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VASODILATADORES

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VASODILATADORES Dentro de Los vasodilatadores en primer lugar vamos a mencionar a los nitrodilatadores así se llaman en general y dentro de los

nitrodilatadores los nitratos y nitritos. Los nitratos los que se utilizan hoy en día. Los nitratos son esteres polioles de acido nítrico tienen esta estructura en común –C-O-NO2 en cambio los nitritos son esteres de acido nitroso que tienen esta estructura –CO-NO y los diferenciamos de los que se llaman compuestos nitro que tienen esta estructura puente-C-NO2. El más famoso de estos compuestos la nitroglicerina y se llama así y uno pensaría que es un compuesto nitro pero es un nitrato entonces de estos nitratos hemos de estudiar a la nitroglicerina y Dinitrato y mononitrato isosorbide fundamentalmente los que se utilizan actualmente que son muy parecidos farmacodinamicamente y que se diferencian farmacocineticamente, la nitroglicerina tiene un peso molecular menor y esto influye en sus características volátiles y además es de acción bastante corta menos de 3 minutos . en cambio en dinitrato de isosorbide que tiene un peso molecular mayor y es un sólido y también el mononitrato tiene una vida media mayor el mononitrato mucho mas que el dinitrato de hecho tiene una vida media el mononitrato de unas 3 a 6 horas el cambio el dinitrato apenas unos 45 minutos, y hay que tener presente que el dinitrato tiene un metabolito activo que es el mononitrato por eso los efectos del dinitrato pese a que tiene una vida media corta se prolongan porque genera un metabolito activo que es el mononitrato que a su vez tiene un metabolito activo. Los nitratos su mecanismo de acción se debe a que son fuentes de oxido nítrico desde ese punto de vista son profarmacos el fármaco en si seria el oxido nítrico si es que el oxido nítrico se puede considerar un fármaco. El metabolismo de esos nitratos genera el oxido nítrico y una vez liberado el oxido nítrico activa la vía del oxido nítrico-guanilato ciclasa es decir el oxido nítrico activa la guanilato ciclasa que a su vez activa el GMPc incrementa los niveles de este segundo mensajero que es el GMPc entonces se desencadena esa reacción enzimática que lleva a la activación de protein quinasa G que a su vez activa una fosfatasa de cadena liviana que ejerce dos efectos por un lado desfosforilizar la miosina de cadena liviana y por otro lado disminuir el calcio libre intracelular en el musculo liso y todo eso lleva a relajación del musculo liso vascular, en donde hallan 04:57---- especialmente los vasos pero no solo en los vasos, en los vasos va a producir vasodilatación pero también produce broncodilatación en el musculo liso bronquial va a disminuir el tono uterino y el tono del tracto muscular gastrointestinal, lo que nos interesan de los nitratos son sus efectos cardiovasculares. Por alguna razón este mecanismo es mas selectivo sobre las venas no es especifico pero si mas selectivo sobre las venas entonces son vasodilatadores venosos selectivos los nitrodilatadores los nitratos concretamente son vaso dilatadores selectivos tiene mas efectos sobre las venas que sobre las arterias efectos vasodilatadores. Entonces si disminuyen el tono de las venas

es decir disminuyen la precarga porque disminuyen el flujo venoso. Si la dosis es muy alta producen hipotensión y si la hipotensión es muy alta la presión de la aorta es menor que es la que irriga las coronarias en una hipotensión disminuye la irrigación coronaria y por lo tanto se precipita un cuadro agudo de isquemia. Como tiene efectos vasodilatadores arteriales también dilatan las arterias coronarias y si las dilatan mejoran la irrigación de las coronarias y desde las coronarias hacia el miocardio. El GMPc es degradado por una fosfodiesterasa y hay diversos tipos de fosfodiesterasa hay una fosfodiesterasa muy propia del tejido eréctil masculino que es la fosfodiesterasa 5 y hay fármacos que inhiben esa inhiben esta fosfodiesterasa el sildenafil como prototipo.fosfodiesterasa . inhibidores de la 5 fosfodiesterasa entonces el uso simultaneo de nitratos e inhibidores de la 5. eso pasa con todos los fármacos que disparan la respuesta simpatica refleja. Estos efectos son dependientes de la dosis a menor dosis mas efectos en las venas a medida que se sube la dosis no solo efectos en venas sino en arterias y si la dosis es muy alta o el paciente es muy sensible al efecto de la dosis pues se van a producir efectos adversos importantes como la hipotensión que en un paciente con enfermedad coronaria es peligroso porque le puede precipitar un cuadro agudo de isquemia coronaria. Pero también producen dilatación arteriolar y el efecto sobre las arteriolas el efecto vasodilatador es responsable de la eritema y cefalea que son característicos como efectos adversos de estos fármacos. Además disminuyen la resistencia vascular pulmonar por lo tanto también disminuyen la hipertensión pulmonar.disminuyen el retorno venoso y si disminuyen este disminuyen la presión de fin de diástole y entonces disminuye gasto cardiaco y disminuyen presión sistólica. por lo tanto hay que tener cuidado con los nitratos en pacientes con enfermedad coronaria porque puede producir efectos paradójicos por la dosis. El metabolismo de nitratos inducen el oxido nítrico que por cierto es el factor de relajación derivado del endotelio y que ese oxido nítrico activa la guanilato ciclasa para que esta que es una proteína de membrana active los segundos mensajeros los mediadores intracelulares en primer lugar el GMPc apartir de GTP y obtenido el GMPc se genera esa cadena de eventos enzimáticos que llevan finalmente a la inactivación de la miosina de cadena liviana a la disminacion del calcio intracelular y finalmente a la relajación del musculo liso. Uno de los dos grandes problemas de los nitratos es que por sus efectos vasodilatadores venosis si y arteriales también disparan la respuesta simpatica refleja y si dispara esta respuesta los efectos beneficos de los nitratos se reducen notoriamente a largo plazo y por lo tanto esto posiblemente explique el hecho de que los nitratos pese a que son muy utiles para mejorar los síntomas de la enfermedad coronaria no han demostrado mejorar la morbimortalidad en la enfermedad coronaria porque disparan la respuesta simpatica refleja.

es interesante q sea en vasos grandes por que son los q tienen las placas de ateroma pero el problema es q la vasodilatación sobre vasos con ateroma es menor y con ello se puede presentar lo que pasa tambn con los antagonistas de canales de calcio el fenómeno de robo coronario es decir que se vasoldilatan mejor los vasos q están mas irrigados y menos los q tienen ateroma q es lo q nos interesa vasodilatar. estos efectos no se comparan con los fármacos q son antiagragantes plaquetarios. Tambn tienen efectos plaquetarios asociados a incrementos de GMPc. pero tambn por los efectos que tienen sobre la precarga. vasodilatación arterial y por lo tanto alivian la pos carga mejoran el tono de las coronarias todo eso es benéfico pero disparan la respuesta simpática refleja y eso es un problema el otro es q inducen tolerancia q es la de sensibilización disminución de la respuesta al efecto del fármaco con el paso del tiempo se pierden los efectos anti isquémicos d los nitratos no se sabe bn porq se llama alta tolerancia posiblemente pero no se ha demostrado una de sensibilización de los receptores. ahora la vasodilatación coronaria ocurre en vasos mayores de 200 micras porque hay vasodilatadores que relajan mas selectivamente vasos mas pequeños.incrementan los efectos del GMPc y por lo tanto se incrementan los efectos adversos entre ellos la hipotensión. Si un paciente con un dolor anginoso la indicación inicial es usar un nitrato. aunque las coronarias son arterias y los efectos sobre las arterias se presentan después de q se han presentado efectos sobre las venas por q son vasodilatador venoso selectivos en otras los efectos de los nitratos que alivian la enfermedad coronaria no se deben tanto a la vasodilatación coronaria sino a sus efectos venosos. y eso se ha visto con relativa frecuencia pacientes con enfermedad coronaria que consumen sildenafil hacen cuadros agudos de isquemia. Por un lado aumentan el aporte de oxigeno por q producen vasodilatación coronaria y por otro lado mejoran el aporte de oxigeno por q disminuyen la precarga. Son vasodilatadores sistémicos por tanto disminuyen la resistencia vascular. Y efectos vasodilatadores venosos q son mas q los arteriales y si son vasodilatadores venosos disminuyen la sobrecarga de volumen disminuyen la precarga la presión diastólica y mejoran el flujo coronario en la región subendocardica y por lo tanto mejoran el dolor de la isquemia miocardica. este esta asociado a una disminución de la agregación plaquetaria. la guanilato ciclasa . Hay problemas q producen efectos simpáticos reflejos y estos incrementan la isquemia del miocardio entonces los nitratos producen vasodilatación venosa y por lo tanto alivian la precarga. Entonces los nitratos ejercen efectos vasodilatadores coronarios. por lo tanto la poscarga y por lo tanto los requerimientos de oxigeno por el miocardio eso es benéfico en un paciente con enfermedad coronaria. Los nitratos aumentan el flujo coronario en la región subendocardica en buena medida por sus efectos vasodilatadores coronarios. Porq al hacer esto disminuye el consumo de oxigeno en el subendocardio q es lo q mas sufre isquemia por eso son buenos para aliviar el dolor de la isquemia los nitratos.

no se puede hacer abruptamente porq se puede precipitar un cuadro agudo otros efectos frecuentes son cefaleas. Tengamos presente q se disminuye el musculo liso no solo de los vasos sino de musculo liso de bronquios ejercen efectos broncoldilatadores o la vía biliar por eso pueden aliviar el dolor de cálculos biliares y del tracto GI y genito urinario. Una manera de atenuar esa tolerancia es proporcionando agentes donadores de grupos sulfidrilos. A tener en cuanta las interacciones con los inhibidores de 5 fosfodiesterasa porq esta q aumenta oxido nítrico en los cuerpos cavernosos incrementa GMPc y eso puede provocar una hipotension en un paciente porq s potencian los efectos. Entre los nitratos nos quedamos con nitroglicerina y el di nitrato y mononitrato. Otro problema q se presenta menos frecuentemente es la dependencia la recomendación es q si se van a suspender. infarto. La presencia de glucosulfidrilos mejora la actividad de esta enz q reduzcan los fenómenos de de sensibilización el primer gran problema de los nitratos es la tolerancia y se presenta por exposición prolongada a nitratos se disminuye el efecto farmacológico. Hay uno de los nitratos q se usa mas en Europa q es el molsidomina que tiene una vida media mas prolongada q por alguna razón no clara no se usa en nuestro medio. primera .finalmente y no esta demostrado por eso se llama seudotolerancia ante los nitratos y los q se usan hoy en día son la nitroglicerina el dinitrato de isosorbida y el mononitrato de isosorbida. oxido nitroso. no se conoce bn la causa posiblemente por mecanismo reflejo se reduce con el aporte de gluco sulfidrilos se incrementa con la presencia de radicales libres. reducen el dolor excepto en el infarto. El uso simultaneo de nitratos e inhibidores de 5 fosfodiesterasa tienen una contraindicación relativa el uso terapéutico de los nitratos la enfermedad coronaria en todas sus formas angina. La bio transformación ocurre por la diglutation reductasa hepática en el caso de la nitroglicerina la aldehído deshidrogenasa. por q la presencia de este mejora la actividad de la enz q bio transforma al nitrato y esa bio transformacion es necesaria para q se libere. El espasmo esofágico por ejemplo en el diagnostico diferencial se puede confundir con un infarto y un paciente con espasmo se va a aliviar con un nitrato hay q tener en cuenta q los nitro dilatadores no solo dilatan el musculo liso del miocardio alivian angina sino tambn alivian el dolor por espasmo de otro tipos de músculos. sin embargo son efectivos sintomáticamente. la estrategia para reducir esa tolerancia es mantener intervalos libres de dosificación y el paciente se somete a esto. angina variante. hipotensión postural nausea mareo lipotimia por la vasodilatación eritema por vasodilatación. hay q usar otro fármaco antianginoso en aquellos periodos en los q se no se usa nitratos osea 12 hr. esto esta asociado a una disminución en la producción de oxido nítrico. pero no se ha demostrado q reduzcan la morbimortalidad de pacientes con enfermedad coronaria posiblemente porq inducen la respuesta simpática refleja.

si han mejorado la morbimortalidad. los antagonistas beta disminuyen o bloq la rta simpatica refleja inducida por nitratos mientras q los nitratos incrementan la capacitancia venosa y resistencia coronaria. segunda falla cardiaca congestiva. Una asociación freceunte de nitratos en el manejo de enf coronaria es nitrato mas antagonista beta porq cada uno bloq el efecto reflejo inducido por el otro. por q alivia la precarga y poscarga.gran indicación enf coronaria. dinitrato de isosorbide nitrato de amilo ya no se usa y el molsidomina no en nuestro medio entre los nitrodilatadores es decir los q aportan el grupo nitro esta el nitroprusiato. . alivia los requerimientos de oxigeno por el miocardio en la FC asociados a hidralacina concretamente el dinitrato. se plantea q la hidralacina disminuye tolerancia a los nitratos porq disminuye los radicales libres concretamente el peróxido. Entonces lo nitratos mas utilizados son nitroglicerina. es una buena idea asociar en pacientes con FC congestiva un nitrato como dinitrato de isosorbide a la hidralacina. los superoxidos juegan un papel en el fenómeno de tolerancia.

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