Enfe'medad

Defecto

Genet/cas

Deficit de adhesion leucccitaria 1

• Cadena ~ de las ill tegrinas CDl lfCDI 8

Deficit de adhesion Ieueeoitana Z

• Ollgosacarido sialidado (receptor P'!I'a Ia selectina)

• Au sencia de granules especfficos de neutrofi 10 S

• Quirniotaxis defectuosa

• Disrninucion deJ estallido oxldativo

• NADPH oxidase (cornponente de membrana)

• NADPH oxidasa (componentes citoplasmaticos)

• Ausencia del sistema MPO-H,O,

• Protefna asociada II la membrana .irnplicada en el almacenamiento y fusion de las memaranas de las organelas

Dtlkit de granulos especfficos de neutr6filos

Enferrnedad granulomatosa cronica

Ligada al crnmosoma X

Autosomica recesiva

Deficit de mieloperosidasa Sindrome de Chediak-Bigashi

Adquitldas

Lesion t~rm!ca, diabetes neoplasias, • Quirniotaxis

sepsis, inmunodcficiencias

Hemodiiili s is, di a betes mellitu S • Adhesion

Leucemia, anemia, sepsis, di abetes, • Fagocitosis y acti v idad

neonates, malnutricion microbictda '

, M cdif cado de Gal I en Jl' Disorders e r phagocytic cells. En 0 allin II, et aI (eds): Inflammatlon: Basic Principles and Clinical Correlates, 2nd ed. New York, Raven Press, 1992, pp 860, 861.

mero de neutr6filos), desgranulacion alterada y retraso en Ia destruccion de los microorganisrnos .. Los neutrofilos (y OITOS leucocitos) tienen granulos giganzes, que se pueden observar facilmente'en los frotis de sangre periferica y que se consideran el resultado de una fusion aberrante de organelas 35. En este sfndrome, se produce una disminucion de la transferencia de enzimas Iisosomales a las vaeuolas fagocfticas (con susceptibilidad frente a las infecciones), a los melanocitos (con albinisrno), a las celulas del sistema nervioso central (con trastomos oerviosos) y a las plaquetas (con cuadros de ripe hemorragieo). La identificaci6n deun gen candidate sugiere que el defecto basico de este trastomo se encuentra en una protefna asociada a la membrana que, a su vez, esrn implicada en el aeoplamiento y fusion de las membranes de las organelas 35. Este mecanisme podrfa explicar la incapacidad para secretar componentes Iisosomales haeia los fagosomas 0 bacia elexterior de la celula, Tambien se afecta la secreoion de granules lfticos POt las celulas T citotoxicas, 10 que explica la inmunodeficiencia grave que se observa en este trastorno.

• Dejectos en Ia actividad mierobicida. La irnportancia de los rnecanisrnos bacterianos dependientes del oxigeno queda demostrada por ta existencia de un grupo de trastomos congenitos de la capacidad de destruccion bacteriana, que se denomina enfermedad granulomatosa cronica y quehace que los pacientes sean snsceptibles para padecer infec-

Capitulo 3 INFLAMACiON AGUDA Y CRONICA • 69

ci6n bacteriana recurrente .. La enferrnedad granulomatosa cronic a se debe a defectos hereditartos en los genes que codificon diversos componentes de la NADPH oxidasa; que genera el superoxido. Las variantes mas frecuentes son un defecto ligado al cromosoma X en uno de los componentes unidos a la membrana plasmatica (gp91phox) y los defectos autosomicos recesivos en' los genes que codifican dos de los cornponentes citoplasruaticos (p47pbox y p67phox) 29.

Aunque lndividualmente infrecuentes, estes trastomos geneticos subrayan Ia importancia de In compleja serie de aeontecimientos leucocitarios que debe OCUlTU in vivo tras la inva-

sion par microorganismos ..

Resumen de 10 respuesta inflamatoria aguda

Los fenomenos vasculares se caracterizan por el aumento del aporte sangufneo hacia Ia zona de Iesion, 10 que se debe principalmente a la dilatacion arteriolar y ala. aperture de lechos capilares, El incremento de Ia permeabilidad vascular da Ingar a 10 acumulacion de lfquido extravascular rico en proteinas, es decir, de exudado. Lasprotefnas del plasma abandenan los vases, principalmente a traves de las uniones ensanchadas entre las celulas endoteliales de las venulas 0 pOI lesion directa de las propias celulas endoteliales. Los leucocitos, entre los que inicialmente predominan los neutrofilos, se adhieren al endotelio mediante las moleculas de adhesion, realjzan la transmigracioua traves del mismo y migran basta la zona de lesion bajo la influencia de factores q uirniotacti cos .. A continuacion se produce la fagocirosis del agente lesivo, 10 que puede dar lugar a lamuerte de los microorganismos, Durante la quimiotaxis y la fagocitosis.Tos leucoeitos activados pueden liberar metabolites toxicos y proteasas bacia el medio extracelular, 10 que, a su vez, puede ser la causa de lesion tisular,

MEDIADORES QUiMICOS DE LA IN'FLAMACI0N

Tras haber descrito los acontecimientos de la inflamacion aguda, podemos comenzar a describir los rnediadores qnimicos que son la causa de dichos acontecimientos, Se ban identifieado abundantes mediadores .. Aunque la mayor parte de los mismos son utiles para la supervivencia del organismo (y tambien para los investigadores que trabajan en est a area y las comparifas farmaceuticas que investigan nuevos farmaeos), para los estudiantes son muy diffciles de recordar, En esta seccion se revisaran los principiosgenerales de todos ellos y [as caracterfsticas mas destacadas de algunos de los rnediadores mas lrnportantes.

'. Los mediadores se originan del plasma 0 de las celulas (Fig. 3-14). Los medladores derivados del plasma (p, ej., el complemento) estan presentes en el plasma etiformas precursoras que deben ser activadas, habitualmente a traves de una serie de fragmentaciones proteolfticas, para adquirir sus propiedades biol6gicas. Los mediadores derivados de las celulas permanecen normalmente secuestrados en 8T6.-

70 Capitulo 3 INFLAMACION AGUDA Y CRONICA

CELULARES

MEDIADORES

OR1GEN

, -{Histamina

Mediadores preformados Semtonina

en los gr<inulos de secreci6n E~zimas llsosornales

Prostaglandinas Leucolrienos Factures actlvadores

Mediadoi'es reelen de plaquetas

slntetizados ~~---I Especies activadas

deloxigeno 6xldo nitrieo Citocinas

Mastocitos, bas6filos, ptaquetas Plaquetas

Neutrofilos, maer6fagos

Todos los leucocltos, plaquetas, CE Todos los leuoocitos

Todos los leuoocitos, CE

Todos los leucocitos

Macrofagos

Linfocitos, rnacrotaqos, CE

Activaci6n del tactor XII [Sistema de las cininas (bradicinina)

< (faC, tor de, Hageman) Sistema de la ooa,",,,;60"1b.'06l;,;,

---{Cc3a }-Anafilatoxjnas

Acnvaclon 5.

del compiemento G"

C_ (Complejo de alaque de membrana)

Figura 3-14

•

Mediadorcs quirnicos de l~ inflamacion, CE, celulas endoteliales.

nulos intracelulares (p. ej., la histamina en los granules de los mastocitos) que deben ser secretados 0 son sintetiradas de novo (p, ej., las prostaglandinas, citocinas) en respuesta a un estfmulo, Las principales celulas que secretan o sintetizan mediadores son las plaquetas, los neutrofilos, los monocitos/macr6fagos ylos mastocitos, aunque las celulas mesenquimales (endotelio, mriscnlo Iiso, fibrobJastos) y La mayor parte de los epitelios tam bien pueden ser inducidos para elaborar alguno de los mediadores.

• La mayor parte de los mediadores realizan su actividad bio- 16gica uniendose inicialmente a receptores especificos situados en las celulas diana. No obstante, algunos de ellos presentanactividad enzimatica directa (p, ej., las proteasas lisosomales) 0 producen una lesion de tipo oxidative (p. ej., los metabolitos de1 oxfgeno).

• Un mediador quimico puede estimular la liberacion de mediadores por parte de las propias celulas diana. Estes segundos mediadores pueden ser identicos 0 similares a los Iniciales, aunque tambien pueden dar Ingar a efectos opuestos a estos. Su acci6n esIa de amplificar, 0 contrarrestar en ciertas circunstancias, 1a accion del mediador inicial,

• Los mediadores pueden actuar sabre uno 0 algunos tipos de celula diana, 0 sobre multiples tipos de celulas; a su vez, su efecto puede ser diferente segrin el tipo de celula y tejido sobreel que acnian.

Una vez activados y liberados de La celula, La mayoria de los mediadores dura muy poco tiempo. Rapidamente se degradan (p. ej., los metabolitos del acido araquidonico) 0 son inactivados por accion de enzimas (p. ej., la cininasa inactiva la bradicinina), 0 bien son «barridos» (los. antioxidantes «barren» los metabolitos toxicos del oxfgeno) 0 inhibidos (p. ej., los inhibidores del complemento). Por tanto, existe un sistema de control y equilibrio en la regulacion de las acciones de los mediadores,

• La mayor parte de los mediadores puede produoir efectos perjudiciales.

A continuaci6n se describen los mediadores especfficos mas importances.

Aminas vasoactivas

Las dos aminas, hi stamina y serotonina, son especialmente importantes debido a que estan disponibles en reserves preformadas y son de los primeros mediadores liberados durante la inflarnacion,

HISTAMINA

La histamina esta ampliamente distribuida en los tejidos, aunque es mas abundante en los mastocitos que estill presentes norma1mente en el tejido conjuntivo adyacente a los vases sangufneos (Fig. 3-15). Tambien se puede observar en los basofilos y plaquetas de la sangre. En los granules de los rnastocitos existe histamina que es liberada por la degranulaci6n que presentan estas celulas en respuesta a diversos estfmulos: I) lesiones de tipo ffsico como los traumatismos, el frio y el calor; 2) las reacciones jnmunitarias en las que se produce la union 0 fijaci6n de anticuerpos a los mastocitos (Capitulo 7); 3) los fragmentos del complemento denominados anafilatoxinas (C3a y C5a); 4) proteinas Iiberadoras de histamine y derivadas de los leucocitos; 5) neuropeptidos (p. ej., sustancia P), y (6) citocinas (IL-l, IL-8).

En el ser hnmano, la histamina causa la dilatacion de las arteriolas y el incremento de la permeabilidad vascular de las venulas; sin embargo, produce constriccion de las arterias de mayor calibre. Se considera que es el principal mediador de la

05 convertasa

, en la lira q1!islca

C4+C2-...;..t--_"l~I--_- [~~ I

Figura 3-15

Un extendido del omento (epipI6n) en el que se observan mastociros alrededor de vases sangnfneos y en el tejido intersticial. 'Ietiido con una tinei6n metacromatica para identificar los granules de los mas loci lOSS. Las estructuras rojas son globules llpidicos tefiidos con una tincicn para demostracion de graSR.. (Cortesfa del Dr. G. Majno.)

fase inmediata de incremento de la penneabilidad vascular, dando Lugar a contraccion endotelial y ensanchamiento de las uniones entre las celulas endoteliales de las venulas, como ya

COmplejo·aotlgeno-anticuerpo (lgGo IgM)

,

C1--..,......-- .......

01 actlvaGo

C3 convel1asa en la·vfa clsslca

C3 ----/+ C3b T t

Polisao<1ridos de las Factor Factor

superficies de los B 0

microorganismos

C3 convertas, de la via atlernat)lIq, Establlizada poOr

ja properdlna

Figura 3~16

Capitulo 3 INFLAMACION AGUDA Y CRONICA • 71

hemos visto. Aetna sobre 1a microcirculacion principalrnente a traves de los receptores HI.

SEROTONINA

•

La serotonina (5~hidroxitriptamina) es un mediador vasoactivo cuyas acciones sao similares a las de la hi stamina. Se encuentra en las plaquetas y celulas enterocromafines, as] como en los mastocitos de los roedores pera no en los del ser bumana.

La liberacion de serotonina (e histamina) de las plaquetas seestimula cuando las plaquetas se agregan tras su contacto con el colageno, la trombina, la adenosina difosfaro (ADP) y los complejos antigeno-anticuerpo. La agregacion plaquetaria y, por tanto, la liberacion de serotonina e histamina tamhien son estimuladas por el factor activador de plaquetas (PAP) derivado de los mastocitos durante las reacciones mediad as par 19B. De esta forma, la reacci6n de liberacion plaquetaria produce un aumento de la permeabilidad durante lasreacciones inmunitarias, Como se comentara mas adelante, el propio PAP presenta muchas propiedades inflamatorias,

Proteasas plasmaticas

Diversos fen6menos de la respuesta inflamatoria estan mediados por tres factores relacionados entre S1 y derivados del plasma: los sistemas del complemento, de Las cininas y de la coagulacion (Figs. 3-16 y 3-17),

VIACLASICA

Oornplelo de ataque de la membrana

C5 convertasa de la vra altematlvlI

\IrA A.LTEANATIVA

•

Visirin general de Ins vias de acuvacion del complemento. La vta clisiea se inicia POf la union de C L a los complejos antigeno-anticuerpo, mientras que la vla alternativa se inicia por 1[\ union de C3b a diferenres superficies de activacicn, como las paredes celulares de los rmcroorganismos. El C3b impllcado en la lnlciacioe de Ia via alterna puede ser sintetizado por varies mecanismos, que pueden ser la generacion espontanea, la vla clasica 0 la propia via altemariva (vease el teste). Arnbas vfas eonfluyen y conducen a la tonnaclon de mediadores inflamatorios del complemenro (C3a y C5a) y al complejo de ataque de membrana .. No se inciuye en ei esquema fa activacion poP las colectinas (la via de La lectina, vease el texto). Ell esta figura, las barras sobre las denorninaciones con letras de los componentes del complemento indican las formas enzimaticameate activas, mientras que las Iineas discontinuas indican actividades proteoliticas de diversos componentes, (Modificado de Abbas AI(, y cols.: Inmunologfa celular y molecular, 3." ed. MeGraw-HillIlnteramericana. 1999.

72 • Capitulo 3 INFLAMACION AGUDA Y CRONICA

Casc!!I,da de las "lnlna'S Cascade de 18. coagulaclon

Xlla Xlla

Calierelna +---~.:.......--- Precallcrefna XI ~. Xla

~ • ~r--S-i-,tJ-e-m-a-"'" (

fl~~~o +

Protrombina - ......... ---l ... Tromblna

T' III). /'" 1"_)

Plasmin6geno -"';"'---l" Plasmina ---"t +

/ Rbrina • { A",,_",

r-----------, I F1brinopeptidos

Casta.da ael COmpleJffento ..

Plasmiria

~

HMWK

C3 --_, .... C3a

Figura 3-17

Produetos de degradaei6n de la fibrina

•

Relaciones entre Los cuatro sistemas mediadores plasmaticos iniciados por la activaci6n del factor XII (factor de Hageman).

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

EI sistema del cornplemento esta coustituido por 20 proteinas (junto a sus produetos de fragmentaci6u), cuya coneentraci6n m&yor se observa en el plasma. Este sistema acnia en los procesos inmunitarios innatos y adaptativos de defensa frente a microorganismos, y su objetivo final es la Iisis de los mismos a traves del denominado complejo de ataque de membrana (MAC) 2!1". En el proceso, se elaboran diversos componentes del compLemento, que producen aumento de la permeabilidad vascular, quimiotaxis y opsonizacion (Fig. 3-16) 36.

Los componentes del cornplemento presentes en forma inaetiva en el plasma se numeran desde el Cl al C9. Aunque no es nuestra intencion describir de forma detaIl ada la secuencia de la activacion de la cascada del complemenio, rev is aremos brevemente las caracterfsticas mas sobresalientes de la misma, EJ paso mas importante para la realizacion de las funclones biologicas del cornplemento es la activacion de su tercer componente, a C3. La fragmentaci6n del C3 se puede producir a traves de la denominada via cldsica, que se inicia por la fijaci6n del Cl a un anticuerpo (IgM 0 fgG) unido a un anti-

geno, 0 a traves de Ia via altemativa, que se puede activar par las superficies de los microorganismos (p. ej., endotoxinas), las Ig agregadas, polisacaridos cornplejos, endotoxinas, el veneno de cobra, etc. La via alremativa implica la participacion de un grupo especffieo de componentes sericos denominado sistema de properdina (properdin a P, factores B y D). Ademas, las colectinas, deseritas a prop6sito de las opsoninas, se unen a las protefnas que contienen carbohidratos sobre las baeterias y virus, y activan el complemento principalmentea traves de los componentes iniciales de la via clasica, Clr, CIs (La via de La lectinay. En ambas vias, la C3 convertasa divide a] C3 en dos fragmentos importantes: el C3a, que es Iiberado, yel C3b. Mas adelanre, este ultimo se une a Los fragmentos generados previamente para formar C5 convertasa, que a su vez Jnteracnia con C5 para liberar C5a e iniciar de este modo la Iormacion del MAC (C5 a C9). El MAC produce lisis mediante uni6n hidr6foba iniciaL a In bicapa Iipfdica de las celulas diana. formando finalmente canales cilindricos transmembrana.

Las funcioues biologicas del sistema de complemento se incluyen en dos eategorias generales: Iisis celular por el MAC, como ya se ha expuesto, y los efectos bioJ6gicos de los frag-

mentes proteolfticos del complemento. Los factores derivados del cornplernento afectan a diversos fenomenos en la inflamaci6n aguda:

• Fenomenos vasculares. C3a, C5a y, en menor medida, C4a (denominados anafilatoxinas) son los productos de fragmentaci6n de los componentes correspondientes del complemento (Fig. 3-16). Estes productos incrementan La permeabilidad vascular y producen vasodilatacion principalmente mediante Ia Liberaci6n de histamina desde los mastocitos. C5a tambien activa la via de Ia lipoxigenasa del metabolismo del acido araquid6nico (AA) en los neutrofilos y monocitos, dando Ingar a un incremento en la liberaci6n de mediadores inflamatorios,

• Adhesion, quimiotaxis y activacidn de los leucocitos. C5a es un potente agente quimiotactico para neutrofilos, monocitos, eosiuofilos y basofilos, Tambien incrementa la adhesi6n de los leucooitos a] endotelio mediante La activacion de los propios leucocitos yel aumento de la intensidad de union de las integrinas de superficie a so ligador endotelial,

• Fagocitosis. C3b y C3bi, cnando se fijan a la pared eelular bacteriana, acnian como opsoninas y favorecen In fagocitosi por parte de neutrofilos y macrofagos, que presentan receptores para C311 en su superficie.

Entre los componentes del complemento C3 y C5 son los rnediadores inflamatorios mas importantes. Su impottancia queda resaltada por el hecho de que, ademas de los mecanismos que ya hemos expuesto, C3 y C5 pueden ser activados par diversas enzimas proteoluicas presentes en el exudado infiamatorio. Entre elias se encuentran la plasmina y enzimas Iisosomales Iiberadas por los neutr6filos (se exponen mas adelante en este capitulo), Por tanto, el efecto quimiotaetico del complemento y los efeetos de activacion del complemento que inducen los nentrofilos pueden instaurar un ciclo autoperpetuado de migracion de neutrofilos,

El mecanisme de ensamblaje del complemento estd fuertemente controlado por proteinas inhibidoras 37. La presencia de estos inhibidores en la membrana celular del huesped esutil para distinguir aJ huesped de la mayor parte de los microorganismos, y le protege frente a una lisis celular inadecuada. Debido a estos mecanismos reguladores, se alcanza un equilibrio que da lugar a Ia destruccion efectiva de organismos extrafios, impidiendo la lesion de las celulas del huesped, Estos mecanismos reguladores son Jos siguientes:

• Regulacion de las convertasas C3 y C5. Como ya se ha visto, la formaci6n de C3 convertasa y la generaci6n de C3b son la caracterfstica central de ambas vias, clasica y alternativa. No es sorprendente que La mayor parte de las protefnas reguladoras esten dirigidas bacia el control de estas actividades. Estos reguladores actaan incrementando la disociacion (aceleraci6n del deterioro) del complejo de la convertasa (p. ej., factor de aceleracion del deterioro [DAP], 0 por fragmentacion proteolftica de C3b (p, ej., factor I).

• Fijaci6n de los componentes activos del complemento por protelnas plasmaticas especlficas. E1 primer paso de la via clasica, en el que Cl se unea un inmunocomplejo, queda bloqueado por un inhibidor especffico denominado inhibidor C1 (CIINH). La activacion excesiva del complemento tambien se impide par diversas protefnas que actnan sobre

Capitulo 3 INFLAMACI6N AGUDA V CR6NICA • 73

La formaci6n de MAC (p. ej., CD59, tambien denominado inhibidor de membrana de la lisis reactivay.

La importancia de estes inhibidores puede deducirse a partir del estndio de los pacientes con deficit de alguna de estas protefnas. Por ejemplo, la hemoglobinuria paroxistica nocturna es una enfermedad en la que las celulas carecen de la capacidad para expresar protefnas de membrana relacionadas COIl el fosfatidilinositol, entre ellas el DAF. La hemoglobinuria paroxfstica nocturna se caracteriza por crisis recurrentes de hemolisis intravascular. debidas a la lisis de los hernatfes mediada por el complemento, con aparicion de anemia hernolftica cr6nica (Capitulo 14). EL deficit de C IlNH se asocia al sfndrome de edema angioneurotico hereditarlo, caracterizado por edema episodico en la piel y las extremidades, asf como tambien en la mucosa intestinal y laringea, y que es provocado por el estres emocional 0 los traumatismos,

SISTEMA DE LAS CININAS

EI sistema de las cininas genera peptidos vasoactivos a partir de protefnas plasrnaticas denominadas cinin6/oenos y mediante proteasas especfficas llamadas calicreinas . EI sistema de las cininas produce la liberacion deL nonapeptido vasoactivo bradicinina un potente agente que incrementa la permeabilidad vascular. La bradicinina tambien causa contraction del musculo liso, dilatacidn de los vasos sangutneos y dolor al ser inyectada en in piel. Estos efectos Son similares a los de Is hi stamina. La cascada que finalmente da Ingar a eininas aparece representada en la Figura 3-17. Se inicia por la activacidn del factor de Hageman (factor XII de 1a via intrfnseca de la coagulacion; vease mas adelante) debido a su contacto con superficies que presentan carga negativa, como el colageno y las membranas basales. Se produce un fragmento del factor XII (activador de la precalicrefna 0 factor XIJa), que convierte la precalicreina plasmatica en una forma proteolftica activa, la enzima calicrelna. Esta Ultima fragmenta una glucoprotefna plasm Mica precursora, el cininogeno de elevado peso molecular, para producir bradicinina (el cininogeno de elevado peso molecular tambien acnia como cofactor 0 catalizador en la activacion del factor de Hageman). La acci6n de La bradicinina es de corta duracion debido a que es rapidamente mactivada por una enzima denominada cininasa. La cinina residual que pueda permanecer es inactivada, durante el paso del plasma a traves del pulmon, par acci6n de Ia enzima convertidora de la angiotensina. Tiene importancia el hecho de que la calicreina en sf misma es un. potente activador delfactor de Hageman, 10 que permite la amplificacior: autocatalitica del est{mulo inicial. La calicrefna presenta activldad quimiotactica y tambien convierte directamente C5 en C5a.

SISTEMA DE LA COAGULACI6N

EI sistema de la coagulaci6n y la inflarnacion SOn procesos Intimamente conectados. El sistema de la coagulacion se divide en dos vias que confluyen, culminando en La activacion de la trombina y en La formacion de fibrilla (Fig. 3-17) (Capitulo 5) 39. La via intrmseca de la coagulacion comprende una serie de protefnas plasmaticas que pueden ser activadas por el factor de Hageman, una protefua sintetizada por el higado que circula en forma inactiva hasta que establece contacto con el

74 • Capitulo 3 INFLAMACION AGUDA Y CRONICA

colageno a la membrana basal, 0 bien basta que activa las plaquetas (como ocurre en la zona de lesion endotelial). Mas adelante, el factor XU sufre una modificacion en su configuraci6n (convirtiendose en el factor XIIa), exponiendo un centro de serina activa que posteriormente puede fragmentar sustratos proteicos y activar diversos sistemas mediadores (vease mas adelante), Dos componentes especfficos del sistema de la coagulaci6n activado acniaa como enlaces entre la coagulaci6n y 1a inflamacion:

1. T1VmbiI'lQ .. La activacion del sistema de la coagulacion da lugar a laactivaci6n de la trombina (factor ITa) a partir de la protrombina precursora (factor IT), gue, a su vez, fragmenta el fibrinogeno soluble circulante para generar un coagulo insoluble de fibrina. Durante esta conversion, se forman fibrinopeptidos, que inducen un incremento de la permeabilidad vascular y estimulan la actividad quimlotactica de los Ieucocitos, La trombina tambien presenta propiedades intlamatorias, como las que dan Ingar a un aumento en la adhesion leucocitaria y en la proliferad6n de fibroblastos (vease la Fig. 5-9).

2. Factor Xa. Las vias intrfnseca y extrfnseca de la coagulacion convergen en el punto en el que el factor X se convierte en factor Xa (vease la Fig. 5-10). Esta proteasa de la coagulaci6n, al unirse al receptor efector de la proteasa celular-I, aetna como un mediador de Ia inflamacion aguda 40, causando un aumento de la permeabilidad vascular y de la exudacion leucocitaria.

AI mismo tiempo que el factor XlIa induce la coaguIaci6n, tambien puede activar el sistema fibrinolttica. Esta cascada contrarresta la coagulaci6n al fragrnentar la fibrilla, solubilizando de esta manera el coagulo de fibrina. El sistema fibrinolftico contribuye a los fen6menos vasculares de la inflamaci6n a traves de varias vias (Fig. 3-] 7). El activador del plasmin6geno (liberado por el endotelio, los leucocitos y otros tejidos) fragmenta el plasminogeno, una protetna plasmatica que se une al coagulo de fibrina en evolucion, para generar plasmina, que es una proteasa multifuncional, La plasmina es importante para la Iisis de los coagulos de fibrina, pero en el contexto de la inflamacion tambien fragmenta el C3, produciendo fragrnentos de C3, y degrada la fibrina formando productos de degradacion de La fibrina, que pueden tener propiedades de induccion de la permeabilidad. La plasmina tambien puede activar e1 factor de Hageman, que a su vez puede desencadenar multiples cascadas (Fig. 3-17), amplificando la respuesta,

Deesta exposicion de los sistemas de proteasas plasmaticas activados por las cininas, e1 complemento y los sistemas de la coagulacion, se pueden ex traer algunas conclusiones generales:

• La bradicinina, C3a y C5a (como mediadores del incremento de fa permeabilidad vascular); C5a (como mediador de la quimiotaxis), y Ia trombina (que ejerce sus efectos sabre muchos tipos celulares) son probablemente ]OS mediadores mas importantes in vivo.

e3y C5 se pueden generar a traves de cuatro grupos diferentes de estfmnlos: 1) reacciones inmunitarias clasicas; 2) Ja activacion de Ia via alternativa del complemento, 3) las proteinas de la via de In Iectina, y 4) agentes con escasa especificidad inmunltaria, como la plasmina, la calicrefna y algunas proteasas de la serina que se encuentran en tejido normal.

• EI factor de Hageman activado (factor XIJa) inicia cuatro sistemas implicados enla respuesta inflamatoria: 1) el sistema de las cininas, que produce cininas vasoactivas; 2) el sistema de la coagulacidn, que induce la formacion de trombina, fibrinopeptidos y factor X, todos ellos con propiedades inflamatorias: 3) el sistema fibrinoltiico, que produce plasmina y degrada Ia fibrina, y 4) el sistema del complemenio, que produce anafilatoxinas. Algunos de los productos de esta iniciacion, especial mente lacalicreina pueden, mediante retroalimentaci6n, activar el factor de Hageman, dando lugar a una intensa amplificaci6n de los efectos del contacro inicial,

Metabolitos del acido araquid6nico (AA): prostaglandinas, leucotrienos

y lipoxinas

Cuando las celnlas son activadas por diversos estfmulos, los lipidos de sus membranes se remodelan rapidamente para generar mediad ores lipfdicos biol6gicamente actives que acnian como sefiales intra 0 extracelula:res. Los productos derivados del rnetabolismo del AA ejercen su accion sobre diversos procesos bi.o16gicos, como la inflamacion y Ia hemostasis. Estos productos se deberfan considerar autacoides (hormonas de accion local y breve), que se forman muy rapidamente, acnian localmente y despues se degradan espontaneamente 0 son destruidos enzimaticamente 41 •

El AA es un acido graso poliinsarurado de 20 atomos de carbone (acido 5.8,1l,14-eicosatetraenoico), que procede directamente de Ia dieta 0 de la conversion a partir del acido graso esencial6.cido linoleico. No existe en forma Iibre en el interior de la celula, perc nortnalmente esta esterificado en los fosfolipidos de membrana, especialmente en la posicion del carbono 2 de la fosfatidilcolina, el fosfatidilinositol y la fosfatidil etanolamina. Se libera de los fosfolfpidos de la membrana por la activacion de las fosfolipasas celulares (p. ej., fosfolipasa Az) a traves de estimulos mecanico , qufmicos y f18ic08, 0 por aeei6n de otros mediadores (p. ej., C5a). Los metabolites del AA, tambien denominados eieosanoides, son sintetizados mediante dos clases principales de enzimas: ciclooxigenasas (prostaglandina y tromboxaOOS) y lipoxigenasas (leucotrienos y lipoxinas) (Fig. 3-] 8). Los eicosanoides pueden medlar en casi cualquier paso de la inflamaci6n (Tabla 3-4). Se pueden enccntrar en los exudados inflarnatorios y su sfntesis esta aumentada en las zonas de inflamacion. Agentes estructnralmente diferentes que suprimen la actividad de la ciclooxigenasa (aspirina, antiinflamatorios no esteroideos [AINE]) tambien inhiben la inflamacicn in vivo. Los puntos intracelulares sobre los que acnian las enzimas para dar Ingar a Ia produccion de mediadores eicosanoides son las regiones especializadas, conocidas como cuerpos lipidicos, que contienen todas las principales enzimas generadoras de eicosanoides y que se forman rapidamente en respuesta frente a agentes como el FAP (vease mas adelante). Se considera que In compartimentalizacion de la formaci6n de eicosanoides en los cuerpos lipfdicos proporciona una reserva de araquidonato que podria ser utilizada para producir mediadores sin afectar a otras rnembranas celulares 42.

Capitulo 3 INFLAMACI6N AGUDA Y CR6NICA • 75

Fosfolfpidos de la membrana oelular

! Fosfclipasas +-X-- lnhibldas por I" esteroldas

HErE

~-H.ETE. 5"HPETE

(qulmlotaxis] I

Leucotrleno B. . t

(quimfotaxls) .,.__ Leucotneno A. (LTA.)

..

Leucotrleno C. (LTC.)

+

Leucotrilo O. (LTD.)

Leucotrieno e. (LTE.)

vasoconstrlcclon, broncospasmo, incremento de

la permeabilidad

-

Figura 3"16

Inhibida -+-x-- por aspirina

e Indometaclna

Prostaglandina G2 (PGG2)

!

Prostaglandina H2 (PGH2)

+

Prostacicllna PGh

(produce vasodllatacion, inhibe la agregacion plaquetaria)

Tromboxano A2 TXA~

(produce vasoconsmcclon, faci1ita la agregaclon plaquetaria)

Vasodllatacion Potencian el edema

•

Generacion de los metabolites del acido araquidrinico y Ios papeles que desempefian en Ia inflamacion.

La via de la cicloaxigenasa, mediada por dos enzimas d:iferentes (COX I Y COX2) , da Iugar a la generacion de las prostaglandinas. Las prostaglandinas se clasifican en diversas series segtin sus caracterfsticas estructnrales y se codifican par una letra (pGD, PGB, PGP, PGG y PGH) y por un subfndice numedco (p, ej., 1, 2), que indica el mimero de dobles enlaces del compuesto, Las prostaglandinas mas importantes en Ia inflamacion son PG~, PGD2, PGF2a, PGI2 (prostaciclina) y TxA'2 (tromboxano), todas las cuales proceden de 1a accion de una enzima especlfica. Algonas de estas enzimas rnuestran una distribucion tisular restringida, Por ejemplo, las plaquetas contienen Iaenzima ltomboxano sintetasa y, por tanto, el TxA2 es eJ producto principal en estas celulas, El TxAz, un potente agregante

Ace ion

MetabolHo

Vasocoustriccion

• Tromboxano A" leucotrienos

C4, D., E.

• POl" POE" PGB., PGD,

• Leu cotrienos C" D., E,

• Leucotrieno B4, l:IETE, lipoxinas

Va~odUatac.i6n

Incremento de la permeabilidad vascular Quimiotaxis, adhesi 60 leucoci tari a

plaquetario y vasoconstrictor, es inestable y se convierte rapidamente en BU forma inactiva, 1'xB2• EI eadotelio vascular earece de tromboxano sintetasa, pero po see prostaciclina sintetasa, que da lugara la formacion de prostaciclina (pGI2) y de su productofinal estable PGF1a• La prostaciclinaes un vasodil atador, un potente inhibidor de la agregacion plaquetaria y, ademas, potencia de manera intensa los efectos quimiotactico y de incremento de Ia permeabilidad de otros mediadores, EI desequilibrio tromboxano-prostaciclina ha ido irnplicado como un acontecimiento inicial en la formacion de trombos en los vasos sangulneos coronarios y cerebrales, Los papeles opuestos que desempefian el TxA2 y Ia PGI2 eo la hemostasis se exponen mas detalladamente en el Capitulo 5.

Las prostaglandinas tambien participan en la patogenia del dolor y lafiebre en la inflamacion. PGE2 es hiperalgesica debido a que hace que la piel presente hipersensibilidad frente a los estfrnulos dolorosos 43. Da Ingar a un incremento .importante del dolor producido por 18 inyecci6n intradermica de concenlIaciones suboptimas de histamina y bradicinina, y tambien interacnia con las cirocinas para causar fiebre durante las infecciones (se describe mas adelante). PGD2 es el principal metabolite de Ia via de la ciclooxigenasa en los mastocitos; junto con PG~ Y PGF:<a (que tienen una distribucion mas amplia) da lugar a vasodilatacion y potencia la formacion de edema.

76 • Capitulo 3 INFLAMACION AGUDA Y CRONICA

• En la vfa de fa lipoxigenasa, los productos iniciales sou generados pOT tres lipoxigenasas (LO) ruferentes, que estan presentes en s610 algunos tipos celulares, La 5-lipoxigena~ sa (5-LO) es la enzima predominante en Los neutrofilos, Durante la activaciou celular, la 5-LO se transloca a la membrana nuclear e lnteracnia COD una protefna reguladora asoclada a la membrana [denominada proteina activadora de 5-LO (FLAP)] para formar el complejo enzimatico activo. EI p;roducto principal, 5-HETE, que es quimiotactico para los neutrofilos, se convierte en UDa familia de compuestos denominada en conjunto ieueotrienos. LTB4 es uo potente agente quimiotactico y aotivador de respuestas funcionales de los neutr6filos, como La agregacion yadhesion de los leucocitos al endotelio venular, la geaeracion de radicales libres del oxfgeno y la liberaci6n de enzimas Iisosomales. Los leueetrienos que contienen gropos cisteinil, C4, D4 y E4 (LTC4, LTD4 Y LTE4), producen vasoconstriccion intensa, broncospasmo y aumento de la permeabilidad vascular. La permeabilidad vascular, igual que ocurre can la histamina, esta Iirnitada a las venulas ..

Las inseracciones celula-celula son importentes en Ia biosfntesis de los leucotrienos. Los productos del AA pueden pasar de un tipo celular a otro, y tipos celulares diferentes pueden celaborar entre si para generareicosanoides (bi()s{ntesis transcelular). De esta rnanera, las celulas que no son capaces de generar un tipo particular de eicosanoide pueden producir estos rnediadores a partir de productos intermedios generados en otras celulas, incrementando de esta manera los ripos y cantidades de eicosanoides producidos en las zonas de inflamaci6n. Un ejemplo de biosfntesis transcelular es la geueracion de lipoxinas.

., Las lipoxinas son el m.iembro mas reciente de Ia familia de productos bioactivos generados a partir del AA, y los mecanismos de biosmtesis transcelularson clave para su produccion, Por sl soles, las plaqnetas no pueden formar lipoxinas, perc cuando interacuian COD los leucocitos pueden generar los metabolitos a partir de productos intermedios derivados del los neutrofilos. Las Iipoxinas A4 y B4 (LX~, LXB4) son generadas por aceion de Ia 12-lipoxigenasa plaquetaria sobre la LT~ de los neutr6filos (Fig. 3-19). Los contaetos celula-celula inerementan el metabolisrno transcelular, y el bloqueo de Ia adhesion inhibe la producciou de Iipoxina,

Las lipoxinas tienen diferentes actiones proinflamatorias y antiinflamatorias. Inhiben la quhaiotaxis y adhesion de los neutrofilos, pero estimulan la adhesion de los monocites 44. LXA4 estimula La vasodilatacion y atemia las actiones de vasoconstriccion estimulada por LTC4• Existe una relacion inversa entre Ill. caatidad de lipoxina y la cantidad de Ieucotrieno que 58 forma, 10 que sugiere que las lipoxinas pueden serreguladores endogenos negatives de la aecion de los leucorrienos 45.

Existen muchos puntos a to largo de las vias biosinteticas de los eicosanoides bacia los que se puede dirigir el tratamiento antiinflamatorio:

• La aspirina y los AINE, como la indometaeina 0 el ibuprofe- 00, inhiben laciclooxigenasa y, por tanto, inhiben tam bien la sfntesis de prostaglandi.na. Sin embargo, Ia 5-LO no es afectada por estos agentes antiinflamatorios, y los inhibidores de esta enzlma representan un objetivo importante en la inves-

Estimulo de actlvaclon

PLAQUETA Figura 3-19

LTB4 NEUTRO.FllO

•

Biosintesis de leucotrienos y lipoxinas 'por la irueraccidn celula-celula, Los neutrofilos activados generan rra, a partir del LTA., derivado del <tddo araquidonico per actiOn de .la.5-iipdxigenosa, -pero 110 POSC611 actividad LTC .. sintasa y, en consecuencia, 0.0 produoen LTC •. Por eleontrario, las plaquetas no pueden forman LTC, a parti r de sustretos endogenos, peru pueden generar LTC, y lipoxinas a partir del LTA. derlvado de los neutnifilos. (Cortesfa del Dr. C. Serhan, Brigham and Women's Hospital.)

tigacion farmacologica, Los agentes farmacologjcos qoe bloquean la asociacion de la 5-LO con su protein a de activacion de membrana (FLAP)"inbiben la producci6n de leucotrienos y podrian ser utiles como famlacos41'i.

• Los giucocorticoides, que son potentes agentes antiinflamatorios, pueden actuar dismirmyendo Ia expresion de genes especfficos, como COX2, los genes que codifican citocinas proinflamatorias (como IL-I y TNF-a) y la sintasa del oxido anrico (iN OS) (vease mas adelante), Losglucocorticoides tambien incrementan la expresion de los genes ql.le codifican potentes protefnas antiinflamatorias, como Ia lipocortina I, La Iipocortina I inhibe la liheracion de AA a partir de los fosfolipidos de la membrana 47.

• Otro enfoque para manipular las respuestas inflamatorias ha sido Ia modiflcacion del aporte y contenido de los Ifpidos de 'La meta mediante La utilization de aceite de pescado. Las variaciones en el metabollsrno del AA pueden explicar algunos de los efectos beneflciosos del aceite de pescado, El fundamento de este mecanisme es que los leucotrienos procedentes de los acidos grasos del aceite de peseado (p. ej., acido linoleico) son menos potentes que los que prooeden del AA que existe en Ia mayor parte de Ia grasa anlrnal 0 vegetal. Losacidos grasos del aceite de pescado acnian como sustratos pobres para la conversion en metabolites activos de Ia ciclooxigenasa y, en particular, de la serie de la lipoxigenasa, La sustitucion del A.A, en las zonas de almacenarniento de la membrana, por fosfolfpidos mediante los derivados del aceite de pescado de la dieta da Ingar a un cambio en la formacion de Ieucotrienos inducida por agonistas hacia formas menos potentes 4ll.

Factor activador de plaquetas

EI PAP es otro mediador bioactivo deri:vado de los fosfolfpidos 49. Su denominacion esta en relacion can su descubrimieuto Inicial como un factor derivado de basofilos sensibilizados con fgE y estimulados con antigeno, que causa su Iiberacion y agregaci6n plaquetaria; no obstante, en la actualidad sabemos que tiene multiples efectos inflamatorios. Desde el punto de vista quimico, el PAP es una acetil-gllceril-eterfosforilcolma (AGEPC),es decir, un fosfolfpido con un esqueleta tfpico de glicerol, un acido graso de cadena larga en Ia posici6n A, un sustituto de cadena extraordinariamente corta en Ia posicion By una parte de fosfatidilcolina (Fig. 3-20). El a.cido graso de cadena larga originalsituado en Ia posicion B es elirninado por Ia fosforilasa A2 y despues acetilado por la acetiltransferasa para formar PAP.

El PAF realiza sus efectos a traves de un. receptor acopJado ala protefna G (Capitulo 4), y estes efectos estan regulados por una familia de acetilhidrolasas PAP de Inactivacion. Diversas celulas, como plaquetas, basofilos (y mastocitos), neutrofilos, monocitos/macr6fagos y celulas endoteliales, pueden elaborar PAF en forma secretada y en forma intracelular, Ademas de Ia estimulacion plaquetaria, el PAP produce vaso y broncoconstricci6n, y con concentraciones extrernadamente bajas induce vasodilatacion e incremento de la permeabilidad venular, con una potencia 100 a 10 000 veces superior a la de la histamina. EJ PAP tarnbien induce la adhesion leucocitaria al endotelio (al potenciar la fijacion de la integrina leucocitaria), La quimiotaxis, la degranulaci6n y eJ estallido oxidativo. Par tanto, eJ PAP puede dar Lugar a la mayor parte de las caracterfsticas cardin ales de la inflamaci6n. El PAF tambien esrimula la sfntesis de otros rnediadores, especialmente los eicosanoides, por los leucocitos y otras celulas.

In vivo, un nuevo papel que puede desempefiar el PAP esta apoyado por Ia capacidad de los antagonistas sinteticos del receptor PAP para inhibir la inflarnacion en algunos modelos

ORiGENES

PAINCIPALES ACTIVIDADES INFLAMATORIAS

Mastocitoslbasofilos Neutrofilos Monocitos/macr6fagos Endotelio

Plaquetas

Dlros

Incremento de la permeabilidad vascular Agregaci6n leucocitaria

Adhesion leucocitaria

Cebado de leucocitos!qulmiotaxis Activaci6n plaquetaria Eslimulaci6n de otros medladores

(LT,O~"')

H.C-O-(CH2)-CH3

I 15-17

FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS

Figura 3-20

Estructura, origenes y actividades inflamarorias principales del factor acrivador de plaquetas. LT. leucotrienos.

Capitulo 3 INFLAMACI6N AGUDA Y CR6NICA • 77

experimentales, Se ba demostrado en animales de experirnentacion queel humo de los cigarrillos genera un grupo de denvados oxidados del PAP, que estimula las interacciones entre las plaquetas, leucocitos y celulas endoteliales, incrementando de esta manera las consecuencias inflamatorias y trombogenicas de este peligroso habito (Capitulo 10) so.

Citocinas y quimiocinas

Las citocinas son proteinas producidas por muchos tipos celulares (principalmente, linfocitos y macrofagos activados, pero tambien celulas endoteliales, eelulas epiteliales y celulas del tejido conjuntivo) que regulan la funcion de otros tipos celui ares. Se sabe desde hace tiempo que estan implicadas en las respuestas inmunitarias celulares y que producen efectos adicionales que desempefian un papel importante en la inflamacion aguda y cronica, Se exponen con mayor detal1e en el Capitulo 7. En este capftulo se revisaran las propiedades generales de las citocinas, centrandonos en las implicadas en Ia inflamacion.

TERMINOS Y DEFINICIONES

Las citocinas generadas por los fagocitos mononncleares se suelen denominar monocinas, mientras que las producidas par linfocitos activados se denominan lirifocinas. Ademas, tanto los monocitos como los macrofagos producen citocinas, como los factores estimuladores de colonias (CSF, colony-stimulating factors), que estimulan el crecimiento de los leucocitos inmaduros en la medula osea. Las interleucinas representan una aOJplia familia de citocinas elaboradas por celulas hematopoyeticas y cuya principal accion se t:_ealiza sobre los leucocitos, Las quimiocinas son citocinas que tienen la capacidad de estimular el movimiento leucocitario (quimiocinesis) y el rnovimiento dirigido (quimiotaxis), siendo ademas especialmente importantes en la inflamaci6n. Muchos factores de crecimien.to -clasicos (Capftulo 4) acnian como citocmas y, por el contrario, rnuchas citocinas tienen propiedades de estimulacion del crecimiento,

PROPIEDADES GENERALES Y CLASES FUNCIONALES

•

Las citocinas S8 producen durante las respuestas inmunitaria e inflamaroria, Y Ia secreci6n de estos mediadores esta fuertemente regnlada y tiene un caracter transitorio. Muchos tipos celulares generan nniltiples citocinas, Estas protefnas son pleotropicas, en el senrido de que pueden actuar sabre tipas celulares diferentes, Los efectos de las citocinas suelen ser redundantes, y estes protefnas pueden Influtr en la sfntesis 0 la accion de otras citocinas, Son multifuncionales debido a que una citocina concreta puede dar lugar a acciones .reguladoras positivas y negativas. Las citocinas realizan sus efectos mediante la fijacion a receptores especfficos situados en celulas diana, y la expresion de los receptores de las citocinas puede estar regulada por diferentes sefiales ex6genas y endogenas. En 10 que respecta a algunas celulas que responden a estas setiales, las citocinas estimulan la proliferaci6n celular y aculan como factores de crecimiento tradicionales, La diversidad de las funciones de las citocinas como mediadores de interaccio-

78 • Capitulo 3 INFLAMACION AGUDA Y CRONICA

nes entre distintas celulas dernuestra la importancia del contexto en la aecion de las citocinas.

Aunque muchas citocinas presentan funciones multiples, se pueden agrupar en cinco clases, segrin cual sea su funci6n princi palo cual sea 1a naturaleza de la celula diana S I .

• Citoclnas que regulan lafuncion leucocitaria. Estas citocinas regulan 1a activacion, crecimiento y diferenciaci6n de los linfocitos. En esta categorfa se incluyen IL-2 y ll.r4, que estimulan el crecimiento linfocitario, asi como IL-IO y TGF-/l que son reguladores negatives de las respuestas inrnunitarias (Capftulo 7).

• Citocinas implicadas en La inmunidad natural. Este grupo incluye dos citocinas .inflamatorias importantes, TNF-a e IL-l,B; los interferones de tipo 1 (IFN-a y IFN-,8), e IL-6.

• Citacinas que activan las celulas inflamaiorias. Estas citocinas activan los macrofagos durante las respuestas inmunitarias mediadas por celulas, Y SOD IFN-y; TNF-a, TNF-J3 (linforoxina), IL-5, IL-IO e IL-12.

• Qllimiocinas. Este grupo de citocinas se caracteriza por inducir actividad quimiotactica en diversos leucocitos y se describe con mayor detaIle a continuacion.

• Citocinas que estimulan La hemaiopoyesis. Estas citocinas acnian como mediadores del crecimiento y di ferenciacion de los leucocitos inmaduros, Como ejemplos se iucluyen IL-3, IL-7, ligando c-kit, CSF de granulocitos-macrofagos, CSF de granulocitos, y factor de celulas madre 0 precursoras.

INTERLEUCINA- 1 Y FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

Las principales citocinas que actrian COmO mediadores de la inflamacion SOD IL-l Y TNF (a y ,8). IL,l Y TNF-a comparten mochas propiedades bio16gicas 52, 53, Y son producidos por los macr6fagos activados: 1NF-,B (denominado previamente linfo, toxina), par las celulas T activadas, e IL-l, tambien por otros machos tipos celulares, Su secrecion puede estar estirnnladapor endotoxin a, inmunocomplejos, toxinas, lesiones ffsicas y diversos procesos inflamatorios. De la misma forma que los factores de crecimiento (Capitulo 4), pueden actuar sabre la misma celula que las genera (un efecto autocrino); sobre las celulas de su vecindad inmediara, como los ganglios Iinfaticos y los espaclos articulares (un efecto paracrino), 0 a nivel general como ocurre con cualquier otra honnona (un efecto endocrinoy: Sus acciones Illlis importantes en la inflamaci6n son los efectos que prodncen sobre el endotelio, tos leucocitos y los fibroblastos, asf como la inducd6n de las reacciones sistemicas de fase aguda (Fig. 3-21). En el endotelio dan lugar a un espectro de cambios, que se denominan activaci6n endotelial y que estan regulados a ni vel de Ia transcripcion genetica 16. En concreto, indncen la sintesis de moleculas de adhesion endotelial y de mediadores quimicos, entre ellos otras citocinas, quimiocinas, factores de erecimiento, eicosanoides y 6xido nftrico (NO); Ia produccion de enzimas asociadas a la remodelaci6n de la matriz, y el incremento en Ia trornbogenicidad del endotelio 54. El1NF tambien da Ingar a la agregaci6n y cebado de los neutrofilos, causando respuestas aumentadas de estas celulas frente a otros mediadores, asi como la Iiberacion de enzimas proteoliticas por parte de celulas rnesenquimales; por ello, contribuye a Ia lesion tisular, Los efectos de estas citocinas sobre los fibroblastos son importantes para la fibrosis y se exponen mas adelante.

Productos bacterianos, inmunocomplejos, toxlnas, lesl6n frsica, otras citocinas

+

ACTIVACION

DE MACAOFAGOS (V OTRAS CELULAS)

~

AEACCIONES DE FASE AGUDA Flebre

i sueno

.J. Apetito

i Proteinas de fase aguda Efectos nernodlnarmcos (shock) Neutrofilia

EFECTOS ENDOTELIALES t Adhesion leucocitaria

t Sfntesls de POI

i ActMdad procoapulante IL-1ITNF E-----i J.. Anticoagulante

t IL-1, .IL-8, IL-6, PDGF

EFECTOS SOBRE LOS FIBROBLASTOS t Prelneraclon

t Sfntesis de colageno t Colagenasa

t Proteasa

t S intesis de PG E

EFECTOS SOBRE LOS LEUCOCITOS

t Secrecion de citocinas Cebado

Figura 3-21

•

Principales efectos de la intedeucina-l (IL-l) Y del factor de necrosis tumoral (TNF) en la inflamacion,

IL-l Y TNF (asf como IL-6) tam bien inducen las respuestas de lase aguda generales que acompafian a la infeccion 0 a los traumatismos y que consisten en: fiebre; perdida del apetito; suefio con ondas lentas; liberacion de neutrofilos hacia la circulacion; liberaci6n de hormona adrenocorticotropina (ACIH) y cortiooides, y (especialmente en 10 que se refiere al TNF) efectos hemodinamicos del shock septico, como hipotensi6n, disminuci6n de la resistencia vascular, aumento de Ja frecuencia cardiaca y disminucion del pH de fa sangre (vease el Capitulo 5).

Ademas, el TNF-a desernpefia un papel clave eo el control de La masa corporal normal. En la obesidad, esta alterada la acci6n fisiologica del TNF-a como sefial para el control de la ingestion de alimento (Capitulo 10). En la caquexia, un cuadro pato16gico caracterizado par perdida de peso y anorexia que acompafta a alguuas infecciones y enfermedades neoplasicas, existe una producci6n excesiva de TNF-aj5.

QUIMIOCINAS

Las quimiocinas son una superfamilia de protefnas de bajo peso molecular (8 a 10 kD) cuya acci6n principal es la de activar e inducir la 9u~otaxis de tipos espec!ficos de l~uc?~itoS~J que presentan similitudes en sus secuencias de aminoacidos , es decir, comparten patrones de repeticiones de pares de cistefna con dos puentes disulfurn internes. Se elasifican en cuatro clases principales, que presentan actividades biologicas relativamente diferentes, segiin la disposicion de los residues conservades de cisterna (C) de-las protefnas maduras (Tabla 3-5);

Celula diana (efectora)

Quimiocinas Importantes

Neutr6filos Mcnociios Eosinofilos Linfocitos Basofilos

lL~8, Groc, /3. ~ otras MlP-Ja, MLP-IP, MCP-t, 2, 3 Eotaxina

Linfotaxina

ITA, MIP-la. MCP-l,3, RANTES

• Las quimiocinas C-X-C 0 ex presentan un residue aminoacido que separa los dos primeros residuos conservados de cisterna. Las quimiocinas C-X-C acttian principalmente sobre los neutrofilos, IL-8 es tipica de este grupo. Es secretada por macrofagos activados, celulas endoteliales y otros tipos celulares, y da lugar a la activacion y quimiotaxis de los neutr6filos, can una actividad limitada sabre monocitos y eosinofilos, Sus induetores mas importantes son otras citocinas, principalrnente 1L-l y lNF-ex5?

• Las qufmiocinas C-~ 0 f3 tienen adyacentes los dos primeros residues conservados de cisteina. Las quimiocinas C-C, entre las que se incluyen la proteina de quimioatraccuin de monocitos (MCP-I), eotaxina, proteina inflamatoria de macrofagos de tipo 1 ex (MIP-l ex) y RANTES (regulada y expresada en celulas T normaies, y secretada), producen atracci6n sobre rnonocitos, eosin6filos, basofilos y Iinfocitos, pero no sobre neutrofilos, Aunque la mayor parte de las quimiocinas de esta clase tienen propiedades solapadas, la eotaxina aetna selectivamente sabre los eosinofilos 58.

• Las quimiocinas Co ycarecen de dos (eJ primero y el tercero) de los cuatro residues conservados de cistefna, Las quimiocinas C (p. ej., linfotactina) son relativarnente especfficas de los Iinfociros ",

• Las quimiocinas CX3C representan una cuarta clase de quimiocinas recientemente descrita. La fractalcina es una glucoprotelna de membrana que presenta Ia region de quimiocina CXsC situada en la parte superior de un tallo extendido de tipo mucina, Esta quimiocina existe en dos formas: la protefna de la superficie celular, que puede ser indncida en las celulas endoteliales por las citocinas inflamatorias y facilita Ia adhesion intensa de los monocitos y las celulas T; y una forma soluble, que precede de la proteolisis de la protefna de membrana y que produce un efecto de quimioatraccion intensa sabre las mismas celulas 60. Por tanto, represents 110a molecula de adhesion y un agente quimiotactico, Ambas actividades sobre las celulas diana estan mediadas por un unico receptor 61.

Ademas de su papel en la regulacion del reclutamiento y activaci6n de los leucocitos, las quimiocmas actiian sobre las celulas del estroma como fibroblastos y celulas musculares lisas, y sabre las celulas progenitoras hematopoyeticas, Las quimiocinas tamblen pueden fijar componentes de la matriz extracelular, como los proteoglucanos de la superficie celular (Capitulo 4). La Inmovilizacion de las quimiocinas parece ser importante para el mantenimiento de los gradientes de quimiotaxis necesarios para el reclutamiento y migracion de los Ieucocitos hacia los ejidos,

Capitulo 3 IN~LAMACI6N AGUDA Y CR6NICA • 79

Las quimiocinas realizan sus actividades mediante su union a receptores de superficie eelular relacionados cori la protefna G. Estos receptores (denominados CXCR, 0 CCR) contienen siete asas transmembrana y se denominan receptores serpentina (Capitola 4) 62. Las diferentes formas de receptores CXCR y CCR presentan habitualmente especificidades de Ugando superpuestas, y habitualrnente los leucocitos expresan mas de un tipo de receptor. Como se expone en el Capitola 7 los receptores de las quimiocinas (CXCR-4, CCR-5) acnian como correceptores para una glucoprotelna de la cubierta viral del virus de la inmunodeficiencia humana (VIR -I), que pennite la fijaci6n y entrada del virus en eJ interior de los linfocitos con positividad para CD4.

Oxido nitrico

Bl 6xido nftrico (NO) es un rnediador pleiotropico de la inflamacion, que fue descrito inicialmenre como un factor liberado por las celulas endoteliales cuya accion principal era la vasodilatacion a traves de la relajaci6n del musculc lisa de la pared vascular: el denominado factor de relajacion derivado del endotelio (,3. El NO es un gas soluble sintetizado, no solamente par las celulas endoteliales, sino tambien par los rnacrofagos y par grupos neuronales especfficos del cerebra. EI NO tiene un mecanismo de accion paracrino sobre las celulas diana mediante la induccion de guanosina monofosfato clclico (OMP) que, a su vez, inicia Una serie de acontecimientos intracelulares que dan lugar a una respuesta, como la relajaci6n de las celulas musculares lisas de la pared vascular. Debido a que el perfodo de semieliminacion in vivo del NO es solo cuestion de segundos, este gas acnia soIarnente sobre las celulas muy proximas al punta en donde es producido. Esta actividad localizada explica la espec:ificidad de sus aceiones, El NO forma facilmeme complejos con los grupos tiol de [as protefnas, dando Lugar a compuestos mas estables (Svnitrosoprotefnas) que han sido implicados en alguna de las acciones

del NO. .

EZ NO se sintetiza a partir de L-arginina, oxigeno molecuZa;; ,!AD!,H y otros cotacto~es, por acr;i6n de fa enzima 6xido nitrico stntasa (NOS) . Existen tres npos diferentes de NOS [Ia endotelial (eNOS). La neuronal (nNOS) y ta inducida par citocinas (iNOS) (Fig. 3-22)] que presentan dos patrones de expresion, eNOS y nNOS se expresan de manera constitutive con niveles bajos y se pueden activar rapidamente per el incremento en los iones de calcio citoplasmico en presencia de calmodulina. La entrada de calcio en estas celulas da lugar a una producci6n rapida de NO. Por el contrario iNOS es inducida cuando los macrofagos son activados par las citocinas (p. ej., TNF-a, IFN-'0 u otros agentes; no requiere el incremento intracelular de calcio.

El NO desempeiia un importante papel en la funcion vascular durante las respuestas inflamatorias. Como se ha com entado previamente, el NO es un potente vasodilatador. Una prueba de la importancia de la eNOS en el mantenimiento del tono vascular precede del hallazgo de que los ratones que carecen del gen correspondiente son hipertensos 65. Ademas de Ia relajacion de] musculo lisa vascular, el NO desempefia otras funciones importantes en la inflamaci6n. Reduce Ia agregacion y adhesion plaquetarias (Capitulo 5), inhibe varias caracteristicas de Ia inflamacion inducida por mastocltos, y acnia

80 Capitulo 3 INFLAMACI6N AGUDA Y CR6NICA

Relajacl6n y vasodilalaci6n del rmisculo liso de la pared vascular

Entrada de Ca2• yactivaci6n de laeNOS

Estimulaci6n endolelial

Figura 3-22

Estimulo de ........ --- activaclcn

•

Los dos tipos de sfnlesis del 6xido nltrico (NO) en el endotelio (izquierda) 'i en los macrofagos (deredw). El NO produce vasodilatacion, y los radicales libres de

NO son citotoxicos para los microorganismos y las celulas de los mamfferos. NOS, oxide nftrico sintasa. .

como regulador del reclutamiento de leucocitos, En condiciones normales, el hloqueo de la produccion de NO facilita el rodamiento y la adhesion de los leucocitos en las venulas poscapilares, y el aporte de NO ex6geno reduce el reclutamiento leucocitario en 10s procesos inflamatorios agudos. Par tanto, La producci6n excesiva de NO a partir de iNOS as un mecanismo eompensador endogena que disminuye el reciutamiento de leucocitas en las respuestas infiamatorias. Existen alteraciones en la prodncci6n de NO por parte del endotelio en la arteriosclerosis, la diabetes y la hipertension (Capitulo 12). Como se expondra mas adelante, la produccion de NO por accion de la iNOS y por parte de los macr6fagos aetivados esta implioada en la patogenia del shock septico 66 (Capitulo 5).

El NO tambien acnia en Ia respuesta del huesped frente a la infeccion. Entre las prueba que apoyan la importancia biologica de la actividad antimicrobiana relacionada con el NO estan las siguientes 67; 1) las especies reactivas derivadas de la NO sintasa poseen actividad antlmicrobiana; 2) existen interacciones entre el NO y las especies reactivas del oxtgeno, con formacirin de multiples metabolitos antimicrobianos (p. ej., peroxinltrito [OONOl, S-nitrosotioles [RSNO] y di6- xido de nitr6geno [NOzo]), can diferentes caractensticas de estabilidad, compartimentalizacion y reactividad, perc can la rnisma capacidad para lesionar los lipidos y las protefnas del ADN de los microorganismos; 3) la producci6n de NO aumenta durante la defensa del huesped, y 4) la inactivacion genetica de la iNOS incrementa la replicaci6n microbiana ell modelos animales experimentales 66. Los elevados niveles de produccl6n de NO por parte de diversas celulas parecen limitar la replicaci6n de bacterias, helmintos, protozoos y virus (asf como tambien de celulas tumorales), con eJ riesgo de una lesion. inflamaioria potencial sobre las celulas y tejidos del hnesped.

Constituyentes lisosomales de los leucocitos

Los neutr6filos y los monocitos contienen granules Iisosomales que, al ser liberados, pueden contribuir a la respuesta inflamaroria, Los neutrofilos presentan dos tipos principales de granules (Pig. 3-23). Los granules especificos (0 secundaLias) de menor tarnaiio contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador del plasminogeno, histaminasa y fosfatasa alcalina. Los granules azur6filos (0 primaries) de mayor tamaiio contienen mieloperoxidasa, factores bactericides (lisozima, defensinas), hidrolasas acidas y diversas proteasas neutras (elastasa, catepsina o, colagenasas inespecfficas, proteinasa 3) 69. Ambos tipos de granules pueden vaciar su conten:ido en vacuolas fagocitarias que e forman alrededor del material fagocitado, 0 bien el contenido puede ser liberado tras La muerte celular, No obstante, existen diferencias en 10 que se refiere a la rnovilizacion de los granules especificos y azur6filos.Los granules especificos son secretados hacia eL media extracelular con mayor facilidad y con el reqnerimiento de rnenores concentraciones de agonistas, mientras que los granules azurofilos, potencialrnente mas destructivos, liberan su contenido principalmente en eJ interior del fagosoma y requieren concentraeiones mayores de agonista para su Iiberacion bacia el medio extracelular 32.

Las proteasas acidas degradan las proteinas en medios de pH acido. La acci6n mas probable de estas enzimas es la degradacion de bacterias y de restos celulares en el interim' de los fagolisosomas, en donde se alcanza con facilidad un pH acido, Por otra parte,las proteasas neutras SOn capaces de degradar divers os componentes extracelulares. Estas enzimas pueden degradar colageno, membranas basales, fibrina, elasti-

Capitulo 3 lNFLAMACION AGUDA Y CR6NICA • 81

GRANULOS ESPEC(FICOS Lactoierrina

Lisozima

Fbsfatasa alcallna Colagenasa de tipo IV

Moltkulas de adhesi6n leucocitaria Activac16n del plasmin6geno Foslolipasa A2

GRANULOSAZUR6FILOS Mielopero)(idasa •

Usozima +- Factorea bactericidas Protefnas cati6nicas

Hidrolasas acid as

Elastasa

Colagenasa inespecilica BPI

Defensinas

Capteslna G

Fosfolipasa A2

Aspecto ultraestrucunal de los granules de los neutrofilos tenidos para la demostraclon de la actividad do la perox idasa Y sus constiuryentes, Los granulosgrandes que contienen peroxidasa son los granules azurotilos; los granules mas pequefios, que no contlenen peroxidasa, se denorninan granules 68- pecfficos (SG). N, porci6n del rnicleo; BPI, protefna de incremento de la perrneabilidad bactericida,

Figura 3-23

•

na y cartilago, dando lugar a la caracterfstica destruccion tisuIar de los proceso inflamatorios purulentos y deformantes, Las proteasas neutras tambien pueden desdoblar directamente C3 y C5, Iiberando anafilatoxinas, y puedea fragmentar un peptido de tipo cinina a partir del cinin6geno. Los monocitos y macrofagos tambien contienen hidrolasas acidas, colagenasa, elastasa, fosfolipasa y activador del plasminogeno. Estas sustancias pueden ser especialmente activas en las reacciones inflamatorias cronicas.

Par tanto. los constituyentes lisosomales dan lugar a numerosos efectas. En las situaciones en las que euoluciona sin control, La infiltracion leucocitaria inicial puede producir un incremento todavia mayor en la permeabilidad vascular, en. La quimiotaxis yen La lesion tisular. No obstante, estas proteasas de efectos perjudiciales estan controladas por un sistema de antiproteasas presente en e1 suero y en los lfquidos tisulares, La antiproteasa principal es la a-aruitripsina, que es el principal factor inhibidcr de la elastasa de los neutrofilos. El deficit de estos inhibidores puede dar lugar a la accion mantenida de las proteasas Ieucocitarias, como ocurre en los pacientes que presentan deficit de ct.-antitripsina (vease Capftulo 16). La a'J-macrogiobulina es otra antiproteasa que se puede observar en e1 suero y en divers as secreciones,

Radiccles libres derivcdos del oxigeno

Los radicales libres derivados del oxigeno pueden ser liberados a] espacio extracelular por los Ieucocitos tras la exposicion a agentes quimiotacticos, inmunocornplejos 0 estimulacion fagocitaria, Su produccion, como ya se ha vista, depende de 121 activacion del sistema oxidative NADPH. EI anion superoxido (02~' el peroxide de bidr6geno (H202) y el radical hidroxilo (OR") son las principales especies que so producen en el interior de la celula, y estos metabolitos se pueden combinar con el NO para formar otros productos intermedios reactivos del n.itr6geno. La liberacidn extracelular de cantidades bajas de estes potentes mediadores puede incrementar la expresion de las quimiocinas (p. ej., 1L-S), las citocinas y las moleculas de adhesion leucocitaria endotelial, amplificando 121 cascada que da Iugar a la respuesta inflamato-

ria 70. En concentraciones mayores la liberacion de estes potentes rnediadores puede producir lesion en e1 huesped 68. Estan implicados en las siguientes respuestas:

• Lesion de celulas endoteliale , con ei incremento resultante en la permeabilidad vascular, Cuando son activados, los neutrofilos adherentes no solamente producensns propias especies t6xicas, sino que tam bien estimulan Ia oxidacion de la xantina en las propias celulas endoteliales, dando lugar, de esta manera, a la elaboracion de una mayor can tid ad de superoxido,

• lnactivacion de las antiproteasas como la a.-antilJ:ipsma:

Este mecanisme da lugar a una actividad de proteasa sin control, C011 el consiguiente incremento en la destruccion de la matriz celular,

• Lesion de otros tipos celulares (celulas tumorales, eritrocitos, celulas parenquimatosas).

E1 suero, los liquidos tisulares y las celulas diana poseen mecanismos antiaxidantes protectores frente a estos radicales derivados del oxfgeuo y de efectos potencialmente perjudiciales. Repitiendo en parte 10 seiialado en el Capitulo I, los anticxidantes son: 1) Ia protefna serica fijadora del cobre, ceruloplasmina; 2) la fraccion serica Iibre de hierro, transferrina; 3) la enzima supertixido dismutasa, que se encuentra 0 puede ser activada en divers os tipos celulares; 4) ]a enzima catalasa, que destoxifica el HZ02, y 5) Ia glutati6n peroxidase, tambien con una gran capacidad de destoxificacion del H'102. Por tanto, Ja influencia de los radicales libres derivados del oxigeno en una reaccion inflamatoria determinada depende del equilibria entre la produccion e inactivacion de estes metabolites pOT parte de celulas y tejidos,

Neuropepfidos

Los neuropeptidos, de la misma forma que las aminas vasoactivas y los eicosanoides, previamente descritos, desempefian. un papel en e1 inicio de una respnesta lnflamatoria. Los peptidos de pequeiio tamaiio, como la sustancia Pyla neurocinina A, pertenecen a una familia de neuropeptidos taquicinina en los sistemas nerviosos central y perifenco, Las fibras nerviosas

82 • Capitulo 3 INFLAMACION AGUDA V CRONICA

que contienen sustancia P SOD rnuy abundantes en el pulm6n y el sistema gastrointestinal. La sustancia P posee rnuchas funciones biologicas, como la transmision de las sefiales dolorosas, 1a regulaci6n de la tension arterial y la esrirnulacion de Ia secrecion por parte de celulas inmunitarias y endocrinas, annque se caracteriza sobre todo por ser un ~otente rnediador del Incremento de 1a permeabilidad vascular [. Aetna uniendose a un receptor acoplado a protefna G, que posee siete regiones transmembrane (NK-IR). La relevancia funcional de la sustancia P en Ia inflamacion fue demostrada en los ratones que carecen del receptor correspondiente. Tras un estfmulo que daba lugar a un incremento de la perrneabilidad capilar pulmonar e infiltracion pOJ celulas jnfLamatorias en los pulmones del rat6n normal, los animales que carecfan de receptor no

. • 72

presentaron mnguna respuesta .

Resumen de los mediadores quimicos de la inflamacion aguda

:En la Tabla 3-6 se resumen las principales acciones de los mediadores mas importantes. Cuando Lewis sugiri6 la existencia de La histamine, claramente un solo rnediador era insuficiente, [En la actualidad estamos nadando en ellos! De cualqirier forma, podemos extraer tentativamente de este menu de sustancias algunos mediadores que pueden ser relevanres in vivo (Tabla 3-7). Con respecto al aumento de la permeabilidad vascular, al menos en las fuses iniciales de La inflamacion, estan implicados casi con toda certeza la histamine, las anafilatoxinas (C3a y C5a), las cininas, los leucotrienos C, DyE, el PAF y la sustancia P. Con respecto a la quimiotaxis, los protagonistas mas probables son el fragmento C5a del complemento, los productos de Ia lipoxigenasa (LTB4), otros lfpidos con capacidad de inducir quimiotaxis y las quimiocinas, Por otra parte, no se puede negar el destacado papel que las prostaglan-

VasodiJataoi6i1 Prostagfandinas Oxide nftrico

Incremento de la permeabilidad vascular Amin as vasoactivas

C3a y C5a (a traves de la liberacicn de aminas) Bradicinina

Leucotrienos C" D., E.

PAP

Sustancia P

Quirniotaxis, activacidn de leuoocitos C5a

Leucotrieno B,

Quimiocinas

Productos bacterianos

Fiebre

IL- r.n.s, TNF Prostaglandinas Dolor Prostaglandinas Bradicinina

Lesion tisular

Enzimas tisosomales de neutrofllos y macrofagos Metaboiitos del oxlgeno

6xido nitrico

dinas desempefian en la vasodilatacion, el dolor y Ia fiebre, as] como ell La intensificacion del edema. La IL-l y el TNFparticipan en las interacciones que se producen entre el endctelio y los leucocitos, y tambien en las reacciones de fase aguda. Los productos Jisosomales y los radieales derivados del oxigeno son los responsables mas probables de la destruccion tisular mantenida, EL NO esta implicado en la vasodilatacion y en la citotoxicidad.

Accl6n

Mediador

Origen

Otlas

Pelmeabilidad vascular

Quimiotaxis

Histamina y serotonina

+ +

Mastocitos, plaquetas

S us tra to plasmatl co Protefna plasmatica a naves del higado

Macrofagos

Mastocitos, de los fosl'olfpidos de membrana

Leucotrieno B, Leucocitos

Bradicinina

C3a

+

C5a

Dolor

Fragmento opsonico (C3b)

+

Potencia otros mediadores

+

Adhesion leucocitaria, activacion Vasodilatacicn. dolor, fiebre

Prostaglandlnas

Leucotrienos C4, D~, Eq Leucocitos, mastocitos

Merabolitos del cxlgeno Leucocitos

+

+

PAF

fL-:1 yTNF

Leucocitos, rnastocitos Macrofugos, otros

+

Quimiociaas 6xido nftrico

Leucocitos, otros Macrofagos, endotelio

+

+

+

Adhesion leucocitaria, acuvaciou Broncoconstriccion, vasoconstriccion Lesion endotelial y tisular Broncoconstriccion, cebado de leucocltos Reacciones de fasc aguda, activacion

endotelial

Activacron leucocitaria Vascdilataoion, cirotoxicidad

+ +

+

Evoluci6n de 10 inflomaci6n aguda

La descripcion de las caractensticas de los mediadores completa Ia exposici6n del patron relativamente uniforme que presenta la reaccion inflamatoria que se produce en la mayor parte de las lesiones. Aunque las alteraciones de la hemodindmica, de La permeabilidad y de los leucocitos se han descrito de forma secuencial, y su orden podria ser este; en la reaccion injlaniatoria establecida todos estos fenomenos se producen de forma simuluinea, como en un circa de ferrea organizacuin aunque aparentemenie caotico. Como era de esperat; existen muchas variables que pueden modificar este proceso bdsico, entre las que se incluyen fa naturaleza e iniensidad de la lesion, fa zona y el tejidoafectados, y el tipo de respuesta del huesped. No obstante, en terminos generales, la inflamacion aguda puede presentar alguna de las cuatro siguienies formas de evolucion (Fig. 3-24):

1. Resolucion completa. En la situacion ideal y una vez que ban permitido neutralizar el agente 0 esttmulo lesivo, todas las reaccioues inflamatorias deberlan finalizar con La vuelta ala nonnalidad de las caractertsticas del tejido en el que se produjo, Esta forma de evolucion se denomina resolucion, y es la mas habitual en Ins cases en los que la lesion es limirada y de corta duracion, yen aquellos en los que la destruccion tisular IIa sido escasa y las celulas parenquirnatosas pueden presentar regeneraci6n. La resolucien implica la neutralizacion de los mediadores qutmicos con el retorno subsiguiente de la permeabilidad vascular normal, la interrupci6n de Ia infiltracion leucocitaria; Ia muerte (principalmente por apoptosis) de los neutrofilos y, finalrnente, Ia eli:mioaci6n del lfquido de edema, protefnas, leucocitos, cuerpos extrafios y restos necroticos del «campo de bataLlID> (Fig. 3-25). Como se vera mas adelante, los linfaticos y Los fagocitos desempefian un papel importante en estos aconteci rnientos,

2. Formacion de absceso. Se observa fundamentalmente en las infecciones por microorganismos piogenos.

3. Curacidn mediante sustitucion por tejido conjuntivo (fibrosis). Es una forma de evolucion que se produce en los casos en los que ha existido una destrucci6n tisular sustancial, en los que la lesion inflamatoria afecta a tejidos que no regeneran, 0 cuando se produce una abundante exudaci6n de fibrina. Cuando el exudado fibrinoso de tejidos 0 de cavidades serosas (pleura, peritoneo) no puede ser reabsorbido de forma adecuada, prolifera tejido conjuntivo en Ia zona del exudado, convirtiendolo en una rna-

Capitulo 3 INFLAMACION AGUDA Y CRONICA • 83

Sangre

Tejido necronco

Neutrcifilo

Monoeilo

~

Maduraci6n

•

Apopiosis de neutr6filos

• ! .

l/lst;,

Figura 3-25

•

Acontecimientos eo La resolucion de la inflarnacion: 1) retorno a la _permeabilidad vascular normal: 2) drenaje del lfquido de edema y protetnas bacia los Iinfaticos, 0 3) por pinocitosis bacia los'macrcfagos; 4) fagocitosis de los neutrofilos apoptoticos; 5) restos necrotieos por los rnacrefagos, y 6) eliminacion de 105 macrofagos. observese el papel central de los maeretages eo Ia resoluci6n. (Modificado de Haslett C, Henson PM: En Clark R, Henson PM (eds):

The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair. New York, Plenum Press, 1996.)

sa de tejido fibrose: este proceso se denomina organizacion.

4. Progresion de La respuesta tisular bacia inflamacior: cronica, que sera expuesta a continuacion. Esta forma de evoluci6n puede seguir a la inflamaci6n aguda 0 bien Ia respuesta puede ser cronica desde el principio. La transicion entre

RESQLUCIOt;.r

Mediadores

Inflamaci6n aguda

Figura 3·24

•

CUR~CJ6N ---;"~I F\egener-aoio.n G icatrjzaCioh

Bvolucion de 13 inflamacion aguda (vea~e el texto),

Mediadores

Inflamaci6n cronlca

lntecclon persistente

Toxinas persistentes Enfermedades autoinmunitarias

84 • Capitulo 3 INFLAMACION AGUDA Y CRONICA

Ia forma aguda y la cr6nica se produce cuando la respuesta de inflamacidn aguda no puede resol verse, debido a la persistencia del agente lesivo a a la presencia de alguna forma de interferencia en el proceso normal de curacion. Por ejernplo, la infecci6n bacteriana pulrnonar puede iniciarse como un foco de inflamaci6n aguda (neumonfa), en e1 que la irnposibilidad de resolucion por cualquier causa puede dar Lugar a destruccion tisular extensa con formacion de una cavidad en la que la inflamacion continua de forma mas solapada, dando Iugar finalmente a un absceso cronico pulmonar, Otro ejempJo de inflamaci6n cr6nica con persistencia del estlmulo es la ulcera peptica del est6- mage 0 de] duodeno. Las ulceras pepticas pueden persistir durante meses 0 alios y, como se vera mas adelante, se rnanifiestan por Ia presencia de reacciones jnflamatorias agudas y cr6nicas.

INFLAMACI6N CRONICA

Definicion y causes

Aunque diffciI de definir can precision, la inflamacion cr6- nica se considera que es una inflamaci6n de duracion prolangada (semanas 0 meses), en La que se pueden observar simuluineamente sign os de inflamacion activa, de destruccion tisular y de intentos de curacion. Aunque puede evolucionar desde un cuadro de inflamacion aguda, como se acaba de sefialar, can frecuencia la inflamacion cronica se inicia de forma insidiosa como una respuesta solapada de baja intensidad y, a rnenudo, asintomatica. En efecto este ultimo tipo de respuesta de inflamacion cronies se observa en algunas de las enfermedades mas frecuentes e inoapacitantes del ser humane, como SOn la artriris reumatoide, la aterosclerosis, la tuberculosis y las neumopatias cronicas, La inflamacion cronica se observa en los siguientes contextos:

• Infecciones persistenies producidas por ciertos microorganismos, como el baeilo de La tuberculosis, Treponema pallidum (causante de la sffilis) y algunos hongos. Estos microorganism os presentan una patogenicidad baja e inducen una reacci6n inmunitaria que se denomina hipersensibilidad retardada (Capftulo 6). En oeasiones, la respuesta inflamatoria adopta un patr6n morfologico especffico denominado reaccion granulomatosa, que sera comentado mas adelante ell este capitulo.

• Exposicion prolongada a agentes potenciolmente toxicos, exogenas 0 endogenos. Como ejemplo de estos agentes podemos citar los rnateriales inertes no degradables, como las partfculas de sflice que, inhaladas durante largos perfodos de tiempo, producen una neumopatla inflarnatoria Ilamada silicosis (Capitulo 16). La aterosclerosis (Capitulo 12) se considera un proceso inflamatorio cronico de Ia pared arterial inducido, al menos en parte, por componentes lipfdicos plasmaticos end6genos de caracter roxico,

• Autoinmunidad. En ciertas afecciones, se producen reacclones mmunitarias contra los propios tejidos de la persona que ills padece, en 10 que se denomina enfermedades autoinmunitarias (Capitulo 7). En estas enfermedades, los antigenos propios inducen una reacci6n inmunitaria que se

mantiene a sf misma y que da lugar a varios cuadros inflamatorios cronicos cornunes, como la artritis reumatoide y ellupus eritematoso. En todos estos contextos, las reacciones inrnunitarias desempefian un importante papel,

Ceracteristicas histologicas

AJ contrario de 10 que ocurre en lainflamacion aguda, que se rnanifiesta a traves de alteraciones vasculares, edema e infiltracion pOT neutrofilos la inflamaci6n cronica se caracteriza por:

• Infiltraci6n por celulas mononucleares, como rnacr6fagos, linfocltos y celulas plasmaticas, 10 que refleja una reaccion persistenie a La lesion.

• Destruccion tisular, inducida principalmente por las celulas inflamatorlas.

• Intentos de reparacion mediante sustiiucion por tejido conjuntivo del tejido lesionado, con proliferacion de vasos de pequefio calibre (angiogenesis) y, en especial, con fibrosis (Fig. 3-26). Debido a que la angiogenesis y la fibrosis tambien forman parte de la curacion y reparacion de las heridas, se exponen COD mayor detalle en el Capitulo 4.

Infiltracion por mononucleares: celules y mecanismos

EI macr6fago es 1a «prima donna» de la inflamaci6n cr6nica, por 10 que comenzaremos nuestra exposici6n sobre este tema revisando brevemente sus caracterfstica biologicas 73. Los macr6fagos son s610 uno de los cornponentes del sistema 11'1.0- nonuclear fagocttico (Fig. 3-27,. EL sjstema mononuclear fagodtieo esta constituido por celulas procedentes de la medula 6sea fiUY relacionadas entre sl, entre las que se encuentran los

Figura 3-26

•

Inffamacion cronica en el pulmon, en Ill. que se observan las tres caracterfsticas hisrologicas tlpicas: I) acurnulacion de ciSl ulas inflamatorias cronicas (*), 2) destruccion del parenquirna (los alveolos normales estrin sustituidos por espacios revestidos por epitelio cuboideo, gUllIas deflechay, y 3) sustitucion por tejido conjuntivo (fibrosis,flechas).

Capitulo 3 INFlAMACI6N AGUDA Y CR6NICA • 85

Figura 3-27

•

Maduraeion de IDs fagocitos rnononucle ares , (Modiflcado de Abbas AK, y cols.: Jnmunologfa celular y molecular, 3.' ed. McGraw-HiLlIInteramericana, 1999.)

monocitos de la sangre y los macr6fagos de los tejidos, Estes 61timos estan distribuidos de forma difusa eo eJ tejido conjuntivo, 0 bien se agrupan en algunos 6rganos como el hlgado (celulas de Kupffer), el bazo y los ganglios Iinfaticos (histiocitos sinusales), y los pulmones (macrofagos alveolares). Todos ellos se originan a partir de un precursor comun situado en Ia medula 6sea, que tam bien origina los monocitos de la sangre. Desde Ia sangre, los monocitos migran bacia diferentes tejidos y se transforman en macr6fagos. La hemivida de los monocitos de la sangre es de aproximadamente un dfa, mientras que la de los macrofagos tisulares es de varies meses. La transformaci6n desde las celulas precursoras de Ia medula 6sea basta los macr6fagos tisulares esta regulada par diversos factores de crecimiento y diferenciacion, citocinas, mol~culas de adhesion e interacciones celulares (Capftulos 7 y 15).

Como ya se ha sefialado previamente, los monocitos empiezan a migrar eo fases relativamente iniciales de Ia inflamaci6n aguda, y al cabo de 48 horas constituyen el tipo predorninante de celula, La extravasacion de los rnonocitos esta control ada por los rnismos factores que participan en la migracion de los neutrofilos, es decir, las molecules de adhesion y Los mediadores quimicos con propiedades quimiotac-

. d . ., 11 . 16 ts C d I ito al I

ticas y e actrvaClOD . . . uan a e rnonocito a canza e

tejido extravascular, se transforma en una celula fagocitaria de mayor tamano, el macro/ago. Adernas de la funcion de fagocitosis, los macr6fagos pueden ser activados, un proceso que hace que aumenten de tamafio, que se incrementen sus niveles de enzimas lisosomales que su metabolismo sea mas activo y que se incrementa su capacidad para fagocitar y destruir los microorganismos que ingiere, Entre las seriales de activacion se incluyen Ias citocinas (p. ej., lFN-'0 secretadas por linfocitos T sensibilizado , las endotoxinas bacterianas, otros media-

dores qufmicos y protefnas de la matriz extracelnlar, como la fibronectina (Fig. 3-28). Tras su activacion, los macrofagos secretan una amplla variedad de productos biologicamente activos que, cuando no estan conrrarrestados, son mediadores importantes en la destrucci6n tisular, en la proliferaci6n vascular y en la fibrosis caracteristica de la inflamaci6n cronica (Fig. 3-28).

En las inflarnaciones de corta duraci6n, los macr6fagos desaparecen finalrnente cuando es posible eliminar el agente irritante (debido a que se destruyen a a que se movilizan hacia los vases y ganglios linfaticos). En la inflamacion er6nica, persiste la acumulacion de macrofagos, mediada por mecanismos diferentes en relacion con el tipo de reacci6n (Fig. 3-29):

1. Reclutamiento continuado de monocitos procedentes de la circulacion, 10 que se debe a la expresion sostenida de las moleculas de adhesion y de los factores quimiotacticos 74. Numericamente, esta es la fuente mas importanre de macrofagos. Entre los estfmulos quimiotacticos para los monocitos se incluyen: C5a; [as quimlocinas producidas POf los macrofagos y linfocitos activados y por otros tipos celulares (p, ej., MCP-l); ciertos factores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el TGF-,B; fragmentos del metabolismo del colageno y la fibronectina, y fibrinopeptidos, Cada uno de ellos desempetia sutuncion bajo ciertas circunstancias; por ejemplo, las quimiocinas estan casi con toda certeza implicadas en las reaccionesinmunitarias de hipersensibilidad retardada,

2. Proliferacion local de maorofagos tras su migraci6n desde el torrente sanguineo. Aunque anteriormente se consideraba que este era un. proceso infrecuente, en Ia actualidad se sabe que es muy notable en las placas de ateroma (Capitulo 12).

86 • Capitulo 3 INFLAMACION AGUDA V CRONICA

Celula T act1vada

. '" Clloeina (IFN--y}

ACTIVACION """

NO INMU-

NOLOGICA (endotoxina,_ fibronectina, mediadores

qufmieos)

Monoeito/ maerotaqo

~

Maer6fago actlvado

LESION TISULAR MetabolitQS tOxicos delox[geno

• Proteasas

Factores qulmiotactico& para neutr6fi1o$

• Factores de III coagulaclon

• Metabolltos del AA

• Oxido n(lrleo

Fll3ROSta

Factbres de cfeCilliie.ntQ'(PDG~ FGF, TGF~) cttgcfr"las fibrogenicas

• Fa~ores'de angiogenesis (FGF)

• Colagen.a$as .

.de ·;'remoQ:elacl6n.,

Figura 3-28

Dos esumutos para la activacion de los macrofagos, Acuvacion de los macrofagos a traves de las citocinas desde celulas T inrnunologicarnente activadas (interferon gamma) 0 a traves de esnmulos no inmunol ogicos COlTlO la endotoXi03. Los productos elaborados por los ruacrofagos nctivados que Lam bien acnian como mediadores de Ia lesion tisular y Ia fibrosis aparecen sefialadns. AA. acido araquidonico; POGF, factor de crecimiento derivadc de plaquetas; FOP, factor de crecimiento de fibroblastos; TOP{:J, factor de transformacion del creci miento p.

3. Inmovilizacion de los macrofagos en 1a zona dela :inflamacion. Cierta citocinas (factor inhibidor de los macr6fagos) y Iipidos oxidados (Capitulo 12) pueden producir esta inmovilizaci6n.

El macrofago es una figura central en fa inflamacion cr6- nica debido al gran ruimero de sustancias bialogicamente activas que puede producir (Tabla 3-8). Algunas de elias son t6xicas para las celnlas (p_ ej., los metabolites del oxigeno y del NO) 0 para la matriz extracelular (proteasas): otras atraen a otros tipos de celulas (p. ej., citocinas, factores quimiotacticos) y, finalmente, otras dan lugar a la proliferacion de fibroblastos, al deposito de colageno y a la angiogene-

is (p. ej., los factores de crecirniento). Este impresionante arsenal de mediadores hace de los macr6fagos poderosos aliados para la defensa del organismo frente a los invasores, annque todo este armamento tambien puede ser la causa de lesiones, tisulares considerables en los casos en los que los macrofagos son activados inadecuadamente, Par tanto. la

Mediadores, L quimlotactioos

Citocinas

t '®

Reclutamiento

Division

Inmovilizaci6n

Acumulaci6n de macr6fagos

Figura 3-29

•

Tres rnecanismos para la acumu 1 acion de macrofagos. El mas importante es el reclutamiento sosten.ido a partir de la microcirculacion. (Adaptado de Ryan G. Majno G: Inflammation. Kalamazoo, MI, Vpjohn, 1977.)

•

destruccion tisular es una de las caracteristicas clave de la inflamacion. cronlca.

Como ya se ha seilalado, la lesion tisular continuada es una de las principales caracrerfsricas de La inflamaci6n cronica, y diversos productos de las celulas inflamatorias contribuyen a esta lesion. A demas, el tejido necr6tico por sf mismo puede perpetua:r Ia case ada inflamatorla a traves de diferentes mecanismos, COmo 1a activacion de los sistemas de las cininas, de la coagulaci6n, del complemento y de Ia fibrinolisis, ademas

Enzimas Proteasas neutras

Elastasa

Colagenasa

Activador del plasminogeno Hidrolasas acidas

Fosfatasas

Lipasas

Protefnas plasmaticas

Componentes del complemento (p. ej .. Cl a C5, properdina) Facrores de La coagulacion (p. ej., factores V. VOl, factor tisular) Metabolites reactivos del oxrgeno

Ei cosan oi des

Citocinas, quimiocinas (TL-I. INF. IL·8)

Factores de crecimiento (POOP. EOP, FGF, TGP-,8) Oxido nftrico

de la liberacion de mediadores a partir de los leucocitos mnertos 0 en fase de destruccion 75. La diversidad de los mecanis- 1110S mediante los que la destruccidn tisular progresiva puede activar la cascada inflarnatoria permite explicar por que, en ciertas circunstancias, coexisten las caracterfsticas de la inflamaci6n aguda y de lainflamaci6n cr6nica.

Otras celulas en la inflamaci6n cr6nica

Otros tipos celulares presentes en la intlamaei6n cronica son los linfocitos, las celulas plasmaticas, los eosinofilos y los mastocitos;

• Los linfoeitos se movilizan en las reacciones inrnunitarias mediadas par anticuerpos y por celulas, y tambien, par razones desconocidas, en los cuadros de inflamacion mediada por mecanismos no Inmunitarios.Los linfocito de diferente tipo (T, "8) 0 estado (activados 0 celulas T de memoria) utilizan distintas molecules de adhesion (a,{JINCAM-I e ICAM-JILFA-l, predominantemente) y quimiocinas (p. ej. RANTES; linfotactina) para migrar bacia las zonas de inflarrracion. Presentan una relacion reciproca can los macrofagos en Ia i:nflamaci6n cronica (Fig. 3-30). Los linfocitos se pueden activar por elcontacto con el antfgeno. Los linfocitos activados secretan linfocinas, y una de ell as (IFN-'0 es uno de los principales factores estimnladores de monocitos y macrofagos, A su vez, Las citocinas producidas pot los macr6fagos activados (monocinasi activan los linfocitos que, pOl' su parte, secretan mediadores inflamatorios; de esta forma se establecen las bases para la persistencia de Ia respuesta inflamatoria (Capitulo 7). Las celulas plasmdticas elaboran anticuerpos dirigidos bien contra eL anngeno que persiste en la zona de inflamaci6n a bien contra los componentes tisulares alterados,

• Los mastocitos presentan una amplia distribucion en los tejidos conjuntivos, y participan en las reacciones inflamatorias agudas y persistentes. Los mastocitos expresan en su

Li nfoc ito

/

/

///

Otros mediadores Inflamatorios

<,

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Olros mediadores Inflamatorios

Macr6fago

Figura 3-30

lnreracciones macrofago-linfocito en la inflamacirin cronica, Los lmfocitos y lIl'ilcrUfagos activados se influyen rnutuamente y tambien I iberan mediad ores inflamatorios que influyen sobre otras celulas.

Capitulo 3 INFLAMAC!ON AGUDA Y CRONICA • 87

Figura 3-31

•

Un foco de inflamacion en el que se observan numerosos cosinofilos,

•

superficie el receptor que fija La porcion Fe del anticuerpo 19B (FeeRI). En las reacciones agudas, 10 anticuerpos IgE unidos a los receptores Fe de las celulas reconocen especificamente el antfgeoo, y estas celulas presentan desgranulaci6n con liberaci.6n de mediadores, como la histamina y los productos de oxidacion del AA (Capitulo 7). Este tipo de respuesta se produce durante las reacciones anafilacticas frente a alimentos, veneno de los insectos 0 farmacos, frecuentemente con resultados catastrofico •. Cuando esta adecuadamente regulada esta respuesta puede ser beneficiosa para el huesped. Algunos tipos especfficos de infestacion parasitaria se acompa:ii:an de'niveles aurnentados de 19B y activacion de los mastocitos, Estas celulas pueden participar en respuestas inflarnatorias de caracter mas persistente al elaborar citocinas como el TNF-a, que incrementa la infiltracion leucocitaria en Ia zona de la respuesta .

• Los eosinofilos son tambien caracterfsticos de las reacciones inmunitarias mediadas pOI IgE, y de las infestaciones parasitarias (Fig. 3-31). El reclutamiento de los eosinofilos irnplica su extravasaci6n de la angre y su alojamiento en el tejido mediante procesos similares a los de otros leucocites. Como ya se ha visto, el proceso de direccionamiento depende de 121 eotaxina, un rniembro de 121 familia C-C de las quimiocinas 58. La eotaxina es peculiar en esta clase de quimiocinas, debido a que se nne solamente a un receptor (CCR-3) que se expresa tinicamente en los eosinofilos 76. La eotaxina tiene Ia capacidad de cebar selectivamente a los eosin6filos para la quimiotaxis, dirigir su migracion y activar Ia actividad inflamaroria en las celulas atrafdas. Los eosinofilos poseen granules que contienen proteina basica principal, una protefna muy cationica que es t6xica para los parasites y que tambien puede inducir lisis de las celulas epiteliales de los mamfferos, Por tanto, estas celulas pueden producir un efecto beneficioso en las mfecciones parasitarias, pero contribuyen a Ia Iesion tisular en las reacciones inmunitarias 71.

Aunque el neutr6filo es la celula caractenstica de 121. inflamaci6n aguda, en muebas formas de inflamacion cronica de

88 • Capilulo 3 INFLAMACI6N AGUDA Y CRONICA

meses de duraci6n se sigue observando un gran mimero de neutrofilos, cuya presencia se debe a I.a persistencia de hacterias 0 de mediadores producidos par los macr6fagos 0 por las celulas necr6ticas. En la inflamaci6n bacteriana cronica del tejido 6seo (osreornielitis), la exudacion de neutr6fi1os puede persistir durante rnuchos meses. Los neutrofilos son tambien importantes en las lesiones cronicas que producen en e1 puJm6n el humo de los cigarrillos y otros estfmulos (Capitulo 16).

Inflamacion granulomatosa

La infiamacidn. granulomatosa es un. patron caractertstico de reaccion inflamatoria/crdnica en el que el tipo celular predaminante es un macrofago activado cuyo aspecto es de tipo epitelial modificado (epitelioide). Se puede observar en un mimero relativamente escaso de enfermedades inmnnitarias e infecciosas eronicas de amplia difusion en la patologfa hurnana, Su genesis esta muy relacionada con las reacciones inmunitarias y, par tanto, se describe can mayor detalle en el Capftulo 7. La tuberculosis es el arquetipo de las enfermedades granulomatosas, aunqne en este grupo se incluyen tambien otras enfermedades, como la sarcoidosis, enfermedad pOI arafiazo de gato, linfegranulomainguinal, lepra, brucelosis, sffilis, algunas infecciones micoticas, beriliosis Y reacciones a sustancias lipidic as irritantes (Tabla 3-9). EI reconocimiento del patron granulomatoso en una muestra de biopsia es importance. dado el limitado numero de enfermedades que pueden dar lugar al mismo y teniendo en cuenta el significado de los diagnosricos asociados a estas Iesiones.

Un granuloma es una zona local de inflamacion granulomatosa. Consiste en una acumulacion microscopica de macrofagos transform ados en celulas epitelioides, rodeada por un collar de leucocitos monanucleares, principalmente linfocitos y, en ocasiones, celulas plasmaticas. En laspreparaciones habituales tefiidas con hematoxilina y eosina, las celulas epitelioides presentan un citoplasma granular de coloracion rosa palido, cuyo limite es imprecise, de manera que es frecuente observar imagenes de aparente fusion entre los mismos. EI nucleo presenta una densidad de crornatina menor que la de los linfocitos, tiene una forma oval ada 0 aiargada, y puede presentar pliegues en la membrana. Los granulomas rna evolucionados apareeen rodeados pOI un anillo de flbroblastos

y tejido conjuntivo. Con frecuencia, aunque no de forma invariable.Ias celulas epitelioides se fusionan y forman celulas gigames en La periferia de los granulomas y, en ocasiones, tarn" bien en Ia parte central de los misrnos, Estas celulas gigantes pueden alcanzar un diametro de 40 a 50 us». Estan constituidas par Una gran masa de citoplasma que contiene 20 0 mas micleos de pequefio tamaiio dispuestos en Ja periferia (celula gigante de tipo Langhans) oen la parte central (celula gigante de tipo cuerpo extrafio) (Fig. 3-32).

Existen dos tipos de granuloma que difieren en su patogenia. Los granulomas par cuerpo extraiio estan causados por cuerpos extraiios relativamente inertes. Caracterfsticamente, los granulomas por cuerpo extraiio se forman cuando el material, como talco (que se asocia a1 consumo de drogas por vfa intravenosa) (Capitulo 10), las suturas U otras fibras, tienen un tamafio demasiado grande como para sufrir fagocitosis por un unico macr6fago, y no dan lugar a una respuesta inflamatoria o inmunitaria, Las celulas epitelioides y las celulas gigantes se disponen en la supesficie, rodeando al cuerpo extrafio. El material extrafio se identifica habitualmente en Ia parte central deJ granuloma, especialmente si se eontempla con luz polarizada presentando birrefringencia.

Los granulomas inmunitarios estan producidos por partfculas insolubles que son capaces de inducir una respuesta inmunitaria mediada por celulas (Capitulo 7). Este tipo de respuesta inmunitaria no produce necesariamente granulomas, pero S1 10 hace cuando el agente iniciador es escasarnente soluble 0 particulado. En estas respuestas, los macr6fagos fagocitan el material extrafio, 10 procesan y 10 presentan a los linfocitos T apropiados, aetivandolos, Las celulas T de respuesta producen citocinas, como IL-2 que activan otras celulas T perpetuando la re puesta, asi como IFN-y. que es importante para Ia transformacion de los macrofagos en celulas epitelioides y celulas gigantes multinucleadas, Los granulomas no son estaticos, Las citocinas se han Implicado, no solamente en la formaci6n de los granulomas, sino tambien en su mantenirniento 75.

El prototipo de granuloma inmunitario es el produeido por e1 bacilo de Ia tuberculosis. En esta enfermedad, el granuloma se denomina tubercula y se caracteriza cldsicamente par La presencia de necrosis caseosa central (Fig. 3-32). Por el coutrario, en otras enfermedadesgranulomatosas no es frecuente 1a necrosis caseosa. LQs patrones morfoI6gicos de las distintas enfermedades granulornatosas pueden ser suficiente-

Enfermedad

Causa

Tuberculosis

• My(;obacrerium tuberculosis

Reacci6n tlsular

Lepra Si.f'ilis

• Mycobacterium leprae

• Treponema pallidum

Enfermedad porarafiazo de gate

• B acil 0 gramncgati vo

Tnberculo no caselficante (prototipo de granuloma): un foco de celulas epiteloides rodeado por fibroblastos, Iinfocitcs, histiccitos y ocasionales celulas gigantes de Langhans; ruberculo caseificante: restos granulates amorfos centrales, perdida de todo el detalle celular; bacilos acidorresistentes.

Bacilos acido-alcoholresistemes en los macrofagos; granulomas y celulas epiteloides. Goma: lesion microscopica 0 rnacroscopicamente visible rodeada pOI una pared de histiooitos; infiltrado de celulas plasmaticas: las celulas de la zona central son necroticas sin perdida del contorno celular,

Granuloma redondeado 0 esrrellado que contiene restcs granulates centrales y neutrofilos reconocibles; celulas gigantes infrecuentes.

Figura 3-32

Granuloma tuberculoso upico con una zona de necrosis central, c61 ulas epitelioides, multiples celulas gigantes de tipo Langham y llnfocitos.

mente caracterfsticos como para que el anatomopatologo con experiencia pueda efectuar un diagnostico razonablemente preciso (vease Tabla 3-8); no obstante, existen tantas formas de presentaci6n atipica de estas enfennedades que siempre es necesaria la identificacicn del agente etiologico especffico mediante Ia aplicaci6n de tinciones especiales para la deteccion de microorganismos (p. ej., tinciones para la demostracion de bacilos aciderresistentes en el caso de los bacilos de la tuberculosis), por rnetodos de cultivo (en Ia tuberculosis y en las infecciones par hongos) y mediante pruebas serol6gicas (p. ej., en la slfilis). El agente etiologico de La sarcoidosis es descouocido (Capitulo 16).

En resumen, La inflamacion granulomatosa es un tipo especiftco de reaccion inflamatoria cronica que se caracteriza por La acumulacion de macrofagos modificados icelulas epitelioides) y que estd iniciada por diversos agentes infecciosos y no infecciosos. Para La formacion de los granulomas parece ser necesaria fa presencia de productos itritantes no digeribles, de una reaccidn inmunitaria mediada por cetulas TJrente al agente irriiante. 0 de ambos.

Vasos y ganglios Iinfaficos en la inflamaci6n

EI sistema de vasos y ganglios linfaticos filtra y vigila los lfquidos extravasculares, Junto al sistema mononuclear [agocitico, constituye una segunda lfnea de defensa que acnia siempre que la reacci6n inflamatoria local no es capaz de contener y neu tralizar la lesion.

Los vasos linfMicos son canales extremadarnente delicados, muy diflciles de visualizar en los cortes histologicos habituales debido a que se colapsan con facilidad. Estan revestidos por un endotelio continuo y delgado, en el que las uniones Intercelclares son laxa y coincidentes: su membrana basal es muy fin a, y In capa muscular es inexistente excepto en Los vases de mayor calibre. En la inflamacion aumenta el f1ujo linfatico, 10 que ayuda a drenar el lfquido de

Capitulo 3 INFLAMACION AGUDA Y CRONICA • 89

•

edema del espacio extravascular. Como las uniones intercelulares de los linfaticos son laxas, el llquido del interior de los rnismos se equilibra pronto con el lfquido extravascular. A la linfa no solo pasa el lfquido, inc que tarnbien pueden hacerlo los leucocitos y detritus celulares, En el sistema colector Jinfatico existen valvulas que hacen que eJ flujo sea siernpreen sentido proximal. Delicadas fibrillas, en ungulo recto con las paredes de los linfaticos, se extienden al tejido adyacente y sirven para rnantener La permeabilidad de estes canales.

En las lesiones graves, el drenaje puede rransportar el agente causal, ya sea qufmico 0 bacteriano, Los linfaticos pueden inflamarse secundariamente (li1lfangitis), y tambien pueden hacerlo los ganglios de drenaje (linfadenitis). Por tanto, no es raro encontrar, por ejernplo en la infeccion de una rnano, Ifneas rojas que recorren todo el brazo hasta la axila, siguiendo eL trayecto de los vasos linfaticos, acompafiandose del aurnento de tarnafio, doloroso, de los ganglios axilares, EL aumento de tamafio de los ganglios suele deberse a la hiperplasia de los follcnlos linfoides y tambien a la hiperplasia de las celulas fagocfticas que tapizan los senos ganglionares, Bsta cons telacion de carnbios bistologicos ganglionares se denomina lin/adenitis reactiva a inflamatoria.

En ocasiones, las barreras secundarias control an la diseminacion de la infeccion, perc en algunos cases estas barreras son sobrepasadas y ·108 microorganismos drenan a traves de canales progresivamente de mayor calibre y se introducen en la circulacien sangulnea, ocasionandc una bacteriemia. La siguiente lfnea de defensa Ia forman las celulas fagociticas del higadc, bazo y medula 6sea, pero en las infeccicnes masivas las bacterias se diseminan a zonas alejadas del organismo. Son localizaciones preferentes para su irnplantacion: las valvulas cardfaca. , las meninges, los rifiones y las articulaciones, de tal forma que se pueden desarrollar cuadros de endocarditis, meningitis, abscesos renales y artritis septica.

PATR:ONES MOR:FOLOGICOS EN LA INFLAMACION AGUDA VCRONICA

La intensidad de la reaccion, su causa espeoffica y el tejido y la zona concretos implicados en la misma son Jos factores que dan Ingar a Las variaciones morfologicas en los patrones basicos de la inflamacion aguda y cronica (Fig. 3-33).

Inflamaci6n serosa

La injlamaci6n serosa se caracteriza por la salida de un flnido ligero que, segrin el tamaao de la lesion, precede del suero sangufneo 0 de las secreciones de las celulas mesoteliales que revisten las cavidades peritoneal, pleural y pericardica (denom:inado, en este caso derrame). Las ampollas cutaneas que se producen en casos de quemadnra 0 de infecci6n viral representan grandes acumulaciones de lfquido seroso localizado en el interior de la epidermis de Ia piel 0 inmediatamente por debajo de la misma (Fig. 3-33A)

90 • Capitulo 3 INFLAMACION AGUDA Y CRONICA

Figura 3·33

•

Patrones histologicos de la inflamacion aguda, A. Inflamaclon Serosa. Imagen a. pequefio aumento de WI corte transversal de una ampolla cutanea en el que se observa la epidermls separada de La dermis por una acumulacion focal de exudado seroso. B, Inflamacion fibrinosa, Una trama rcsada de exudado de fibrina (F) (ala derechoi cubre la superficie pericardica (P). C, Inflamacion supurativa, Un absceso bacteriano en el miocardio. D, Ulceracion. Imagen a pequedo aurnento de un crater de am! ulcera duodenal con exudado inflamatorio agudo en su base.

Inflamacion fibrinosa

Cuando la lesion es mas intensa y se produce un mayor incremento de la permeabilidad vascular, las paredes vasculares son atravesadas por rnoleculas de tamafio mayor, como la flbrina. El exudado fibrinoso se origina ell los casos en los que la filtraciou vascular es de grado suficiente, 0 bien existe en el interstioio algiin estfmnlo procoagulante (p. ej., celulas turnorales), El exudado fibrinoso es caracterfstico de La infLamaci6n en las cavidades corporales, como el pericardio y La pleura. Desdeel punto de vista histologico, la fibrina aparece como una trama de hilos 0 fibrillas eosinofilas, y en ocasiones como un coagulo amorfo (Fig. 3-338). Los exudados fibrinosos son eliminados por La fibrinolisis, mientras que Jos restos celulares y necr6ticos 10 son por Los macr6fagos. Bste proceso se denomina resolucion y permite el restablecimiento de la estructura normal del tejido en el que se ba producido la inflamacion; sin embargo, en los casos en los quela fibrina noes eliminada, La proliferacion de fibroblastos y de vasos neoformados da Iugar a cicatrizacion. La conversion del exud.ado fibrinoso en tejido cicatriza (organi.zaci6n) en el interior de la cavidad pericardi-

ca causa un engrosamiento fibrose y opaco del pericardia y epicardio en la zona de exudacion, 0 bien can mayor frecuencia, la aparici6n de bandas fibrosas que compartirnentan el saco pericardico.

Inflamacion supurativa 0 purulenta

La inflamaci6n supurativa 0 purulenta se caracteriza por la aparicion de grandes cantidades de pus 0 exudado purulento constitnido por neutrofilos, celulas necroticas y lfquido de edema, Ciertos microorganismos (p. ej., los estafilococos) dan lugar a esta forma de supuracion localizada y se denominan, por tanto bacterias puigenas (productora de pus), Un ejempio frecuente de infLamaci6n supurativa aguda es Ja apendicitis aguda. Los abscesos son acumulaciones localizadas y focales de tejido inflamatorio purulento, y se observan en los ca50S en los que la supuracion esta confinada en un tejido, organo 0 espacio cerrado. Se deben ala implantacion profunda de bacterias pi6geoas en un tejido (Fig. 3-33C). Los abscesos presentan una regi6n central que aparece como una rnasa de

leucocitos y celulas tisulares necroticas. Habitualmente, se puede observar una zona de neutrofilos pre ervados alrededor de este foco necrotico, y por fuera del mismo existe una regi6n con dilatacion vascular, as! como proliferacion fibroblastica y parenquimatosa, 10 que indica e1 inicio de la reparacion, Con e1 paso del tiempo, el absceso puede quedar rodeado par tejido conjuntivo, lirnitandose de esta forma SLl diseminacion,

(llceras

Una ulcera es un defecto local, 0 excavacion, en La superficie de un organa ° tejido, secundario a La descamacion (0 desprendimiento) del tejido inflomatorio necrotico (Fig. 3-33D). La ulceraci6n s610 se puetle producir cnando existe un area inflamatoria uecr6tica sobre 0 cerca de una superficie. Se observa con mas frecuencia en: 1) la necrosis inflamatoria de la mucosa de Ia boca estomago, intestine yaparato genitourinario, y 2) en las inflamaciones subcutaneas de las extremidadesinferiores de los individuos ancianos con alteraciones de la circulacion, que predisponen a extensas necrosis. £1 mejor ejempLo de estas Lesiones es La ulcera peptica del est6mago y duodena. En la fase aguda, existe un denso lnfiltrado polinuclear y dilatacion vascular en los margenes del defecto. En las fases de cronicidad, aparecen en los margenes y base de la Ulcera proliferaci6n fibroblastica, cicatrizaci6n y acumulaci6n de linfocitos, macrofagos y celulas plasmaticas,

EFECTOS SISTEMICOSDE LA INFLAMACION

Cualquiera que haya sufrido una faringitis 0 una infecci6n respiratoria importante ha experirnentado las manifestaciones sistemicas de la inflamacion aguda, La fiebre es una de las manifestaciones mas prorninentes, especialmente cuando la inflamacion se acorrrpafia de iofecci6n. La fiebre depende de seiiales humorales procedentes del organismo, Esta coordinada por e1 hipotalamo, e incluye una amplia ga,ma de respuestas endocrinas, autonornas y conductuales 78. Los componentes de esta denorninada reaccidn defase aguda son los siguientes:

• Endocrinas y metabolicos: secrecion de protefnas de fase aguda por el higado (entre ell as , protefna C reactiva [CRP], amiloide serico A [SAA], amiloide serico P [SAP], complemento y protefnas de La coagulacion); incremento en la producci6n de glucocorticoides, que activan una respuesta frente al estres; y disminucion en la secrecion de vasopresina, con reducci6n del voIumen de lfquidocorporal necesario para mantener la temperatura.

CRP, SAA y SAP "on protein as coo una estructura exclusiva en disco pentagonal que, de la misma manera que las colectinas descritas previamente, se unen a las paredes de las celulas microbianas y pueden actuar como opsoninas y fijar complemento. Tambien se unen a la cromatina, facilitando posiblernente Ia eliminacion de los micleos celulares necroticos. Su concentracion en el suero puede aumentar varies cientos de veces durante la inflamacion. Sus efectos son beneficioso durante la inflamacion aguda perc, como

e vera mas adelante (Capfrulo 7), pueden causar amiloidosis secundaria en la inflamacion cr6nica.

Capitulo 3 INFLAMACI6N AGUDA V CRONICA • 91

• Autonomos: una redireccion del flujo sangufneo desde e1 lecho cutaneo basta los lecho vasculares profundos. con objeto de minimizar La perdida de calor a traves de la pie]; incremento de la frecuencia del pulso y de la presion arterial, y disminuci6n de la sudacion.

• Conductuales: temblor, escalofrfos (en busca de calor), anorexia, somnolencia y rnalestar,

La manifestacion principal de La fiebre es la elevaci6n de la temperatura corporal. habinralrnente entre 1 y 4 "C. La elevaci6n de la temperatura en s610 unos grados puede mejorar Ia eficacia de la capacidad destructiva de los leucocitos y probablemente altera la replicaci6n de muchos microorganismos.

Las citocinas desempefian l10 papel clave en la fiebre. [L-1, JL-6 Y TNF-a son producidos por los leucocitos (y otros tipos celulares) en respuesta a los agentes infecciosos y ,'I. las reacciones inmunologicas y t6xicas, y son liberados ala circu- 1ac160. lL-1 actua directamente y tambien a traves de fa induecion de [L-6, que produce efectos muy sirnilares en el inicio de las reacciones defase aguda. Entre las citocinas, rL-l, IL-6, TNF-a y los Interferones pueden causar fiebre, actuando como pir6genos endogenos primaries 79. Las citocinas periferic as envian sen ales al cerebro para causar fiebre, mediante cuatro mecanismos: 1) pueden introducirse en el cerebro a traves de las regiones que carecen de barrera hematoencefalica (areas especfficas de Ia superficie de los ventrfculos cerebrales); 2) pueden atravesar la ban-era hematoencefaltca mediante mecanismos especlflcos de transporte; 3) pueden transmitir sefiales al cerebro a traves del nervio vago, y 4) puedenactivar 1a vasculatura cerebral estimulando la liberaci6n de mediadores COIllO las prostaglandinas (PGE). e1 NO 0 Jas citocinas (IL-l,B), que acnian sobre las celulas cerebrales parenquirnatosas, El mecanisme especifico usilizado puede depender de las condiciones basicas. Por ejemplo, en una respuesta inflamatoria de grado leve en la que los niveles perifericos de citocinas SOl1 bajos, La sefial de estas puede ser transmitida por el nervio vago. Por el contrario, en una sepsis mas unportante los niveles de citocinas circulantes son elevados y es mas importante Ia ruta vascular para la activaci6n cerebral. Una vez generada, la seiial se transmite desde el hipotalamo anterior al posterior y hasta el centro vasomotor, con objeto de inducir las respuestas (Fig. 3-34).

La leucocitosis es una caracteristica frecuente de las reacclones inflamatorias, especialmente de las inducidas por infeccion bacteriana. Bl recuento leucocitario suele ascender basta 15 000620000 celulas/ml., aunque en ocasiones alcanza niveles extraordinariamente altos, de 40 000 a ] 00 000 celulas/rnl., Estas elevaciones extremas se denorninan reacciones leucemoides, debido a que son similares a los recuentos leucocitarios que se obtienen eo la leucemia. La leucocitosis se debe inicialmente a la liberacian acelerada de celulas a partir de la reserva celular postmitotica de la rnedula 6sea (efecto producido par IL-l y TNF), Y se acompafia de un aumento en el nrirnero de neutrofilos mas inmaduros en la sangre (desviaci6n a. La. izquierda). Sin embargo, la infeccion prolongada induce tambien La proliferacion de precursores en La medula osea, debido a1 aumento en La produccion de CSF La IL-l y el FNT tambien son mediadores en est a estimulacion de la producci6n de CSF. (Vease tambien la exposicion de la leucocitosis en el Capitulo IS.)

92 • Capitulo 3 INFLAMAGION AGUDA Y CR6NICA

INFECCIONES, TOXINAS, INMUNOCOMPLEJOS, NEOPLASIA

... ...

,.---- IL-1frNF .. IL-6

HiPottamo /

...

Prostaglandinas (E)

•

Centro vasomotor

•

Nervlos slmpaneos

I,

Vasoconstricci6n cutanea

...

t Disipaci6n del calor

,

i

Figura 3-34

Mecanismo de la fiebre (vease el texto),

La mayor parte de las infecciones bacterianas inducen neatrofilla, aunque la mononucleosis infecciosa, la parotiditis y la rubeola son excepciones y evolncionan con Ieucocitosis, debido a1 aurnento absolute en el mimero de Iinfocitos (lin/ocdosis). En otro grupo de enfermedades, en el que se incluyen el asma bronquial, la fiebre del heno y las mfesraciones paras itarias, sepuede observar un incremento en el numero absolute deeosinofilos, 10 que constituye la eosinofilia.

Ciertas infecciones (fiebre tifoidea e infecciones producidas por virus, rickettsias y ciertos protozoos) cursan con una disrninucion del ntimero de Ieucocitos circulantes (leucopenia). La leucopenia tambien se puede observar en las Infecciones que superan toda capacidad de defensa de los pacientes ya debilitados pm canter diseminado 0 tuberculosis fuera de control

Aunque en este punto finaliza 1a exposici6n de los acontecimientos moleculares y celuTares que aparecen en la inflamacion aguda y cronica, todavfa se deben considerar los cambios inducidos por el intento del organisrno para curar la lesion: el proceso de reparacion. Como se describe en el Capitulo 4, la reparacion se inicia casi tan pronto como empiezan los cambios inflamatorios e incluye varies procesos, como la preliferacion celutar, la diferenciacion celular y el deposito de matriz extraeelular,

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