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ACTUALIZACIÓN

PUNTOS CLAVE

Prolactinomas: Concepto. El prolactinoma es el tumor hipofisario


más frecuente • Según su tamaño se dividen
clasificación, en microprolactinomas (menores de 10 mm)
y macroprolactinomas (mayores de 10 mm).

manifestaciones Clínica. La clínica hormonal se produce por


exceso de prolactina (otras circunstancias
clínicas, actitudes también pueden elevar esta hormona)
• Por su expansión intracraneal pueden

terapéuticas y otros producir sintomatología neurológica.

Diagnóstico. Tras la sospecha clínica se realizan


hiperpituitarismos determinaciones hormonales para valorar la
situación endocrinológica • Las pruebas de
imagen (RM) verifican la existencia de lesión tipo
P. Martín Rojas-Marcos, R. Boente Varela, N. García tumoral.
de la Torre Lobo y M.P. de Miguel Novoa
Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición. Tratamiento. Los análogos de la dopamina
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid. obtienen buena respuesta, reduciendo la
secreción hormonal e incluso el tamaño tumoral
• La cirugía transesfenoidal se hace necesaria en
los tumores de mayor tamaño.

Otros hiperpituitarismos. Los tumores secretores


de TSH son poco frecuentes, pudiendo ocasionar
Concepto clínica de hipertiroidismo además de
sintomatología neurológica. Responden a
agonistas dopaminérgicos y octeótride, pero
El prolactinoma (PRL), tumor secretor de prolactina, es el
suelen tratarse quirúrgicamente • Los adenomas
adenoma hipofisario más frecuente constituyendo el 40%-
productores de gonadotropinas y otros adenomas
45% de todos los adenomas hipofisarios, con una incidencia
no funcionantes son todavía menos frecuentes,
anual de 6 casos /100.000 habitantes y una relación hombre-
responden ocasionalmente a agonistas de
mujer 20:1. El PRL se encuentra en condiciones normales
dopamina y octeótride, pero su tratamiento de
bajo el control inhibitorio del hipotálamo mediante el neu-
elección es la cirugía (con radioterapia
rorreceptor dopamina y bajo el control estimulador de la
coadyuvante en ocasiones).
TRH y otras sustancias como péptido intestinal vasoactivo
(VIP), polipéptido activador de la adenilato ciclasa hipofisa-
ria y otros factores de la hipófisis posterior que todavía no se
han identificado. Esta hormona desempeña un papel impor-
tante en múltiples funciones reproductoras: es la hormona
esencial para la lactancia y es un regulador negativo de la se-
creción de FSH y LH. La prolactina tiene una secreción pul- más de 50 ng/ml. De la misma manera, la gran variedad de
sátil, por lo que su determinación puede ser difícil de inter- fármacos que pueden provocar un aumento de la prolactina
pretar, mucho más si se tiene en cuenta que un 10% de la no suelen hacerlo en cifras superiores a 100 ng/ml. Por tan-
población tiene hiperprolactinemia con o sin manifestacio- to cifras de la prolactina entre 100-200 ng/ml nos deben
nes clínicas. hacer pensar en un tumor, ya sea prolactinoma, u otro tipo
Existen muchas situaciones por las que puede aumentar de tumor selar o paraselar que comprima el tallo hipofisario.
la prolactina (tabla 1), y en un porcentaje de ellas nunca se Es importante tener en cuenta que el tamaño tumoral se
consigue llegar al diagnóstico; esta hiperprolactinemia idio- correlaciona con las cifras de prolactina, por lo que un tumor
pática, seguida en el tiempo, evoluciona en un 35% de los ca- de gran tamaño con cifras no muy elevadas de prolactina
sos a la normalidad, en un 15% aumentan sus niveles y en el nos debe hacer descartar otro origen no sólo lactotrofo. Esto
resto permanece estable. Entre las múltiples situaciones fi- es muy importante a la hora del planteamiento terapéutico
siológicas que elevan esta hormona, excepto el embarazo y ya que los PRL siempre son subsidiarios de tratamiento far-
la insuficiencia renal, no aumentan los niveles de prolactina macológico.

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PROLACTINOMAS: CLASIFICACIÓN, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, ACTITUDES TERAPÉUTICAS
Y OTROS HIPERPITUITARISMOS

TABLA 1
Causas de
Clasificación Provocan comúnmente cefalea, y con menos frecuencia
hiperprolactinemia crisis epilépticas –por inclusión en los lóbulos temporales–,
hidrocefalia o exoftalmos unilateral. Pueden producir paráli-
Los prolactinomas se clasifican en
Enfermedad hipofisaria sis de nervios craneales por invasión del seno cavernoso, aun-
Prolactinoma
función de su tamaño: microprolac-
que esto es más típico de la apoplejía hipofisaria. Esta enti-
Acromegalia tinomas (< 1 cm) constituyen la
dad se debe a infarto hemorrágico agudo del adenoma,
Síndrome de silla turca vacía mayoría de los tumores en muje-
manifestándose con cefalea grave, náuseas, vómitos y dismi-
Hipofisitis linfocítica res premenopáusicas, fundamen-
nución del nivel de conciencia; en estos casos se observa of-
Enfermedad de Cushing talmente porque es en este grupo
talmoplejía, anomalías visuales, pupilares y meningismo,
de edad cuando más clínica produ-
Enfermedad hipotalámica como signo de presencia de sangre en el líquido cefalorra-
cen (amenorrea, galactorrea, inferti-
Craneofaringioma quídeo (LCR). El síndrome puede evolucionar de forma gra-
lidad), y macroprolactinomas, que
Meningiomas dual a lo largo de 24-48 horas o producir muerte súbita, por
pueden oscilar desde tumores en
Disgerminomas lo que su diagnóstico es una urgencia neuroquirúrgica que
Adenoma hipofisario no torno a 1 cm, hasta aquellos de
precisa descompresión aguda de la hipófisis. La apoplejía hi-
secretor grandes dimensiones que pueden
pofisaria es más frecuente en adenomas somatotrofos o cor-
Sarcoidosis afectar a estructuras paraselares. Es-
Granuloma eosinófilo ticotrofos, y en ocasiones provoca una autohipofisectomía
tos tumores se diagnostican más en
Radioterapia que cura la acromegalia, el síndrome de Cushing o la hiper-
varones, donde la clínica no es tan
Vascular prolactinemia, pero presenta como secuela frecuente el hi-
evidente y parece que su histología
Sección del tallo popituitarismo, aun con determinaciones hormonales nor-
es más agresiva, y en mujeres meno-
males en los primeros momentos (salvo el cortisol que puede
Fármacos páusicas. La evolución de micro a
disminuir rápidamente). Otra manifestación poco frecuente
Fenotiazinas macroprolactina sin tratamiento se
de la compresión y destrucción tumoral es la rinorrea de
Haloperidol produce únicamente en un 7% de
LCR cuando el adenoma se extiende hacia planos inferiores
IMAO los casos y se ha visto que en muje-
ADTC
desde la silla turca.
res con microprolactinomas sin tra-
Reserpina tamiento que se quedaron embara-
Metildopa zadas, la tasa de remisión fue mayor
Metoclopramida Manifestaciones hormonales
que en las no embarazadas (35%
Amoxepina
frente a 14%).
Cocaína En cuanto a la clínica hormonal, hay que reseñar que varía
El PRL es el tumor más fre-
Verapamil según el tipo de paciente (tabla 2).
cuente asociado a MEN-1 (neo-
Opiáceos
plasia endocrina múltiple), y
Fluoxetina Mujeres premenopáusicas
también se han descrito PRL fa-
Inhibidor de proteasas Provoca hipogonadismo en forma de infertilidad y oligome-
miliares sin ninguna otra de las
Origen neurológico norrea o amenorrea. La hiperprolactinemia es la causa del
características propias de MEN.
Lesión de la pared costal 9% de amenorreas, 25% de las galactorreas y 70% de los ca-
Lesión de médula espinal sos de amenorrea-galactorrea. Por inhibición de GnRH se
inhibe la secreción de LH y FSH, hallando bajas concentra-
Estimulación mamaria
Clínica ciones de ambas en contraposi-
Otros
ción con estados de hipogonadis-
Ejercicio Los PRL, como todos los tumores TABLA 2
mo primario.
Sueño hipofisarios, pueden dar manifes- Clínica hormonal del
Estrés
Otra manifestación es la ga- prolactinoma
taciones de tipo compresivo y de-
Embarazo lactorrea, aunque no aparece en
rivadas del exceso hormonal. Mujeres premenopáusicas
Hipotiroidismo todos los casos, y muchos casos de
En función de los valores de
IRC galactorrea cursan con prolactina PRL
Cirrosis normal. Cuando es secundaria a PRL > 100 µg/l:
Manifestaciones por hiperprolactinemia su causa más hipogonadismo, galactorrea y
Idiopática compresión tumoral frecuente es bilateral; si contiene
amenorrea
IMAO: inhibidores de la PRL de 51-75 µg/l:
monoaminooxidasa; sangre o es una galactorrea unila- oligomenorrea
ADTC: antidepresivos tricíclicos;
En cuanto a la clínica compresiva,
IRC: insuficiencia renal crónica. teral hay que descartar un tumor PRL de 31-50 µg/l:
acortamiento de fase lútea,
el tamaño del tumor es el respon- de mama como etiología. El 50% infertilidad y ↓ de libido
sable de los síntomas. Los micro- de los pacientes con acromegalia Aumento masa corporal
prolactinomas (< 10 mm diámetro) pueden ya producir ma- tienen hiperprolactinemia, pero Osteopenia
nifestaciones de esta índole, incluso ser infiltrativos. Se ha incluso en ausencia de ésta, el Hombres
observado una incidencia doble de cefalea en pacientes con aumento de GH puede causar ga- Disminución de la libido
microprolactinomas que en pacientes control. lactorrea por ser un potente lactó- Impotencia
Los macroadenomas en general tienden a manifestarse geno. Se ha visto en pacientes con Infertilidad. Disminución de la
con afectación visual, siendo el síntoma más frecuente la tumores pituitarios y galactorrea, producción de esperma

pérdida de visión en forma de hemianopsia bitemporal o de- cifras de prolactina inferiores a Ginecomastia
Galactorrea (raramente)
fectos bitemporales superiores. 200 ng/ml, sugiriendo que tal vez

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

la compresión del tallo hipotálamo-hipofisario es la causa de síntomas derivados del exceso hormonal. La no corrección
estos cuadros. de la situación de hipogonadismo conduciría a osteoporosis
Se ha observado una disminución de densidad mineral y aumento de enfermedad coronaria en mujeres. La galac-
ósea en muñeca y columna de mujeres con hiperprolactine- torrea, en cambio, resulta tolerada por muchas pacientes, que
mia y amenorrea con respecto a aquellas que conservan mens- no demandan tratamiento alguno para aliviarla. Los tumores
truaciones normales. de tamaño importante capaces de afectar al quiasma óptico
requieren tratamiento quirúrgico urgente.
Mujeres postmenopáusicas El tratamiento médico con agonistas dopaminérgicos ha
La hiperprolactinemia no cambia su situación de hipogona- sido recomendado como de elección. Entre estos agentes se
dismo. La galactorrea es rara ya que estas mujeres son ya hi- encuentran:
poestrogénicas. En general se llega al diagnóstico por mani-
festaciones compresivas como cefalea o alteración de la Bromocriptina
visión. Alcaloide semisintético derivado de la ergotamina. Ha sido
usado durante aproximadamente dos décadas con esta indi-
Hombres cación. Reduce el tamaño del PRL, al reducir la dimensión
Es muy frecuente la clínica neurológica al tratarse de macro- celular. La bromocriptina actúa disminuyendo tanto la
prolactinomas. En cuanto a la clínica hormonal, se produce transcripción como la traducción y síntesis del péptido de
igualmente un hipogonadismo hipogonadotrópico (la pro- prolactina; por tanto, en los cortes histológicos se observa
lactina actúa de forma similar que en la mujer sobre hipotá- una reducción del aparato de Golgi y del retículo endo-
lamo e hipófisis). Aparecen cifras bajas de testosterona sin plasmático. Puede incluso ocurrir la necrosis del tumor. Se
elevación de LH. El exceso de prolactina inhibe directamen- necesita una administración mínima de dos veces al día para
te la función testicular. La disfunción sexual se manifiesta alcanzar el máximo efecto terapéutico. También los tumo-
como pérdida o disminución de la libido, impotencia, eyacu- res grandes con gran hiperprolactinemia responden a dosis
lación precoz o pérdida de la erección. La impotencia secun- de 2,5 mg tres veces al día. Restaura la menstruación en el
daria a hiperprolactinemia se corrige con la administración 80%-90% de las pacientes, mejora la función sexual, la ga-
de agonistas de dopamina y no tras la corrección del hipogo- lactorrea y desciende las cifras de prolactina. Las alteracio-
nadismo con la administración de testosterona. nes del campo visual mejoran en un 90% de pacientes. En
La infertilidad probablemente se halle en relación con general los tumores que han reducido su tamaño durante el
descensos de LH y tal vez de FSH, aunque estos casos su- tratamiento no experimentan crecimiento tras la retirada
pongan un bajo porcentaje de las consultas masculinas por del fármaco. Se han comunicado casos donde el fármaco ha
este motivo. La infertilidad a largo plazo puede cursar con reducido las cifras hormonales pese a que el tumor ha se-
oligospermia o azospermia. La galactorrea es menos fre- guido creciendo. Hay pacientes resistentes a los efectos de
cuente en varones que en mujeres (35% varones frente a la bromocriptina a altas dosis, lo que suele deberse a un
50% mujeres) porque el tejido mamario es menos sensible al descenso de la unión del fármaco a las membranas celula-
efecto de la prolactina sin un estímulo previo de estrógenos res. En ocasiones no se consiguen normalizar los niveles de
y progesterona. prolactina pese a observarse mejoría de la función sexual.
A largo plazo podrá observarse la pérdida de masa ósea En estos pacientes suele resultar difícil la normalización de
tanto en hombres como en mujeres, como resultado de la de- las cifras hormonales pese a dosis máximas o empleo de otro
ficiencia de esteroides inducida por la hiperprolactinemia. agonista.
También se observa caída de cabello y aumento de peso.
Cabergolina
Debido a su larga duración de acción, es suficiente con ad-
ministrarla 1-2 veces semanales. Esta propiedad se debe a
Tratamiento su mayor afinidad por los receptores D2 de las células lac-
totropas y a su tendencia a permanecer en el tejido pituita-
Fármacos agonistas de la dopamina (tabla 3) rio. La cabergolina normalizó los niveles de prolactina en

Los tumores lactotropos son los


que mejor se manejan farmacológi- TABLA 3
camente, pues existe una batería de Comparativa de agonistas dopaminérgicos
fármacos a los que son favorable- Agente Ventaja Desventaja Dosis típica
mente sensibles. La hiperprolacti- Bromocriptina Amplia experiencia de uso Gran frecuencia de disconfort 2,5 mg/día
nemia de otra etiología también gastrointestinal y sedación
debe ser tratada si produce hipogo- Cabergolina Gran eficacia. Baja frecuencia de Experiencia limitada durante el 0,5 mg/sem
efectos adversos. Ideal si resistencia embarazo
nadismo. Las razones para el trata- a bromocriptina
miento de estos tumores son elimi- Quinagolide Gran selectividad por hipófisis. Frecuente aparición de náuseas 0,075 mg/día
Indicada en resistencia a
nar los síntomas neurológicos que bromocriptina
se producen por compresión y aca- Pergolide Ocasionalmente beneficioso en Gran frecuencia de efectos 0,25 mg/día
bar con el hipogonadismo y otros casos de resistencia secundarios

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PROLACTINOMAS: CLASIFICACIÓN, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, ACTITUDES TERAPÉUTICAS
Y OTROS HIPERPITUITARISMOS

el 83% de las mujeres en monoterapia y en 52% que reci- Eficacia del tratamiento farmacológico
bían bromocriptina, siendo una alternativa por tanto en si- Se ha visto que la bromocriptina reduce la prolactina a cifras
tuaciones de resistencias a ésta. Se ha mostrado superior a normales en el 82% de las mujeres con hiperprolactinemia, y
la bromocriptina en el restablecimiento de los ciclos ovula- en el 71% de los pacientes con macroadenomas lactotrofos.
torios y fertilidad y resulta mejor tolerada que la bromo- Cabergolina, pergolide y quinagolide parecen tener efectos si-
criptina. milares a bromocriptina en reducción de cifras de prolactina y
tamaño tumoral, aunque cabergolina se ha mostrado superior
Pergolida a bromocriptina disminuyendo la concentración de prolactina.
Es un derivado ergotamínico aprobado por la Food and Pacientes que no responden a bromocriptina sí pueden hacer-
Drug Administration para el tratamiento de la enfermedad lo a estos otros agentes. El efecto de estos fármacos sobre el
de Parkinson, pero no para la hiperprolactinemia. Su ven- tamaño tumoral es más manifiesto en los macroadenomas.
taja sobre bromocriptina es que puede ser administrado una El efecto del tratamiento farmacológico se puede objeti-
vez al día (25 µg o 50 µg), y sobre cabergolina que cuesta var tras las primeras semanas de administración, con mejoría
mucho menos. Se han constatado regularizaciones mens- de la función visual y normalización de los niveles de prolac-
truales en el 76% de las mujeres a las que se administró, tina. La evidencia de reducción de masa es más variable, ya
aumentos de testosterona en hombres tratados, así como que los cambios en la RM se pueden observar entre la sexta
disminución del tamaño tumoral, junto con descenso de los semana y el sexto mes desde el inicio del tratamiento.
niveles de prolactina. Con su uso se ha descrito aparición Con la disminución de la masa tumoral y la normaliza-
de enfermedad cardíaca valvular con lesiones similares a las ción de las cifras de prolactina se suelen recuperar los défi-
descritas en tumores carcinoides e inducidas en el trata- cits hipofisarios adquiridos.
miento con ergotamina/fenfluramina, sin que se haya esta- Se produce reaparición de menstruaciones y fertilidad en
blecido bien la significación de tal asociación, pero limitan mujeres, así como aumento de testosterona, número de es-
su uso. permatozoides y recuperación de erección en varones. El hi-
potiroidismo o hipoadrenalismo de los macroadenomas sue-
Quinagolide le desaparecer.
Se trata de un agonista dopaminérgico no ergótico (CV205- Debe considerarse que el efecto de estos fármacos se ve
502). Se administra en dosis única diaria (0,09 mg). Tiene mermado por el uso de otros que producen incremento de
efectos favorables en cuanto a descenso de cifras hormona- dopamina tales como metoclopramida, domperidona, metil-
les, reaparición de menstruaciones, reducción de galactorrea. dopa, verapamilo, cimetidina, reserpina, neurolépticos.
También reduce el tamaño tumoral. Resulta efectivo en ca- Se ha descrito un nuevo fármaco, compuesto quimérico que
sos de resistencia a bromocriptina. Su efecto colateral más contiene elementos tanto de agonista de somatostatina como de
frecuente es la aparición de náuseas. agonista dopaminérgico, con una unión selectiva y potente a
SSTR2 y DAR2 y eficacia similar en supresión de GH y pro-
Efectos adversos de los agonistas dopaminérgicos lactina que los dos compuestos por separado. Se cree que el
Las náuseas ocurren en un 31%-50% de los pacientes, y mecanismo de acción es más complejo que la simple unión a
junto con la hipotensión postural son más frecuentes si la ambos receptores. Se presenta como una posible alternativa al
dosis inicial ha sido elevada. Pueden evitarse en muchos ca- tratamiento de PRL resistentes a la terapia dopaminérgica.
sos comenzando con dosis bajas, o administrándose con las
comidas o al irse a dormir. La dosis se incrementará gra-
dualmente. Pese a estas medidas, pueden aparecer náuseas, Tratamiento quirúrgico
que en mujeres tratan de evitarse con la administración in-
travaginal. La cirugía transesfenoidal para resección del adenoma suele
Se han comunicado manifestaciones clínicas de psicosis o tener éxito reduciendo cifras de prolactina a niveles norma-
exacerbación de psicosis precedentes (1,3% de los pacientes les. Realizada por un cirujano experto resulta un procedi-
en tratamiento con bromocriptina), por lo que una historia miento seguro, aunque tiene ciertas limitaciones: en ocasio-
psiquiátrica de este tipo debe hacer reflexionar acerca del nes no se puede extirpar todo el tejido del adenoma. La
mejor tratamiento. Si aparece un cuadro psicótico en pa- indicación es dudosa si el tumor tiene expansión extraselar
cientes donde el agonista es claramente el tratamiento de (sin compresión quiasmática) por las bajas tasas de éxito.
elección, puede optarse por una combinación juiciosa de De los pacientes con cifras de prolactina < 100 ng/ml un
agonista y neuroléptico que no sea un potente estimulador 88% consiguieron cifras normales tras la cirugía, mientras
de PRL como la olanzapina. El uso de estos fármacos en que tan sólo un 50% de los que tenían cifras superiores a
combinación puede aumentar la aparición de efectos secun- 100 ng/ml las alcanzaron. La tasa de éxitos es de 75% en ex-
darios tales como la hipotensión postural. tirpación de microadenomas y 26% en intervención de ma-
Otros efectos secundarios son depresión, vasoespasmo croprolactinomas. Estos datos evidencian que un diagnóstico
digital, constipado nasal, y más raramente disfunción hepáti- precoz favorece una mayor probabilidad de curación.
ca, arritmias cardíacas y licuorrea (en tratamientos de gran- El adenoma y la hiperprolactinemia pueden recurrir tras
des tumores que invaden el suelo de la silla turca). Cuando se la cirugía, considerándose como factor predictor de curación
administran grandes dosis pueden aparecer fibrosis retrope- persistente una concentración de prolactina sérica de 5 ng/ ml
ritoneal, derrame pleural y ganancia de peso. o menos en el primer día del postoperatorio.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

Por tanto, aunque la cirugía no es un tratamiento de pri- dar E2 y progestágenos. No se emplean agonistas dopami-
mera línea, debe considerarse en los siguientes casos: resisten- nérgicos por interferir con el efecto de los primeros.
cia o intolerancia a tratamiento médico óptimo, pacientes don- 3. Hipotiroidismo: la corrección del mismo es suficiente
de no se puede mantener tratamiento farmacológico a largo para eliminar la hiperprolactinemia.
plazo y tumores que producen compresión del quiasma óptico.

Manejo del prolactinoma


Radioterapia
en el embarazo
La radioterapia a altas dosis (4.500-4.600 Gy) consigue dis-
El embarazo supone un riesgo para la madre fundamental-
minuir el tamaño y secreción de los adenomas lactotropos,
mente en casos de macroprolactinoma dado que al suspen-
pero la reducción de los niveles de prolactina es muy lenta,
derse el tratamiento el incremento de tamaño tumoral pue-
puede permanecer elevada durante varios años tras el trata-
de provocar sintomatología neurológica, hecho menos
miento. Por esto su uso suele limitarse a la prevención de re-
probable en los microadenomas.
crecimiento de tumor residual en pacientes con grandes ma-
Por otro lado, los fármacos deben suspenderse para evitar
croadenomas tras cirugía. No debe usarse como tratamiento
riesgos fetales, ya que no se conocen con exactitud los efectos
primario de macro ni microadenomas.
negativos de bromocriptina en el embarazo avanzado (en el
Como efecto secundario podemos destacar el hipopitui-
primer mes no se ha visto que produzca grandes alteraciones)
tarismo (91% hipogonadotropo, 77% deficiencia ACTH,
ni el efecto de cabergolina ni pergolida en cualquier fase.
42% deficiencia TSH durante 5 años). La radioterapia este-
Por tanto es primordial el consejo prematuro a la mujer
reotáxica con acelerador lineal focaliza mayor radiación en el
si desea embarazo. Cuando se necesita un agonista dopami-
tumor, disminuyendo la dosis en el tejido adyacente. Toda-
nérgico para disminuir la prolactina y permitir la ovulación
vía no hay estudios de larga duración de tratamientos de pro-
se usará bromocriptina por no haberse demostrado teratogé-
lactinomas con gammaknife.
nica en el primer mes.
En caso de microadenoma la mujer debe saber que con el
embarazo no corre gran riesgo al suspender la medicación,
Estrógenos debido al pequeño tamaño del tumor. Se usará bromocripti-
na, que será suspendida tan pronto como se diagnostique el
Pueden considerarse como terapia única en mujeres con mi- embarazo. Durante la gestación se realizará seguimiento
croadenomas lactotropos que originan hiperprolactinemia e cada 2-3 meses para evaluar la aparición de cefalea o altera-
hipogonadismo, pero que no toleran o que no responden a ciones visuales. Dos meses tras el parto o cese de lactancia se
agonistas de la dopamina y no desean embarazo. También medirá el PRL y si se confirman valores similares al pre-em-
son una alternativa razonable en mujeres con hiperprolacti- barazo se reemprenderá el tratamiento farmacológico. El
nemia y amenorrea debidas a antipsicóticos. Deben medirse microadenoma no contraindica la lactancia, si bien deberá
los niveles de prolactina periódicamente ya que el tratamien- instaurarse el agonista tras este período.
to con E2 (estradiol) puede incrementar el riesgo de creci- La mujer con macroadenoma debe conocer que tiene
miento tumoral. No deben de usarse como único tratamien- riesgo de aumento de tamaño tumoral durante la gestación y
to en macroadenomas. aparición de sintomatología neurológica. Si el tumor no ele-
Estrógenos y progestágenos pueden administrarse sepa- va el quiasma, un tratamiento farmacológico previo puede
radamente (como en el tratamiento del hipogonadismo de reducir el tamaño como para asumir el embarazo. Se harán
cualquier etiología) o en forma de contraceptivos orales. revisiones de forma similar a los microadenomas. Si se per-
cibe un cambio en la visión debe consultarse con un neuro-
oftalmólogo y valorar la realización de resonancia magnética
Terapia génica (RM). Si se confirma el crecimiento tumoral y compromiso
neurológico se reinstaurará el tratamiento con bromocripti-
La terapia génica se perfila como tratamiento del futuro. Se na, que generalmente revierte los síntomas. Si esto no ocu-
está investigando el uso de vectores para transmisión de ge- rriese podría recurrirse a la cirugía en el segundo trimestre
nes (adenovirus con el gen de la tirosina-hidroxilasa). En ra- del embarazo en caso de que la visión resultase gravemente
tas, la transfección de los genes defectuosos consigue res- comprometida. La cirugía para síntomas visuales persistentes
tringir el crecimiento y secreción de PRL. en el tercer trimestre debería retrasarse hasta el parto. Cuan-
do el adenoma es realmente grande o eleva el quiasma debe
recomendarse postponer el embarazo hasta que el adenoma
Tratamiento de la hiperprolactinemia se haya tratado quirúrgicamente. Si el tumor no responde a
debida a otras causas fármacos debe desaconsejarse el embarazo ya que no habría
opción terapéutica en caso de crecimiento tumoral. En caso
1. Enfermedad hipotalámica: resección de la masa causante. de que tras el parto no existan síntomas podría iniciarse la
2. Uso de fármacos: los antipsicóticos no pueden ser re- lactancia, pero si apareciesen síntomas tras el parto o duran-
tirados, por lo que el tratamiento en estos casos consiste en te la lactancia se reinstauraría el tratamiento farmacológico.

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PROLACTINOMAS: CLASIFICACIÓN, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, ACTITUDES TERAPÉUTICAS
Y OTROS HIPERPITUITARISMOS

Datos útiles en el manejo del prolactinoma en el embarazo: neo, constituyen el 20% de los adenomas hipofisarios y son
1. No existe evidencia de mayor teratogenicidad asociado aquellos tumores secretores de FSH/LH y/o sus subunida-
al uso de bromocriptina durante el primer mes de embarazo. des αβ y los realmente no secretores.
2. No hay evidencia de que el uso de agonistas dopami-
nérgicos incremente el riesgo de aborto.
3. Si es un microprolactinoma, puede discontinuarse el Tumor secretor de TSH
tratamiento con agonista dado que el riesgo de expansión tu-
moral es bajo. Representan menos del 3% de los adenomas hipofisarios. La
4. Si es un macroprolactinoma podrá usarse bromocrip- incidencia es igual en varones que en mujeres, a diferencia de
tina durante la gestación para evitar expansión tumoral. la enfermedad tiroidea autoinmune que es más frecuente en
5. Todas las mujeres deben ser evaluadas cada 2-3 meses mujeres.
durante el embarazo. Estos tumores secretan hormona tirotropa (TSH) de ma-
6. En mujeres con macroadenoma o con síntomas visua- nera autónoma, por tanto la TSH no aumenta en respuesta a
les deberá realizarse estudio del campo visual. TRH, ni disminuye con la administración de T4 exógena. En
7. Si a pesar del tratamiento farmacológico persisten de- un 25% estos tumores presentan secreción conjunta de otras
fectos del campo visual, deberá plantearse la descompresión hormonas hipofisarias (10% GH, 10% prolactina) y hay que
o cirugía hipofisaria. tener en cuenta que en ocasiones la hiperprolactinemia es se-
cundaria a la compresión que la masa tumoral hace en el tallo.
Seguimiento
Clínica
Se ha visto que la discontinuación del tratamiento con bromo- La mayoría de los pacientes presentan clínica de hipertiroidis-
criptina ha llevado a recurrencia de hiperprolactinemia y recre- mo (constituyen < 1% de los casos de hipertiroidismo), lo que
cimiento tumoral si la duración del mismo había sido inferior a hace que el diagnóstico sea difícil; en un 95% de los casos pre-
dos años. La recurrencia suele verse pasados varios meses. Pas- sentan un bocio difuso por lo que muchos de los pacientes han
sos et al describen la ausencia de recaída en 6,6% a 37,5% de los recibido yodo radiactivo. El tiempo desde el inicio de los sín-
pacientes tras la retirada del fármaco, también tras el embarazo tomas hasta el diagnóstico varía entre 1 y 27 años.
y lactancia de mujeres tratadas con agonistas dopaminérgicos. La presencia de alteraciones visuales cefalea con o sin ga-
Se ha sugerido que la menopausia es un factor que aumenta la lactorrea (presente en el 40% de los casos) debe hacer sospe-
probabilidad de mantener la normoprolactinemia tras la retira- char patología hipofisaria.
da del fármaco. Otros estudios no han encontrado diferencias
significativas en cuanto a edad, sexo, dosis inicial de agonista o Diagnóstico
duración de tratamiento entre pacientes que mantienen normo- La característica bioquímica de este tumor es la presencia de
prolactinemia y aquellos donde se produce recurrencia. una TSH normal o alta, en presencia de niveles anormal-
En general, se recomienda disminución de la dosis de mente altos de T4 para esa TSH. Hay que tener en cuenta
fármaco tras 2-3 años de normoprolactinemia. Si tras un año que la actividad biológica de la TSH en estos tumores varía,
de dosis reducida la prolactina permanece constante podría por tanto una TSH normal puede dar importante clínica de
suspenderse. A partir de ese momento deberán monitorizar- hipertiroidismo.
se periódicamente tanto los niveles de prolactina (mensual- Aproximadamente en un 85% de los adenomas produc-
mente los primeros 3 meses y cada 6 meses posteriormente) tores de TSH tienen elevación de la α subunidad de las hor-
como los síntomas clínicos. monas glucoproteicas, por lo que hay un aumento de la rela-
Un reciente estudio observacional prospectivo de retira- ción α/TSH (X = 3,2).
da del tratamiento con cabergolina resalta que la disconti- La RM hipofisaria es la técnica más sensible para el diag-
nuación del fármaco resultó segura en pacientes con niveles nóstico del adenoma.
normalizados de prolactina y sin evidencia de tumor. Se ob- El principal problema diagnóstico que se presenta en es-
servó recurrencia de hiperprolactinemia en 24% de los pa- tos pacientes es el diagnóstico diferencial con la resistencia a
cientes cuyo origen no era tumoral, 31% de microprolacti- la hormona tiroidea incluso en presencia de lesión hipofisa-
nomas y 36% de macroprolactinomas, con un 22% de ria en la RM, ya que en un 10% de la población se puede de-
disfunción gonadal en mujeres y 39% en hombres. La recu- tectar un incidentaloma hipofisario. Los pacientes con resis-
rrencia resultó significativamente mayor en pacientes con re- tencia periférica a la hormona tiroidea tienen un defecto en
manentes de tumor visibles en RM y macroadenomas. En el gen del receptor β de la T4, por lo que los tejidos tienen
general se aconseja la revisión periódica de los pacientes para respuesta variable a la T4 y algunos pacientes tienen clínica
evaluar posibles recrecimientos a largo plazo, en los casos en de hipertiroidismo. Por tanto, para establecer el diagnóstico
los que se decida la retirada de la medicación. diferencial hay que tener en cuenta que:
1. Los pacientes con tumor productor de TSH tienen
Otros hiperpituitarismos aumento de la SHBG mientras que permanece normal en
aquellos con resistencia a la hormona tiroidea. Esto se pro-
Lo constituyen el tumor secretor de TSH y los denominados duce por el aumento en la producción hepática de SHBG en
adenomas no funcionantes, que son un grupo muy heterogé- el hipertiroidismo.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

2. La subunidad α es normal en la resistencia a la hormo- tumores hipofisarios más frecuentes diagnosticados a mayo-
na tiroidea y elevada en los adenomas productores de TSH. res de 65 años. Existe otro pequeño grupo que corresponden
3. En un 90% de los pacientes con resistencia a la hor- al 5%-10% de todos los adenomas, que no secretan ningún
mona tiroidea suelen disminuir los niveles de TSH en res- tipo de hormona y en los cuales no se puede demostrar me-
puesta a T3, frente a un 15%-25% que lo disminuyen en el diante inmunohistoquímica que el adenoma sea secretor; és-
tumor productor de TSH. tos únicamente producen efecto masa y por tanto la clínica
Existen otras dos situaciones donde pueden aparecer neurológica de compresión. El manejo de estos tumores es si-
problemas diagnósticos con el tumor productor de TSH: milar a los adenomas secretores de gonadotropinas.
1. Enfermedades que provoquen aumento de proteínas
transportadoras y por tanto existan niveles T4 libre anor- Clínica
malmente altos con TSH normal, la hipertiroxinemia disal- Normalmente se llega al diagnóstico cuando son suficiente-
buminémica familiar donde hay una afinidad aumentada a la mente grandes para causar síntomas neurológicos como alte-
T4 y existen Ac anti T4, estos pacientes suelen estar eutiroi- raciones visuales (hemianopsia bitemporal) por compresión
deos y las hormonas suelen estar normales cuando se miden del quiasma, cefaleas, diplopía o rinorrea.
por métodos apropiados. Respecto a la clínica por hipersecreción de gonadotropi-
2. Otra situación es cuando existe un hipotiroidismo de nas, suele ser escasa, y únicamente cuando se pregunta por
larga evolución que puede producir hiperplasia de las células síntomas específicos los pacientes reconocen tenerlos. Es im-
tirotropas causando un agrandamiento de la hipófisis, estos portante para el diagnóstico descartar la presencia de altera-
pacientes suelen tener clínica de hipotiroidismo con THS ciones en otros ejes hipofisarios.
alta y T4 y T3 disminuida. Cuando se inicia tratamiento sus- En la mujer premenopáusica puede aparecer una hiperesti-
titutivo la hipófisis suele disminuir de tamaño. mulación ovárica con amenorrea y oligomenorrea y en niñas
prepuberales pueden sufrir un desarrollo mamario y sangrado
Tratamiento vaginal precoz. Por ecografía vaginal se pueden observar múl-
La cirugía por vía transesfenoidal suele ser la primera op- tiples quistes ováricos y un engrosamiento del endometrio; un
ción terapéutica. De los pacientes que se operan sólo un ter- estradiol mayor de 500 pg/ml debe aumentar la sospecha y des-
cio se cura, un tercio mejora y un tercio no varía; estos re- cartar síndrome de ovario poliquístico. Una de las alteraciones
sultados se deben en parte a que la mayoría en el momento más frecuentes es la disminución de LH, lo que lleva a una se-
del diagnóstico son macroadenomas. Este resultado puede creción inadecuada de testosterona que produce una disminu-
mejorar con radioterapia estereotáxica fraccionada postope- ción de la libido en el hombre y amenorrea en la mujer.
ratoria. Por tanto el tratamiento médico normalmente es ne-
cesario, y para ello existen dos familias farmacológicas: Diagnóstico
Normalmente se llega al diagnóstico cuando el paciente co-
Agonistas dopaminérgicos. Bromocriptina (10-20 mg/día mienza con síntomas visuales y otros síntomas neurológicos,
por vía oral) o en su defecto, si no se tolera: cabergolide y es al realizar la prueba de imagen cuando se visualiza el ade-
(0,25-0,5 mg dos veces a la semana por vía oral). Este trata- noma. De los pocos pacientes que tienen clínica hormonal
miento es más eficaz en aquellos pacientes que presentan hi- encontramos distintos patrones que pueden hacer sospechar
perprolactinemia de manera concomitante. estos tumores: en el varón un aumento de la FSH junto con
la presencia de lesión hipofisaria debe hacer sospechar lesión
Octreótide. Es eficaz en casi la totalidad de los pacientes. productora de gonadotropinas que se puede ver reforzado si
Parece que las nuevas pautas de tratamiento recomiendan también tiene aumento de la subunidad α, respuesta aumen-
usar octreótide tanto después de la cirugía si no ha sido cu- tada de la FSH, LH o la subunidad β de LH tras TRH. Un
rativa como en grandes tumores entre 6-9 meses antes de la aumento de LH con testosterona sin aumento de FSH nos
cirugía, ya que se normalizan los valores hormonales en un puede hacer sospechar de un adenoma secretor, al igual que
alto porcentaje al cabo de un año. una elevación de LH acompañada de una testosterona en sue-
En ningún caso está indicada la terapia antitiroidea ya ro normal nos debe hacer sospechar de un aumento de la su-
que al disminuir la hormona aumentaría la TSH y aumen- bunidad α y por tanto en un tumor secretor. En la mujer es
taría el tamaño tumoral. La evolución suele ser buena aun- mucho más difícil encontrar patrones hormonales que no
que se ha publicado un caso de muerte como consecuencia puedan ser compatibles con la normalidad: aumento de la
de metástasis por este tumor. FSH sin aumento de la LH, aumento de la subunidad α sin
aumento o aumento no proporcional de FSH y LH o au-
mento muy marcado del estradiol, sin supresión de la FSH.
Adenoma productor de gonadotropinas
y otros adenomas no funcionantes Tratamiento

Los adenomas productores de gonadotropinas constituyen el Cirugía. El tratamiento de elección para estos tipos de tu-
15% de todos los adenomas hipofisarios y secretan FSH, LH mores es la cirugía, que reduce el tamaño en un 90% y me-
y/o subunidades α o β; únicamente el 35% de estos tumores jora la visión en un 70%. Dentro del manejo preoperatorio
secretan suficientes gonadotropinas para aumentar sus niveles es importante tanto verificar la integridad del resto de los
séricos. Por ello, son los macroadenomas más frecuentes y los ejes hipofisarios, como identificar un marcador que poste-

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PROLACTINOMAS: CLASIFICACIÓN, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, ACTITUDES TERAPÉUTICAS
Y OTROS HIPERPITUITARISMOS

riormente permitirá monitorizar la evolución del tumor. A Bibliografía recomendada


las 6 semanas de la cirugía se debe valorar si existe o no tu-
mor residual; en tal caso valorar otros tratamientos.
• Importante •• Muy importante
Radioterapia. Se suele utilizar como tratamiento coadyu- ✔ Metaanálisis
vante tras la cirugía y, en algunas ocasiones, como primera ✔ Ensayo clínico controlado
opción terapéutica si el tumor es lo suficientemente grande
como para amenazar el quiasma óptico pero no lo suficiente
✔ Epidemiología
para provocar alteraciones visuales. A diferencia de la radio- ✔ Beban JS, Webster J, Burke CW, Scanlon MF. Dopamine agonists and
pituitary tumor shrinkage. Endocr Rev 1992;13:220-40.
terapia convencional que suele provocar muchos efectos se-
cundarios de manera muy prolongada en el tiempo, con la
✔ Cheryl A, Pickett MD. Diagnosis and management of pituitary tumors:
recent advances. Primary Care clinics in Office practice, 2003;30(4):
RTE se pueden administrar grandes dosis con menor afecta- ✔ Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P, Di Somma C, Pivonello R, Lom-
bardi G. Withdrawal of long term Cabergoline therapy for tumoral and
ción del parénquima normal. nontumoral hyperprolactinemia. NEJM 2003;349:2023-33.
✔ Kleinberg DL. Pharmacologic therapies and surgical options in the tre-
atment of hyperprolactinemia. Endocrinologist 1997;45:436-7.
Tratamiento farmacológico. Se ha demostrado que tanto ✔ Ren SG, Kim S, Taylor J, Dong J, Moreau JP, Culler MD, et al. Sup-
pression of rat and human growth hormone and prolactine secretion by a
los agonistas dopaminérgicos como el octreótide, aunque
novel somatostatin/dopaminergic chimeric ligand. J Clin Endocrinol
pueden disminuir la secreción tumoral e incluso en alguna Metab 2003;88(11):5414-21.
ocasión mejorar la afectación visual, no logran disminuir el ✔ Schlechte J, Dolan K, Sherman B, Chapler F, Luciano A. The natural
history of untreated hyperprolactinemia: a prospective analysis. J Clin
tamaño del adenoma. De igual manera el uso de los agonis- Endocrinol Metab 1989;48:67-71.
tas GhRh no producen cambios en estos adenomas. ✔ Serri O, Chik CL, Ehud Ur, Shereen Ezzat. Diagnosis and management
of hyperprolactinemia. CMAJ 2003;169(6):575-81.
Son los antagonistas GnRh el tratamiento más efectivo
para suprimir FSH, pero no disminuyen el tamaño.
✔ Williams textbook of endocrinology. Larsen, Kronenberg, Melmed, Po-
lonsky. Ed. Saunders, 10th ed. EE.UU. 2002;p.200-12.
De todas maneras, los adenomas que sean asintomáticos, en ✔ Wolfsberger S, Czech T, Vierhapper H, Benavente R, Knosp E. Micro-
prolactinomas in males treated by transesphenoidal surgery. Acta Neuro-
pacientes con mala situación basal, o añosos, pueden ser vigila- chir (Wien) 2003;145(11):935-40.
dos, tratando sus déficits hormonales si los presenta y contro- ✔ Xu ZQ, Su CB, Chen SS, Ren ZY, Di X, Ma WB. Gene therapy of rat
prolactinomas mediated by adenoviral vectors with rat tyrosine hidroxila-
lando la evolución del mismo con pruebas de imagen seriadas. se gene. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuang Xue Bao 2003;25(2):185-9.

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