nuevos inmunomoduladores de
gran capacidad de acción, por ejemplo en la artritis reumatoide y otras enfermedades de tipo
autoinmune. También se está trabajando en mejorar los resultados en trasplantes en donde
dos de los grandes problemas son la escasez de donantes y alcanzar mejores resultados a
largo plazo.
Hasta ahora para evitar que el individuo destruya el órgano trasplantado se le trata con
inmunosupresores que actúan disminuyendo la capacidad del sistema inmune del individuo
trasplantado de atacar el trasplante pero también de defenderse de infecciones. Por ello, uno
de los objetivos futuros es ayudar al sistema inmune para que tolere de manera selectiva el
trasplante al que ha sido sometido y evitar así las complicaciones de la inmunosupresión
tradicional, como por ejemplo son la aparición de infecciones virales, tumores y otros.
Una mayor contribución a la nueva biotecnología, figura también en la agenda de trabajo del
inmunólogo, ya que mediante la inmunotecnología será posible seguir produciendo agentes
que protejan a las personas y animales contra muchos tipos de enfermedades. Mientras
tanto, la tercera generación de vacunas empleando DNA ya ha comenzado. Hasta ahora para
desarrollar vacunas hay que purificar o producir las proteínas del patógeno lo cual es caro y
poco estable, y obliga en la mayoría de los casos a administrar varias dosis.
Todo ello dificulta por ejemplo las campañas de vacunación en países en desarrollo con
malos medios técnicos y malas comunicaciones, donde en muchos casos no es posible
administrar una segunda dosis de la vacuna. Las vacunas de DNA podrán permitir desarrollar
campañas de vacunación más baratas y estables y sin necesidad de administrar más de una
dosis. Consisten en introducir parte del DNA de un patógeno dentro de un individuo,
entonces el individuo producirá una respuesta frente a ciertos componentes del germen.
Tienen como ventaja no causar la enfermedad y de poder producirse de forma duradera.
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Alteraciones del sistema inmune
Cuando los mecanismos inmunes se alteran dan lugar a procesos patológicos, siendo en
muchos casos el sistema inmune en sí la causa de enfermedad. Esto se evidencia, por
ejemplo en lo que ocurre cuando el individuo reacciona de forma exacerbada frente a
sustancias que en principio son inocuas, como es el polen de plantas, en cuyo caso aparecen
reacciones de hipersensibilidad como las alérgicas y el asma, que cada vez son más
frecuentes en la población.
En consecuencia la Inmunología debe estudiar no sólo el papel que tiene el sistema inmune
en el mantenimiento de la salud sino también en la génesis y evolución de la enfermedad.
También a veces, por razones todavía no muy bien entendidas, el sistema inmune no
reconoce como propio sus componentes, ocasionando las enfermedades por autoinmunidad,
en las que se lesionan tejidos causando graves trastornos que pueden incluso llevar a la
muerte del individuo.
Esto es por ejemplo lo que ocurre en la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la diabetes
tipo 1, etc., en las que el sistema inmune trata de destruir la mielina, articulaciones o las
células beta del páncreas respectivamente. Así, la inmunidad protectora y la
hipersensibilidad patológica pueden coexistir porque son manifestaciones del mismo tipo de
respuesta inmune específica, donde las diferencias entre individuos en los patrones de
respuesta inmune frente a microorganismos son determinantes importantes de la progresión
de la enfermedad y de su resultado clínico.
Esta es la razón por la que se habla de “aprendizaje”, ya que se entiende que el sistema
inmune del nuevo individuo identifica como propio todas aquellas moléculas generadas por el
feto durante su periodo de desarrollo en el seno materno son reconocidas como algo natural
de su entorno. La inmunología actual nos habla
también de que ese “aprendizaje” va unido a un
sistema más complejo de “etiquetaje” interno.
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puede generar adicionalmente por mutaciones espontáneas. Así pues, podemos decir que la
especie humana es biológicamente diversa al estar formada por individuos que a su vez son
biológicamente únicos.
En este contexto, también cabe preguntarse ¿Cuáles son las consecuencias de los errores de
la interpretación entre lo propio y lo extraño?. No se escapa que un serio dilema para el
sistema inmune es la necesidad de compatibilizar por una parte la defensa de cada persona,
manteniendo su individualidad, y la defensa de la especie, propiciando su diversidad. Debido
a la complejidad de esta función, existen mecanismos muy precisos de control que evitan
que sea el sistema inmune el que destruya los componentes propios del organismo donde
asienta. Sin embargo, la biología humana no está exenta de fallos, apareciendo así en ciertos
casos enfermedades, conocidas como de autoinmunidad, en las que el sistema inmune falla
en estos sistemas de reconocimiento y pierde la tolerancia que debe mantener frente a los
componentes propios.
Bibliografía
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