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Aminas

Aminas

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Contenido

Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 1

Aminas

2. Nomenclatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2 3. Estructura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 4. Propiedades Físicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5. Basicidad y efectos sobre la basicidad de las aminas. . . . . 8 6. Sales de amonio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 7. Mecanismos de reacción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.1 Sustitución aromática electrofilica de las arilamina. 11 7.2 Sustitución aromática electrofilica de la piridina. . . 11 7.3 Sustitución aromática nucleofilica de la piridina. . . 12 7.4 Alquilacion de aminas con haluros de alquilo. . . . . . 13 7.5 Acilacion de aminas con cloruros de ácido. . . . . . . . 13 7.6 Formacion de sulfoamidas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 7.7 Eliminación de Hofmann. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14 7.8 Eliminación de COPE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 8. Síntesis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1 Aminación reductiva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 8.2 Acilacion- reducción de aminas. . . . . . . . . . . . . . . . . 18 8.3 Síntesis de Gabriel de aminas primarias. . . . . . . . . . .18 8.4 Reducción de azidas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 8.5 Reducción de nitrilos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 8.6 Reducción de nitrocompuestos. . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 8.7 Reordenamiento o transposición de Hofmann. . . . . . .21 Bibliografía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

1

Aminas
1. INTRODUCCION
Las aminas son compuestos orgánicos derivados del amoniaco con uno o mas grupos alquilo o arilo enlazados al átomo de nitrógeno. Estructura de las aminas. Se pueden considerar a las aminas como compuestos nitrogenados derivados del amoniaco (:NH3) en el que uno o más grupos alquilo o arilo están unidos al nitrógeno. El átomo de nitrógeno de la molécula de amoniaco contiene un par electrónico libre, de manera que la forma de esta molécula, considerando en ella al par de electrones no enlazantes, es tetraédrica ligeramente distorsionada. El par aislado de electrones no enlazantes ocupa una de las posiciones tetraédricas. El ángulo del enlace H-N-H del amoniaco es de 107°, y tanto la forma de la molécula como el valor anterior se pueden explicar admitiendo una hibridación sp3 en el átomo de nitrógeno. Dentro de las aminas esta incluidas algunos de los compuestos biológicos mas importantes. Las aminas realizan muchas funciones en los seres vivos, tales como la biorregulacion, neurotrasmision y defensa contra los depredadores. Debido a su alto grado de actividad biológica, muchas aminas se utilizan como drogas y medicamentos. A continuación se representan las esctuturas y aplicaciones de algunas aminas biológicamente activas.
OH NH HO HO NH2 HO HO 4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol CH3

4-(2-aminoethyl)benzene-1,2-diol

Dopamina
H2N O OH N H 2-amino-3-(2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)propanoic acid

Epinefrina

HN

NH

piperazine

L-Triptofano aminoacido
O OH OH HO piperazine benzoate H3C N OH

Piperazina

NH2 HN N

2

Ac. Nicotínico Piridosina Histamina Los alcaloides son un grupo importante de aminas biológicamente activas, sintetizados en su mayoría por las plantas para protegerse de los insectos y otros animales. A pesar de que algunos alcaloides se utilizan en medicina (sedantes), la mayor parte de los alcaloides son tóxicos y producen la muerte si se ingieren en grandes dosis. La morfina, la nicotina o la cocaína tienen también efectos tales a determinadas dosis. Los alcaloides consumidos en pequeñas dosis pueden producir efectos sobre el SNC que producen sedación, euforia o alucinaciones. Las personas que buscan estos efectos se suelen convertir en adictas a los alcaloides, ya que con el consumo de estos se adquiere una dependencia física de lo mismo que es difícil de superar. La adición a los alcaloides con frecuencia produce la muerte a corto, medio o largo plazo, dependiendo del grado de intoxicación.
NH2 N N

Nicoti H3C O CH3 Mezcal Morfina

O CH3

OH ina

na

2. NOMENCLATURA
Grupo Funcional Sufijo: amina Grupo Funcional Prefijo: amino Al igual que existen alcoholes primarios, secundarios y terciarios, también existen aminas primarias, secundarias, terciarias y "cuaternarias". Se clasifican según que nitrógeno vaya enlazado a uno, dos o tres grupos alquilo o arilo.
Alquilaminas primarias
carbono 1rio CH3N H2 Un solo hidrógeno sustituido N H3 carbono CH3 3rio CH3CN H2 CH3

carbono CH3 2rio CH3CHN H2

metilamina

isobutilamina

terbutilamina

dos hidrógenos sustituidos NH 3 C 3C 2NH C 3 H H H C 3NHC 3 H H etilam ina N-m etil-etanoamina dim

Alquilminas secundarias

Alquilminas terciariarias
tres hidrógenos sustituidos NH 3 C 3 H (C 3)3N H C 3C N (C 3) H H H H etilam ina N,N-dim etil-2-propilam ina trim

3

Las sales de amonio cuaternarias tienen grupos alquilo o arilo enlazados al átomo de nitrógeno. Ela tomo de nitrógeno soporta una carga positiva, igual que las sales de amonio sencillas, como el cloruro de amonio.
H3C H3C N
+

ICH3

N
CH3

Br+

OH H3C O

CH3 N CH3 CH3
+

Acetilcolina
CH3

Yoduro de tetraetilamonio Bromuro de N- butilpiridinio Las aminas con estructura más complicada se pueden nombrar llamando al grupo -NH2 como amino. El grupo amino se nombra como cualquier otro sustitúyete, con un localizador que indique su posición en la cadena o anillo de átomos.
H
NH2 H2N O OH

OH

NH2 H

3-aminociclopenteno

Ac. Aminobutirico

Trans- 3 aminociclohexanol

A continuación se representan las estructuras y los nombres de alguno de heterociclos nitrogenados A este se le asigna la posición numero 1.
H N H N CH3 N H N N

H N

Aziridina

Pirrol

Pirrolidina

1-metilpirrolidina

Imidasol

N H

N

N

CH3

N H

Indol
N N N N

Piridina
N N H

2- metilpiridina

Piperidina

Pirimidina Purina

4

Se pueden nombrar a las aminas de manera semejante a la de los alcoholes. Para ello, se elige como cadena principal la que contenga un mayor número de átomos de carbono y el compuesto se nombra sustituyendo la terminación -o de alcano por la terminación -amina. La posición del grupo amino y de los sustituyentes o cadenas laterales se indica mediante los correspondientes localizadores. Se emplea el prefijo N- para cada cadena alifática que se encuentre sobre el átomo de nitrógeno.
H3C
H3C NH2

CH3 NH2
H3C CH3 NH2

H3C HN

CH3 CH3

1–Propilamina

2-propilamina

2–metil-1-prpilamina

N-metil-1Propilamina

Si hay presente otro grupo funcional de más prioridad el grupo amino se nombra como un sustituyente de la cadena principal. El orden de prioridad de los grupos es:
+ N(CH3)3 iones onio (un ejemplo) + CO2H ácido carboxilico SO3H ácido sulfónico CO2R COX CONR2 CN CHO CO ROH ArOH SH NR2 éster haluro de acilo amida nitrilo aldehido cetona alcohol fenol tiol amina NR2 O O amina peróxido

+

MgX C=C C R X C

organometálico (un ejemplo) alqueno alquino alquilo otros sustituyentes

-

-

3. ESTRUCTURA
El enlace de hidrógeno en las aminas que al menos poseen un enlace N-H es importante para mantener la cohesión intermolecular y los puntos de ebullición y fusión son mayores que en los alcanos. Sin embargo, para pesos moleculares y tamaños semejantes, los alcoholes tienen constantes físicas más altas, por lo que los enlaces NH...N son más débiles que los O-H...O. Las aminas secundarias o, incluso las terciarias en las que el enlace de hidrógeno no es posible, tienen puntos de ebullición más altos debido a su mayor tamaño y al correspondiente aumento de las fuerzas de Van Der Waals. La estructura de las alquilaminas es análoga a la del amoníaco, es decir los sustituyentes tienen un ordenamiento piramidal en torno al N. El ángulo H—N—H

5

(106°) es ligeramente menor que el del amoníaco (107°) y los ángulos C—N—H y C— N—C ligeramente superiores (varían de 108° a 112°)
-125 o 142.5 o metilamina N H H O C N

H

H C
112 o

180 o H H

N H

H

H
106 o

H anilina

formamida

Cuando el nitrógeno se encuentra sustituido por tres grupos diferentes es un centro quiral, sin embargo, los enantiómeros no se pueden aislar por la rápida inversión del nitrógeno (la barrera de interconversión es de 6 kcal/mol, aproximadamente la mitad de la que requiere el ciclohexano para invertir la silla). La inversión transcurre a través de un estado de transición plano (confórmero de máxima energía en la curva de Ep vs rotación) y es más rápida que la de una sombrilla que se abre en un viento fuerte, por lo que a este fenómeno se le conoce como “efecto sombrilla”
Las imágenes especulares son interconvertibles a temperatura ambiente sp2 sp3

R3 R1 N R2
sp3

N R1
R1

R1

R R2 3
R2 R3
espejo

N

R2 R3

N

ET plano con dos electrones en un orbital sp2

Si la coloco frente a la amina inicial se ve que es la imagen

A pesar de que la mayoría de las aminas quirales no se pueden resolver en enantiómeros, hay varios tipos de aminas que si pueden resolverse: Aminas cuya quiralidad se debe a la presencia de átomos de carbono asimétricos:
H2N H3C H CH3 H3C H NH2 CH3

(S)-2- butamina

(R)-2-butamina

Sales de amonio cuaternario con átomos de nitrógeno asimétricos: No es posible la inversión por lo que pueden existir como un par de enantiómeros aislables cuando el nitrógeno está sustituido por cuatro grupos diferentes: 6

H3C H3C

N

+

CH3

H3C

N

+

CH3 CH3

(R)

(S)

4. PROPIEDADES FISICAS
Las aminas son más polares que los alcanos pero menos que los alcoholes y como resultado de la menor polarización del enlace N—H en relación con el O—H forman puentes de hidrógeno más débiles. De esta forma, para moléculas de peso molecular comparable, el punto de ebullición de las aminas es menor que el de los alcoholes (fuerzas intermoleculares más débiles) pero mayor que el de los alcanos o que el de los éteres (no forman puentes de hidrógeno)
CH C 2C 2C 3 3 H H H butano pe -0.4oC C 3C 2OC 2CH H H H 3 éter pe 34.5oC (C 3C 2)2N H H dietilam ina pe 56oC CH C 2C 2C 2OH 3 H H H n-butanol pe 117oC

Las aminas terciarias, que no poseen enlaces N—H, tienen puntos de ebullición comparables a los de los alcanos:
forman puentes de hidrógeno C 3C 2CH N 2 H H 2 H propilamina pe 50 oC C 3C 2N C 3 H H H H N -metiletilamina pe 34 oC no forman puentes de hidrógeno (CH )3N 3 trimetilamina pe 3 oC (C 3)3C H H isobutano pe -10 oC

Punto de Fusión, Puntos de ebullición y Solubilidad en agua de algunas aminas Nombre Estructura Masa Pf Pe Solubilidad Molecular (°C) (°C) (g/100 g H2O) Aminas Primarias Metilamina CH3NH2 31 -93 -7 Muy soluble Etilamina CH3CH2NH2 45 -81 17 n- propilamina CH3CH2CH2NH2 59 -83 48 Isopropilamina (CH3)2CHNH2 59 -101 33 n-butilamina CH3CH2CH2CH2NH2 73 -50 77 Isobutilamina (CH3)2CHCH2NH2 73 -86 68 Sec-butilamina CH3CH2CH(NH2)CH3 73 -104 63 Terc-butilamina (CH3)3CNH2 73 -68 45 Ciclohexilamina Ciclo-C6H11NH2 99 -17.7 134 Ligeramente soluble

7

Bencilamina Alilamina anilina Dimetilamina Etilenamina Dietilamina di-n-propilamina Diisopropilamina Di-n-butilamina N-metilamina difenilamina trimetilamina trietilamina tri-n-propilamina N,N-dimetianilina trifenilamina

C6H5CH2NH2 107 CH2=CH-CH2NH2 57 C6H5NH2 93 Aminas Secundarias (CH3)2NH2 45 CH3CH2NHCH3 59 (CH3CH2)2NH 73 (CH3CH2CH2)2NH 101 [(CH3)2CH]2NH (CH3CH2CH2CH2)2NH C6H5NHCH3 101 129 107

-6 -96 -42 -40 -61 -59 -57 54 -117 -115 -94 2 126

185 53 184 7 37 56 111 84 159 196 302 3.5 90 156 194 365

Muy soluble 3.7 Muy soluble Muy soluble Muy soluble Ligeramente soluble Ligeramente soluble Ligeramente soluble Ligeramente soluble insoluble 91 14 Ligeramente soluble 1.4 insoluble

(C6H5)2NH 169 Aminas Terciarias (CH3)3N 59 (CH3CH2)3N 101 (CH3CH2CH2)3N 143 C6H5N(CH3)2 (C6H5)3N 121 251

5. BASICIDAD Y EFECTOS SOBRE LA BASICIDAD DE LAS AMINAS
Una amina puede comportarse como una base de Lewis, o como un nucleófilo, debido al par de electrones no enlazantes sobre el átomo de nitrógeno. Una amina puede actuar también como base de Bronsted - Lowry aceptando el protón de un ácido. En solución acuosa las aminas son bases débiles y aceptan un protón del agua en una reacción ácido base reversible:
(C 3)3N H + H OH + (C 3)3N H H +

-

OH

Como las aminas son bases fuertes, sus disoluciones acuosas son básicas. Una amina puede sustraer un protón del agua, formando un ión amonio y un ión hidroxilo. A la constante de equilibrio de esta reacción se le llama constante de basicidad de la amina y se representa por Kb.

8

La basicidad de las aminas se puede evaluar determinando el pKa del ácido conjugado. Mientras más básica es la amina más débil es su ácido conjugado (a mayor estabilidad del ácido conjugado mayor basicidad de la amina) la tabla muestra los pKa de los ácidos conjugados de una serie de aminas: Valores de pKb de algunas aminas representativas Amina Kb pKb pKa de R3NH Amoniaco 1.8X10-5 4.74 9.26 Alquilaminas Primarias Metilamina 4.3X10-4 3.36 10.64 Etilamina 4.4X10-4 3.36 10.64 -4 n-propilamina 4.7X10 3.32 10.68 Isopropilamina 4.0X10-4 3.40 10.60 -4 n-butilamina 4.8X10 3.32 10.68 Ciclohexilamina 4.7X10-4 3.33 10.67 -5 Bencilamina 2.0X10 4.67 9.33 Aminas Secundarias Dimetilamina 5.3X10-4 3.28 10.72 -4 Dietilamina 9.8X10 3.01 10.99 di-n-propilamina 10.0X10-4 3.00 11.00 Aminas Teciarias Trimetilamina 5.5X10-4 4.26 9.74 Trietilamina 5.7X10-4 3.24 10.76 Tri-n-propilamina 4.5X10-4 10.65 10.65 De los datos mostrados en la tabla se aprecia que en agua: • Las alquilaminas son más básicas que el amoníaco • Las diferencias de estabilidad entre los ácidos conjugados de las alquilaminas es pequeña (un rango de 1 unidad de pKa) siendo el ácido conjugado de las aminas secundarias el más estable • Las arilaminas son bases mucho más débiles que el amoníaco (un rango de 5 unidades de pKa) La razón de la baja basicidad de la anilina es que la carga positiva del catión anilinium no puede deslocalizarse en el anillo mientras que el par electrónico del nitrógeno de la amina libre sí se deslocaliza:
NH2 + H2O anilina estabilizada por deslocalización electrónica favorecida NH3+ + OH
-

catión anilinium: la carga + no se deslocaliza desfavorecida

9

Dado que los grupos alquílicos son electrodonadores debe esperase que la estabilidad de los ácidos conjugados se incremente con el número de grupos alquílicos: H R N dona electrones al N la carga + se dispersa H H El ión se establiza ión alquil amonio
+

H
más estable que

H N

+

H H

ión amonio

- Se podría esperar que las aminas secundarias fueran bases más fuertes que las aminas primarias y que las terciarias fueron las bases más fuertes de las tres. La situación real es más compleja, debido a los efectos de solvatacion. Orden de basicidad de las aminas en fase gaseosa NH3 < RNH2 < R2NH < + R3N

basicidad aumenta

A mayor número de grupos alquílicos Mayor basicidad Como los iones amonio están cargados, el agua los solvata fuertemente y la energía de solvatacion contribuye a la estabilidad. Los grupos alquilo adicionales alrededor de los iones amonio de las aminas secundarias y terciarias hacen que el numero de moléculas que solvatan a los iones disminuya.

6. SALES DE AMONIO
La protonación de una amina da lugar a una sal de amina. La sal amina esta formada por dos tipos de iones: el catión amonio y el anión derivado del ácido. Las sales de aminas sencillas se nombran como las sales de amonio sustituidas. Las sales de aminas complejas utilizan los nombres de la amina y del ácido que dan lugar a la sal.
H3C NH2

+

HCl

H3C

NH3

+

Cl

-

n- propilamina
O

cloruro de n-propilamonio
N H CH3
+

O

N

+

HO

+

O

-

CH3

Pirimidina

ac. Acetico

acetato de piridino

Las sales de amina iónicas, su punto de fusión es alto, son sólidos no volátiles; son mucho mas solubles en agua que las aminas de las que derivan y ligeramente solubles en disolventes orgánicos no polares. La formación de sales de aminas se puede utilizar para aislar y caracterizar aminas. También se utiliza para separar las aminas de los

10

componentes menos básicos. Muchos fármacos y aminas biológicamente importantes normalmente se almacenan y se utilizan en forma de sales. Las sales de amina son menos propensas a la descomposición por oxidación y a otras reacciones y no tiene olor desagradable. Las sales son solubles en agua y se transforman fácilmente en soluciones para utilizarlas en forma de jarabes o como soluciones inyectables.

7. MECANISMOS DE REACCION 7.1 SUSTITUCIÓN AROMÁTICA ELECTROFILICA DE LAS ARILAMINA

El grupo amino es activante y orientador en orto y para, por lo que las arilaminas son tan reactivas que en ocasiones ocurren polisustituciones. Tampoco marchan bien la acilaciones Friedel-Crafts porque la gran nucleofilia del agrupo amino hace que reaccione con el catalizador un electrofilo, de tal modo que se desactiva el anillo aromático (el N se transforma en sal de amonio y adquiere carga positiva y no se produce la sustitución aromática electrofilica de las arilaminas.

Tampoco marchan bien las nitraciones pues se oxida el grupo amino y la reacción se vuelve peligrosa, pues puede producirse un incendio o una explosión. Los ácidos fuertes protonan el amino transformándolo en amonio, que al ser fuertemente desactivante hace más difícil la reacción y cuando ocurre se efectúa en meta:

7.2 SUSTITUCIÓN AROMÁTICA ELETROFILICA DE LA PIRIDINA
En estas reacciones la piridina se comporta como un anillo bencénico fuertemente desactivado, esto se debe al efecto sustractor de electrones del átomo electronegativo de nitrógeno. Cuando la piridina reacciona da lugar a reacciones de sustitución en la posición 3, de forma análoga a la sustitución meta que presentan los derivados desactivados del benceno. Las reacciones Friedel-Crafts no se producen y hay otros tipos de sustituciones que requieren condiciones inusualmente fuertes.

11

Se observa ataque en la posición 3
H2O O N
+

CH O

H + N

O
+

H N
+

O
+

H N
+

O
+

O N O N
+

-

HC

O N

-

N

N

CH

O

-

O

-

N

+

H3O

+

3-nitropiridina (observado) Ataque en la posición 2 (no observado)
O N N
+

O N
-

N H

+

HC
-

+

O N N H
+

CH
-

+

O N
+

O

O

O

N

H

O

-

N

N H
+

+ -

O

2-nitropiridina (No observado) * El ataque electrofilico en la posición 2 de la piridina da lugar a un intermediario inestable.

+

O

7.3 SUSTITUCIÓN AROMÁTICA NUCLEOFILICA DE LA PIRIDINA
La piridina esta desactivada respecto a un ataque electrofilico, pero esta activada respecto a una sustitución nucleofilica aromática. Sien la posición 2 o 4 hay un grupo saliente, un nucleófilo puede atacar y desplazar al grupo saliente. Se observa el ataque nucleofilico en la posición 2
H3C O N
-

HC N H Cl O CH3

-

CH N O Cl CH3 N

-

O Cl

CH3

Cl

+
N O CH3

Cl

-

Ataque nucleofilico en la posición 3 (no se observa)
-O

Cl

O CH3

CH

CH3 Cl HC
-

O

CH3 Cl

O
-

CH3 Cl

O

CH3 Cl
-

N

N

N

N

CH

N

+

(No hay deslocalización de la carga negativa en el N.)

12

*El intermediario esta estabilizado por la deslocalización de la carga negativa en el átomo electronegativo de nitrógeno. No es posible si el ataque se produce en la posición 3.

7.4

ALQUILACION DE AMINAS CON HALUROS DE ALQUILO

Las aminas reaccionan con haluros de alquilo primario para dar lugar a haluros de amonio alquilados. R—NH2 + R’—CH2—Br  R—NH2—CH2—R’ -Br Amina 1º Haluro 1º sal de una amina 2º

*Desgraciadamente la amina 2º se puede desprotonar y reaccionar con otra molécula de haluro de alquilo.
R NH R
1

+

R

NH2

R

NH

R

+

R NH3

+

Br

-

Amina 2º
Br R R R NH
+ 1 1 -

R NH

R

1

+

R

Br

Amina 2º

Sal de amina 3º

La Alquilacion de las aminas puede conducir con buenos rendimientos, a los Productos alquilados deseados en dos tipos de reacciones: 1. Alquilacion exhaustiva para obtener la sal de tetraalquilamonio
H3C NH2 + 3H3C I NaHCO3 CH3CH2CH2--N (CH3)3
+ -

I

* Se evita la formación de mezclas de diferentes productos alquilados cuando se agrega una cant. Suficiente de haluro de alquilo. Se añade una base que no sea muy fuerte para desprotonar y neutralizar. 2. Reacción con gran exceso de amoniaco: Se utiliza un gran exceso de amoniaco para obtener una amina primaria, se elimina el exceso por evaporación.
NH3

+

R---CH2--X

R---CH2--NH3

+ -

X

7.5

ACILACION DE AMINAS CON CLORUROS DE ÁCIDO

O R Cl

+

O R
1

-

O Cl R Cl
-

N H NH
+

O R NH 1 R

NH2

R H2N
+

N H

+

Cloruro de acilo

R

1

R

amida

Cl

-

13

Las aminas primarias y secundarias reaccionan con haluros de ácido para formar amidas. La amida que se produce en esta reacción generalmente no experimenta Acilacion posterior. Las amidas se estabilizan mediante resonancia, como consecuencia, las amidas son mucho menos básicas y menos nucleofilicas que las aminas.

7.6

FORMACION DE SULFOAMIDAS

Una amina primaria o secundaria ataca a un cloruro de sulfonilo y desplaza al ión cloruro para dar lugar a una amida. Las amidas de los ácidos sulfónicos se denominan sulfonamidas.
O R NH2 R S O Cl NaOH R O S O NH R H HO
+ 1

O R S O NH 1 H2O R Cl
-

Amina

Cloruro de Sulfonilo

Sulfonamida

Las sulfamidas se utilizan como agentes antibacterianos. Se encontró que la sulfanilamida era efectiva contra infecciones debidas a estreptococos. La sulfanilamida se sintetiza A partir de la acetanilida mediante clorosulfonacion seguida de tratamiento con amonio. La reacción final consiste en la hidrólisis del grupo protector de la arilamina para dar lugar a sulfanilamida.
O H N CH3 O OH O H N NH3 H2 O CH3 O H N CH3 H2N

Cl S O

HCl calor

Acetalinida

O

S Cl

O

O

S NH2

O

O

S NH2

O

Sulfanilamida

7.7

ELIMINACIÓN DE HOFMANN

La eliminación de Hofmann consiste en la completa metilación de una amina con un exceso de yodometano para producir un yoduro de amonio cuaternario, el cual por calentamiento con óxido de plata sufre una reacción de eliminación para formar un alqueno. En esta reacción se favorece la formación del alqueno menos sustituido, las razones de esta selectividad no se comprenden del todo, pero es probable que sean de origen estérico. Debido al gran tamaño de la trialquilamina como grupo saliente, el Ion hidróxido debe sustraer un hidrógeno de la posición menos impedida, o sea la posición estéricamente más accesible.

14

Posibles intermedios de reacción:

El intermedio que se forma para dar lugar al 1-penteno, es energéticamente más estable, tiene menor impedimento estérico, y a la base le es fácil sustraer el hidrógeno, dando mayoritariamente éste producto.

En el caso de la formación del 2-penteno, el intermedio es energéticamente menos estable, con un mayor impedimento estérico, el hidrógeno a sustraer esta más bloqueado estéricamente por la presencia del grupo metilo. • La eliminación de Hofmann es útil para la apertura de aminas cíclicas, dando lugar a dienos, como ejemplo veamos la apertura de la piperidina:

15

7.8

OXIDOS DE AMINAS Y ELIMINACIÓN DE COPE

Las aminas son sensibles a los oxidantes; en presencia de estos, las aminas primarias y secundarias dan lugar a mezclas complejas. Las aminas secundarias se oxidan fácilmente a hidroxilaminas pero con frecuencia se forman productos colaterales, sus rendimientos suelen ser bajos.
R R N H R

+

HO OH

R

N

OH

+

H2O

Amina 2º

hidroxilamina 2º

Las aminas terciarias, sin embargo, se oxidan mediante peróxido de hidrógeno acuoso o ácidos peroxicarboxílicos a los correspondientes óxidos de aminas, con muy buenos rendimientos.
R R N R R

+

HO OH (o ArCO3H)

R

N R

+

O

-

+

HO OH (o ArCO3H)

Amina 3º

Oxido de amina 3º

Debido a la carga positiva del N, el oxido de amina puede experimentar una eliminación Cope de forma parecida a la eliminación Hofmann. El oxido de amina actúa como su propia base a través de un estado de transición cíclico, por lo que se necesita una base fuerte, La eliminación Cope da lugar al alqueno menos sustituido.
O H R H H
-

N CH3 R
1

+

CH3 H R H

O

-

N CH3 R H
1

+

CH3 R H R
1

HO--N(CH3)2 H

Estado de transición

8. 8.1

SINTESIS DE AMINAS AMINACIÓN REDUCTIVA

La aminación reductiva es un método de síntesis de aminas. Primero se forma un derivado de imina o de oxima, utilizando una cetona o un aldehído, y esta se reduce a amina. Este método permite obtener una amina 1º, 2º, 3º dependiendo de si parte de amoniaco, o de una amina.

16

Aminas Primarias: Se obtienen gracias a la condensación de hidroxilamina sin grupos alquilo, con una cetona o aldehído, seguida de una reducción de la oxima. La oxima reduce mediante hidrogenación catalítica, también se puede hacer con hidruro de aluminio y litio, zinc o con HCl.
O H N H2N---OH H
+

OH (1) LiAlH 4 (2)H2O H

NH2

Benzaldehído

Benzaldehído Oxima

Bencilamina

Aminas Secundarias: La condensación de una cetona o aldehído con una amina primaria da lugar a una imina N-sustituida. La reducción de la imina da lugar a una amina secundaria.

O H3C

N Ph---NH2 CH3 H
+

HN CH3 (1) LiAlH4 (2)H2O H3C CH3

H3C

Acetona

fenilisopropilamina

Aminas Terciarias: La condensación de una cetona o un aldehído con una amina secundaria da lugar a una sal de imino. Un agente reductor reduce la sal de imino a amina terciaria, en esta reducción se utiliza el triacetoxiborohidruro de sodio [Na (CH3COO)3BH o Na (AcO)3BH ], ya que es menos reactivo que el borohidruro de sodio y no reduce al grupo carbonilo.
R R
2

O R
1

N
1

+

R R
2

R Na(CH3COO)3BH CH3COOH R
1

N

R R
2

R--NH--R H
+

R

Cetona o aldehido

Sal de imino

Amina terciaria

17

8.2

ACILACION- REDUCCIÓN

Igual que en la aminación reductiva, en la acilación-reducción se añade un grupo alquilo al átomo de nitrógeno de la amina de partida. La acilación de la amina de partida mediante un cloruro de ácido da lugar a una amida, que no tiene tendencia a poliacilarse. La reducción de LiAlH4 da lugar a la amina correspondiente.
O R NH2 acilación R
1

O R NH R

Amina

+

Cl

Cloruro de acilo

piridina o NaOH

(1) LiAlH4 1 (2) H2O

R

NH

R

1

Amida

Amina alquilada

Dependiendo del amina utilizada como material de partida podemos obtener una amina primaria, secundaria o terciaria como producto. Aminas Primarias:
H3C CH3 O Cl

+

NH3

H3C CH3 O

NH2 (1) LiAlH4 H3C (2) H2O CH3

NH2

Cloruro de 3-metilbutanoilo Aminas Secundarias:
NH2 H3C O Cl H3C O NH (1) LiAlH4 (2) H2O

3-metil-butamina

H3C

NH

+
Anilina

Cloruro de butanoilo Aminas Terciarias:
O Cl

N- fenilbutamida
H3C H3C N O

N-butilanilina
H3C H3C N

CH3

+

HN

CH3

(1) LiAlH4 (2) H2O

Cloruro de benzoilo Dietilamina

N,N-dietilbenzamida

N,N-dietilbencilamina

8.3

SÍNTESIS DE GABRIEL DE AMINAS PRIMARIAS

En la síntesis de aminas de Gabriel, informada en 1887, se hace uso de la alquilación de imidas, lo que constituye un medio alternativo para producir aminas a partir de halogenuros de alquilo. En la síntesis de Gabriel se emplea el anión de la imida cíclica del ácido 1,2-bencenodicarboxílico (ftalimida) como nucleólfilo.

18

O N O H KOH H2O

O N
-

O

-

O N O
-

N O

O

Ftalimida

Anión ftalimidato estabilizado por resonancia

Al calentar la N-alquilftalimida con hidrazina, esta desplaza a la amina 1º y se forma ftalhidrazida (muy estable).
O N O
-

O R--X N O R NH2--NH2 calor

O

N N O

H

+
H

R

NH2

Anion ftalimidato Ejemplo:

N-alquil ftalimida
O N O
-

ftalhidrazina

Amina1º

K

+

O N H3C O NH2--NH2 H2N CH3 CH3

Br

CH3 CH3

CH3

Bromuro de isopentilo

N-isopentilftalimida

isopentilamina

8.4

REDUCCIÓN DE AZIDAS

El Ion azida (-N3) es un nucleófilo excelente que desplaza grupos salientes de haluros de alquilo primarios y secundarios no impedidos, y tosilatos. Las aminas primarias se pueden obtener gracias a la reducción de azidas ya que estas tiene a reducirse fácilmente utilizando LiAlH4 o por hidrogenación catalítica. Las azidas tienden a ser explosivas, por lo que se reducen sin purificarlas. Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de alquilo y azida sódica (NaN3).
R X

Haluro o azida de sodio Tosilato Ejemplo:
Br Na N =N =N SN2
+ + -

+

Na

+

N

-

N N

+

-

R

N

N N

+

-

R N

-

N

+

N

LiAlH 4 o H2/Pd

R---NH2

alquil azida
N N N
-

Amina 1º

(1) LiAlH 4 (2) H2O

NH2

19

Bromuro de ciclohexilo Ciclohexilazida 8.5 REDUCCIÓN DE NITRILOS

Ciclohexilamina

La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y una sal de cianuro. El producto es un nitrilo, que no tiene tendencia a seguir reaccionando. los nitrilos se reducen a aminas primarias utilizando hidruro de litio y aluminio por hidrogenación catalítica.
R---X

Haluro o tosilato 1º o 2º

+

C

-

N

R--- C

-

N

LiAlH 4

R---CH2---NH2

nitrilo o H2/catalizador

amina

* Cuando se añade el grupo ciano y se reduce, la mina resultante tiene un átomo de carbono adicional.
C Br
-

N N

H2 Ni
2+

NH2

Bromuro de bencilo

fenilacetonitrilo

2-fenil-etilamina

8.6

REDUCCIÓN DE NITROCOMPUESTOS

Al igual que muchas otras sustancias orgánicas, los nitrocompuestos pueden reducirse de dos maneras generales: (a) por hidrogenación catalítica usando hidrógeno molecular, o (b) por reducción química, habitualmente con un metal y un ácido.
R---NO2 H2/catalizador o metal activo y H
+

R---NH2

Ejemplo:
CH3 O NH

CH3 O N
+

O O
-

NH NH2

H2 Pt
2+

ο- nitroacetanilida

o-aminoacetanilida

En laboratorio, la reducción química se efectúa muy a menudo agregando ácido clorhídrico a una mezcla del nitrocompuesto con un metal, en general estaño granulado. En la solución ácida, la amina se obtiene en forma de sal, de la que se libera por adición de base y se destila de la mezcla mediante vapor. La amina cruda suele quedar contaminada con algo del nitrocompuesto no reducido, del que puede separarse aprovechando las propiedades básicas de la amina; la amina es soluble en ácido mineral acuoso, el nitrocompuesto, no.

20

La reducción de nitrocompuestos a aminas es un paso esencial en lo que quizá sea la vía de síntesis más importante de la química aromática. Los nitrocompuestos se preparan con facilidad por nitración directa; cuando se obtiene una mezcla orto, para, estos suelen ser separables y pueden obtenerse en forma pura. Las aminas aromáticas primarias resultantes de la reducción de estos nitrocompuestos se convierten sin mayores problemas en sales de diazonio. A su vez, el grupo diazo de estas sales es reemplazable por muchos otros grupos. En la mayoría de los casos, esta vía representa el método más adecuado para introducir estos otros grupos en el anillo aromático. Además, las sales de diazonio se emplean para obtener un tipo de compuestos de gran importancia: los colorantes azoicos. Ar X
Ar OH Ar H
-

H2SO 4,HNO3

O Ar N
+

reducción
-

Ar NH2

-

Ar N

-

+

N

Ar

N

O

colorantes azoicos

8.7

REORDENAMIENTO O TRANSPOSICION DE HOFMANN

Las amidas que no tienen sustituyentes en el nitrógeno, reaccionan con soluciones de bromo o de cloro en hidróxido de sodio para formar aminas a través de una reacción que se conoce como reordenamiento o transposición de Hofmann.
O R NH2

+

X2

+

4 NaOH

R

NH2

+

2 NaX

+

Na2CO3

+

2 H 2O

X2 = Cl 2 o Br 2

El mecanismo de esta interesante reacción implica los siguientes pasos: Paso 1 La amida sufre una N-bromacion promovida por bases.
O H R N H HO
-

O R N
-

O R H

-

O Br Br N H R N Br H

Paso 2, la N-bromo amida reacciona con una base para formar un intermediario inestable llamado acilnitreno
O R N H Br HO O R N
-

O R Br

-

-

N Br

R

N

+
O

Br

-

Paso 3, el acilnitreno se reacomoda para formar un isocianato.

21

R

N

HO

-

O R N

-

O OH OH R N
-

O H2O OH R N H

+

HO

-

O

Paso 4, el isocianato sufre una hidrólisis para formar una amina y un Ion OH.
O O R N H H O O HO
-

O R N H
-

+

R

NH

+
O

R

NH2

H2O

R

NH2

+

HO

-

BIBLIOGRAFIA

22

T.W. Graham Solomons Fundamentos de Química Orgánica Traduccion de Sanginez Franchini, Maria Segunda Edición México, Editorial Limusa, 1998 1215 p. L.G. Wade Jr. Química Orgánica Traducción de Montaña Pedrero Ángel Manuel Quinta Edición España, Editorial Pearson Prentice Hall, 2006 1220 p. PAGINAS CONSULTADAS http://www.chem.ucalgary.ca/courses/351/Carey/Ch22/ch22-2-1-1.html http://webpages.ull.es/users/agalindo/LECCION15.pdf http://dta.utalca.cl/quimica/profesor/astudillo/Capitulos/capitulo26.htm http://webmail.fq.edu.uy/~organica/org101/teo22.pdf

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