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CONCEPTOS DE LA COAGULACIÓN

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CONCEPTOS DE LA COAGULACIÓN El mecanismo de la hemostasis está destinado a mantener la sangre en los vasos por la reparación rápida de cualquier ruptura

vascular sin comprometer la fluidez de la sangre. La hemostasis requiere la interacción de: (1) vaso sanguíneo, (2) plaquetas, y (3) sistema de coagulación para formar un sello mecánico localizado que ulteriormente sufra eliminación lenta mediante (4) fibrinólisis y reparación hística final. El potencial para la rápida hemostasis localizada en un medio líquido tiene su riesgo; el desequilibrio en una dirección lleva a sangrado excesivo, y en otra, a trombosis. Además, como el proceso de hemostasis implica consumo de componentes, hay límites al grado de lesión vascular que puede ser controlada. VASOS SANGUÍNEOS

FUNCIÓN Y ESTRUCTURA La sangre normalmente circula dentro de un revestimiento continuo de células endoteliales sobrepuestas, no reactivas. Estas células están dispuestas en forma de mosaico, estando separadas, aunque suficientemente adherentes para funcionar como una barrera eficaz para macro-moléculas y partículas.1 La función del intercambio metabólico de la sangre depende de capilares de circulación lenta y de pared delgada, los cuales tienen una membrana basal de apoyo en la cual las células endoteliales están ancladas estrechamente (fig. 6-1). Algunos capilares tienen capacidad de contracción debido a pericitos circundantes (células de la mioíntima). Los vasos grandes de la microcirculación (arteriolas y vénulas) tienen una estructura más completa2 que consiste en: (1) la íntima interna que incluye el endotelio y el subendotelio (membrana basal, tejido elástico, fibras colágenas); (2) la media compuesta por células de músculo liso, fibras colágenas y fibroblastos ocasionales; y la externa (3) adventicia que consiste en fibroblastos y fibras colágenas (fig. 6—2). Conforme aumenta el tamaño del vaso, aparecen micro-fibrillas no colágenas en el subendotelio,3 y los componentes elásticos se condensan en una lámina elástica interna bien definida, que separa la media del resto de la íntima (fig. 6—3). En vasos grandes, la nutrición de la pared del vaso a través de la luz del mismo se torna inadecuada, requiriéndose de aporte sanguíneo adicional para la media y la adventicia, es decir, vasa vasorum. La resistencia a la ruptura del vaso (es decir, la integridad vascular) requiere de plaquetas funcionales circulantes,4 demostradas por la ocurrencia de hemorragias en punta de alfiler (petecfuias) y eritrocitos en la linfa después de trombocitopenia experimental. Otros factores que pueden influir en la integridad vascular incluyen adenocorticosteroides y ácido ascórbico. La fragilidad vascular puede ser evaluada clínicamente aplicando succión a la piel (método de presión negativa) u ocluyendo la circulación venosa de un brazo (método de presión positiva). Hasta ahora, estos métodos no están lo suficientemente estandarizados para permitir una correlación significativa con el estado sintomático.

especialmente serotonina y epinefrina. el traumatismo grave o la enfermedad erosiva pueden precipitar hemorragia arterial. los cuales son liberados con formación de fibrina. tienen actividad vasoconstrictiva. que contienen aproximadamente 70% del volumen sanguíneo. Por otra parte. las hemorragias petequiales en punta de alfiler de arteriolas y vénulas. la prueba más seria de la hemostasis. se piensa que los fíbrinopéptidos. rápidamente expansiva de arterias. (2) las plaquetas se adhieren inmediatamente a estructuras expuestas del tejido conjuntivo^ subendotelial incluyendo membrana basal. microfibrillas y particularmente fibras de colágeno. tanto mayor será el vaso afectado.7 como a través del sistema extrínseco por activación del factor hístico de factor VII8 para formar. es crítica para prevenir desangramiento después de la ruptura de grandes vasos.9 La eliminación del exceso de material hemostático por fibrinólisis restablece la permeabilidad vascular después de curación. En general. rápidamente se tapan con una masa de plaquetas fusionadas. las roturas en arteriolas y vénulas. La importancia relativa de estas reacciones varía con el tamaño del yaso. Aunque no es necesaria la vasoconstricción para que ocurra hemostasis. por ejemplo. Un mecanismo similar es postulado para explicar el sangrado asociado con trastornos del tejido .10 La púrpura de la senectud y la producida por un exceso de esteroides adrenocorticales (terapéutico o anormal) resultan de un defecto en la armazón de sostén vascular del tejido conjuntivo.5 El sangrado reducido fomenta la mayor eficacia del contacto y la activación de plaquetas y de la coagulación. It^Tla"coagulación es presumiblemente iniciada tanto a través del sistema intrínseco por el efecto activante del colágeno y la elastina sobre el factor XII. la hemostasis depende de la contracción vascular. pueden romperse sólo con un ligero traumatismo cuando están sujetas a presión hidrostática adicional. especialmente arterias. y la hemorragia "expulsiva".El daño vascular activa directamente todos los componentes del sistema de hemostasis: (1) la vasoconstricción rápida comprende una respuesta directa del vaso lesionado y estimulación refleja de vasos adyacentes. (4) la fibrinólisis sigue a la liberación de activadores del plasminógeno de la íntima vascular lesionada. finalmente. Las venas. Los capilares. TRASTORNOS VASCULARES Las anomalías vasculares hemorrágicas se manifiestan por sangrado mucoso o purpúrico en ausencia de trastornos de la plaqueta o la coagulación. La vasoconstricción es de vital importancia para establecer con éxito la formación del trombo. cuanto más grande sea la zona de sangrado. fibrina. así como de factores hemostáticos peri e intravasculares. debido a sus paredes musculares gruesas. una vez rotos.6 Las plaquetas adheridas y aglutinadas aumentan la vasoconstricción por la liberación de aminas vasoactivas. Aunque las arterias son los vasos más resistentes a sangrado. el gran sangrado de tejido blando mal definido (equimosis) de venas. sellan directa e inmediatamente sin depender de la hemostasis.

y deficiencia de vitamín C. síndrome urémico hemolítico y púrpura trombocitopénica trombótica. enfermedad del suero y como parte de enfermedades vasculares del colágeno. El sangrado pulmonar extenso (síndrome de Goodpasture) y la glomerulonefritis también pueden ser manifestaciones de púrpura alérgica. síndrome de Ehlers-Danlos. ocurre alrededor de los ojos por actividad muscular no habitual. La alteración intrínseca de la estructura del vaso mismo ocurre en pacientes con amiloidosis o diabetes. La lesión vascular provoca un espectro de reacciones hemostáticas. La causa más importante de púrpura no trombocitopénica es la lesión vascular inmunitaria. causando su disfunción. ya sea directa. seguida de estabilización de la fibrina en desarrollo y reendotelización durante wrios días. Las anomalías de vénulas superficiales frágiles de los heman-giomas y la telangiectasia familiar pueden ser la causa de sangrado gastrointestinal difícil de localizar y tratar. infecciones bacterianas. Las vénulas pequeñas de las extremidades inferiores pueden ser •^particularmente afectadas y acompañarse de artritis (púrpura de Schonlein) o daño de la submucosa de los vasos del sistema gastrointestinal con sangrado gastrointestinal (púrpura de Henoch). o indirecta por toxinas bacterianas. la adhesión plaquetaria focal en el sitio de esfacel» endotelial. Cuando el daño está localizado en unas pocas células endoteliales. PLAQU ETAS . La lesión vascular difusa puede inducir tal consumo activo de plaquetas que provoque trombo-citopenia. especialmente en riñon o encéfalo. puede no dejar alteración residual detectable. por ejemplo. La obstrucción y ruptura venular también pueden ser el origen de púrpura asociada con proteínas anormales de alta viscosidad como se demuestra en el fondo de ojo de pacientes con macroglobulinemia o crioglobulinemia. la oclusión de pequeñas arterias produce infarto distal. vasculitis asociada con reacciones a medicamentos. por ejemplo. bacterias o ateroma. Por otra parte. como en las rickettsiasis. La ruptura mecánica verdadera de pequeñas vénulas por presión intraluminal aumentada. y alrededor de los tobillos por estar de pie durante tiempo prolongado. El cuadro clínico se caracteriza entonces por infarto hemorrágico. quizá no ocurra trombosis completa si el vaso es pequeño o la lesión grande. La ruptura endotelial grave de arteriolas puede lesionar los eritrocitos de paso lo suficiente para causar su fragmentación y destrucción. por ejemplo el síndrome de meningococemia de Waterhouse-Friderichsen y la desendotelización diseminada inducida por endotoxinas. con paroxismos de tos y vómito. Un proceso obstructivo similar que afecte las arteriolas puede explicar la púrpura encontrada en enfermos con émbolos de grasa.conjuntivo como seudoxantoma elástico. La púrpura infecciosa parece ser la consecuencia de lesión vascular. tumor. mordeduras de insectos. La llamada púrpura alérgica o anafilactoidea es una enfermedad grave de afección difusa de la microvasculatura. mientras que la oclusión venosa provoca hemorragia. ciertos alimentos.

requiere menos del 10% de las plaquetas normales en la circulación. Las plaquetas adherentes liberan difosfato de adenosina (ADP) y otros componentes. La membrana de la plaqueta y su capa vellosa de envoltura que contiene carbohidrato. incluyendo "nutrición del endotelio por algún constituyente plaque tari o o la incorporación real de plaquetas en la pared del vaso. como implica su nombre funcionalmente más apropiado de trombo-ctto. membrana basal y miofibrillas no colágenas sigue en un término de uno o dos segundos a cualquier solución de continuidad del endotelio (fig. (3) estabilización del tapón hemostático por la contribución de un fosfolípido al proceso de formación de fibrina. los iones de Calcio no son necesarios.11 Si no hay plaquetas en la circulación. la integridad de la microcirculación en órganos perfundidos se mantiene mejor si hay incluidas plaquetas en el líquido de perfusión. (2) paro inicial del sangrado por formación de tapón plaque tario. 6. la plaqueta representa una unidad hemostática completa. Como es de esperar. 6—4. los eritrocitos emigran en gran número a través de las paredes del vaso y entran al desagüe linfático o aparecen como petequias o púrpura en la piel o membranas mucosas. El crecimiento del tapón hemostático depende de la naturaleza autocontinua de la reacción de liberación de plaquetas. especialmente colágeno. Con sus propiedades de sello y pro-coagulantes. 14 y 15).16 El resultante ADP rápidamente transforma las plaquetas del ambiente de su forma discoide habitual a esferas espinosas reactivas que interactúan una con otra. ya que la adhesión tiene lugar en la presencia deEDTA (ácido etilendiaminotetraacético). así como con plaquetas ya adheridas.FUNCIÓN Y ESTRUCTURA Las plaquetas desempeñan una función crítica en la hemostasis que consiste en: (1) mantenimiento continuo de la integridad vascular.4 El mantenimiento de la integridad vascular normal. para formar una masa cohesiva agrandada de plaquetas estrechamente aglutinadas. también participa activamente en la adhesión. La fusión irreversible de la masa de plaqueta acumulada en un tapón hemostático implica la liberación inducida por trombina de componentes de la plaqueta. La adhesión de la plaqueta a estructuras del tejido conjuntivo subj endotelial. 13.17' 18 Este proceso dependiente de energía libera los contenidos almacenados de los granulos de la plaqueta . La configuración natural de la molécula de colágeno es esencial en esta reacción y se cree que está relacionada con la presencia de grupos epsilon amino libres.

Otros incluyen adenosina y sus análogos. mientras que la globulina. etc. trombina. 20 Este componente lipoproteico relacionado con la membrana. parecen ser esenciales.). por ejemplo polilisina. así como algunas fenotiacinas y agentes que bloquean tanto la glucólisis como la fosforilación oxidativa.. (4) iones de carga fuertemente positiva.pérdida por lo menos de los granulos de electrón densos. en la aglutinación. el calcio ionizado. fibrina polimerizada. globulina gamma aglutinada. La aglutinación inducida por todos estos agentes probablemente procede a través del mecanismo común de liberación por las plaquetas de ADP endógeno. estable al calor. tripsina. Las plaquetas aportan fosfolípido esencial al proceso de coagulación. etc.l s Un tapón hemostático permanentemente anclado requiere consolidación y estabilización adicionales proporcionadas por la formación de fibrina. pero no clara. no dializable. extractos de veneno de serpiente.. (5) el antibiótico ris-tocetina (actualmente no utilizado en la clínica debido a su asociación con trombocitopenia). se toma disponible a través de aglutinación o lesión de . (3) enzimas proteolíticas. complejos de antígeno-anticuerpo. (2) aminas biogénicas. de los cuales el más potente es la prostaglandina EI. La aglutinación es bloqueada por varios agentes farmacológicos. fijadores de sulfhidrilo. fenilbutazona. etc.15 Otros agentes capaces de causar aglutinación incluyen: (1) partículas como colágeno.. el fibrinógeno y un factor plasmático deficientemente caracterizado. Los componentes del plasma también parecen tener una función importante. etc. agentes antiinflamatorios no esteroides (aspirina. por ejemplo. incluyendo epinefrina y serotonina. lantano. el factor de Hageman (factor XII) y ciertos componentes no identificados también pueden participar.16 aunque se han descrito varios mecanismos iniciales diferentes. referido como factor plaquetario 3. compuestos de pirimido y pirimidina.

Conforme se encontraron nuevos pacientes. Los filamentos. COAGU LACION La coagulación de la sangre es un proceso de reacciones enzima-ticas que incluyen varias proteínas plasmáticas. culminando en la producción explosiva de trombina formadora de fibrina. a su vez. de forma de esponja. Los números se refieren a los factores no activados como existen en el plasma (excepto . Otros factores plaquetarios coagulantes identificados incluyen el factor V adsorbido (factor plaquetario 1). es decir.4 s FACTORES DE LA COAGULACIÓN Los primeros conceptos sobre la coagulación de la sangre visualizaron la interacción de cuatro factores.la plaqueta. una. la cual. en la presencia de calcio ionizado a la enzima proteolítica trombina.21'22 La envoltura de la superficie periférica media las reacciones de contacto de membrana de adhesión y aglutinación. La comprensión de la estructura fina de la plaqueta proporciona una base morfológica para la función de la plaqueta (fig. determinando si dos plasmas anormales se corregían o no el uno al otro. estabiliza y fija el trombo en desarrollo (fig. 6—6). La membrana plasmática que también contribuye la actividad procoagulante del fosfolípido forma un sistema de membrana abierta invaginada. que representa una superficie reactiva extendida en la cual los factores hemostáticos del plasma son selectivamente adsorbidos. Con el fin de evitar confusión de terminología. una cascada enzimática análoga a una cascada fotomultiplicadora. Estos factores habitualmente han sido descubiertos por estudios de pacientes con sangrado anormal debido a una deficiencia heredada de un factor específico de la coagulación.46 A doce factores se les ha asignado un número romano (cuadro 6—2).Jronibocinasa.derivada del tejido que activaba una proenzima circulante. un Comité Internacional ha establecido una nomenclatura de los factores de la coagulación de la sangre. característica de reacciones que incluyen el factor VIII y el factor V. 6—4). un catalizador de la acción de la trombina (factor plaquetario 2) y una actividad neutralizante de la heparina (factor plaquetario 4). la identidad o falta de identidad de su deficiencia de la coagulación con deficiencias previamente reconocidas fue establecida por experimentos mixtos in vitro. La formación de fibrina extiende. lípidos y iones que transforman la sangre circulante en un gel insoluble a través de la conversión de fíbrinógeno soluble en fibrina. Actúa como catalizador proporcionando una superficie apropiada para la formación de factor y complejo de la coagulación. transformaba el substrato circulante fíbrinógeno en fibrina poli-merizadjL En la investigación del mecanismo de la activación de la protrombina. se descubrieron un número de otros factores de la coagulación. la protrornbma. El proceso de coagulación es un sistema de amplificación biológica que permite que relativamente pocas moléculas de producto iniciador induzcan activación secuencial de una serie completa de proteínas precursoras circulantes (proenzimas) por proteólisis.

no se consumen durante la coagulación. no son consumidos durante la coagulación.el factor III). Con el fin de resaltar ciertas propiedades de los factores de la coagulación. las formas activadas están indicadas por la letra inferior "a" (los factores V y VIII no tienen una forma enzimáticamente activa). No dependen del vitamín K para su síntesis. IX y X) depende del vitamín K para su producción. pero su función exacta en la coagulación todavía no ha sido definida. intrínseco y extrínseco (fig. y no son absorbidos por el BaSO4. Estos factores también son adsorbidos por BaSO4. INTERACCIÓN DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN Las reacciones que llevan a la formación de fibrina pueden ser divididas en dos sistemas principales sobrepuestos. VIII y XIII. Todos los demás factores de la coagulación son indicios de componentes proteínicos de la sangre excepción hecha del fibrinógeno.5 a 3. Al mismo tiempo se asignó el factor VI. No son adsorbidos por el sulfato de bario o sales similares. La trombina interactúa con todos para mejorar la actividad de los factores V y VIII.0 mg/ml de plasma. . cada uno conteniendo miembros con propiedades similares. no son activados por la trombina y. Como los numerales fueron asignados en orden de descubrimiento. Como los factores V y VIII son susceptibles a degradación y desnaturalización. El grupo del fibrinógeno. activar el factor XIII y convertir el fibrinógeno en fibrina. (2) un estado identificable desde el punto de vista clínico. la capacidad de ser adsorbido y la inactivación. es útil clasificarlos en tres grupos. parece ser idéntico a la precalicreína.n bastante estables. Todas las formas activadas contienen un aminoácido serina central activo que es sensible a la inhibición por el diisopropilfosforofluoridato (DPF). habitualmente un trastorno de sangrado causado por una deficiencia de factor. Los criterios mínimos de identificación para los factores de la coagulación son: (1) datos confiables sobre la estabilidad. El grupo de la protrombina (factores II. está presente en el plasma pero no en el suero. Se encuentran estables y bien preservados en el plasma almacenado. So. El grupo de contacto (factores XI y XII) participa en la fase inicial de la activación intrínseca in vitro. Los factores III y IV no satisfacen estos criterios. excepción hecha de la protrombina. pero se demostró que era un producto intermedio y no un factor de la coagulación. el factor de "Fletcher". la cifra normal del cual en el plasma es de 2. es decir. 6—17). los factores I. Uno de éstos. VII. y (3) métodos de ensayo confiable. no tienen relación respecto a la secuencia de la reacción. se clasifican juntos porque su actividad es destruida durante el proceso de la coagulación. V. Estos factores tienden a aumentar durante la inflamación y con el embarazo o medicación anticonceptiva. sus actividades son reducidas en el plasma almacenado. y tienden a reunirse en la fracción del fibrinógeno durante los diversos procedimientos de precipitación. Se han descrito otros factores.

47 . El factor IX circula como una cadena polipeptídica sencilla con un peso molecular de 54.mientras que el sistema extrínseco representa una derivación de la vía habitual a través de la activación extrínseca por una mitad de lipoproteína liberada por células dañadas (tromboplastina hística.49 La activación implica el desdoblamiento de un enlace peptídico único para formar la configuración activada de dos cadenas polipeptídicas mantenidas juntas con enlaces de disulfuro. 6-18) quizá por exposición a una superficie "extraña" como el colágeno. se piensa que el proceso incluye la conversión del factor XI a su forma enzimática.48 El factor XIIa resultante parece funcionar como una amino-peptidasa de la arginina al activar el factor XI. ya que puede ser independientemente activada ya sea por la vía intrínseca o extrínseca. Coagulación intrínseca La coagulación comienza en el sistema intrínseco con la activación del factor XII (fig. XIa. manifestando por eso su sitio biológicamente activo a través de un cambio de configuración. el cual tiene un peso molecular aproximado de 80. La deficiencia hereditaria del factor IX.8 El factor X desempeña una función central en la coagulación.7 Se sugiere que el factor XII. La función precisa de factor XII in vivo no está clara ya que los individuos que carecen de este factor no tienen anomalía hemostática.Todos los factores requeridos para el sistema intrínseco están presentes en la sangre circulante.000. factor III). El factor IXa tiene una potente actividad coagulante que puede se inhibida por concentraciones bajas de heparina. .4 8 Como el producto de la reacción entre el factor XIIa y el factor XI tiene actividad enzimática capaz de activar el factor IX en una reacción dependiente de calcio.000 es adsorbido sobre una superficie activadora de cargas negativas espaciadas rígidamente.

bien puede haber un requerimiento absoluto del factor VIII para una modificación parecida a la trombina previa a su participación en la coagulación de la sangre normal.50 El factor VIII. está ligada al sexo. una glucoproteína con un peso molecular de aproximadamente 1.52 Los individuos con deficiencia hereditaria del factor VIII. carecen de una proteína funcional requerida para la activación intrínseca del factor . 6—18). denominada hemofilia A. quizá por la unión óptima del substrato del factor X para la proteólisis del factor IXa. es la segunda anomalía hereditaria de la coagulación más común. En realidad. y esta modificación aumenta considerablemente su actividad específica. El factor VIII también puede ser modificado por enzimas proteolíticas como la trombina.2 millones.también llamada hemofilia B.5 * El factor VIII sirve de pro teína reguladora en la conversión del factor X al Xa. mantenidas juntas por enlaces de disulfuro. En la siguiente serie de reacciones (fig. está compuesta por un número de subunidades similares o tal vez idénticas. El requerimiento de fosfolípido para esta reacción es suministrado in vivo por las plaquetas como material ligado a la membrana (factor plaquetario 3). los factores IXa y VIII forman un complejo que lleva a la activación del factor X.

por inferencia. una glucoproteína con una cadena polipeptídica sencilla y un peso molecular aproximado de 70.000. las dos cadenas son mantenidas juntas por enlaces de bisul-furo.5 3 La cadena pesada ahora contiene la secuencia del aminoterminal IsoleuceínaValina-Glicina-Glicina. La deficiencia del factor VIII es el trastorno de la coagulación hereditario más común e.000S7>58>59 es desdoblada en dos lugares por el factor Xa enzimático y el complejo para formar trombina (fig.000 y una cadena ligera con un peso molecular de 17. El factor Xa es una enzima proteolítica que desdobla enlaces peptídicos específicos en la protrombina para su conversión en trom-bina. La trombina. la cual es común a la porción aminoterminal de proteasas de la serina como la plasmina.000.6 * Los fenómenos moleculares que llevan a efecto la modificación por trombina de los factores V y VIII así como el mecanismo de aglutinación plaquetaria inducida por trombina todavía no se conocen. Consiste en una cadena pesada con un peso molecular de 38. Este último inhibidor se une a un residuo de serina específico en la cadena pesada de la molécula. en la presencia de factor V. La protrombina.X. calcio y fosfolípido. 6—19).57 La trombina hidroliza los enlaces específicos de arginilglicina en el fibrinógeno para eliminar fibrinopéptidos. que funciona como enzima. Se conoce la secuencia alrededor de esta serina activa y es idéntica a las que se encuentran en otras proteasas de serina. la cual es inhibida por concentraciones altas de diisopropilfos-forofluoridato (DPF). el factor Xa.55'56 En esta reacción se forma un complejo entre el factor Xa. actúa como una "protrombinasa".54 En la siguiente reacción.000. Esto da origen a un nuevo grupo aminoterminal en cadena pesada del factor Xa y reduce el peso molecular del precursor de 55.000 a 44. es transmitido como un defecto ligado al sexo. la tripsina y la quimotripsina A. El factor X es una glucoproteína con un peso molecular de aproximadamente 55.000. es probable que el mismo enlace en el factor X sea desdoblado durante la coagulación intrínseca por el complejo de los factores IXa y VIII. tiene dos cadenas polipeptídicas desiguales unidas por un puente de disulfuro. El factor Xa también manifiesta actividad de proteasa con substratos sintéticos. El factor V acelera bastante la actividad de esta proteína. El centro activo más grande que contiene la cadena B representa el extremo C terminal de la protrombina.000 es desdoblado del extremo del amiiroterminal de la cadena pesada durante la reacción de activación catalizada por veneno de víbora de Russell o tripsina. con un peso molecular aproximado de 39. Así. .60 La cadena A de la trombina contiene 49 aminoácidos y deriva de la porción central de la molécula de protrombina.5 3 Un péptido de activación con un peso molecular aproximado de 11. igual que la deficiencia del factor IX. convirtiendo la protrombina en trombina. tiene una extensa homología de secuencia con las proteasas pancreáticas. y el factor V de molécula grande que parece ser una proteína reguladora de enlace.

IX y VIII (fig. La participación relativa de cada uno puede depender de la cantidad de tromboplastina hística disponible. los factores II.62' 63 El factor VII tiene muchas semejanzas bioquímicas con las otras proenzimas de la coagulación. la cual aparentemente transforma el factor VII a una forma más activa en el sistema extrínseco^ Ambos sistemas son necesarios in vivo. XI. la coagulación intrínseca. El sistema intrínseco es evaluado por el tiempo de tromboplastina parcial activada en el cual están incluidos calcio. La formación de trombina procede "luego como se describió en el caso del sistema intrínseco. Los sistemas extrínseco e intrínseco son complementarios. El complejo resultante activa el factor X por pro-teólisis. IX y X. 6—17). ya que los pacientes con deficiencias de factor aislado en cualquier sistema sangran excesivamente. De manera inversa. acelerando. por lo tanto. El componente fosfolípido parece proporcionar una superficie de carga adecuada para la formación de complejo de la proteína hística con el factor VII y el Ca++. En la prueba para la función extrínseca (el tiempo de protrombina). El veneno de la víbora de Russell y la tripsina activan directamente el factor X. La coagulación extrínseca proporciona un mecanismo para la producción rápida de pequeñas cantidades de trombina.Coagulación extrínseca En el sistema extrínseco un factor derivado del tejido se combina con el factor VII y calcio ionizado8'62'63 para convertir al factor X en factor Xa directamente sin participación de los factores XII. se añaden al plasma tromboplastina hística y calcio. fosfolípido y activador de .Xa integridad funcional de las vías intrínseca contra la extrínseca puede ser evaluada por pruebas in vitro. con el factor VII proporcionando la actividad enzimática (como factor VIIa) y el factor hístico sirviendo de catalizador. . similar a la función del fosfolípido de la membrana plaquetaria en la coagulación intrínseca. la cual convierte los factores V y VIII en formas más reactivas. la lesión de tejido promueve la formación de factor XIIa. pasando por alto los requerimientos habituales del sistema extrínseco de factor hístico y factor VIL. El factor hístico está compuesto de residuos lípidos y proteicos.

Esta es un gel libre según lo demuestra su solubilidad (despolimerización) en urea 5 M o ácido monocloroacético al 1%.000.11 ± 0. el factor XIIIa cataliza la formación enlace peptídico entre la cadena y el grupo épsilon amino de la lisina un monómero de fibrina y el grupo y amida de la glutamina de un FIBRINOLISIS La fibrinólisis es un proceso funcional de eliminación de depósitos de fibrina insoluble indeseable por el desdoblamiento enzimático progresivo y gradual de fibrina a fragmentos solubles. vía intrínseca requiere tres a cuatro veces el tiempo anterior.02 mg/ml [2. 6—22).82'85 COMPONENTES FIBRINOLITICOS El plasminógeno es una proteína monomérica con un peso molecular de aproximadamente 85.000. una de las proteínas grandes en el plasma normal con un peso molecular de 330. es convertido en una transamidasa activa a causa de la eliminación proteolítica por la trombina de un pequeño péptido de la cadena pesada de esta molécula. mientras que la. la presencia de calcio ionizado. 6—20). desdoblando 3% de la molécula de fibrinógeno en dos pares de fibrinopéptidos A y B. una proteasa específica que digiere los polímeros de fibrina estabilizada. Sólo se requieren diez a quince segundos para la coagulación por el sistema extrínseco.superficie. que forma plasmina. Este sistema de plasminógeno-plasmina se acopla con el proceso de coagulación.64'6S La trombina hidroliza cuatro enlaces arginil-glicina específicos. Después de la eliminación de fibrinopéptido. El fibrinógeno.000 que circula en el plasma en una concentración de 0.4 unidades (actividad tromboplástica del . es formado en la presencia Fde factor estabilizante de la fibrina activada (XIIIa). Un polímero de fibrina insoluble. ^ Formación de fibrina El paso final en esta serie de reacciones es la conversión proteolí-tica de fibrinógeno en fibrina. de los extremos aminoterminales de las cadenas a y 0 respectivamente. resistente.66 Interesantemente.6' El fibrinopéptido A contiene 19 residuos de aminoácido y es liberado en las primeras etapas de la reacción. el plas-minógeno.67 I El factor XIII. es una gluco-proteína compuesta de tres pares de cadenas polipeptídicas a(A)2 0(B)2 72 (fig. los monómeros de fibrina resultantes son sujetos a polimerización espontánea por enlace de hidrógeno para formar una red de fibrina (fig. y la activación o inhibición anormales tienen importantes secuelas de enfermedad. se informó que el péptido B estimula la contracción vascular. El sistema implica la activación de activadores hísticos de una proenzima plasmática. Una vez que la trombina aparece. con un peso molecular de 350. el polipéptido B contiene 21 residuos de aminoácidos y es liberado en fases ulteriores en la reacción. 6— 21).6 ± 0. ambas vías se amplifican (fig.

lo que sugiere que la última puede ser una especie activa--is o metabólica del primero depurada por el riñon. . proporcionando.9 La activación por lesión hística transforma el precursor a un activador del plasminógeno enzimático del tipo de la serinproteasa. se utiliza a-caseína como substrato debido a su solubilidad y sensibilidad. El activador hístico y la urocinasa reaccionan en forma cruzada inmunitariamente. El plasminógeno se adhiere al fibrinógeno durante la precipitación y a la fibrina durante su depósito. En el plasma. Esta actividad triplica de la plasmina no es específica para la molécula de fibrina (o de fibrinógeno). casi en forma paralela a los cambios en la concentración de fibrinógeno. El activador funcional del plasminógeno probablemente es producido como un precursor soluble por el endotelio vascular y también quizá por granulos lisosómicos. hidroliza específicamente el plasminógeno para formar plasmina. consiste en una cadena polipeptídica sencilla (de peso molecular de 53. Su valor en el plasma aumenta con la inflamación y cae en pacientes con enfermedad hepática. Un activador urinario. ya que puede digerir gran parte de las proteínas y substratos sintéticos apropiados in vitro. La capacidad inhibitoria del plasma excede el potencial para formación de plasmina por lo menos diez veces. La plasmina es una endopeptidasa que hidroliza los enlaces ar-ginilo y lisilo. un puente entre la actividad fibrinolítica y la iniciación de la coagulación. por lo tanto. Su vida media biológica es alrededor de 40 horas con un recambio aproximado de 50 /zg/ml/día. Esta proteína probablemente es producida en el hígado. cifras bajas de actividad desencadenante se encuentran en gran parte de los tejidos del cuerpo. Puede haber otro pi oactivador en el plasma que sea activado por el factor XHa de la coagulación. Un inhibidor de la globulina «i de reacción lenta (probablemente idéntico a la antitripsina «j) también tiene esta función.000). la plasmina es inactivada inmediatamente por el inhibidor de la serinaproteasa funcional conocido como inhibidor de la macroglobulina a2 ° antiplasmina. De especial importancia hemostática es el potencial de la plasmina para degradar los factores de la coagulación V y VIII in vivo. la urocinasa.componente) ATC/ml]. En el análisis de laboratorio de la plasmina.

así como pequeños péptidos adicionales. una serinaproteasa compuesta de dos cadenas polipeptídicas unidas por un solo puente de disulfuro (fig.000 y 50.86 La plasmina digiere la fibrina y el fibrinógeno por hidrólisis peptídica de enlaces susceptibles arginilo y lisilo para producir fragmentos fibrinolíticos progresivamente más pequeños (fig. 6-26).000 y un fragmento más pequeño "D" de peso molecular de 90.000. los derivados intermedios son reducidos a fragmentos "D" y un fragmento "E" residual de peso molecular entre 30. un péptido de activación (peso molecular casi igual a 5. Tal inhibición "de formación de fibrina por fragmentos fibrinolíticos (designados como antitrombina VI) se . 6—27).000. cada molécula de substrato mono-mero parece dar origen a dos moléculas de fragmento D y una molécula de fragmento E más un número de péptidos de peso molecular pequeño.INTERACCIÓN DE LOS COMPONENTES FIBRINOLITICOS En la activación de plasminógeno de cadena sencilla por el activador hístico (o urocinasa). estos fragmentos también alteran la formación de tapón plaquetario. El gran fragmento es otra vez desdoblado. Estos productos de degradación son eliminados de la circulación por las células reticuloendoteliales con un tiempo medio de desaparición de aproximadamente nueve horas. En la etapa final de la reacción. Este último contiene la porción de unión de disulfuro de la molécula de fibrina (o fibrinógeno) original. Además. Los últimos fragmentos intermedios inhiben la formación de fibrina por bloqueo competitivo de la polimerización del monómero de fibrina. comprometiendo así la hemostasis al producir un trombo de fibrina frágil e incompleto. Por lo tanto. se forma un gran fragmento de peso molecular casi igual a 270. produciendo un fragmento intermedio "Y" de peso molecular de 155.000 (conocido como fragmento "X" cuando deriva del fibrinógeno) junto con péptidos de peso molecular pequeño.87 Al principio.un enlace específico arginilvalina es desdpblado para producir plasmina.000) es desdoblado en el extremo terminal N. y .

Los productos de destrucción fibrinolítica en el suero se miden más confiablemente por técnicas inmunoquímicas. En su lugar.refleja in vitro como una prolongación del tiempo de trombina a pesar de la presencia de fibrinógeno en concentración normal. la fibrinólisis funcional obviamente no está basada en la acción de plasmina circulante. donde será de utilidad la disolución controlada del coágulo. el activador del plasminógeno se difunde de su sitio de producción en la íntima. los cuales activan las proenzimas circulantes (plasminógeno y protrombina) por proteólisis limitada para formar serinproteasas (plasmina y trombina. En este esquema se puede explicar el potencial masivo de la fibrinólisis en la microcirculación por el alto cociente de la masa de fibrina/el endotelio. respectivamente).88 En el mecanismo propuesto. la plasmina se activa localmente en el interior del trombo. DISOLUCIÓN DEL TROMBO IN VIVO Debido a que la activación del sistema plasminógeno-plasmina es bloqueado de inmediato por los inhibidores del plasma. el plasminógeno se incorpora inicialmente en el interior del trombo en desarrollo mediante la absorción a la fibrina excluyendo en forma selectiva a los inhibidores de la proteasa del plasma de los depósitos de fibrina. La activación fibrinolítica se asemeja bastante al proceso de la coagulación. penetrando al trombo. de manera que el activador limitador de velocidad del plasminógeno permeabiliza al trombo en alta concentración. es inmediatamente anulada por un inhibidor. Ambas enzimas separan los enlaces peptídicos de las moléculas de fibrina y fibrinógeno y la actividad de la proteasa residual. donde convierte el plasminógeno a plasmina con la fibrinólisis consecuente del trombo formado previamente. Entonces. Como es de . Ambos sistemas incluyen la activación de precursores derivados del tejido ("extrínsecos") y del plasma ("intrínsecos"). La infusión terapéutica de activadores del plasminógeno (urocinasa o estreptocinasa) hace que aparezca plasmina en la sangre.

. Una alteración similar puede desarrollarse ocasionalmente cuando la activación del plasminógeno es masiva. factor VIII y otros componentes del plasma. en el proceso también degrada fibrinógeno (en fragmentos X. por ejemplo. secundaria a coagulación intravascular masiva.esperar. la plasmina circulante explica la eliminación del trombo por fibrinólisis funcional complementaria. Sin embargo. Y. D y E). factor V.

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