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Antihipertensivos

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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLÓGICAS

CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

Guía sobre las Drogas Antihipertensivas. Introducción.a hipertensión arterial [HTA] es la 1º causa de morbimortalidad del mundo “civilizado”, y Venezuela no escapa a ello. Se calcula que existen entre el 15 y 30% de hipertensos en cualquiera de estas poblaciones, siendo la enfermedad cardiovascular más común y por ello se considera que es un problema de salud pública. De allí la importancia que el estudiante de Medicina conozca sus formas de tratamiento adecuadamente, y la necesidad imperiosa de hacerse investigación en cualquiera de los aspectos de este proceso patológico. La guía no pretende bajo ninguna circunstancia sustituir a los libros de texto ni Revistas especializadas en la materia, sino que es una “guía” para que el (la) estudiante tenga mayor facilidad en hacer sus revisiones y estudios.

L

1.- Pre-requisitos.Para cumplirse los objetivos trazados para el aprendizaje y máximo provecho de este capítulo, el alumno (a) deberá tener bien claros como prerrequisitos fundamentales:  Los mecanismos de control de la presión arterial [PA] normal y sus rangos de valores normales y las 5 variaciones fisiológicas: Ortostática, en el ritmo circadiano, en el embarazo, durante el ejercicio y con la edad.  Los sistemas hormonales que dentro y fuera del riñón contribuyen al control de la PA y contribuyen a la fisiopatología de la HTA.  Los mecanismos de control del gasto cardiaco y de la función cardiaca en general.  La Fisiología del Sistema Nervioso Autónomo.  Los diuréticos que ya deben haber sido vistos. 2.- Los objetivos que se persiguen con este Capítulo son: - Adquirir destrezas en detectar los tipos de HTA y su Fisiopatología. - Hacer un diagnóstico correcto de la HTA y del paciente. - Razonar y conocer los tipos de agentes antihipertensivos que existen, su mecanismo de acción y efectos secundarios.

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Guía de Anti-hipertensivos.- Cátedra de Farmacología LUZ..- Septiembre 2005

- Razonar el uso de la (s) droga antihipertensiva adecuada a cada paciente, o el TRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO. - Adquirir destreza en el uso de las combinaciones eficaces de drogas Antihipertensivas. 3. – La Presiòn variaciones fisiològicas.

Arterial

(PA) normal,

sus cifras,

regulaciòn y sus

Los valores normales de la PA se han establecido dentro de rangos fisiològicos, medida en condiciones de reposo de por lo menos de 10 minutos previos y en posiciòn sentada o acostada, de: Presiòn Sistòlica: menor o igual a 120 mm Hg.
Presiòn Diastòlica: menor o igual a 80 mm Hg. Es importante recordar estas cifras de rango para poder detectar y diferencia la Hipotensiòn Arterial y la Hipertensiòn Arterial (HTA). Mas adelante (tabla 1) se especifican los valores aceptados para considerar a un paciente como Hipertenso o con HTA.

Regulaciòn normal de la PA.La PA depende de un complejo sistema de regulaciòn que involucra a muchos factores, por lo que se afirma que la HTA es multifactorial y no se puede pretender ubicarla, diagnosticarla o tratarla por uno solo de sus factores. Sin embargo, es muy importante el conocimiento de estos factores y su interrelaciòn porque alguno (s) de ellos puede predominar en un paciente determinado y por eso es que se afirma que todos los pacientes hipertensos no son iguales, cada uno tiene particularidades que ameritan su diagnòstico preciso para hacer tratamiento individualizado. Todos estos factores se resumen en las Figs. 1 y 2. Del analisis de estas figuras se despende que la regulación de la PA depende del gasto cardiaco y de la resistencia periferica (fundamtentalmente esta ultima), con un equilibrio entre factores vasoconstrictores y factores vasodilatadores, pudiendo ocurrir, en el paciente hipertenso disminución de los sistemas vasodilatadores, aumento de los vasoconstrictores o ambas situaciones. La figura 2 tambièn ilustra los sitios anatomo-fisiològicos de este sistema de control sobre el cual actùan las drogas.

Factores fisiològicos que modifican la PA.-

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Aùn mantenièndose dentro de los valores normales ya mencionados (excepto el embarazo) , la PA se modifica bajo algunas circunstancias fisiològicas que el alumno analizò en Fisiología

Frecuencia

Simpàtico

Cardiaca Gasto cardiaco. Volumen (Precarga) Latido cardiaca PRESION ARTERIAL

Parasimpàtico

Vol. lìquidos Contract.

ResistenciaPeriférica Vasoconstric- Catecolaminas [Postcarga] tores ReninaAngiotensinaAldosterona. Endotelinas VasodilaProstaglandinas. tadores Cinina Factor Natriurético Atrial (FNA) Oxido Nítrico.
Figura 1.- Esquema general de los sistemas de regulaciòn de la Presiòn Arterial Normal. Es un esquema muy general y simplificado, en el cual se observan los 2 grandes factores de los cuales depende la PA NORMAL: El gasto cardiaco (volumen) y la resistencia perifèrica (Presiòn) y los factores fundamentales de regulaciòn. Tambièn se observa el papel preponderante del Sistema Nervioso Autònomo, el Corazòn, el Riñòn y el Vaso Sanguìneo como los elementos fundamentales de este complejo sistema regulatorio. Cuando este sistema de regulaciòn falla, se produce el trastorno fisiopatològico y basados en las modificaciones fisiopatològicas que sufren estos sistemas, se dirige la terapia antihipertensiva con fàrmacos. De èste esquema tambièn se deducen los 2 tipos de regulaciòn de la PA: el de corto plazo (Sistema Nervioso o Neurogènico) y el largo plazo (Sistema Humoral, Hormonal o Renal).

Calicreinas-

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pero que tienen que ser muy tomadas en cuenta a la hora de indicar un tratamiento antihipertensivo, como son:    La posiciòn (fig. 3 ) El sueño, o los cambios que se producen en las etapas de vigilia y sueño (ritmo circadiano, fig. 4). El embarazo (fig. 5)

Figura 2.- Los 4 sitios anatomo-fisiològicos del control de la PA normal a travès de la regulaciòn de la vasomociòn (1 y 2), la capacitancia venosa (2), la funciòn cardiaca (3) y el volumen efectivo circulante (4), y los òrganos y sistemas involucrados en ello. Nòtese el papel dual que ejerce el Riñón al producir hormonas vasoactivas tanto vasodilatadoras (PGs y Calicreinas-Cininas) como vasoconstrictora (Angiotensina II) , y ademàs es el òrgano blanco o efector de otras hormonas como los Mineralocorticoides, HAD, FNA). Las lìneas contìnuas significan estimulaciòn, vasoconstricciòn o aumento de la secreciòn, y las discontìnuass significan inhibiciòn o vasodilataciòn. (Tomada de: ColinaChourio JA, Oliveros-Palacios M, Godoy N y Rodrìguez-Iturbe B: Revista de la Academia de Medicina del Zulia. 1988;21:8-34, y modificada de Benowitz ML, HR Bourne: Antihypertensive agents. En: Basic & Clinic Pharmacology, editado por BG Katzung. LANGE Medical Publications Inc. Los Altos, California, USA. 1982, pp 92. ). 

El ejercicio que amerita un ajuste cardiovascular de taquicardia, aumento de la PA sistòlica y disminuciòn de la PA diastòlica y que puede ser abolida por las drogas -bloqueantes.

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La edad.: Si bien es cierto que con la edad se produce un endurecimiento arterial, el anciano debe tener valores de PA dentro de los señaladoss como normales, y si se aumentan debe ser tratado. Es un error encontrar PA alta en un anciano y decir que es producto de la edad. Habitualmente se detectan aumentos mayores en la PA Sistòlica, haciendo que la PA diferencial se haga mayor. Por otra parte, la edad tambièn afecta la respuesta terapèutica porque hay diferencias hemodinàmicas y hormonales entre el joven y el viejo, de manera que este ùltimo responde mejor a los Calcio-antagonistas y el joven responde mejor a los -bloqueantes. El Stress: reconocido hoy como un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular, produce aumento de la PA por las descargas simpáticas que origina, tanto en forma aguda como crónica o sostenida.

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Figura 3.- Cambios hemodinámicos posturales normales en el humano. Estos cambios se deben a la adaptación del humano a la bipedestación, al desencadenarse reflejos posturales compensatorios para aumentar la PA y mantener el flujo sanguíneo cerebral. En algunos pacientes se pueden perder estos reflejos por enfermedad o efecto de drogas y se produce la Hipotensión postural., por lo cual se insiste en medirse siempre la PA tanto en posición acostada o sentada y de pié. Los valores están expresados como Promedio ± Error Estándar. El borde superior de cada barra representa la PA Sistólica, y el inferior a la Diastólica.(Datos obtenidos por los autores en pacientes del Servicio de Nefrología y Unidad de Diálisis y Transplante del Hospital Universitario de Maracaibo, 1990).

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Figura 4.- Variaciones circadianas normales de la PA en sujetos normtensos y pacientes hipertensos leves a moderados., medidos con equipo de monitoreo ambulatorio de la PA (MAPA). n = 45 en cada grupo. Cada punto y las barras verticales representan los valores de PA expresados como Promedio ± Error Estándar. Las horas del día se expresan tipo militar de 0 a 24. Las líneas horizontales punteadas representan el promedio de la PA normal (120/80 mm Hg). De esta figura se deduce claramente que NO se debe indicar ni administrar tratamiento antihipertensivo para antes de acostarse. [Datos obtenidos por los autores en el Laboratorio de Hipertensión Arterial de la Cátedra de Farmacología de la Facultad de Medicina de LUZ. (1995)]. Figura 5.- Evolución de la PA en el embarazo normal. Los valores son el promedio de todas las pacientes estudiadas. El cuadro vertical a la izquierda con la leyenda “Normal no-embarazada” indica los valores de la PA promedio del adulto normal (120/80), y a la derecha se indica la recuperación de la PA en el período postparto o postnatal. La figura indica claramente que la embarazada es una “hipotensa fisiológica” debido a la carga de volumen extra a la que está sometida (hipervolémica fisiológica), que tiene importantes implicaciones terapéuticas, por lo que es imperativo que el estudiante razone que LOS DIURETICOS ESTAN

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CONTRAINDICADOS para el tratamiento antihipertensivo del Embarazo, a menos que se necesiten estrictamente, como lo es la presencia de un Edema Agudo de Pulmòn. (Tomada y modificada de Rose B, GA Rose, LA MacGillivray. Clinical Science. 1961;31:181195.)

4.- Algunas

características de la HTA.

.Definicion y Clasificación de la HTA.-: • Hipertension Arterial: Presión arterial elevada al menos luego de 3 lecturas en diferentes ocasiones, durante un periodo de varios meses o elevada en forma severa o asociada a síntomas, luego de 5 minutos de descanso en posición supina o sentado y por lo menos 30 minutos luego de fumar o beber café. De acuerdo a varios criterios, se ha clasificado • Según las cifras de la PA (Tabla 1). • Segùn su etiologìa, se ha dividido en 2 grupos: a) Primaria (anteriormente llamada “Esencial”, cuya denominación debe eliminarse), que constituye mas del 80% de los casos y se llama asì porque no se conoce la causa. El término “esencial” también se discute seguirlo aplicando y decirle Primaria, ya que ninguna HTA es esencial para la vida, sino al contrario. El hecho de que sean la gran mayorìa no quiere decir que TODOS los pacientes sean de origen Primario y el mèdico està obligado a estudiarlo. b) Secundaria, tiene una causa conocida y la mas frecuente es la nefrògena o renal. Dentro de ella la mas frecuente es la Renovascular siguiendo la parenquimatosa, pero en todos los casos siempre estàn involucrados los sistemas hormonales vasoactivos renales. Incluyen: • Medicamentos: estrogenos, esteroides, ciclosporina, AINES • Enfermedad renovascular: estenosis de arteria renal • Enfermedad renal cronica • Aldosteronismo primario • Sindrome de Cushing • Feocromocitoma • Coartacion de la aorta • Enfermedad tiroidea • Hipertension asociada al embarazo Categoría Presión Hg) Sistólica (mm Presión Hg) Diastólica <80 80-89 90 – 99  100 (mm

Normal < 120 Pre-HTA 120-129 Hipertensión Arterial (HTA) Estadío 1 140 - 159 Estadío 2  160

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Tabla 1.- Clasificación de la HTA para adultos mayores de 18 años, de acuerdo a la cifra de Presión Arterial mas reciente de 2004 acordada en el “US Joint National Committee for Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Ha habido la tendencia a considerar a la PA Diastòlica como el factor mas importante para considerar a un paciente como Hipertenso, pero actualmente la PA Sistòlica se considera como un factor mas importante de riesgo cardiovascular, según lo han demostrado los anàlisis epidemiològicos, incluyendo la Hipertensión Sistólica del Anciano, reconocida hoy como una de las principales causas de Insuficiencia Cardiaca. Esta clasificaciòn substituye a la anterior de HTA leve (Estadio I), moderada (Estadio II, severa (Estadio III) y muy severa (Estadio IV) que existìa hasta 1993, dados los metanálisis realizados recientemente que indican el riesgo cardiovascular por cada mm de Hg de PA que ésta se eleve, pero muchos mèdicos y publicaciones todavìa continùan usàndola dado el largo tiempo que prevaleciò y falta la adaptaciòn a esta nueva clasificaciòn que serà con el tiempo.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Por esta razòn se ha enfatizado que la HTA es una ENFERMEDAD SISTEMICA y no una enfermedad exclusivamente cardiaca, aunque es cierto que el corazòn es el òrgano que con mas frecuencia se afecta producièndose la Cardiopatìa hipertensiva.

Complicaciones de la HTA.La HTA produce complicaciones sistèmicas en los òrganos blancos por 2 mecanismos: su efecto hemodinàmico directo por aumentar la resistencia perifèrica y por ser un gran estìmulo para la arterioesclerosis. Por ello produce las complicaciones sistèmicas en los òrganos blancos: • El Corazòn: la Cardiopatìa hipertensiva que va desde el daño al miocadio ( la hipertrofia cardìaca (principalmente ventricular izquierda,HVI), insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC) o Edema Agudo del Pulmòn), la Enfermedad Coronaria (Angina de Pecho e Infarto al Miocardio, y el daño al sistema de conducciòn con las Arritmias Cardiacas. Por ello todo paciente hipertenso debe tener un estudio de este òrgano. • El SNC, produciendo el ACV hemorragico (mas frecuentemente) o trombotico. A todo paciente hipertenso debe hacèrsele un Fondo de Ojo, para detectar la Retinopatìa Hipertensiva • El Riñon, produciendo la nefroesclerosis que lleva a la Insuficiencia Renal Crònica (IRC), causa muy frecuente de tratamiento con Hemodiàlisis. • Vasculares: El aneurisma disecante de la aorta. Enfermedad arterial periferica. Con mucha frecuencia el paciente llega solicitando ayuda mèdica cuando ya està en una de estas fases de complicaciones, porque al ser mayormente Asintòmàtica, no tiene manifestaciones hasta que aparezcan las complicaciones incapacitantes.

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Existe una lista de otros trastornos que se suman a la presencia de la HTA para empeorar la situaciòn y que tambièn deben ser corregidos, que son entre otras: o Diabetes *: >=126 mg/dl. Normoglicemia: 110 mg/dl o Fumar o Sedentarismo o Obesidad* :indice de masa corporal >30kg/m2 o Dislipidemias* o Microalbuminuria o Edad >55 hombre y 65 mujer o Sexo masculino y mujer posmenopausica o Historia familiar: mujer <65 años y hombre <55 años o Estres • ** junto con HTA constituyen el Sindrome Metabolico

Los Factores de Riesgo.-

5. Otros hechos importantes establecidos en HTA. • El riesgo de complicaciones y morbimortalidad es directa y geomètricamente proporcional a las cifras de la PA • El tratamiento (no-farmacològico + farmacològico) reduce la mortalidad y alarga la vida del paciente.

El problema fisiopatològico bàsico es el aumento de la Resistencia Perifèrica que afecta a todos los territorios vasculares y se considera una Enfermedad Sistèmica y Multifactorial.

6.- Generalidades

de la Terapia Anti-hipertensiva.

Antes de decidirse a tratar a un hipertenso, hay que tomar en consideracio`n algunos hechos importantes: Hay que conocer la Fisiopatologìa de la enfermedad. Hay que conocer al paciente, hacer un diagnòstico adecuado de su situaciòn y de la HTA como se ha visto. Todos no son iguales y por ello hay que hacer una HISTORIA CLINICA bien hecha. Hay que conversar con el paciente y dejarlo hablar. • Hay que conocer bien los medicamentos que se vayan a usar. No usar medicamentos “porque estàn de moda” o porque es el recomendado `por el vendedor. En general cada grupo de drogas antihipertensivas actùa en grupos determinados de pacientes y la respuesta es mas òptima al escoger la droga adecuada, manteniendo el concepto de CALIDAD DE VIDA. Es decir, no es sòlo disminuir una cifra de PA sino que el paciente lleve una vida muy cercana a lo normal. Debe cumplirse lo establecido de TRATAR AL HIPERTENSO, • •

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 

TRATAR LA HIPERTENSION, SIN MALTRATAR HIPERTENSO.

AL

CUALES DEBEN SER LOS OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO?:  Reduccion de la morbi-mortalidad cardiovascular y renal (demostrado): o ACV 35-40% de reduccion o IM: 20-25% de reduccion o ICC: 50% de reduccion  Disminucion fundamental de la PAS  PAS/PAD < 140/90 mmHg  En diabeticos y nefropatas: el objetivo es aun mas estricto: <130/89mmHg 7. Tratamiento Anti-hipertensivo. Tiene 2 partes: Tratamiento NO-FARMACOLOGICO, que es el primero que debe instalarse siempre, y se busca tratar o controlar aquellos factores de riesgo y que influyen sobre el proceso, tales como: • Peder peso si hay sobrepeso • Limitar el alcohol (15-30ml de etanol)/dia • Aumentar el ejercicio aeróbico • Reducir el consumo de Na+ o dieta hiposodica (6g de ClNa+) • Aumentar la ingesta de K+ • Adecuada ingesta de Ca++ y Mg++ • Dejar de fumar y reducir las grasas saturadas y colesterol en la dieta • Reducir el estrés • Tratar otras enfermedades intercurrentes: diabetes y otros.

El TRATAMIENTO FARMACOLOGICO. Se hace con medicamentos o fàrmacos, en base a la Fisiopatologìa del proceso y al tipo de paciente, y hay que diferenciar muy bien 2 conceptos que se usan erròneamente en forma sinonima: DROGA HIPOTENSORA: Es aquella que produce disminuciòn de la PA por debajo del lìmite normal y esto es un efecto secundario indeseable. DROGA ANTIHIPERTENSIVA: Es aquella que produce disminuciòn de la PA para normalizarla, y es el concepto que debemos utilizar y se utilizarà en èsta guìa. Actualmente existen mùltiples tipos de drogas con diferentes mecanismos de acciòn, y en general la mayorìa sino todas son buenos antihipertensivos (eficaces en

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disminuir la P.A elevada), de manera que lo que se insiste es en disminuir los efectos secundarios y tòxicos. 8. Clasificación de las Drogas Anti-hipertensivas. . – Se clasifican según su sitio de accion en: • Diuréticos: – Tiazidas: hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida – Diuréticos de asa: furosemida, bumetamida – Diuréticos ahorradores de potasio: amilorida, triamtireno, espironolactona, eplerenona. • Simpáticolíticos: – Centrales : metildopa, clonidina – Periféricos: bloqueantes alfa, beta (BB) y mixtos. • Vasodilatadores directos: – Arteriales: hidralizina, minoxidil, diazoxido, fenoldopam – Arterial y venoso: nitroprusiato • Bloqueadores de canales de calcio (CCB): – verapamil, diltiazem, amlodipina, etc. • Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA): – captopril, enalapril, quinapril, lisinopril, etc. • Antagonistas de los receptores de angiotensina II (BAT): – losartan, valsartan, irbesartan, etc. • Futuros: – Inhibidores de la endopeptidasa: Omapaprilat – Antagonistas de la Endotelina-1: Bosentan 9. Los Diuréticos como anti-hipertensivos. Històricamente son una de las primeras drogas antihipertensivas reportadas al demostrarse su efecto expoliador de Sodio y de Agua. Son drogas eficaces muy utilizadas. Se recomienda el repaso de la Guìa sobre los Diurèticos. En el caso del tratamiento antihipertensivo los mas utilizados son las tiazidas y son a los que nos referiremos en los siguientes apartados. • Son derivados de las benzotiazidas (hidroclorotiazida) (HTZ) o de las sulfonamidas (clortalidona, metolazona, indapamida), con cierta actividad tipo inhibidores de la anhidrasa carbónica

Mecanismo de acción: Actúan a nivel del túbulo distal: inhiben el cotransporte Na+/Cl- en la membrana luminal. Secundariamente en el contorneado proximal: DIURESIS, NATRIURESIS Y CLORURESIS. Acciones farmacologicas: • Aumentan la excreción de Na+/Cl-, produciendo orina hiperosmolar.

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HIPOKALEMIA: Inducen pérdida de potasio: por intercambio con Na+, siendo este su efecto adverso mas temido • Disminuyen excreción de Ca++ • Disminuyen la Resistencia Vascular Periferica ( aumentan PGs) Efecto antihipertensivo: • Inicial: Debido a la depleciòn hidroelectrolìtica disminuyen la precarga, o efecto a Corto plazo, sin embargo, este efecto es rapidamente compensado con mayor retencion de agua y sodio. • Crónico: con vasodilatación, tienen efecto sobre la resistencia perifèrica por la estimulaciòn de las PGs renales vasodilatadoras, o efecto a Largo plazo. También se postula que la disminucion en los niveles de sodio disminuye la reactividad de los vasos sanguineos a las catecolaminas. • El mayor efecto se observa a dosis bajas: 12,5-25 mg de HTZ. Administración diaria o interdiaria En el caso de las tiazidas y si la funciòn renal es normal, empezar con 25 mg de hidroclorotiazida. Recordar que cuando està afectada la funciòn renal se deben usar dosis altas de diurèticos del Asa • Son mas potentes en negros, ancianos, obesos, fumadores, HTA sistólica aislada, HTA de renina baja o sobrecarga de volumen. • Son efectivos solos en el 50% de los pacientes con HTA levemoderada. También potencian la acciòn de otros antihipertensivos •

Cinética: – Absorción oral – Biodisponibilidad y Volumen de distribución variable – Larga duración de acción. – Eliminación por filtración y secreción tubular (compiten por la secreción con ácido úrico y otras drogas) – Disminuyen la filtración glomerular por efecto directo sobre vasos renales – Otros efectos: Atenúan la perdida de hueso en la mujer postmenopausica Parecen ser más efectivos que los BB en prevenir el IM Diminuyen la sensibilidad a la insulina: aumento de la glicemia Aumento del ácido úrico en sangre (por compentencia) Aumento de lípidos sanguíneos: LDL, triglicéridos Usos de los diureticos tiazidicos: • • • • • HTA: Son los antihipertensivos de menor costo, pueden darse como monoterapia, mejorando la calidad de vida del paciente. Son efectivos tanto como monodroga como combinados con otros antihipertensivos. ICC Hipercalciuria, pacientes con cálculos por oxalato de calcio

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• • •

Diabetes insípida: por producir orina hiperosmolar Hidroclorotiazida: el mas usado. Metolazona: funciona incluso en IRC Indapamida: tiene larga duración de acción, útil en IRC, no produce hipomagnesemia y no afecta los lípidos séricos. Aumenta las prostaciclinas y disminuye los Tromboxanos (efecto vasodilatador directo). Muchas veces combinados con BB, CCB, IECA y BAT.

Cuando se usa como droga ùnica de comienzo, la respuesta antihipertensiva al diurètico se nota despuès de 4 a 6 semanas de comenzado el tratamiento. En algunos casos, 3 a 4 semanas despuès. Si no obtiene efecto, se recomienda asegurarse primero que lo està tomando adecuadamente, y si esto sucede agregue otra droga antihipertensiva pero NO aumente la dosis porque ademàs de no obtener efecto se van a presentar los trastornos secundarios. El tratamiento antihipertensivo con diurèticos ciertamente ha disminuido la incidencia de morbimortalidad por accidentes cerebro-vasculares (ACV), pero no la de enfermedad cardìaca isquèmica ni por arritmias cardiacas (alteraciones de glicemia, lipidos e hipokalemia). Tambièn son muy ùtiles cuando el paciente necesita un vasodilatador directo, en hipertensiones muy severas, para contrarrestar su efecto retenedor de H2O y Na+, formando parte de la llamada “Triple cura” (Vasodilatador directo + diurètico + -bloqueante)

.
Figura 6.- Mecanismo propuesto para el efecto antihipertensivo de los diuréticos. El espacio marcado “D” significa el tratamiento con Diurético, y el de “No-D” significa la suspensión la terapia diurética. En la 1º etapa, (las primeras 4 a 6 semanas, efecto

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agudo) hay un descenso considerable en el Volumen Plasmático y el Volumen Extracelular, o sea, depleción de volumen, lo cual presumiblemente conlleva a un descenso en el retorno venoso (precarga) con disminución del Gasto Cardiaco (GC, en líneas punteadas) y de la Presión Arterial, con un aumento reflejo de la Renina Plasmática. Posteriormente en la 2º etapa (largo plazo), el Volumen Plasmático , el LEC y el GC tienden a regresar a los valores pretratamiento y comienza a observarse la disminución de la Resistencia Periférica (RP, en línea contínua) por una acción directa sobre los vasos de resistencia, especialmente la PGI2 de origen renal que se estimula con los diuréticos. Obsèrvese que se mantiene el efecto antihipertensivo en todas las etapas. (Tomada de: Tarazi RC: Diuretic drugs. Mechanisms of antihipertensive action. En: Hypertension: Mechanisms and management, editado por Onesti G, KE Kim, JH Moyer. New York (USA): Grune & Stratton . 1973, pp. 251-260).

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Como droga ùnica en el comienzo de la terapia tienen indicaciones en la HTA volumen- dependiente, que se presenta asociada a: Obesidad Insuficienca Renal Crònica (Diurèticos del Asa) Diabetes Mellitus Tipo II Hiperaldosteronisno Primario. (Inhibidores de la Aldosterona) Efectos adversos de las tiazidas: • • • • • • • Hipokalemia: precaución en pacientes tomando digitálicos Hiperuricemia: por disminución de la excreción de ácido úrico Hipovolemia Hipercalcemia Hiperglicemia Hipersensibilidad: erupciones de piel, fotosensibilidad Disfunción eréctil

Se deben tener en cuenta las interacciones de los diurèticos con otras drogas: Tipo de Droga Con otros antihpertensivos Con los Digitálicos Con los Esteroides Con el Litium Con los AINE Con los Esteroides + Los ahorradores de K IECA. Interacciòn Se potencia el efecto. Se precipita la intoxicaciòn digitàlica por la hipokalemia Se acelera la hipokalemia Aumenta la toxicidad Disminuyen su acciòn Se potencia la hipokalemia. y los Cuidado con la Hiperkalemia, porque se potencia.

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Diuréticos de asa: Furosemida, bumetanida, torsemida • Mecanismo de acción: Inhiben cotransporte de Na+/2Cl+/K+ en la rama ascendente de Henle. Producen depleción de volumen muy acentuada y son de corta duración de acción, por lo que no se usan en HTA, excepto si creatinina >2.5mg/dl. • Aumentan la excreción de Ca++. • Uso oral-EV. • Toxicidad: hipovolemia y desequilibrio hidroelectrolitico. Riesgo de ototoxicidad. • Ahorradores de potasio: – Inhibidores de canales de Na de tubulo distal y colectores: Triamtireno, amilorida (antagonismo competitivo). – Antagonistas de la aldosterona: espirinolactona, eplerenona. – Interfieren con la reabsorción de Na en el túbulo distal y colectores, excretando Na y conservando K+. Poco efectivos solos. Se usan combinados con tiazidas. Via oral. Efectos adversos: Hiperkalemia. Hiperuricemia. Formación de calculos renales y nefritis con triamtireno, trastornos gastrointestinales. Ginecomastia con amilorida. No deben combinarse con IECA ni BAT ni deben usarse en pacientes con IR.
+

.- La Espironolactona ademàs de ser ahorrador de K es la droga de elecciòn si el diagnòstico es hiperaldosteronismo primario o secundario o si existe intolerancia a las tiazidas (hipokalemia, hiperuricemia, hiperglicemia, etc). Sin embargo, la hiperkalemia que pueden producir es junto a la hiponatremia, el efecto secundario mas peligroso o graves que pueden tener los diurèticos en general. Los antagonistas de la aldosterona estan siendo utilizados en el paciente con ICC, puesto que mejoran la sobrevida. En general, con el uso de los diureticos se debe estar pendiente de los efectos secundarios y tener cuidado en el embarazo y la lactancia. El efecto secundaio mas temible es la HIPOKALEMIA que es mas intensa con las Tiazidas. NUNCA DEBE USARSE UN DIURÈTICO ENDOVENOSO PARA TRATAR UNA CRISIS HIPERTENSIVA como droga de primera instancia, porque el mecanismo bàsico es un aumento de la Resistencia Perifèrica que necesita un vasodilatador directo o indirecto.

Las Drogas que alteran la actividad del Sistema Nervioso Autónomo Simpático.
10.-

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Buscando con mucha ansiedad la terapia antihipertensiva, en 1940 se tuvo la idea de bloquear quirùrgicamente la cadena simpàtica toràcica que en efecto disminuìa la PA pero no diò resultados satisfactorios, y asì demostrò que el bloqueo de la actividad simpàtica es una buena opciòn antihipertensiva y se empezò a investigar en la bùsqueda de drogas que hicieran tal efecto.

Agentes de Acción Central. .Aunque se han descrito algunos de ellos y aùn aparecen en libros de texto y en el pasado se utilizaron con frecuencia por ser los ùnicos que existìan, hoy no se utilizan al igual que las drogas que actùan a nivel del ganglio simpatico . Están disponibles la CLONIDINA, RILMENIDINA y METILDOPA. CLONIDINA: Es un derivado de la 2-imidazolina descubierta en 1962 como un hallazgo casual mientras se estudiaba un descongestionante nasal para la gripe, y se observò que producìa disminuciòn de la PA. Actùa a nivel central estimulando los receptores 2 probablemente a nivel de la mèdula oblongata produciendo inhibiciòn de la actividad simpàtica de los centros vasomotores por disminuciòn de la descaga de nervios simpàticos pre-ganglionares, dando como consecuencia la disminuciòn de la PA y de la FC. También es un agonista de receptores imidazolinicos tipo 1. Ademàs tiene efectos a nivel central semejantes a la Clorpromazina produciendo SEDACION y disminuciòn de la actividad motora, y puede tambièn producir estimulaciòn periférica (agonista parcial) por lo que puede aumentar la PA al principio. Se absorbe por la vìa oral y tambièn existe en forma EV que es muy ùtil en el tratamiento de la crisis hipertensiva sobre todo cuando se usan vasodilatadores directos tipo Diazòxido. Actùa sin modificarse y se elimina por la orina en 8.5 horas y su efecto dura aproximadamente de 4 a 24 horas en hipertensos. EFECTOS FARMACOLÒGICOS: • Disminuye la Resistencia Perifèrica y por consiguiente la PA, y tambièn disminuye la FC, aunque puede haber aumento de la PA al principio. Por la vìa EV tiene su efecto màximo en 20 min. y dura hasta varias horas, habitualmente 4. Relaja tambièn los vasos de capacitancia y disminuye la presiòn pulmonar y el volumen de retorno venoso (precarga) y sin embargo produce muy poca hipotensiòn postural. Disminuye la Renina y Aldosterona.

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   

Debe tenerse cuidado en el embarazo. Sus efectos en esta situaciòn no estàn bien definidos. • Efectos secundarios y tòxicos: SEDACION y BOCA SECA son los mas frecuentes (50%) que obliga a muchos pacientes a abandonarla, sobre todo aquellos cuyo trabajo depende de la voz o de hablar constantemente., y otros como conoductores o vigilantes. Desaparece espontàneamente en 4-6 semanas, pero pocos pacientes soportan este tiempo. Impotencia sexual masculina y constipaciòn Bradicardia. Esto es una ventaja algunas veces, sobre todo cuando se usan Vasodilatadores directos EV que producen taquicardia refleja. Hipotensiòn postural, que es muy rara. Retenciòn hidrosalina. •

CRISIS HIPERTENSIVA de rebote a las 8-12 horas de retirarse bruscamente. Probablemente se debe a descarga de catecolaminas. Hay que tener mucho cuidado con pacientes que estèn recibiendo Clonidina y vayan a Cirugìa, en cuyo caso hay que substituirla por otra droga 1-2 semanas antes. No debe darse en pacientes deprimidos.

USOS CLÌNICOS DE LA CLONIDINA.  Tratamiento de la HTA leve a moderada, para terapia de largo plazo. No debe tratarse la HTA severa con esta droga porque no es efectiva.  Tratamiento de la crisis hipertensiva: la forma EV como coadyuvante de otro antihipertensivo potente EV, especialmenteDiazòxido, para contrarrestar la taquicardia refleja.  Algunos pacientes con migraña.  Tratamiento del sìndrome de abstinencia en adictos a los opiàceos: es uno de los mayores usos que se le està dando. RILMENIDINA: Bloquea los receptores imidazolínicos tipo 1 del bulbo raquídeo (centro vasomotor en el núcleo reticular lateral) y del túbulo contorneado proximal del riñón, donde disminuyen la reabsorción de Na+ y agua. Receptores tipo2: membrana mitocondrial de tejidos cerebral, adiposo, plaquetario. Participan en la regulación energética. Disminuye el tono simpático y RVP. No retiene agua ni Na+. También tiene afinidad por receptores alfa 2 adrenérgicos (tipo clonidina)

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Cinética: buena absorción oral. Escaso metabolismo. Excreción renal. T1/2 de 7-8h. Modificar la dosis en IRC. Efectos adversos: escasos. Sequedad de boca y sedación en 5-10%. Usos: HTA leve-moderada. Se ha demostrado que es capaz de inducir regresion de la Hipertrofia Ventricular Izquierda (HVI). Dosis: 1-2mg/dia

METILDOPA: Tiene importancia por ser uno de los pocos antihipertensivos que han demostrado ser seguros en el embarazo y practicamente es su unica indicacion actual. Es una prodroga, que se metaboliza a alfa metildopamina, alfa metilnorepinefrina (falso neurotransmisor) o agonista alfa  Disminucion del flujo simpatico. Entre sus efectos se encuentran la reducción de la RVP y la disminucion de la FC en ancianos. Puede haber retención de Na+ y agua. • Cinética: oral. Efecto máximo 6-8h. Transporte activo al SNC. T1/2 de 2 h. Excreción renal como metabolitos. Duración de acción de 24h. Efectos Adversos: edema, fiebre con eosinofilia, sedación, astenia mental, depresión, boca seca, disminución de la libido, hiperprolactinemia (ginecomastia y galactorrea), bradicardia severa (en disfuncion SA), colestasis y hepatotoxicidad (incluso hepatitis necrosante fatal), desarrollo de Ab contra GR(coombs+) en un 20% de los pacientes, anemia hemolítica (1-5%), leucopenia, trombocitopenia, sind. Tipo lupus, erupciones de piel, miocarditis, pancreatitis, parestesias, diarrea, mal absorción. Usos: HTA leve a moderada. HTA en embarazo. 250 mg-500 mg c/8-12 h.  y -bloqueantes.

AGENTES DE ACCION PERIFERICA.- Los

En 1948 Ahlquist describiò la presencia de 2 tipos de receptores perifèricos para explicar la acciòn de las catecolalminas. En 1967 Lands y cols los subclasificaron en diferentes tipos dependiendo del òrgano estudiado. Se han identificado y clasificado los siguientes receptores: Receptores 1 ubicados en los sitios efectores postsinàpticos del mùsculo liso (visceral) y en cèlulas glandulares. En el mùsculo liso es excitatorio. Receptores 2 ubicados en los sitios efectores presinàpticos y en las terminales nerviosas. Son los mediadores de la retroalimentaciòn inhibitoria presinàptica de la liberaciòn neural de NE y quizà acetilcolina. Pueden estar tambièn en las cèlulas postsinàpticas de la corteza cerebral, ùtero, plaquetas y glàndula paròtida. Receptores 1 : estàn ubicados en el tejido cardiaco y riñón.

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Receptores 2 estàn ubicados en el mùsculo liso, especialmente muscular, en el hìgado, y cèlulas glandulares. Tienen acciòn inhibitoria aunque no es absoluto. Tambièn se encuentran en el mùsculo liso bronquial y producen broncodilataciòn y por ello su bloqueo puede producir ASMA BRONQUIAL. Esto debe tomarse muy en cuenta porque a alguien que sea asmàtico o tenga antecedentes de tal no debe administràrsele un -bloqueante. Algunos tejidos tienen ambos receptores 1 y 2 .

LOS -BLOQUEANTES.Fenoxibenzamina (PBZ) y la Fentolamina son los alfa-bloqueantes vasodilatadores tìpicos pero no se usan terapèuticamente como antihipertensivos excepto en el Feocromocitoma sobre todo la PBZ. Los utilizados son:    PRAZOSIN TERAZOSIN DOXAZOSIN

Para su descripciòn se mencionarà a Prazosìn como prototipo. Fue descubierto en 1974 y aprobado para su uso en 1976 e igual que Doxazosìn, son derivados de la quinazolina. Su mecanismo de acciòn es bloqueando los receptores adrenèrgicos 1 postsinàpticos perifèricos ( en el mùsculo liso vascular) de manea que es un vasodilatador arteriolar indirecto. Tienen muy poca afinidad por los receptores 2 presinàpticos. METABOLISMO: se absorben muy bien por la via oral y por ende se administran por esa vìa Se combinan con las albùminas en 97% y no son dializables. Tienen Vida Media de 3 horas pero Doxazosin la tiene de hasta 18 horas por lo cual se puede dar en monodosis. El 99% se metaboliza en el hìgado y aparece en bilis y heces. EFECTOS FARMACOLÒGICOS:   Dimisnucion de la Resistencia Perifèrica y de la Presiòn Arterial (Vasodilatadores indirectos), teniendo mayor efecto en la posiciòn de piè porque tambièn dilatan las venas. A tal efecto, la fig. 9 muestra muy bien queDoxazosìn es una buena droga para el tratamiento de la HTA leve y moderada ( Normal Alta, Estadios 1 y 2, las mas frecuentes) con una sola dosis y a largo plazo. No aumenta la Renina plasmàtica ni producen taquicardia refleja.

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 

Producen estimulaciòn de la excreciòn urinaria de Calicreìnas, que se cree puede contribuir a su mecanismo de acciòn vasodilatador. Pueden producir retenciòn de lìquidos en algunos pacientes que pueden necesitar agregarles un diurètico a baja dosis, y en algunos casos ha habido necesidad de agregar tambièn un -bloqueante a dosis baja. EFECTOS SECUNDARIOS Y TÒXICOS: En general son bien tolerados.

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El 33% puede desarrollar anticuerpos antinucleares, y algunos pacientes desarrollan el “Sindrome parecido al Lupus”. “Efecto de la primera dosis”: En 0.15 –3% de los pacientes. Sòlo se ve con Prazosìn y consiste en que cuando se administra la 1º dosis produce una hipotensiòn arterial postural y sìncope, habitualmente precedido por taquicardia y palpitaciones, y la causa parece ser la dificultad de retorno venoso al corazòn producido por la droga. Doxazosìn no presenta este hecho. Desaparece solo al acostarse el paciente. ¿Còmo evitarlo? NO dar nunca la 1º dosis en càpsula de Prazosin mayor de 1 mg TID y darla siempre antes de acostarse. Es la ùnica excepciòn en la cual se recomienda dar tratamiento antes de acostarse, y es sòlo la 1º dosis de Prazosin. Las dosis subsiguientes se deben dar regularmente durante el dia. Astenia (efecto secundario de casi todos los antihipertensivos por el efecto de  la PA o cuando està haciendo su mayor efecto). Palpitaciones, cefalea y mareos: igual al anterior, consecuencia del efecto vasodilatador. Es mas frecuente e intenso con Doxazosìn, pero el paciente se adapta en 1 semana.

INTERACCIÒN: Tener cuidado en pacientes con Lupus o sus antecedentes y enfermedades hepàticas. Estar pendiente del uso de diurèticos y -bloqueantes para contrarrestar la retenciòn hidlrosalina y la taquicardia refleja que se puedan presentar. USOS CLÌNICOS: En nuestro medio disponemos de Prazosìn, Doxazosin y Terazosin. Su ùnico uso es como antihpertensivos en HTA leve y moderada a largo plazo. Sin embargo, no han demostrado se superiores en relacion a los diureticos y los BB para prevenir eventos cardiovasculares, por lo que su uso se mantiene limitado. Su efecto òptimo ses obtiene a las 6 semanas de empezado el tratamiento para ambas drogas. La Fentolamina es de uso EV y poco utilizada, sòlo en el tratamiento preoperatorio del Feocromocitoma, 50 mg QID, y en el momento intraoperatorio se dan 5 mg EV, y para el tratamiento de las lesiones cutàneas cuando se exravasan las Catecolaminas que se han inyectado. Sin embargo, hay que anotar que en la actualidad la HTA del Feocromocitoma se trata con bloqueadores mixtos  +  (Labetalol Actualmente se estàn utilizando los -bloqueantes para el tratamiento sintomatico de la retenciòn urinaria que acompaña a la Hipertrofia Prostàtica

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Benigna [HPB]. El mùsculo del trìgono vesical y la uretra peneana tienen receptores  que contribuyen a la resistencia al flujo de orina tanto en pacientes con HPB como con lesiones espinales, y Terazosìn y Doxazosin se usan con este fin.

Los -Bloqueantes.
Se descubrieron en 1958 e introducidos como antihipertensivos en 1964. El Dr. James Black (de Inglaterra) recibiò el Premio Nobel de Fisiologìa y Medicina por este hallazgo y los inhibidores de receptores H2 en el estòmago en 1988. Han recibido gran atenciòn y estudio y actualmente forman parte importante de muchos esquemas de tratamiento antihipertensivos a largo plazo, ademàs de sus indicaciones cardiovasculares como antianginosos y antiarrìtmicos, siendo una de las 10 drogas mas vendidas en el mundo. Todos son compuestos sinteticos y se describiràn las caracterìsticas del PROPRANOLOL como su prototipo. Los otros tienen diferencias en potencia y tiempo de acciòn.
Figura7.- Mecanismo de acciòn de los Bloqueadores adrenèrgicos  y  .

En ambos casos se actùa por el mecanismo adenil-ciclasa de la membrana. En el lado izquierdo de la figura se esquematiza el mecanismo de los -bloqueantes inhibiendo o estimulando la formaciòn de cAMP dependiendo de su localizaciòn en el receptor (pre o postsinàptico), y en el lado derecho se esquematiza el mecanismo de los -bloqueantes estimulando la formaciòn de cAMP. Ello indica claramente que ambos bloqueadores de receptores actùan en forma diferente.

Se clasifican según sus propiedades: – Afinidad relativa por los receptores 1 o 2. – Actividad simpático mimética intrínseca (ISA+) – Bloqueo 

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Mecanismo de acción: • Antagonizan de forma competitiva, reversible y especifica los receptores. • Efecto estabilizador de membrana. • Actividad simpático mimética intrínseca o efecto  agonista parcial • Agonismo  2 y selectividad relativa por algún subtipo de receptor. Según su afinidad relativa por los los receptores 1 o 2, se describen 2 grupos:

 

Los Cardioselectivos: Bloqueadores 1 Los NO-Selectivos. Bloqueadores 1+ 2 LOS DE ACCION MIXTA ( + ): BUCINDOLOL.

LABETALOL,

CARVEDILOL,

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Compuesto No selectivos PROPRANOLOL NADOLOL PINDOLOL LABETALOL* TIMOLOL CARVEDILOL*, **

ISA

Biodisp

Solub lipidica Estabiliz membrana

T1/2 hrs

0 0 + 0 0 0

25 35 75 20 50 25-35

+++ 0 +/+/0 ND

++ 0 +/+/0 0

3-5 10-20 3-4 4-6 3-5 7-10

* Bloqueo alfa 1, ** antioxidante Selectivos METOPROLOL ACEBUTOLOL ATENOLOL CELIPROLOL NEBIVOLOL ESMOLOL BISOPROLOL 0 + 0 +B2 + 0 0 40 10 50 30-70 12-96 80 ++ +/0 0/+ +++ + + +/+ 0 0 0 0 +/3-4 2-4 5-8 4-8 8-27 0,15 9-12

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Tabla 2.- Caracteristicas farmacológicas de los betabloqueantes. Esta clasificaciòn se basa en su capacidad relativa para antagonizar las acciones de las aminas simpaticomimèticas en algunos tejidos a dosis mas bajas que las requeridas en otros tejidos. Algunos tienen actividad de agonista parcial o tambièn llamada “Actividad simpaticomimètica intrìnseca). Esta lista es interminable porque se describen nuevos betabloqueantes con mucha frecuencia tratando de mejorar la potencia, duraciòn y disminuir la toxicidad. Se han descrito mas de 100 de los cuales hay alrededor de 30 en uso clìnico y no todos existen en Venezuela. Farmacocinética: • Buena absorción VO. concentraciones máximas en 1 a 3 horas, algunos vienen para administraciòn EV • Metabolismo hepatico de primer paso variable. • Buena distribución • Propranolol es el más liposoluble y atraviesa bien la BHE. • Vidas medias entre 2 y 5 horas, que no reflejan bien sus efectos terapéuticos. • Pueden administrarse 1 o 2 veces al día. • Propranolol y metoprolol son metabolizados por higado, celiprolol, pindolol y atenolol se metaboliza menos y nadolol es excretado por orina sin cambios. Su t1/2 puede prolongarse en casos de IR. EFECTO ANTIHIPERTENSIVO. Adicionalmente y como consecuencia de estos efectos en el miocardio y mùsculo liso, se han propuesto varios mecanismos para la acciòn antihipertensiva de estas drogas:          del Gasto Cardiaco. Probablemente la mas importante. Inhibiciòn de la secreciòn de Renina por el aparato yuxtaglomerular. Efectos sobre el SNC (los mas liposolubles).  de liberaciòn de NE en los receptores  postsinàpticos  en la Resistencia perifèrica.  en el tono venoso y del volumen plasmàtico Reajuste de los baroreceptores. Atenùan la respuesta presora a las catecolaminas durante el ejercicio y el stress. EFECTOS FARMACOLOGICOS.Receptores 1 Receptores 2 (Acciòn hormonal) (Neurotransmisión) Estimulaciòn cardiaca Broncodilataciòn

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(80%) Liberaciòn de Renina Vasodilatación Lipólisis Glicogenólisis Tabla 3.- Esquema resumido de las diferencias de acciòn entre los 2 tipos de receptores Beta. Aparato Cardiovascular:  Disminuyen la PA en pacientes con HTA, por efectos en corazón y vasos, sistema renina-angiotensina (disminuyen renina plasmática) y SNC.  Efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos y  FC incluso en reposo ( excepto los ISA +),  conducción auricoventricular y  intervalo PR. La  de la frecuencia de descarga del nodo  SA y BRADICARDIA es caracterìstica y por ende, disminuye el Gasto Cadiaco.  Este efecto nos permite asegurarnos que el paciente està tomando la droga, porque tiene que tener bradicardia o haber disminuido su FC con respecto al valor pretratamiento.  Reducen las necesidades de oxigeno al  del consumo de O2 por el miocardio y del Flujo Sanguìneo Coronario. Estos ùltimos son los que hacen que estas drogas tambièn se utilicen como ANTIANGINOSOS., y han aumentado la sobrevida en pacientes que han sufrido un IM, porque disminuyen la carga de trabajo al miocardio.   el flujo coronario al disminuir la FC y aumentar el tiempo diastólico para la perfusión coronaria.  Efecto antiagregante plaquetario por acción inespecífico de membrana.   del potencial de acciòn y de la despolarizaciòn espontànea de los marcapasos fisiològicos y ectòpicos cardiacos, con el resultado de disminuciòn del automatismo.   de los efectos inotròpico y cronotròpico de las catecolaminas .  A altas dosis, tienen efecto semejante a la Quinidina y deprimen mucho mas la funciòn cardiaca.  Bloquean la broncodilataciòn adrenèrgica (2) de las catecolaminas aumentando la resistencia al flujo de las vìas aèreas, produciendo el ASMA BRONQUIAL como efecto secundario indeseable (fig. 21, pàg 59 y tabla 3, pag. 22).  Bloquean la vasodilataciòn del mùsculo esquelètico en los dedos de las manos, precipitando el FENOMENO DE RAYNAUD. Efectos metabolicos y endocrinos: • Inhiben la lipólisis y la glucogenolisis hepática. • Potencian el efecto hipoglicemiante de la insulina y las sulfonilueras y enmascaran los síntomas de la hipoglicemia, hipo o hiperglicemia

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• • •

 las VLDL y  HDL, modificando poco las LDL (menos los ISA+). Trigliceridos. Carvedilol mejora dicho perfil, posiblemente debido su efecto  bloqueante y antioxidante Los ISA+ pudieran ser mas útiles en pacientes con bradicardia sintomática y en pacientes con trastornos de los lípidos Aparato respiratorio: .-  en la resistencia de las vías respiratorias, en pacientes susceptibles, incluso los 1 selectivos. Ojos: reducen la presión intraocular, por disminución de la producción del humor acuoso Efectos varios: Por sus efectos sobre el músculo estriado, hacen desaparecer el temblor. Sus efectos sobre el SNC dependen de la solubilidad lipídica, pero muchos de ellos producen depresión.

• •

Hechos a considerar en el paciente que va a recibir ß-Bloqueantes:
Son importanates recalcarlos porque en ocasiones pueden constituirse en una enfermedad iatrogènica más que una soluciòn a un problema, y deben tenerse conceptos claros sobre su uso:

 La presencia o predisposiciòn a la Insuficiencia Cardiaca, especialmente el
anciano.  La presencia de Diabetes Mellitus en cualquiera de sus formas y /o en tratamiento con Insulina o hipoglicemiantes orales, que puede precipitar o agravar el cuadro o hacerlo insulino-resistente.  Antecedentes o presencia de ASMA BRONQUIAL. Estàn absolutamente contraindicados en esta situaciòn. Se ha reportado que el Metoprolol no produce este efecto, pero en nuestsra experiencia y la de otros se ha observado el Asma Brojquial de todas maneras, aunque es cierto que la incidencia es menor.  Presencia o antecedentes de Fenòmeno de Raynaud (en Lupus por ejemplo) estàn contraindicados. USOS CLINICOS DE LOS BETA-BLOQUEANTES.Indicaciones cardiovasculares.-

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Hipertensiòn Arterial: Es una de las indicaciones mas frecuentes, eficaces y bien tolerados, solos o combinados con un diurético o un vasodilatador, especialmente en blanco y jovenes.Son esenciales cuando se usan los vasodilatadores directos, como parte de la “Triple cura” para contrarrestar la taquicardia refleja.. Algunas situaciones de la HTA tienen indicaciones especìficas de estas drogas, tales como: o En la HTA con elevado gasto cardiaco y aumento de la FC, como lo observado en jòvenes con el estado hiperquinètico circulatorio. o En hipertensos con angina de pecho o En HTA hiperreninèmica: Renovascular, acelerada y esencial de Renina alta.  Cardiopatia isquémica: reducen las crisis y mejoran la tolerancia al ejercicio en la angina sobrevida del paciente con IM y limitan el tamaño del infarto Angina de Pecho (Son antianginosos porque disminuyen la demanda de O2 por el miocardio. Isquemia miocàrdica silente. Reducciòn del riesgo de mortalidad y reinfarto en pacientes que sobreviven un Infarto al Miocardio. Fase hiperaguda del MI.  IC leve a moderada (grados I y II dela Clasificación NYHA): los pacientes con IC tienen elevadas las catecolaminas, lo cual redunda en mas taquicardia y mayor demanda y trabajo para el corazon, por lo que losBB contribuyen a romper el circulo vicioso. Ademas, Carvedilol, por su efecto alfa bloqueante disminuye tambien la postcarga. Asi, se ha demostrado que mejoran la sobrevida y disminuyen el progreso de la IC, junto con los diureticos y los IECA. No deben utilizarse si el paciente tiene ICC descompensada.  Arritmias cardiacas. Son antiarritmicos tambièn: o Intoxicaciòn digitàlica. o Arritmias ventriculares. o Arritmias supraventriculares.  la respuesta ventricular en casos de flutter y fibrilación o Feocromocitoma (Combinados con -bloueantes).  latidos ectopicos ventriculares si son precipitadas por catecolaminas Otras afecciones cardiovaculares:  volumen sistólico en cardiomiopatia obstructiva. Utiles en la disección del aneurisma aórtico. Reversiòn de la hipertrofia cardiaca. Prolapso de vàlvula mitral. Sindrome del intervalo QT alargado.Tetralogìa de Fallot. Estenosis mitral Cardiomiopatìa congestiva. Taquicardia fetal. Astenia neurocirculatoria

Indicaciones no-cardiovasculares:  Neurosiquiàtricas: Profilaxis de la migraña Temblor esencial. Ansiedad situacional. Abstinencia alcohòlica (Delirius tremens).  Endocrinas:

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Tirotixocosis (Hipertiroidismo). Hiperparatiroidismo.  Otras: Glaucoma. Hipertensiòn portal digestiva.

(varices esofagicas) y hemorragia

Caracterìsticas de algunos ß-bloqueantes: NADOLOL.- Es no-selectivo semejante a Propranolol que no es metabolizado, su vida media es muy larga (20-24 horas) y se administra como monodosis preferiblemente en la mañana. Para verse su efecto deben esperarse varios dìas. Se presenta en tabletas de 80 mg ranuradas. LABETALOL..- Es un agente que inhibe ambos receptores adrenèrgicos, se absorbe bien por vìa oral y se elimina en 5 horas por la orina. Su efecto de bloqueo combinado lo hace efectivo en:  Tratamiento del Feocromocitoma ( o la HTA que lo acompaña).  Tratamiento de la crisis hipertensiva que se observa al suspenderse Clonidina Bruscamente.  Tratamiento de la HTA del embarazo. METOPROLOL.- Es un selectivo 1 con acciòn sobre el corazòn que tiene la importancia de que NO actùa sobre el bronquio y por consiguiente se puede indicar en Asmàticos, pero que sin embargo se ha visto el desarrollo de Asma, aunque con menos frecuencia e intensidad. EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICOS.- Son producto de su acciòn y muchos ya han sido citados, y el problema es que no sòlo bloquean los receptores en el sitio donde se requiere para ser antihipertensivos, sino que tambièn se bloquean otros receptores que no tienen que ver con la PA y se producen los efectos secundarios.

 Bradicardia con Sìncope (FC < 40/min) que se trata con ATROPINA, 0.25 a 1.0  
mg E.V. Si ho hay Atropina, se puede usar Isoproterenol. Pueden desencadenar una ICC y por ello hay que tener mucho cuidado al administrarlos en ancianos que pudieran tener cardioangioesclerosis y precipitar asì la ICC. Fenòmeno de rebote si se suspenden bruscamente. NUNCA deben suspenderse de manera súbita luego del uso crónico, pueden producirse ataques de angina e incluso IM en pacientes con cardiopatia isquémica. ( “regulación en alza” del número de receptores, por lo que si es necesario, debe hacerse una disminución gradual de la dosis) El bloqueo 2 emperorará el asma o enfermedad broncoobstructiva. Potenciaciòn de la hipoglicemia de la Insulina (No se recomiendan en pacientes diabéticos insulino dependientes ) y modificación de los lípidos plasmáticos

 

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 Nàusea, vòmito, diarrea o constipaciòn (Sìntomas y signos GI).  Efectos en SNC: sedación, trastornos del sueño y depresión, raramente     
reacciones psicóticas (compuestos más liposolubles). Se preferirán los menos liposolubles ( atenolol o nadolol) .Fenòmeno de Raynaud. Crisis de insuficiencia vascular en enfermedad vascular periférica Rash, fiebre, prurito, pùrpura (Respuesta inmune alterada o hipersensibilidad). Sìndrome oculo-muco-cutàneo. Impotencia sexual. Interacciones con verapamil: hipotensión grave, ICC, bradicardia y anormalidades de la conducción.

Precauciones y contraindicaciones: • Pacientes con asma bronquial o enfermedades broncoespásticas • IC descompensada • Enfermedad hepática severa • Bloqueo auriculoventricular de II y III grado • Enfermedad del nodo sinusal • Shock cardiogénico • Bradicardia severa • Pacientes con trastornos de los lípidos plasmáticos • Pacientes diabéticos o con hipertiroidismo ( por enmascarar los síntomas de la hipoglicemia y del hipertiroidismo • Pacientes con enfermedad vascular periférica: pueden precipitar o agravar los síntomas de la insuficiencia arterial, provocando claudicación vascular, calambres y sensación de frio o cansancio en las extremidades. • Pacientes con síntomas de SNC: depresión, pesadillas, confusión, fatiga.

Droga o Enfermedad ASMA BRONQUIAL Insuficiencia Cardiaca descompensada Diurèticos -bloqueantes* Vasodilatadores directos Atropina**

Interacción La precipita o agrava La precipita o agrava

Se potencia el efecto Se potencia el efecto* Suprimen la taquicardia refleja (Triple cura) ES EL ANTIDOTO si hay sìncope o FC < 40/min** Debe descontinuarse 48 horas antes de Cirugìa Anestèsicos Generales o anestesia, excepto en Feocromocitoma. Fenòmeno de Raynaud Se precipita o agrava. Insulina e Hipoglicemiantes Se potencia la hipoglicemia.

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Orales Tabla 4.Interacciones de los -bloqueantes con otras drogas o enfermedades.Las interacciones pueden ser positivas o beneficiosas y negativaso deletèreas y de allì la necesidad de que el alumno las conozca porque estas drogas con muy utilizadas pero poco concocidas, de manera que estos hechos deben ser tomados en cuenta para obtener un mejor efecto con estas drogas y prevenir cualquier complicaciòn o efecto secundario indeseable. Es de hacer notar algunos hechos de la tabla, como la presencia de un antecedente de Asma Bronquial, Diabetes, Fenòmeno de Raynaud e Insuficiencia Cardiaca descompensada (ICC) en el paciente que pueden precipitarse o agravarse. * La interacciòn con los bloqueantes es importante porque no es raro observar en nuestro medio indicaciones de los 2 tipos de bloqueantes en un mismo pacientes cuando no estàn indicadas y se provoca potenciaciòn de los efectos. ** La ATROPINA es la droga de elecciòn como antìdoto cuando hay envenenamiento con estas drogas.
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Los Vasodilatadores Directos.Son drogas muy importantes que existen desde hace mucho tiempo y algunas son nuevas. Han sufrido altibajos en la historia de la terapia antihipertensiva: se empezaron a utilizar en la dècada de 1950 pero sus efectos secundarios (la taquicardia refleja especialmente) hizo que fueran retirados del mercado por intolerables, pero gracias a la investigaciòn intensa y constante que se hace se logrò introducirlos de nuevo con el descubrimiento de los ß-bloqueantes. Son fàrmacos de acciòn muy potente y directa sobre el mùsculo liso vascular, es decir sin el intermedio de alguna hormona o producto activo previo, produciendo relajaciòn (vasodilataciòn) y disminuciòn de la PA, por lo que su uso es mayoritariamente para la HTA SEVERA que no cede con otros medicamentos considerados de primera linea . Su acciòn aunque potente es muy fugaz y deben administrarse varias veces al dìa los indicados por la vìa oral. Su efecto potente tiene como consecuencia una respuesta fisiològica refleja del organismo que se esquematiza en la fig. 11 que conlleva a producir Taquicardia refleja y retenciòn hidrosalina con edema intensos que provocan un fenòmeno de taquifilaxis farmacològica y que contrarresta o disminuye su acciòn, por lo cual SIEMPRE deben administrarse como parte de la “Triple Cura”. Esta combinaciòn debe siempre administrarse en esta situaciòn desde el mismo comienzo de la terapia con vasodilatadores directos, porque si no el control del edema y de la taquicardia refleja se hace mas difìcil una vez establecidos

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La indicaciòn mas precisa de èstas drogas es en la hipertensiòn severa que es la menos frecuente, y la Crisis hipertensiva en algunos de ellos, los que se usan por via EV. . Este grupo de pacientes habitualmente tiene ya complicaciones por lo cual su tratamiento se dificulta porque tiene que recibir ademàs otras drogas que pueden hacer interacciones positivas o negativas. En cualquier instancia, es muy importante y necesario que el Mèdico tome en cuenta que para administrara estas drogas tiene que hacerlo desde el comienzo con el règimen de “triple cura” , pero afortunadamente ya existen drogas potentes que han reemplazado a los vasodilatadores directos en la mayorìa de los casos, aunque pueden persistir algunos que todavìa necesiten drogas muy potentes, especialmente los pacientes con HTA debida a nefropatìas o vasculitis renal.

El Vasodilatador Ideal. .
Como en todo grupo de fàrmacos, no existe la droga ideal y por consiguiente, no existe el Vasodilatador ideal que se necesita para el tratamiento de la HTA donde el mecanismo fisiopatològico fundamental es el aumento de la Resistencia perifèrica. (Los que mas se acercan en la actualidad son los calcio-antagonistas). Se requieren algunas condiciones para que una droga cumpla con este requisito y ejerza su efecto beneficioso para el paciente:

 Cuando actùe, la Presiòn Arterial debe disminuir efectivamente en forma
sostenida con el tratamiento a largo plazo.  La RP arteriolar debe disminuir en los òrganos vitales. No debe estimular los sistemas neuro-humorales reflejos y alterar el Gasto Cardiaco, es decir, no producir taquicardia refleja por estìmulo del Sistema Nervioso Simpàtico  Cuando actùe, la Presiòn Arterial debe disminuir efectivamente en forma sostenida con el tratamiento a largo plazo.  La RP arteriolar debe disminuir en los òrganos vitales.  No debe producir dilataciòn venosa, es decir, no producir disminuciòn de la precarga que es la responsable de la hipotensiòn postural.  No debe estimular por vìa refleja el Sistema Renina-AngiotensijnaAldosterona y producir asì retenciòn hidrosalina (edema).  Debe tener buena tolerancia por el paciente, es decir, buen espectro de efectos secundarios. Ninguno de los vasodilatadores directos cumple con estos 6 requisitos, y por ello su utilidad se optimiza cuando se usan con la “Triple Cura” que contrarrestan sus efectos reflejos de taquicardia refleja y retenciòn hidrosalina.

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Vasodilatadores Directos

VASODILATACION Hipertricosis Derrame Estimulaciòn de Pericàrdico Baroreeceptores (MINOXIDIL) y Lupus Inducido por Hiperglicemia Drogas (DIAZOXIDO) HIDRALAZINA

Disminuciòn de la Resistencia Perifèrica

S.N.C y Perifèrico Liberaciòn de Renina DISMINUCION DE LA PRESION ARTERIAL Producciòn de Angiotensina II y III Producciòn Aldosterona de Retenciòn Sodio y Agua de EDEMA TAQUICARDIA REFLEJA Estimulaciòn terminaciones adrenèrgicos de

Figura 11.- Esquema de las acciones farmacològicas y efectos secundarios de los fàrmacos vasodilatadores directos.

Las drogas vasodilatadores directos son 4, en orden de potencia vasodilatadora: HIDRALAZINA. MINOXIDIL DIAZOXIDO NITROPRUSIATO DE SODIO.

HIDRALAZINA. (Apresolina)
Fue el primer vasodilatador directo usado, desde 1961, pero fue retirada del mercado por producir taquicardia refleja intolerable para los pacientes y por desencadenar Lupus Inducido por Drogas. Con el advenimiento de los bloqueantes y los diurèticos se reincorporò al mercado formando de la”Triple Cura” teniendo la ventaja de ser uno de los màs econòmicos.

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Es un derivado de la phtalazina que actùa sobre el mùsculo liso vascular arteriolar directamente sin intermedio de hormonas u otro agente quìmico. Activa Guanilciclasa  GMPc. Ca++ citosolico desde el reticulo sarcoplásmico, por IP3. Tiene mayor efecto sobre el mùsculo arteriolar que el venoso y por ello produce muy poca hipotensiòn ortostàtica o postural. Se absorbe bien por vìa oral (se presenta en tabletas de 50 mg ) y 85% se combina con las proteinas. Se acetila en el hìgado y existen 2 fenotipos de acetilaciòn: los lentos y los ràpidos, teniendo los lentos mayor biodisponibilidad. La ingesta alimenticia aumenta su biodisponibilidad, de manera que se recomienda administrarla con las comidas. Su efecto dura en promedio 6 horas, y por ello se recomienda indicarla BID. Se excreta por la orina en 48 horas y se concentra en el mùsculo liso vascular. Efecto Farmacològico.- Es muy similar a todos los vasodilatadores directos     de la RP: Efecto antihipertensivo potente. Estimula la funciòn cardiaca por vìa refleja simpàtica : TAQUICARDIA REFLEJA, aumentando el Gasto Cardìaco que pronto atenùa su efecto, `por lo que necesita un -bloqueante adicional. Estimula la producciòn de Renina y activaciòn del Sistema Renina-AngiotensinaAldosterona por el estìmulo reflejo del Aparato Yuxtaglomerular del glomèrulo renal, con la consecuente RETENCION HIDROSALINA, que puede conllevar al edema, por lo que necesita un diurètico para contrarrestar este efecto que tambièn limita su acciòn. (La Triple Cura). Estos 2 ùltimos efectos son comunes a todas las drogas de este grupo.

Efectos secundarios. Hay efectos comunes a las otras drogas de este grupo, y los hay especìficos de cada uno

 Tienen alta incidencia: 18.5%  NUNCA DEBE DARSE SOLA, al igual que todos los de este grupo.
Cuando se le indica esta droga a un paciente debe darse desde el comienzo la “Triple Cura”, excepciòn hecha del Embarazo, pues es con frecuencia indicada en la Hipertensiòn del Embarazo que no tiene ninguna lògica y existen mejores medicamentos hoy en dìa.  Taquicardia refleja con palpitaciones, hecho que puede desencadenar isquemia coronaria.  Retenciòn hidrosalina, con aumento de peso y edema.  Cefalea, nàuseas, sudoraciòn, congestiòn nasal, lagrimeo, parestesias, astenia. Todos ellos son producto de su intenso efecto vasodilatador.

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 Reacciones de hipersensibilidad: fiebre, urticaria, polineuritis, pancitopenia.
La neuropatìa se corrige con Piridoxina.  LUPUS ERITEMATOSO DISEMINADO (LED), llamado “Lupus inducido por drogas”, que se observa entre 10 y 20% de los pacientes, especialmente mujeres. De allì la importancia de interrogar bien al paciente antes de administrarle esta droga, y la sola sospecha de LED o de antecedentes familiares debe inhibir al mèdico de prescribirla.  Puede aumentar la presiòn pulmonar en la Enfermedad Valvular Mitral Obstructiva. Los efectos secundarios de la Hidralazina se han clasificado en 4 grupos de acuerdo al tiempo de apariciòn: - Reacciones iniciales: Son inmediatas y derivadas de su efecto vasodilatador potente , tales como palpitaciones, cefalea, nàuseas, sudoraciòn. - Toxicidad aguda (A los 30 dìas): Hipersensibilidad, anemia hemolìtica, manifestaciones reumàticas, neuropatìa perifèrica. Debe suspenderse la droga y tratarla con Esteroides. - Toxicidad tardìa (Despuès de 6 meses): LED y Artritis Reumatoide. Hay que suspender la droga y tratar con Esteroides dependiendo de la evoluciòn y la severidad. - Reacciones adversas clìnicas y/o de Laboratorio no incluidas en estos 3 grupos anteriores, que son impredecibles. INTERACCIONES: Està contraindicada o darla con mucho cuidado y observaciòn a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad, alergia o asma, enfermedad coronaria, enfermedad valvular mitral y LED. USO CLINICO.- Sòlo està indicada como Antihipertensivo en HTA severa y despuès que otros tratamientos hayan fallado, siempre con la “Triple cura”. En 1980 se describiò que puede tener efecto beneficioso en Hipertensiòn Pulmonar Primaria. Algunos Obstetras todavìa la indican en Hipertensiòn del Embarazo, pero esta pràctica debe abandonarse porque existen otras drogas con mejor relaciòn efecto/beneficio para la paciente, y hay que considerara los factores de riesgo mencionados. Hidralazina tiene a su favor su costo, que es el menor de todas las drogas de este grupo.

MINOXIDIL.- (Loniten,)
Es un vasodilatador directo muy potente por vìa oral, derivado de la piperidinopirimidina, con mecanismo de acciòn similar a la Hidralazia pero mucho mas potente.

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Se dice que no hay Hipertensiòn Arterial que se resista a esta droga. Sin embargo, sus efectos secundarios y alto costo en muchos casos limitan su indicaciòn. Es una Prodroga: se metaboliza a sulfato de minoxidil en higado (forma activa) y su mecanismo de acción consiste en la apertura de canales de K+, hiperpolarización de membrana e inhibición de la entrada de Ca++. Su comienzo de acciòn es en 1 hora y su efecto màximo se obtiene en 2 horas que puede durar hasta 12 horas, por lo que se hace necesario administrarlo BID. Tiene metabolismo hepàtico con eliminaciòn urinaria en la cual se han encontrado hasta 3 metabolitos. EFECTO FARMACOLÒGICO.1. Hemodinàmicamente es el mismo de la Hidralazina pero mucho mas potente y se aplican los mismos criterios. La respuesta refleja es mucho mas intensa. 2. Hipertricosis. Este efecto la hace intolerable para las mujeres porque adquieren abundante distribuciòn de pelo de distribuciòn masculinoide. De hecho, su recomendaciòn y uso mas frecuente es para el tratamiento de la calvicie en su presentaciòn en forma de pomada y lìquida. EFECTOS SECUNDARIOS.    Taquicardia refleja y retenciòn hidrosalina muy intensas, de allì la insistencia de nuevo en indicar la “Triple Cura” desde el comienzo, so pena de obtener efectos muy indeseables que obligaràn al paciente a abandonarla. Hipertricosis. DERRAME PERICARDICO: Efecto que es muy peligroso, y se recomienda altamente que se realice un ecocardiograma previo al comienzo de la terapia y hacer controles muy estrechos.

USOS CLINICOS.- Sòlo està indicado como antihipertensivo en HTA severa, complicada y resistente a otros tratamientos. La dosis habitual es comenzar con 5 a 10 mg BID e ir aumentando progresivamente, hasta una dosis màxima extrema es de 100 mg/dìa, y siempre con la “Triple Cura” desde el comienzo. Tambièn se indica con frecuencia en HTA + IRC, sobre todo cuando la HTA que acompaña a la IRC es de origen renal o por vasculitis renal.

DIAZOXIDO.- (Diazostat, Hyperstat)
De uso exclusivo ENDOVENOSO, fue introducido en 1973 para el tratamiento de la crisis hipertensiva. Aunque es un derivado de las tiazidas, retiene Sodio y Agua fuertemente. Es una droga mas potente que los anteriores y comienza su acciòn en 1 minuto y dura de 2 a 12 horas. Se une 90% a las albùminas por lo que se proclama que debe inyectarse ràpido, pero se ha publicado que se obtienen mejores

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resultados con su uso en forma de infusión, por lo que ya no se recomienda la inyeccion en forma de bolo . Se metaboliza en el hìgado y se elimina por la orina y un poco por las heces. Su mecanismo de acciòn es apertura de canales de K+, hiperpolarizacion de membrana e inhibición de la entrada de Ca++ en la contracciòn muscular y bloqueo del potencial de acciòn, produciendo relajaciòn muscular arteriolar, uterina y gastrointestinal. EFECTOS FARMACOLOGICOS.-

  la Resistencia Perifèrica en forma muy potente y ràpida, en 1 minuto hace su      
efecto que puede transformarse en hipotensiòn. Taquicardia refleja, aumentando el Gasto Cardìaco. Aumenta la Renina y Aldosterona = Retenciòn de Sodio y Agua. Inhibe la secreciòn tubular distal de àcido ùrico. Inhibe la secreciòn de Insulina, produciendo HIPERGLICEMIA. Relaja la musculatura uterina, sobre todo en el embarazo. (Efecto semejante al MgS04). Puede producir hemòlisis. EFECTOS SECUNDARIOS Y TÒXICOS. 1. Hiperglicemia. 2. Retenciòn hidrosalina. [Estos 2 son los màs importantes]. 3. Hipotensiòn severa que habitualmente se recupera ràpido. Por ello algunos recomiendan administrarlo mas lento o en infusiòn o dosis fraccionadas. 4. Lesiòn cutànea si se extravasa. El Diazòxido tiene pH de 11.6 y produce una lesio`n corrosiva muy dolorosa con celulitis, inflamaciòn y ùlcera local. 5. Puede detener las contracciones uterinas si la paciente està en trabajo de parto. Se recuperan al tratarse con Oxitocina. 6. Hiperuricemia, que no es importante porque el tratamiento dura muy corto tiempo. 7. Alteraciòn del gusto. INDICACIONES TERAPÈUTICAS DE DIAZÒXIDO.)

 UNICAMENTE

se indica para el tratamiento de la Crisis o Emergencia Hipertensiva cuando se desea obtener un control ràpido de las cifras muy elevadas de la Presiòn Arterial. Es efectivo en 80-100% de las veces La ampolla trae 300 mg en 20 ml.  Se indica en HTA severa o muy severa con daño renal o refractaria que se encuentra en crisis.

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 En otros paìses existe en forma de tabletas para el tratamiento de la Hipoglicemia.  En niños la dosis es de 5 mg/kg.
PRECAUCIONES Y CUIDADOS PARA INYECTAR DIAZÒXIDO: 1. El paciente debe estar acostado y permanecer asì por lo menos 6-8 horas en observaciòn. No se debe permitir que deambule, porque puede hacer una hipotensiòn y tener un traumatismo. 2. Debe utilizarse una jeringa grande con capacidad para los 20 ml que trae la ampolla. 3. Debe utilizarse una aguja gruesa y larga, Nº 18 es la adecuada. 4. Debe estarse seguro de que està en una vena porque si se extravasa se produce lesiòn por corrosiòn del pH alcalino de la droga. 5. Inyectarlo en 10-30 segundos, aunque èsto ha variado porque se puede dar lentamente o en infusiòn, pero se ha reportado que como se une 90% a las abùminas, debe inyectarse muy ràpido. 6. En experiencia de los autores, contribuye mucho inyectar una ampolla EV de Clonidina con o sin un diurètico junto o ½ hora despuès para contrarrestar la taquicardia refleja que se presenta, ya que en Venezuela no existen los bloqueantes por via EV que serìa lo ideal. 7. Se recomienda con mucha intensidad tener a disponibilidad un sistema de monitoreo de ECG y Presiòn Arterial, y observar muy cuidadosamente a estos pacientes. Es muy fàcil que pasen de una HTA severa a una hipotensiòn severa que pudiera acarrear trastornos, por lo cual se insiste en observar los detalles de la Tabla 6 de la pàgina anterior.

NITROPRUSIATO DE SODIO. [Nipride]
El mas potente de todos los antihipertensivos, fue descubierto en 1850 y utilizado como un colorante indicador. Es una droga muy potente para uso exclusivo EV en la crisis hipertensiva refractaria y resistente a todas las terapias existentes, y es muy diferente a todos los demàs en todos los aspectos. Su efecto antihipertensivo fue descubierto en 1929 y fue aprobado para uso en humanos en 1974. Es 100% efectivo y se usa ùnicamente como infusiòn EV. Quìmicamente es un + aniòn [Nitroferrcianuro de Na ] que se deteriora o descompone con la luz al entrar en soluciòn acuosa (cambio de color). Su efecto vasodilatador muy potente se debe al grupo Nitroso (NO) , por lo que este efecto ademàs de su potencia, es inmediato o muy ràpido y fugaz. No relaja el mùsculo liso uterino ni el GI. Se administra en soluciòn como una infusiòn EV contìnua, actuando en 1 o 2 minutos y dura de 3 a 4 minutos, con t½ de 3 a 4 min. Al entrar en la sangre se

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transforma en el iòn Ferroso que al combinarse con SH del GR produce CN (cianato) dando el SCN en el hìgado. Se elimina por el riñòn en 4 dìas como tiocianato (SCN). EFECTO FARMACOLOGICO. 1. Vasodilataciòn: muy, pero muy potente, ràpido y fugaz que dilata tanto arteriolas como venas. Por ello el paciente deber estar acostado. 2.  la precarga pero  la FC (Taquicardia Refleja) y por ello  el GC. 3. Mejora la angina de pecho porque dilata las coronarias. 4. Se mantienen el FSR y la FG. 5. Aumenta la secreciòn de Renina, como todos los vasodilatadores (fig. 11, pàg. 26) 6. DOSIS: 0.5 –1.5 µg/kg/min, pero se pueden dar hasta 3 µg/kg/min. si la severidad del caso lo requiere. EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICOS..

Hipotensiòn severa y/o shock . Esto se evita utilizando monitoreo contìnuo de la P. Arterial intrarterial y ajuste de la dosis a la respuesta del paciente por la velocidad de la infusiòn de la droga, por lo que se necesita una bomba de infusiòn. NO se recomienda administrar Nitroprusiato de Sodio si no se dispone de una Unidad de Cuidados Intensivos o de Cuidados Intermedios bien equipada y con personal exclusivo para este paciente.  Náusea, vòmito, sudoraciòn, cefalea, palpitaciones. Todos debidos al intenso y brusco efecto vasodilatador de la droga.  Metahemoglobinemia.  Intoxicaciòn por Cianato (CN): Nàusea, debilidad general, signos de hipoxia, tinitus, espasmos musculares y psicosis. Es muy rara y se observa cuando el tratamiento es prolongado o la dosis es muy alta o la velocidad de infusiòn es muy alta. Se necesitan concentraciones plasmàticas mayores de 10 mg/dl, y se trata con Cianocobalamina (Vit. B 12). Por esta razon no se recomienda su uso por mas de 24 horas.  Intoxicaciòn por Tiocianato (SCN), que se puede manifestar como: - Hipotiroidismo por inhibiciòn de la captaciòn de I2 y de su uniòn a las proteinas. - Psicosis tòxica cuando hay Insuficiencia Renal o hiponatremia. INTERACCIONES:

 Con todos los otros antihipertensivos con los cuales se potencia aùn mas su
acciòn

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 Con los anestèsicos volàtiles (Halotano, enflurane), con los cuales tambièn se
potencia su acciòn.  No debe administrarse en casos donde hay HTA compensatorios, al igual que Diazòxido (tabla 6, pag. 31). USOS CLINICOS. 1. En el tratamiento de la CRISIS HIPERTENSIVA, que no responda a ningùn otro tratamiento y es 100% efectiva. No hay hiipertensiòn que se resista a esta droga. Es su uso mas frecuente y casi exclusivo. 1. En Cirugìa, para provocar hipotensiòn arterial sostenida que los Cirujanos necesitan, sobre todo en Neurocirugìa. 2. En el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca: post-infarto, con EAP y la refractaria. Sin embargo, existen otros medios menos problemàticos para esta terapia. PRECAUCIONES Y METODOLOGIA PARA EL USO DE NITROPRUSIATO DE SODIO. Esta droga, asì como es muy efectiva, tambièn conlleva a riesgos por su potencia y hay que tener cuidado de no pasar a una hipotensiòn y/o shock iatrogènico que es tan o mas deletèreo que la HTA que originò la terapia, y tambièn por su propiedades fìsico-químicas hay que tomar algunas precauciones cuando se va administrar; con mecanismos

 El paciente debe estar siempre hospitalizado en un ambiente de Cuidados 
Intensivos o Intermedios donde se garantice vigilancia permanente y estricta. Debe establecerse monitoreo constante y contìnuo de P. Arterial y ECG. El monitoreo de la Presiòn debe hacerse con mètodo directo intrarterial con un catèter permanente en una arteria accesible, porque la Presiòn debe medirse minuto a minuto. Debe establecerse monitoreo de la infusiòn con una bomba de infusiòn automatizada con microgotero. Todo el material que contenga la droga debe estar protegido de la luz (papel de aluminio). La soluciòn que contenga el fàrmaco se prepara debe ser glucosada dl 5%, y se hace la soluciòn a infudirse así: - Diluir la ampolla de 50 mg de Nipride en 2 a 3 ml de Sol. Glucosada al 5% - De allì se obtiene la segunda diluciòn en 250, 500 o 1,000 ml segùn el càlculo de la dosis hecho previamente. - No debe agregarse ningùn otro medicamento a èsta soluciòn. La soluciòn se debe preparar fresca cada 4 horas. Al llegar a 4 horas de infusiòn, debe descartarse la solución que se està usando y hacer una nueva.

  

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 DOSIS: 3 µg/kg/min. La dosis màxima permisible es 100 µg/kg/min durante un
tiempo màximo de 5 horas, dependiendo de las condiciones del paciente.  Debe empezarse de una vez el tratamiento antihipertensivo de mantenimiento con otras drogas.

Los Calcio-Antagonistas (CCB) o Bloqueadores de los Canales de Ca2+
En 1883 Segismundo Ringer en Inglaterra describió la importancia que tiene el 2+ catiòn Ca para la contacciòn del miocardio, dando origen ademàs a su muy conocida Soluciòn de Ringer. En la dècada de 1960 Neher y Sakmann en Alemania descubrieron los “Canales membranosos de transporte de iones” por lo cual recibieron el Premio Nobel de Fisiologìa y Medicina en 1991. En 1977 Fleckenstein en Alemania describiò la Farmacologìa de las drogas Calcio-antegonistas o drogas bloqueadores de los canales lentos de calcio. Todos estos hechos cientìficos son la base de la utilizaciòn de este nuevo grupo de fàrmacos muy ùtiles y efectivos en diversas patologìas incluyendo la HTA, descrito por 1º vez en forma accidental por Murakami en Japòn en 1972. La fig. 8 detalla la Fisiologìa de los Canales de Calcio, que son los que hacen la diferencia entre el metabolismo extracelular e intracelular del catiòn bivalente, de tal forma que las drogas calcio-antagonistas ejercen su acciòn bloqueando estos canales e impidiendo la entrada del Calcio al interior celular de las cèlulas contràctiles y del sistema de conducciòn cardiaco. Dado que hay diversos tipos de canales, existen algunas diferencias entre las drogas bloqueadoras de los canales de Calcio (BCC) en lo que a sus efectos se refiere.
Figura 8Esquema ilustrativo de la Fisiologìa de los Canales de Calcio en la menbrana celular del mùsculo liso (vascular) y cardiaco. El metabolismo del Ca2+ extracelular tiene un mecanismo de control completamente diferente al intracelular que se ilustra en esta figura. La entrada Ca2+ al interior de

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la cèlula està regulada y controlada por los Canales de Calcio que pueder ser de 4 tipos: los voltaje-dependientes [1] operados por potenciales de los cuales existen los L (lentos, de larga duraciòn y alto voltaje donde actùan la mayorìa de las dihidropiridinas) y los T (transitorios, de bajo voltaje que bloquea Mibefranil); canales unidos a ligandos de la neurotransmisiòn (receptores ) [2], los canales receptores-dependientes [3] y aquellos que comparten con otros elementos como el Na+ [4] especialmente para salida de la cèlula que con regulados por enzimas transportadoras como la ATPasa. Ello explica las diferent4es acciones de las drogas calcio-antegonistas que bloquean estos canales, pues unos son mejores vasodilatadores y otros son mejores antiarrìtmicos. Una vez que el Calcio ingresa a la cèlula a travès de los Canales lentospasa a los depòsitos intracelulares de donde sale cuando la cèlula lo necesita y es modulado por el Sistema de la Calmodulina formando el complejo Calcio-Calmodulina que inicia el proceso de la contracciòn muscular. El bloqueo de estos canales se traduce en VASODILATACION por evitarse la contracciòn muscular. ------------ ---------------------------------------------------------------------------------------------

--• Clasificación: – – – Derivados fenilalquilaminas: verapamil Benzotiazepinas: diltiazem Dihidropiridinas: • De 1º generaciòn: NIFEDIPINA (la 1º que saliò), NITRENDIPINA, NISOLDIPINA, NICARDIPINA, NIMODIPINA, etc.. De 2º generaciòn: ISRADIPINA, FELODIPINA, et De 3º generaciòn: AMLODIPINA

• •

Existen mùltiples presentaciones y nombres de estas drogas. Se han mencionado los tipos o prototipos de ellas, con mucha frecuencia sale una nueva al mercado pero todas terminan en “IPINA”.

Mecanismo de Accion de los Calcioantagonistas: Son vasodilatadores indirectos porque bloquean la entrada de calcio a través de los canales dependientes de voltaje tipo L en las membranas del músculo liso evitando la vasocostricciòn y produciendo asì VASODILATACION por disminuciòn de la RP. En el músculo cardiaco bloquean la entrada de Ca++ en la fase 2 (meseta) del potencial del acción actúando en el sistema de conducción (nodos SN y AV). Por esta razòn tambièn son drogas antianginosas y antiarrìtmicas. Todos los BCC ejercen estos efectos, pero los derivados de las dihidro-piridinas son las que ejercen el mejor efecto antihipertensivo por actuar especìficamente sobre los canales dependientes de voltaje, y este hecho de tener efectos especìficos sobre cada tipo de canal de Calcio explica por què unos son mejores antihipertensivo y otros con mejores antiarrìtimicos. Vasodilatan coronarias

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METABOLISMO: diferencias en t1/2, VO, biodisponibilidad variable, metabolismo hepático. Preparaciones de liberación prolongada (nifedipina, isradipina, felodipina, lacidipina). Verapamil y dialtiazem uso EV-oral. Nifedipina: comienzo 20 min, max 1 h y dura 6 h.
Caracteristicas farmacocineticas Absorción% Biodispi Nibilidad % Verapamil Diltiazem Nifedipina Amlodipina Nitrendipina Felodipina

>90 1030

>90 30-60

>90 30-60

>95 50-90

>80-90 20

>90 20

T1/2 horas

3-7

3-6

2-3

35-50

8

11-16

Unión a pp

>90

>90

>90

99

>90

99

Metabolismo hepático

+++

+++

+++

+++

`+++

+++

Metabolitos activos

si

Si

si

no

?

Si

Tabla 5. Diferencias farmacocinéticas de los calcioantagonistas

EFECTOS FARMACOLOGICOS.  Disminuyen la RP y la P. Arterial, por lo cual son ANTIHIPERTENSIVOS POTENTES. Cada preparado de dihidropiridina tiene tiempo y potencia de acciòn diferente. Nifedipina en càpsula y gotas tiene acciòn muy ràpida, siendo anteriormente utilizada en la Crisis Hiperensiva. Actualmente este uso no se recomienda por el riesgo de angina e IM por excesiva hipotension. Nitrendipina y Amlodipina tiene acciòn prolongada y por ello se indican para el tratamiento a largo plazo, de mantenimiento. El grado de efectividad como antihipertensivos està directamente relacionado con la cifra de P. Arterial pretratamiento, es decir, a mayor presiòn mayor efecto, e inversamente relacionado con la Actividad de Renina Plasmàtica, ya que los pacientes con Renina baja son los que responden mejor a estas drogas. + Producen Diuresis y Natriuresis sin modificar la excreciòn urinaria de K . Por esta razòn, a pesar de ser vasodilatadores potentes, NO necesitan el diurètico de la “Triple cura”. Las dihidropiridinas de accion prolongada NO producen taquicardia refleja. Por esta razòn no se necesita agregarse un -bloqueante..

 

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     

Mejoran el FSR y la FG llamado “Efecto nefroprotector”. En general aumentan los flujos sanguìneos regionales. Por esta razòn se les indica en IRC. Estimulan la liberaciòn de hormonas vasoactivas renales: Renina, PGs, Calicreinas pero no se estimula la Aldosterona. Se postula que este efecto contribuye a su acciòn vasodilatadora y al “Efecto nefroprotector”. Aumentan el apetito. Prolongan el periodo refractario del nodo AV (Verapamil). Producen vasodilataciòn coronaria y aumento de la oferta de O2al miocardio, y por ello son tambièn drogas antianginosas.  de la Postcarga por la disminuciòn de la RP.  de la demanda de O2 por el miocardio.  de la contractilidad miocàrdica (Verapamil).  de la FC (Verapamil).  de la Actividad plaquetaria. FC y Contractilidad catecol / /   Conducción y Vasodilatacion Usos y automaticidd adversos   ++ ++ efectos

Droga Verapamil Diltiazem

Nifedipina Nitrendipina Nicardipina Amlipina Felodipina

/  /  /  / / 

    

    

+++ +++ +++ +++ +++

Edema, cefalea, bradicardia, constipación, bloqueo AV, ICC, frecuencia urinaria .Uso en angina y arritmias (verapamil) Edema, mareos, cefalea, hipotensión, taquicardia, trastornos gastrointestinales, empeoramiento de la ICC (menos felodipinaamlodipina). Amlodipina, nicardipina y nifedipina aprobadas para angina

Tabla 6 . Efectos hemodinamicos de los CCB EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICOS. Son derivados de su efecto vasodilatador y de bloquear los Canales de Ca  Enrojecimiento y rubor facial-cutàneo.
2+ :

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 Cefalea pulsàtil, en forma de sensaciòn de opresiòn cefàlica.  Palpitaciones en algunos casos.  Edema y enrojecimiento del àrea perimaleolar, uni o bilateral parecido a la    
Erisipela, conquien es muy comùnmente confundido y se hace antibiòticoterapia erròneamente. Edema maleolar que NO necesita diurètico. Cede al disminuir la dosis o con la adicion de un IECA. Poliuria y polidipsia moderados como consecuencia de su efecto renal. Constipaciòn. Aumento del apetito, con aumento de peso en algunos pacientes.

Figura 9.- Efectos hemodinàmico y renal de tres drogas calcio-antagonistas del grupo de las dihidro-piridinas. [Nitrendipina, Nifedipina y Nisoldipina]

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(Datos tomados del Laboratorio de Hipertensiòn Arterial de la Càtedra de Farmacologìa , LUZ).

-------------------------------------------------------------------------------------------------Figura 9.Efecto hemodinàmico de Amlodipina en pacientes con HTA leve y moderada. El se realizò comparando con Placebo en el que cada paciente fuè su propio control. Se observa la acciòn efectiva de la droga como monoterapia y monodosis a largo plazo (15 meses ) con titulaciòn de la dosis, obtenièndose la dosis efectiva de 8 mg/dia. Obsèrvese que el efecto antihipertensivo se empieza a obtener despuès de 6 semanas de tratamiento. Hubo un aumento de la FC (Heart Rate) que no llegò a los niveles de Taquicardia y no necesitò el uso de -bloqueantes y tampoco hubo cambios en el Peso Corporal (Body weight) aunque al final del estudio se notò un incremento, probablemte debido al efecto de aumentar el apetito que tienen estas drogas. Las lìneas punteadas indican los valores obtenidos con el Placebo, y las lìneas contìnuas con Amlodipina. Cada punto es la Media de los 12 pacientes estudiados y sus baras verticales reprsentan el Error Estàndard (M ± EE). La lìnea contìnua horizontal a nivel de 90 mm Hg es la que determinò el efecto antihipertensivo de la droga que fue estudio

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disminuir la P. Arterial por febajo de 90 mm Hg, y este efecto se mantuvo desde la semana 4 hasta la 15. (Estudio realizado en el Laboratorio de Hipertensiòn Arterial de la Càtedra de Farmacologìa de la Facultad de Medicina L.U.Z., 1995).

USOS CLINICOS.Se han descrito mùltiples usos de estas drogas nuevas, la mayorìa derivados de sus acciones cardiovasculares y de su mecanismo de acciòn. 1. En HTA como ANTIHIPERTENSIVOS: es su uso mas frecuente, para todos los tipos de HTA. Recientemente se ha reportado su uso muy beneficioso en la HTA del Embarazo, tanto en la Hipertensa Embarazada como en la Hipertensiòn inducida por el Embarazo. Mas sensibles ancianos y HTA renina baja: negros y latinos. Tienen las ventajas de no alterar lípidos, aldosterona ni glicemia y no afectan la función bronquial. 2. Cardiomiopatìa hipertròfica. 3. Arritmias cardiacas: (ANTIARRITMICOS)  Enfermedad del Nodo SA.  Prolapso de vàlvula mitral  Intoxicaciòn digitàlica. 4. Angina de pecho: ANTIANGINOSOS. 5. Infarto al miocardio ( no de elección). 6. Insuficiencia cardiaca congestiva. 7. Fenòmeno de Raynaud. Actualmente son la droga de uso en 1º instancia, en combinaciòn con otras drogas como los Esteroides, dependiendo del caso. 8. Otras indicaciones cardiovasculares:en la migraña (Nimodipina que es especìfica en dilatar la circulaciòn cerebral) y no-cardiovasculares como la demencia, asma bronquial, espasmos o calambres nocturnos, espasmo esofàgico, dismenorrea y parto prematuro.
CALCIO ANTAGONISTAS EN LA ANGINA DE PECHO.

Vasodilataciòn coronaria

Vasodilataciòn sistèmica  de la Resistencia perifèrica

 de la contractilidad miocàrdica
(Por

 de la Frecuencia cardiaca

éste mecanismo actùan los bloqueantes en angina de pecho e ICC )

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1.  de la oferta de O2 al  de la Post-carga miocardio 1.  de la demanda del consumo de Oxìgeno al miocardio
Figura 10.Efectos de los Calcio-antagonistas en la Angina de Pecho (como Antianginosos). Se inserta esta figura para que el estudiante conjugue las acciones antihilpertensiva y antianginosa de estas drogas. Se esquematizn los 2 grandes factores que los Calcioantagonistas influencian para producir los efectos beneficiosos en el tratamilento de la Angina de Pecho: 1. Aumento de la oferta de Oxìgeno al miocardio y 2. Disminuyendo su demanda por consumir Oxìgeno.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

.- Drogas

que inhiben o Bloquean el Sistema Renina-

Angiotensina.
Angiotensina I en el principio activo Angiotensina II y responsable de un numero importante de efectos fisiologicos que a largo plazo favorecen el desarrollo de la HTA. (fig. 11 y 12).

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Prorenin a

Endopeptidas

Angiotensina 17

Angiotensina III

Angiotensina IV

Fig. 11.- Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona.

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ANGIOTENSINA II AT 1

Suprarenal Aldosterona

Riñón

SNC

SNP

Arteri as

Corazón

Descarga simpática
Vasopresina Constriccion Agua y Na+ Sed Apetito por sal

Frecuencia Contractilidad Remodelado

Agua y Na+

 volumen circulante

 RP

GC

Figura 12.- Efectos de la Angiotensina II mediados por el receptor AT1.
RESISTENCIA PERIFERICA ALTERADA FUNCION RENAL ALTERADA ESTRUCTURA CARDIOVASCULAR ALTERADA

.-vasoconstricción directa.> neurotransmisición noradrenérgica:> liberación de NA< Recaptación de NA> capacidad de respuesta vascular.- > descarga simpática en SNC.Liberción de catecolaminas en medula suprarrenal Resultado: Respuesta presora rápida

.- Aumenta reabsorción de Na.Liberación de Aldosterona.Hemodinamia renal alterada:Vasoconstricción renal> neurotransmisión adrenérgica> tono simpático renal.-

Efectos no hemodinamicos:> Expresión de oncogenes> producción de factores de crecimiento> sintesis de proteinas de matriz extracelular.Efectos hemodinámicos:> postcarga> tensión de la pared Resultado:Hipertrofia remodelamiento vascular cardiaco y y

Resultado: Respuesta presora lenta

Tabla 7. Acciones de Angiotensina II.

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Desde 1965 se conoce que el veneno de la serpiente Bothrops Jararaca tiene un principio activo que produce hipotensiòn severa y que es debido a la presencia de un inhibidor de la Enzima Cininasa II, cuyo papel fisiològico es el de destruir las cininas. Ya previamente se sabìa que èsta enzima es la misma Enzima Convertidora de Angiotensina I, la cual convierte a la Angiotensina Al producirse la inhibiciòn o bloqueo de la Enzima Convertidora se producen los efectos delineados en la figura 13, con el resultado de ser un buen antihipertensivo de uso muy frecuente. Angiotensina I en II: Se han divididos en 2 grupos: .- Los inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina I (IECA) - Los Bloqueadores de los Receptores de Angiotensina II o Bloqueadores AT1.

Los Inhibidores de Angiotensina I (IECA)

la

Enzima

Convertidora

de

Como producto de la investigaciòn intensa que se ha hecho en los ùltimos 20 años, se han obtenido compuestos que actùan sobre este sistema, y asì saliò un primer producto que bloquea la Renina (Saralasin) que no tuvo èxito farmacològico, despuès se obtuvo un producto polipeptìdico para uso EV que tampoco tuvo èxito hasta que se llegò a los productos sintèticos para uso oral. Estos agentes han demostrado ser de gran utilidad en el tratamientode la HTA por su efocacia y buena tolerancia. Su indicaciòn màs logica es la HTA que se acompaña de Renina alta (Hiperreninèmica), aunque se ha demostrado que tambièn son ùtiles en un tipo de HTA de Renina baja como es la Glomerulonefritis Aguda Post-estreptocòccica del niño, porque tambièn estimulan la producciòn de PGs y Calicreìnas por el Riñòn. Existen en presentaciòn para la vìa oral (tabletas) 3 grupos:

 Los IECA con radicales sulfidrilos: CAPTOPRIL (el 1º en salir), FENTOPRIL,
PIVALOPRIL, ZOFENOPRIL, ALACEPRIL.  Los IECA con radicales dicarboxìlicos (llamados de 2º Generaciòn): ENALAPRIL, LISINOPRIL, QUINOPRIL, BENAZEPRIL RAMIPRIL, SPIRAPRIL, MOEXIPRIL, PERINDOPRIL, INDOLAPRIL, PENTOPRIL, CELAZAPRIL..  Los IECA con radicales fosfòricos: FOSINOPRIL. Hay 9 aprobados por la FDA de USA [Administración de Alimentos y Drogas o “Food and Drugs Administration” ] y 16 en todo el mundo.

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Al igual que todos los antihipertensivos, con mucha frecuencia sale uno nuevo al mercado con modificaciones que tratan de disminuir los efectos secundarios, aumentar la eficacia y el tiempo de acciòn, o la t½, por ser un campo altamente competitivo. De tal manera que existen muchas formas farmacèuticas y saldràn mas en el futuro. MECANISMO DE ACCION. La fig. 13 detalla el mecanismo de acciòn de èstas drogas; su grupo activo es el mercapto que se une con el grupo Zn-sulfidrilo de la enzima convertidora (que es una metaloenzima dependiente de Zn), de manera que se obtienen como ya se detallò, efectos sobre las hormonas vasoactivas renales. Los pacientes especialmente sensibles al efecto hipotensor de los IECA seran aquellos de renina elevada, incluyendo los pacientes en dieta hiposodica, tomando diureticos o con ICC. En este grupo hay que tener especial cuidado porque puede producirse un efecto hipotensor excesivo.

Angiotensina I
Endopeptidasa

IECA ECA

Productos inactivos

Angiotensina 1-7 77

Angiotensina II

Cininas

Oxido Factor Nitrico Prostaciclinas Hiperpolarizante
derivado de endotelio

SN S

Factores de crecimiento

Endotelina 1

TXA 2

Oxido Nitrico

Factor Prostaciclin Hiperpolarizante a derivado de endotelio

Relajación Crecimiento

Contracción Crecimiento

Relajación Crecimiento

Figura 13.- Se destaca el efecto del bloqueo de la ECA, inhibiendo la formación de Angiotensina II, aumentado la sobrevida de las cininas y aumentando la formación de Angiotensina 1-7, con acciones vasodilatadoras

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METABOLISMO. Son drogas activas por la vìa oral, y en algunos paises lo estàn usando sublingual y hasta de ha descrito un probable uso en parche cutàneo pero no ha dado buen resultado. Tìpicamente Captopril comienza su efecto en 15 min, es màximo en 4 horas y desaparece en 6 horas, por lo cual hay que administrarlo BID. Sin embargo, existen en el mercado preparados de larga duraciòn para que el paciente tome una sola vez al dìa, tratando de cumplir uno de los objetivos de la farmacoterapia que es la monodosis y monodroga en el dìa. Captopril esta disponible como droga activa, a diferencia de los demas, que son prodrogas, y por tanto es el unico que puede ser utilizado por via sublingual (en crisis hipertensiva) Droga Captopril Enalapril Enalaprilat Fosinopril Cinética Usos Activo. Oral BID Prodroga. Oral OD. Activo,uso endovenoso OD. Oral. Excreción hepáticarenal Activo. Oral. OD Prodroga. Oral OD Droga Moexipril Perindopril Benazepril Trandopril Cinética Usos Comentarios

VD elevado, las Prodroga Oral. prodrogas se activan en OD hígado por hidroxilación. Prodroga Oral. Excreción renal: captopril, enalaprilat, lisinopril, OD benazepril, imdaprilat. Exc. Prodroga Oral. Renal y hepática: fosinopril OD y moexipril. Los alimentos Prodroga Oral. disminuyen las OD concentraciones plasmáticas de Captopril. Prodroga Oral. OD Efecto acentuado en paciente con renina alta (ICC y dieta hiposódica). Captopril, enalapril, lisinopril y quinapril aprobados para ICC.

Lisinopril

Quinapril

Ramipril

Tabla 8. Diferencias farmacocinéticas de los IECA EFECTOS FARMACOLOGICOS. Todos son iguales en su efectos, la diferencia està en su potencia, acciòn a travès de un metabolito o prodroga y la farmacocinètica especialmente el tiempo de acciòn que permita tomarla al paciente una sola vez al dìa.

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 de la RP con vasodilataciòn. Son antihipertensivos efectivos. En general se necesita la combinaciòn con un diurètico para potenciar su acciòn cuando se usan a largo plazo. +  la Renina plasmàtica y  la Aldosterona por lo cual no retienen Na y H2O pero SE RETIENE K y pueden producir Hiperkalemia, sobre todo si el paciente tiene la funciòn renal alterada. Con este hecho hay que tener mucho cuidado., y debe chequearse el Potasio periòdicamente. No modifican la FC a largo plazo.  la postcarga y precarga, por lo que se indican en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca Congestiva.
+

 

EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICOS. 1. TOS. Es un efecto muy molestoso que obliga al paciente a abandonar la terapia. No cede a ningùn tratamiento antitusìgeno sino disminuir o suspender la terapia. Se ha tratado de explicar por el mecanismo de aumentar la sobrevida del Sistema Calicreina-Cinina que provocarìa una inflamaciòn en la regiòn de la garganta. 2. Hipersensibilidad: Rash, fiebre, prurito, etc. 3. Pèrdida del gusto. 4. Proteinuria. Debe chequearse la orina al menos una vez al mes en tratamientos a largo plazo. Se ha postulado que se debe a aumento de la permeabilidad de la membrana basal glomerular por el grupo sulfidrilo 5.Agranulocitosis. Aunque es poco frecuente, es muy seria. Debe sospecharse de inmediato si aparece dolor de garganta, que es el sìntoma mas frecuentemente reportado. Hay que chequear la Cuenta Blanca frecuentemente con el tratamiento a largo plazo. 6. Aumento de Creatinina y ùrea. 7. HIPERKALEMIA, ya mencionada que debe tenerse siempre presente. 8. Producen resultados falsos positivos cuando se determinan cuerpos cetònicos en orina por el mètodo de nitroprusiato alcalino y con dosis mayores de 450 mg/dìa. 9. Se ha reportado Sindrome de Guillian-Barrè concomitantemente con este tratamiento. USOS TERAPEUTICOS DE LOS IECA. • HIPERTENSION ARTERIAL. Es su uso mas frecuente. Son buenos antihipertensivos Mas efectivos en jóvenes y blancos. Menos efectivos en negros, ancianos y HTA sistólica aislada. La monoterapia es efectiva en el 4050% de casos Combinados con diuréticos o CCB, 90% de efectividad. HTA hiper-reninèmica. – HTA renovascular. - HTA acelerada. - HTA postdiàlisis.

• •

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- HTA complicada, especialmente la IRC, pero hay que tener cuidado con la hiperkalemia. * HTA a corto plazo aùn con Renina baja: en la Glomerulonefritis aguda postestreptocòccida infantil, en la cual son muy efectivos pero hay que vigilar el K + • De elección en : .- Diabéticos tipo I con proteinuria o disfunción renal Preservación de la función renal y Diabéticos tipo II con microalbuminuria. • Efectos en la diabetes: La Angiotensina II interviene en la fisiopatologia de la Nefropatía diabética:  la Presión Capilar Glomerular,  proliferación del mesangio y matriz.La diabetes + HTA: nefropatia diabetica  la resistencia arterial eferente glomerular y la presión intraglomerular  evitan la glomeruloesclerosis .Captopril reduce la proteinuria, puntos terminales de diálisis, transplante y muerte. .- ICC: hay aumento de la RAA.Retención de Na+ y agua. Acción endo-para y autocrina de la Angiotensina hipertrofia patológica, remodelado geométrico Efectos de los IECA: Los IECA disminuyen la mortalidad y evitan la progresión al mejorar la hemodinamia: •  Sistema simpático. FC  •  postcarga y  tensión sistólica  GC. •  FSR  Natriuresis  aldosterona. •  Precarga por venodilatación Revierten el remodelado ventricular por cambios en pre-postcarga y la fibrosis cardiaca inducida por aldosterona • Indicados incluso en pacientes asintomáticos • combinados con diuréticos y betabloqueante • disminución de la progresión y el coste • Remodelado cardiaco post-infarto • Prevención de eventos coronarios • Regresión de la HVI .- Cardiopatía isquémica: • Cardiopatía isquémica: Mejoran la hemodinamia. Prevención del reinfarto • Se atenúa el remodelado la mortalidad • Mejora la función endotelial. Estabiliza la rotura de la placa ateroesclerótica • Efecto antitrombótico: aumenta el APT ( vía bradicininas) .- Hiipertensiòn pulmonar pura. .- Esclerodermia cuando hay 2 complicaciones: En la Crisis hipertensiva (por daño renal) y cuando se producen ùlceras isquèmicas en los dedos. Sin embargo, los Calcio antagonistas hacen muy bien este efecto tambièn. •

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Efectos adversos de los IECA:       Hipotensión , en casos de  de ARP (actividad de renina plasmatica) Tos-Edema angioneurótico Mareos Hiperkalemia: vigilar en IRC, diuréticos ahorradores de K+ o suplementos, ancianos.IRA: pacientes con estenosis bilateral de la arterial renal o estenosis de riñón único. ICC grave ESTA CONTRAINDICADO EN EL EMBARAZO, porque la circulaciòn fetoplacentaria depende altamente de receptores del Sistema ReninaAngiotensina, de manera que producen IRA del recièn nacido.Fetopáticos: hipotensión fetal, anuria, IR, malformaciones, muerte fetal. Exantemas cutáneos Otros: Proteinuria, Disgeusia, neutropenia, glucosuria, hepatotoxicidad

 

Los Bloqueadores de los Receptores de los Receptores de Angiotensina II (Boqueadores AT1 (BAT))
Se han descrito 2 tipos de receptores para los efectos celulares de la Angiotensina II. Los AT1 ubicados en miocardio, mùsculo liso vascular incluyendo la unidad fetoplacentaria, riñon, cerebro, zona glomerulosa suprarrenal, miometrio, y todos los efectos de Angiotensina II se hacen a travès de este receptor. Los AT2 ubicados em la mèdula adrenal, SNC y ampliamente en tejido fetal. Ha demostrado ser estimulador de la apoptosis. Tener efecto antimitógeno y antiproliferativo, participa en la diferenciación y desarrollo embrionario. Vasodilatación y crecimiento de la célula endotelial.

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Se hicieron estudios intensos buscando un tipo de drogas antihipertensivos que actuaran bloqueando este receptor AT1 y se fabricaron asi estas drogas nopeptìdicas para administsraciòn oral que son los mas recientemente introducidos en el mercado. Su efecto final es similar al de los IECA con la diferencia del nivel de acciòn que es en el ùltimo eslabòn de la cadena del Sistema Renina-AngiotensinaAldosterona, y ello conlleva a las diferencias de efectos entre ambos resumida en la Tabla 9.

Renina plasmàtica Angiotensina plasmàtica Aldosterona plasmàtica Calicreìnas y PGs Tos Hiperkalemia Acido úrico sèrico

IECA     +++ + No se modifica

Losartàn    No se modifican + + 

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Tabla 9.- Comparaciòn de los efectos hormonales y metabólicos entre los 2 grupos de drogas que inhiben el Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona. Estas diferencias se deben al diferente sitio y nivel de acciòn de ellos, y ambos producen la HIPERKALEMIA por el bloqueo de la sìntesis de Aldosterona.

.- Mecanismo de acción y Cinetica: Bloqueo AT1 selectivo, sin efectos mediados por cininas. Equipotentes con IECA (excepto losartan). Menos efectivos en negros. Disponibles también combinados con diuréticos. Activos por VO. Metabolitos activos, ajuste renal (valsartan), ajuste hepático (losartan, valsartan). Dosificación diaria. Tabla 10. EFECTOS FARMACOLOGICOS

.Hemodinàmicamente son similares a los IECA, metabòlicos varìan y se sintetizan en la Tabla 9 .

pero sus efectos hormonales y

Droga

Metabolito biodisponibil alimentos activo idad Candesart an no no exp3174 No No Olmesarta n 13% 60-80% 33% 30-60% 25% 26% mínimo no mínimo mínimo < 50% no 4015% no

T1/2(h)

Candesartancilexetil Eprosartan Irbesartan Losartan Telmisartan Valsartan Olmesartanmedoxomil

9 5-9 11-15 2(6-9) 24 6 16

% union Dosis a (mg) proteinas 99 1632 98 600 90 300 99 100 98 80 95 320 99 40 2080402575300-

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Tabla 10. Cinetica de los bloqueadores AT1

USOS TERAPEUTICOS Su indicacion real son los pacientes con HTA pacientes que desarrollen tos con IECA (mediada por bradicininas). Se esta estudiando su uso en ICC, IM y diabetes, para los cuales han dado muy buenos resultados. Hay que considerar su Alto costo  Efecto adversos:  Hipotensión postural, vértigo y erupciones cutáneas.  CONTRAINDICADOS EN EMBARAZO Y LACTANCIA por ser teratogénicos.  Hiperkalemia,  Disfunción renal (idem IECA),  Angioedema (raro). Sin embargo, debe esperarse el juicio del tiempo para detectarse otros efectos secundarios sobre todo a largo plazo. NUEVO ENFOQUE TERAPEUTICO DE LA HTA. Una vez estudiado los medicamentos disponibles en el mercado para el manejo de la HTA, se impone un manejo racional del paciente, en base a las caracteristicas particulares del mismo (edad, sexo, enfermedades concomintantes,etc) y los objetivos terapeuticos mas actuales, los cuales incluyen un control mas estricto sobre la PAS, ya que es mas facil controlar la PAD. La tabla 11 nos orienta a este respecto. Hay excelentes estudios que han demostrado la capacidad de los medicamentos antihipertensivos: tiazidas, BB, IECA, BAT, CCB, para disminuir las complicaciones cardiovasculares. Se ha determinado que la mayoria de los pacientes requeriran para un control efectivo de la PA, dos o mas medicamentos antihipertensivos. La adicion de un segundo agente de una clase diferente debe ser iniciado cuando la monoterapia no consigue el control de la PA. Cuando la PA esta mas arriba de 30-10 mmHg de la PA objetivo, es bueno considerar el comenzar con 2 drogas. Es importante tener precauciones de no producir hipotension ortostatica, en pacientes especialmente susceptibles, como los diabeticos, con disfuncion autonomica o ancianos. El siguiente algoritmo y la tabla de clasificacion de la HTA son una guia del manejo del paciente con HTA
Modificaciones en el estilo de vida Objetivo:<140/90 mmHg <130/80 diabeticos y enf. renal Eleccion inicial de drogas

Sin enfermedad concomitante

Con enfermedad concomitante

Estadio 1 140-159/90-99

Estadio 2 >160/100

Droga para enf. Otra droga

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Algoritmo del manejo del paciente con HTA.

Categoría

Sistólica Diastó Cambios en lica estilo de vida <120 <80 Recomendable

Sin enfermedad Con enfermedad concomitante concomitante

Normal

Pre120-139 80-89 Si hipertension 140-159 Hipertensión 90-99 Si Estadio I >160

Ningun Tto antihipertensivo enfermedad

de

CCB, Drogas para tto de enfermedad y Estadio II >100 Si antihipertensivos Combinaciones (diureticos, BB, de 2 o mas IECA, CCB, BAT) drogas segun el caso Tabla 11. Clasificacion y manejo de la HTA para adultos.

Tiazida, BB,IECA, BAT

Consideraciones especiales: Los pacientes con HTA y ciertas enfermedades concomitantes requieren especial atencion y seguimiento. Muchas veces esas enfermedades concomitantes nos daran la guia para seleccionar el mejor tratamiento antihipertensivo. En ocasiones pueden requerirse de combinaciones de agentes. (tabla 12)

Enfermedad

Droga recomendada

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concomitante Diuretico BB IECA BAT CCB Ant.Aldos Ins. Cardiaca * * * * * Infarto * * * Alto riesgo * * * * coronario Diabetes * * * * * Enf. Renal * * * cronica Prevencion * * del ACV Tabla 12. Guia de uso de medicamentos antihipertensivos y enfermedades concomitantes, con estudios que demuestran el beneficio de su uso  Enfermedad Isquemica cardiaca: en pacientes con HTA y angina, la droga de eleccion usualmente es un BB, o un CCB de accion prolongada. En pacientes con angina inestable o IM agudo, la eleccion debe ser BB o IECA., junto con otras drogas si son necesarias para el control de la PA. En pacientes postinfarto, los IECA, BB y los antagonistas de la aldosterona han demostrado el mayor beneficio. También hay que recordar el manejo de los lipidos y el uso de la aspirina. Insuficiencia cardiaca: tanto en la forma de disfuncion sistolica o diastolica, resulta de la hipertension sistolica y de la HVI. Los mas recomendados son los IECA y los BB. Si hay disfucion ventricular sintomatica, los IECA, BAT, BB y los antagonistas de la aldosterona se recomiendan junto con diureticos de asa. Diabetes: usualmente se requieren combinaciones para lograr el objetivo terapeutico de <130/80 mmHg. Las tiazidas, BB, IECA, BAT y los CCB son beneficiosos en reducir la incidencia de ACV e IM en estos pacientes. Los IECA y los BAT han demotrado que reducen la progresion de la nefropatia diabetica y reduccion de la albuminuira y los BAT han demostrado que reducen la macroalbuminuria. Enfermedad renal cronica: El tratamiento con IECA y con BAT ha demostrado reducir la progresion de la enf, renal diabetica y no diabetica. Generalmente se necesitan combinaciones de 3 o mas drogas para alcanzar el 130/80 mmHg del objetivo terapeutico. Se puede aceptar un aumento en la creatinina plasmatica hasta de 35% (>1,5 mg/dl hombre y 1,3 mg/dl en la mujer) para utilizar los IECA y los BAT, a menos que se desarrolle hiperkalemia. Con disfuncion renal avanzada, (creatinina serica >2,5-4 mg/dl) deben utilizarse diureticos de asa en combinacion con otras clases de drogas.

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Enfermedad cerebrovascular: no es claro el beneficio de reducir en forma aguda la PA en casos de ACV, se recomienda llevar la presion a niveles intermedios (160/100), hasta que se haya estabilizado el paciente. Se ha demostrado prevencion de la recurencia con diureticos y con IECA. Otras situaciones: La HVI es un factor de riesgo cardiovascular independiente. Se logra la regresion de la misma con disminucion de la PA, dieta hiposodica y tratamiento antihipertensivo de todas las clases, excepto hidralazina y minoxidil. Enf. Arterial periferica: en general, todos los antihipertensivos pueden ser utilizados en estos pacientes, excepto los BB, que no se recomiendan. Hipertension del anciano: se recomienda empezar con dosis bajas, para evitar efectos secundarios, pero en muchos de ellos se necesitaran combinaciones de medicamentos, puesto que es mas dificil alcanzar el objetivo terapeutico, incluso en los casos de hipertension sistolica aislada. Hipotension postural: una disminucion >10mmHg en la PAS asociada con mareos es mas frecuente en pacientes ancianos con hipertension sistolica aislad, diabetes y los que toman diureticos, venodilatadores (nitratos, alfabloqueantes y drogas tipo sildenafil) y algunos psicotropicos. La PA de estos pacientes debe tomarse tanto parado como sentado o acostado y debe evitarse la deplecion de volumen y una dosificacion alta o una titulacion rapida de los antihipertensivos. Demencia: es mas frecuente entre la poblacion hipertensa. Se ha demostrado la reduccion en la progresion de los defectos cognocitivos con el tratamiento antihipertensivo. Embarazo: la metildopa, los BB y los vasodilatadores directos se prefieren en estos casos por la seguridad del feto. Los IECA y los BAT no deben usarse. La preeclampsia puede producirse y debe controlarse porque puede evolucionar a eclampsia, que requiere hospitalizacion y terapia antihipertensiva EV y anticonvulsivantes. Hipertension del niño y el adolescente: es fundamental descartar una causa secundaria de HTA. En niñas adolescentes deberian evitarse los IECA y los BAT por el riesgo de embarazo. EL uso de esteroides anabolizantes y el cigarrillo deben evitarse. Efectos favorables potenciales: las tiazidas son utiles para enlentecer la desmineralizacion de la osteoporosis. Los BB pueden usarse en arritmias supraventriculares, migraña, tirotoxicosis (a corto plazo), temblor escencial o

 

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hipertension perioperativa. Los CCB son utiles en el fenomeno de Raynaud y ciertas arritmias y los alfabloqueantes en el prostatismo.  Efectos desfavorables potenciales: los diureticos deben evitarse en pacientes con gota o historia de hiponatremia. Los BB deben evitarse en pacientes asmaticos, con restriccion de vias aereas o bloqueos de 2-3er grado. IECA y BAT no deben usarse en mujeres con potencial de salir embarazadas y los IECA deben evitarse en pacientes con historia de angioedema. Los antagonistas de la aldosterona y los diureticos ahorradores de potasio pueden causar hiperkalemia y deben evitarse en pacientes que tenga potasio serico por encima de 5,0 mEq/L. Hipertension resistente: el la falla en alcanzar el objetivo terapeutico en pacientes que estan tomados dosis full y un regimen apropiado de tres medicamentos que incluyen un diuretico. Debe excluirse una causa potencial de hipertension y revisar el tipo de diuretico. (tabla 13)

Mejorar el sistema de medicion de la PA Exceso de volumen y pseudotolerancia Consumo excesivo de sodio Retencion de liquidos por el riñon Terapia diuretica inadecuad Inducido por drogas u otras causas Falta de apego al tratamiento Dosis inadecuada Combinacion inadecuada Medicamentos: AINES, esteroides, anticonceptivos orales, ciclosporina, tacrolimus, eritropoyetina, suplementos alimenticios conteniendo efedra, ma haung, etc. Simpaticomimeticos (descongestionantes, anorexigenos) Drogas: cocaina, anfetaminas Condiciones asociadas: Obesidad Ingesta alcoholica excesiva Tabla 13. Causas de hipertension resistente MANEJO DE LA URGENCIA Y EMERGENCIA HIPERTENSIVA • Urgencia: la PA debe ser reducida en horas. Paciente asintomatico con HTA severa (PAS>220mmhg o PAD>125mmhg). Generalmente no requiere tratamiento endovenoso.

Guía de Anti-hipertensivos.- Cátedra de Farmacología LUZ..- Septiembre 2005

Emergencia la PA debe ser reducida en el lapso de 1 hora para evitar alta morbilidad o muerte. En este caso el paciente es sintomático: encefalopatia hipertensiva, nefropatia hipertensiva, hemorragia intracraneal, disección de aorta, edema pulmonar, angina inestable o IM y preeclampsia-eclampsia. El tratamiento es endovenoso Objetivo: bajar la PA no mas del 25% en 1-2 horas y luego a 160/100 mmhg en 2-6horas. Evitar nifedipina sublingual. Medicamentos: nitroprusiato, labetalol, esmolol, nicardipina, fenoldopam, enalaprilat, diazoxido, clonidina, captopril. Dosis Comienzo Duracion Comentarios acción de accion 0.25-10 segundos 3-5 min El mas efectivo y facil ug/kg/min de controlar. 20-40mg 5-10min 3-6 h Evitar en ICC y asma. c/10min Bradicardia, bloqueo. (300mg) Hipotension 500ug/min 1-2min <10 min Efecto debil Evitar en bolo, 25ICC 200ug/kg/min 1.25 mg c/6h 15 min 6h Hipotension excesiva, continuar oral 10-80 mg 15 min 4h Junto con un vasodilatador 50-150mg c/5- 1-2 min 4-24 h Hipotension excesiva. 15 min (600 Taquicardia, IM, mg) hiperglicemia. Necrosis si extravasa 10 mg, puede 15 min 2-6 h Excesiva hipotension. IM, repetirse en 30 ACV, angina min 0.1-0.2 mg c/h 30-60 min 6-8 h Puede ocurrir rebote hasta 0.8mg 12.5-25mg 15-30 min 4-6 h Hipotension excesiva

Droga Nitroprusiato Labetalol

Esmolol

Enalaprilat Furosemida Diazoxido

Nifedipina

Clonidina Captopril

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Dr. Josè A. Colina-Chourio. Dra. Raquel Avila-Hernández. Dr. Juan Carlos Ferrer-Córdova. ..

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