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Sindrome chidiac higashi

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ARTICLE IN PRESS

Med Clin (Barc). ]]]];](]):]]]–]]]

www.elsevier.es/medicinaclinica

´ Diagnostico y tratamiento

´ Sındrome de Chediak-Higashi
Chediak-Higashi syndrome
´ ´ ´ ˜ Francisco Jose Ortuno a,Ã, Jose Luis Fuster b y Andres Jerez a
a b

´ ´ ´ ˜ Servicio de Hematologıa y Oncologıa Medica, Hospital Universitario JM Morales Meseguer, Murcia, Espana ´a, ˜ Servicio de Pediatrı Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Espana

´ I N F O R M A C I O N D E L A R T´C U L O I

´ Historia del artıculo: Recibido el 19 de octubre de 2009 Aceptado el 5 de noviembre de 2009

´ Introduccion ´ ´ ´ En 1943, el pediatra cubano Antonio Beguez Cesar1 describio ´ con notable acierto un conjunto de manifestaciones clınicas y ´ ´ ´ biologicas que una decada despues se englobaron en el denomi´ ´ nado sındrome de Chediak Higashi (SCH) en honor a Moises Chediak y Ototaka Higashi2. El SCH es una enfermedad auto´ somica recesiva caracterizada por un grado variable de albinismo ´ ´ oculocutaneo, hemorragia anomala, infecciones recurrentes con´ secuencia de un estado inmunodeficiente y, en los estadios mas ´ ´ evolucionados, afectacion neurologica. Es una entidad rara, con ´ ˜ menos de 500 casos descritos en los ultimos 20 anos3–8. En la actualidad, se acepta la existencia de 3 presentaciones ´ ´ clınicas. La forma mas frecuente y grave es la denominada infantil, que supone aproximadamente un 85% de los casos y que cursa con ´ ´ un espectro florido de sıntomas y signos oculocutaneos, cuadros ´ ´ ´ infecciosos y clınica de diatesis; en su evolucion natural, suele ´ desembocar en la mayorıa de los pacientes en una fase del SCH ´ ´ acelerada (SCHA) que se caracteriza por infiltracion linfohistiocıtica que es de curso muy intensivo. Se ha descrito una forma ´ ´ adolescente que cursa con clınica de hipopigmentacion, infecciones recurrentes, pero no graves, y un discreto retraso en el desarrollo; estos pacientes no presentan fase SCHA. Finalmente, la ´ ´ forma adulta cursa con clınica neurologica de gravedad variable y, ´ excepcionalmente, con clınica infecciosa5.

Patogenia ´ ´ El gen causante del SCH se caracterizo en 1996, se denomino gen LYST o CHS1 y se localiza en 1q42.1–42.29. Se ha postulado que su
à Autor para correspondencia.

´ ´ ´ ´ mutacion provoca anomalıas del trafico de proteınas desde y entre ´ ´ las organelas, lo que altera la normal regulacion de la morfologıa, ´ ´ ˜o taman y localizacion de estas. La proteına que origina este gen, ´ denominada CHS, se localiza en el citoplasma de celulas de diversos tejidos y parece tener un papel relevante en los estadios finales de la ´ biogenesis de lisosomas y organelas tipo lisosoma, particularmente ´ ´ el impedir la incorporacion inadecuada de proteınas a la membrana ´ ´ ´ lisosomica, aunque el mecanismo ultimo de su funcion no se ha ´ ´ ´ determinado aun10,11. Ademas, su alteracion provoca que las ´ membranas tengan menor capacidad de reparacion, ya que este es ´ un proceso en el que los microlisosomas perifericos se fusionan con ´ la membrana y que, en estos pacientes, esta limitado por sus ´ ´ anomalıas de movilidad y de fusion2,4,7. ´ ´ La afectacion en la sıntesis o el mantenimiento de organelas de ´ ´ ´ almacenamiento y secrecion tiene su repercusion en diversas lıneas celulares y afecta, entre otros, a lisosomas de leucocitos y ´ ´ ´ fibroblastos, granulos densos de las plaquetas, granulos azurofilos ´ ´ de los neutrofilos y melanosomas de los melanocitos; tambien ´ ´ pueden verse granulos gigantes en hepatocitos, esplenocitos, celulas ´ ´ de Schwann y celulas pancreaticas y renales. En lo que respecta a la ´ hematopoyesis mieloide, en los estadios mas inmaduros de esta ´ ´ ´ ´ lınea celular, los granulos azurofilos se fusionan entre sı y con ´ ´ componentes de la membrana citoplasmatica y forman megagra´ nulos que tienen un contenido disminuido de enzimas hidrolıticas. ´ En estadios intermedios se forman granulos secundarios normales; ´ de esta manera, en los polimorfonucleares neutrofilos coexisten ´ ambas poblaciones de granulos. Como resultado de lo anterior, ´ ´ ´ existe agregacion espontanea de moleculas de superficie que ´ ´ produce activacion celular, un consumo elevado de oxıgeno y, finalmente, conduce a apoptosis, esta es la causa de la neutropenia que se observa en estos pacientes4,7,12. Por otra parte, existe un ambiente propicio a las infecciones ´ piogenas debido tanto a la neutropenia como a otras alteraciones en ´ ´nulos la serie mieloide neutrofila como: a) incapacidad de los megagra

´ ˜ Correo electronico: fortunog@aehh.org (F.J. Ortuno). ˜ 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.medcli.2009.11.021

´ ´ ´ ˜ Como citar este artıculo: Ortuno FJ, et al. Sındrome de Chediak-Higashi. Med Clin (Barc). 2009. doi:10.1016/j.medcli.2009.11.021

7. y ´ conduce. por tanto. si ´ bien estudios histologicos y moleculares han evidenciado que se ´ trata de un proceso reactivo. pasa a ser ´ la enfermedad la dia grave en la fase del SCHA2. los pacientes presentan ´ poliadenopatıas. Figura 1. mientras que las ce ´cticamente desprovistas de pigmento. En el iris.2009. Por otra parte. por ´ ´ tanto.8. al fallecimiento2.021 . Por otra parte. ´ Clınica ´ En el SCH. hemorragia mucosa ´ ´ ´ y epistaxis.5. y c) reduccion o ´ alteracion en el tiempo de la capacidad microbicida. ´ ´ Desde estadios tempranos. tambien puede observarse un cuadro hemofagocıtico reactivo21. Los linfocitos tambie ´s. la ´ coroides y el epitelio ciliar existe una hipopigmentacion de grado ´lulas epiteliales de la retina esta ´n variable.11. aunque ´ ´ su manifestacion en la piel es heterogenea.17. ]]]].4. y d) en ´ estudios ultraestructurales se aprecie descenso en el numero de ´nulos densos con gra ´nulos a conservados6. Su aparicion ´ puede ocurrir en cualquier momento despues del nacimiento y se ´ ´ caracteriza por proliferacion linfohistiocıtica que remeda un ´ ´ ´ linfoma y que afecta a multiples organos (el hıgado. Por el contrario. si bien se observa infiltra´ cion por linfocitos bien diferenciados. En las fases iniciales de gra ´tesis suele ser mınima o moderada. y fotofobia y nistagmo rotatorio u horizontal secundarios a la ´ hipopigmentacion2.18.801 ´ ´ aminoacidos con varias repeticiones de helices a-ARM/HEAT en el ´ extremo amino terminal que podrıan mediar interacciones de membrana. sinusitis. el ´ tiempo de hemorragia esta prolongado como consecuencia de la ´ ´ ´ alteracion de la agregacion plaquetaria derivada de la disminucion de ´nulos densos2. Los pacientes con SCH tienen alteraciones moderadas de la hemostasia que cursan con frecuentes equimosis. Streptococcus pyogenes y ´ ´ Pneumococcus species. Los ´ ´ germenes mas frecuentemente implicados son Staphylococcus aureus ´ (el de mayor incidencia) y b hemolıtico. la tonalidad puede ir de ´ ´ un blanco lechoso a un tono grisaceo. las infecciones piogenas de repeticion ´ ´ ´ constituyen la manifestacion mas frecuente del SCH. ´ Se ha indicado que la naturaleza y la localizacion de las ´ mutaciones del gen LYST repercutirıan en la estructura y. Ademas. afectan mas frecuentemente a la piel y al tracto respiratorio y con alguna menor frecuencia a las mucosas y al tracto digestivo. b) reducida ´ capacidad de adhesion a superficies endoteliales y de quemotaxis ´ ´ (por reduccion en la deformabilidad celular). la fase del SCHA semeja un linfoma. El desencadenamiento de la fase acelerada se ha ´ vinculado a una respuesta anomala de los linfocitos NK y T ´ ´ ´ ˜ Como citar este artıculo: Ortuno FJ. otitis medias. Sındrome de Chediak-Higashi. pero su funcion esta preservada. Ortuno et al / Med Clin (Barc). La serie monocıtica ´ ´ presenta anomalıas morfologicas similares a las observadas en la ´ ´ ´n serie mieloide.20. mientras que el ´ ´ analisis con espectrofotometrıa pone de manifiesto un aumento de la reflectancia2. lo que explica que: a) en estudios de PFAs se los gra ´ ´ observen anomalıas en la segunda onda de la agregacion plaquetar. Caracterısticamente. Son tambien patogenos frecuentes los bacilos gramnegativos y las especies de Candida y Aspergillus2. pero en la ´ ´ mayorıa de los casos presenta una patina {metalizadac ´ ´ caracterıstica (fig. la produccion de anticuerpos parece estar preservada13–15. ´ La mayorıa de los pacientes ( 480%) afectados del SCH infantil ´ acaban por desarrollar la denominada fase del SCHA. pacientes ´ ´ con mutaciones missense podrıan sintetizar una proteına CHS ´ parcialmente funcional y.4. Los estudios de la coagulacion que evaluan tanto la vıa ´ ´ extrınseca como la intrınseca son normales.7.](]):]]]–]]] ´ para desplazarse a los sitios de accion adecuados.4.11.16. Histologicamente. Habitualmente. ´ ´ La alteracion en diversas lıneas celulares ha llevado a postular ´ ´ ´ ´ la existencia de una alteracion en una vıa comun en la sıntesis de ´ organelas implicadas en el almacenamiento y que podrıa ser la ´ ´ disminucion de la protein cinasa C14. este conjunto de dominios se ha denominado motivo BEACH4. el bazo y la ´ ´ ´ medula osea). desarrollan pancitopenia y la ´ ´ ´ clınica hemorragica se hace mas marcada a consecuencia tanto de ´ ´ ´ la trombocitopenia como de la disfuncion hepatica. y podrıa ´ determinar la forma clınica del SCH. en la capacidad funcional de la proteına. el albinismo oculocutaneo es casi constante. aumenta la susceptibilidad a infecciones.medcli. el color del cabello puede oscilar entre rubio y moreno claro. Con relativa frecuencia ´ presentan lesiones como nevus y lentigos. ´ pueden estar alterados morfologicamente2. tambien se ´ ´ ha indicado y rebatido que la alteracion podrıa originarse en ´ ´ anomalıas de los microtubulos2. El estudio microscopico del cabello ´ muestra grandes acumulos de pigmento distribuidos ´ ´ homogeneamente a lo largo de la medula. ´ ´ ´ Su modelacion predice una proteına citosolica de 429 kDa y 3. 1). En ultimo ´ termino. adema tanto los ´ linfocitos NK como los linfocitos T citotoxicos parecen tener su ´ funcion alterada y se ha atribuido a estos el defecto en la inmunidad ´ observado en el SCH. Como se ha indicado. la arquitectura de ´ los tejidos afectados esta preservada. El extremo carboxi terminal contiene un conjunto de 7 repeticiones WD40 que son dominios implicados en la ´ ´ interaccion de proteınas. Otras manifestaciones pueden ser celulitis ´ periorbitarias. tendrıan un fenotipo menos grave que los pacientes con mutaciones nonsense4.19. Las biopsias cutaneas observan melanosomas gigantes dispuestos perinuclearmente y que se transfieren escasamente desde los melanocitos a los ´ queratinocitos o celulas epiteliales11. cursan con ´ ´ afectacion progresiva del estado general y fallo multiorganico. a pesar de un recuento de plaquetas normal o moderadamente descendido. hepatoesplenomegalia y fiebre alta en ausencia ´ ´ de infeccion bacteriana. incluso como ulceras profundas que remedan un pioderma gangrenoso. abscesos subcutaneos ´ profundos.ARTICLE IN PRESS 2 ˜ F.1016/j. El iris tiene frecuentemente tonalidad gris o verdosa. que resulta del ´ defecto en las fases iniciales de la eliminacion de microorganismos a ´ ´s ´ ´ trave de la liberacion de enzimas lisosomicas2. El CHS1/LYST es un gen altamente conservado que tiene 53 exones codificantes con pocos motivos con funciones asignadas18. Paciente con cabello gris plata (tono {metalizadoc). de manera adyacente al dominio WD40 se localiza una secuencia WIDL. b) ´ en estudios con citometrıa de flujo se observe un descenso de ´ ´ expresion de CD63. doi:10. Med Clin (Barc). histiocitos perivasculares y ´ ´ celulas mononucleares que recuerdan la histologıa de la mono´ ´ nucleosis.4.6. 2009.4. c) en estudios con radioisotopos se demuestre ´ una reducida captacion de 14C-serotonina y de mepacrina. Los pacientes pueden pra ´ presentar reduccion tanto del campo como de la agudeza visual. En este sentido.4.J. et al. En la piel pueden ´ manifestarse como un pioderma superficial. en la mayorıa. neumonıas y gingivitis.

que en los elementos mas maduros ´ ´ ´ coexiste con la granulacion secundaria. de los macrofagos ante una infeccion ´ vırica causada por EBV u otros virus14.1016/j.](]):]]]–]]] 3 ´ ´ ´ citotoxicos y. Las series mieloides eosinofila y ´ ´ ˜o basofila pueden presentar megagranulos de mayor taman que en la ´ ´ serie neutrofila. En la serie monocıtica y en los linfocitos (fig. por el contrario. Sındrome de Chediak-Higashi. particularmente con debilidad progresiva7. la ´ ´ ´ clınica neurologica es predominante y puede incluir neuropatıa ´rica y de pares craneales. En estos. doi:10. aunque pueden variar en su morfologıa ultraestructural: pueden tener forma oval.21. Alrededor de un 10% de los pacientes con SCH (aquellos con la forma adulta) tienen un curso relativamente benigno. En la practica. 2009.021 .23. por la observacion de grandes ´ inclusiones en todas las lıneas de la hematopoyesis. las celulas mieloides presentan ´ ´ ´ granulos primarios gigantes junto a granulos especıficos de ´ ˜ tamano normal6. La tincion de peroxidasa es marcadamente ´ ´ ´ positiva en la mayorıa de los granulos anomalos. sin infecciones ´ ´ ´ de repeticion ni fase acelerada. Ortuno et al / Med Clin (Barc). cabe destacar las formas {seudocristalinasc y ´ formaciones en anillo (fig. pocos pacientes llegan a ´ ´s la edad adolescente y aun ma raramente a la edad adulta. El estudio citogenetico parece ser normal. El estudio ultraestructural y. ´ ´ ´ ´ ´ ´ ´ ´ ´ ´ Figura 2. Â 1. Sangre periferica: A) y B) granulacion azurofila anomala en polimorfonucleares neutrofilos.22. ´ En el estudio ultraestructural.2009. de ´ficits sensoriales. ´ ´ ´ ´ En la medula osea la serie mieloide presenta granulacion azurofila ´ ˜o de gran taman (3–4 mm). ´ ´ ´ ˜ Como citar este artıculo: Ortuno FJ. Se han descrito casos de individuos en fases muy avanzadas de la enfermedad con parquinsonismo y ataxia cerebelosa2.000).medcli. ´ Diagnostico ´ ´ El diagnostico se establece por sospecha clınica y por ´ ´ ´ ˜ observacion de vesıculas citoplasmaticas de gran tamano en ´ ´ ´ practicamente todas las lıneas celulares. La granulacion atıpica se ´ ´ presenta en numero variable (de 3 a 15 por celula) y tiene cierta ´ ´ heterogeneidad en el contorno y coloracion con la tincion de Giemsa. debilidad y perife convulsiones. sobre todo. 3).6.24. C) linfocito con granulo azurofilo unico y D) granulacion anomala en ¨ las plaquetas (May-Grumwald Giemsa.11. Med Clin (Barc). redondeada o irregular ´ y una subestructura relativamente homogenea o. Los granulos gigantes pueden observarse ya desde las fases de mieloblasto/promielocito y siempre ´ presentan membrana. 4)12.4. si bien alguna estructura anular puede ser negativa (fig. et al.12. 2d).ARTICLE IN PRESS ˜ F. particular´ ´ mente en las series mieloide neutrofila y eosinofila. ´ ´ La revision del frotis de sangre periferica evidencia la presencia ´ ´ ´ de granulacion azurofila anomala en los polimorfonucleares neu´ ´ ´ trofilos (figs. 2a y b) y granulacion anomala en las plaquetas (fig. el estudio molecular con ´ deteccion de mutaciones del gen LYST son confirmatorios2. ´ En la evolucion natural de la enfermedad. En los ´ megacariocitos pueden observarse megagranulos que corresponden ´ ´ a granulacion densa.15.4. ]]]]. y sus unicas manifestaciones clınicas ´ son las neurologicas. finalmente. 2c) ´ ´ ´ ´ ´ tambien puede observarse granulos purpura atıpicos unicos. lo que se ´ ´ aprecia en las tinciones panopticas y se magnifica con la tincion ´ de peroxidasa. el ´ diagnostico se confirma (o se establece en algunos casos) ´ ´ mediante estudio citologico.J.

24. Se han descrito 3 subtipos: el SG1. Â 1. 5a–c).000). ´ ´ ser esta muy heterogenea y puede contener estructuras lamelares ´ o figuras mielınicas (figs.25. cursa principalmente con clınica neurolo´ ´ gica. ´ los granulos gigantes suelen tener una subestructura ´ ´ heterogenea12. doi:10. debe recordarse que los individuos heterocigotos ´ no presentan clınica ni se los puede detectar con otros estudios que no sean los moleculares4. ligado a ´ ´ mutaciones de MYO5A. ´ Diagnostico diferencial ´ ´ Diagnostico diferencial clınico ´ La existencia de albinismo parcial. B) y C) Se observan estructuras en anillo con diferente ´ ¨ avidez tincional.021 . ´ El diagnostico definitivo del SCH se basa en el hallazgo de ´ mutaciones del gen LYST. 5d). B) y C) Medula osea: granulacion atıpica heterogenea: inclusiones con tonalidad entre rosada y purpura. con el ´ sındrome de Wiscott-Aldrich2. Es ´ aconsejable confirmar la mutacion en heterocigosis en los padres. Tincion de peroxidasa. finalmente.18. 2009. Med Clin (Barc). D) cabe destacar asimismo la observacion de formas {seudocristalinasc (May-Grumwald Giemsa. clınica neurologica obliga ´ ´ al diagnostico diferencial con los sındromes de Griscelli (SG) (tipo 2) y de Hermansky-Pudlak (tipo 2) y. en menor grado. A). En las plaquetas se aprecian granulos a de ´ aspecto normal y granulos densos gigantes7. el SG2. ]]]].](]):]]]–]]] ´ ´ ´ ´ ´ ´ Figura 3. Se observan granulos marcadamente positivos y alguna estructura anular negativa.ARTICLE IN PRESS 4 ˜ F. Sındrome de Chediak-Higashi.12. ´ ´ infecciones recurrentes y. en este sentido.J. Ortuno et al / Med Clin (Barc).6. ´ grado variable de la pigmentacion ocular y en la piel y en el cabello.medcli. et al. ´ El SG es una infrecuente enfermedad autosomica recesiva con ´ 3 variantes moleculares que tienen en comun un trastorno de ´ ´ Figura 4. Ninguna de estas 3 entidades cursa ´ con granulacion gigante.1016/j. aunque raramente con neuropatıa periferica. hemorragia anomala. lo que requiere su secuenciacion5. En los linfocitos. aunque en contraste con el SCH el albinismo puede estar limitado al pelo. que es ´ la variante con la que debe efectuarse el diagnostico diferencial ´ ´ ´ ˜ Como citar este artıculo: Ortuno FJ.11.2009. Los monocitos pueden presentar organelas en forma de anillo (fig.

que suele seguirse de una ´ ´ fase del SCHA que cursa con proliferacion linfohistiocıtica ´ sistemica. ´ ´ ´ ˜ Como citar este artıculo: Ortuno FJ. ´ con el SCH. Estudio ultraestructural (medula osea. y de Fechtner24.2–11. diatesis hemorragica y deposito de lipofuscina en ´ diversos organos28. Como en el SCH. El recuento de plaquetas suele ser normal. Estas 3 entidades parecen formar parte de una ´ ´ misma alteracion que tiene un espectro heterogeneo de presen´ ´ taciones clınicas. tampoco. Las 3 tienen en comun el tener herencia ´ autosomica dominante y originarse en mutaciones de MHY9 que ´ conllevan alteraciones de la miosina IIA no muscular12.29. o muy raramente. los pacientes no cursan con infecciones recurrentes ni desarrollan fase del SCHA.J.1016/j. C) siempre rodeadas de membrana.25. microscopıa electronica de transmision): A) y B) presencia en la serie mieloide de inclusiones gigantes de morfologıa y ´ ´ ´ contenido heterogeneo. A diferencia del SCH no presentan albinismo ´ oculocutaneo30. esta ligado a mutaciones de RAB27A y su principal ´ manifestacion es la inmunodeficiencia. et al. D) ası como presencia de estructuras en forma de anillo en la serie monocıtica ( Â 4. Los pacientes presentan en grado variable eccema. los pacientes cursan con un ´ grado variable de hipopigmentacion ocular.](]):]]]–]]] 5 ´ ´ ´ ´ ´ ´ Figura 5. ]]]]. por presencia de inclusiones gigantes.000). ´ implicada en el movimiento de vesıculas en el interior de la ´ celula28. Sındrome de Chediak-Higashi. un regulador clave tanto de la ´ ´ ´ ˜ senalizacion como de la reorganizacion del citoesqueleto actınico ´ ´ en las celulas hematopoyeticas. localizado en 10q23 y el tipo 2 se ha asociado a HPS2. Ortuno et al / Med Clin (Barc). 2009.ARTICLE IN PRESS ˜ F.2009. ´ El sındrome de Wiskott-Aldrich es un trastorno ligado al cromosoma X en Xp11. doi:10. ´ El sındrome de Hermansky Pudlak cursa con albinismo ´ ´ ´ ´ oculocutaneo. suele acabar con ´ ´ pancitopenia y diatesis hemorragica y puede originar manifes´ ´ taciones neurologicas secundarias por infiltracion del sistema ´ ´ nervioso. el SG3 esta ligado a mutaciones de MLPH y su clınica ´ ´ esta restringida a la hipopigmentacion26.11. que codifica la subunidad b3A del complejo adaptador 3. fiebre y hepatoesplenomegalia. presentan ´ ´ ´ clınica neurologica. Med Clin (Barc).31. macrodismorfia y trombocitopenia plaquetar (con ´ disminucion en el pool de almacenamiento) que se asocia a ´ ´ diatesis hemorragica.021 .medcli. particularmente su variante23. El sındrome de Hermansky Pudlak tipo 1 se ha asociado a HPS1. inmunodeficiencia humoral y celular (que puede ser grave). en el cabello y en la ´ piel26. Tambien ´ debe considerarse en el diagnostico diferencial la presencia de ´ ¨ inclusiones tipo Dohle en pacientes septicos24. A diferencia del SCH. La diatesis ´ ´ hemorragica resulta de alteraciones en la agregacion. debe establecerse con la ´ anomalıa de Alder-Reilly y con diversas entidades incluidas en ´ ´ el sındrome de plaquetas gigantes tambien denominado {enfer´ medades relacionadas con MYH9c: la anomalıa de May-Hegglin ´ ´ y los sındromes de Sebastian.3 y se relaciona con mutaciones del ´ gen que codifica la proteına WASP.27. ´ ´ Diagnostico diferencial citologico ´ ´ El diagnostico diferencial citologico y ultraestructural. consecuen´ cia de la ausencia de granulos densos plaquetares28.

como este. pero ´ ´ ´ difiere de este en la ausencia de la clınica propia del sındrome de ´ Alport.medcli.4. Otra alternativa terapeutica ´ para considerar deben ser los trasplantes de cordon umbilical. Kaplan J. y tras descartarse la implicacion de los microtubulos en la enfermedad17.33. Sındrome de Chediak-Higashi.38–40. especialistas en medicina infecciosa.15:22–9. si bien inicialmente solo se indicaba este procedimiento una vez iniciada la fase acelerada. 3. Ultraestructuralmente. El diagnostico y el tratamiento ulterior del paciente ´ requieren la intervencion multidisciplinaria de pediatras. son bien toleradas. con afectacion ocular. son poco duraderas. en este sentido. En ´ ´ pacientes con hemorragia. ´ por lo que es altamente aconsejable la derivacion de estos pacientes a centros de referencia. en la mayorıa de los casos. Mas recientemen´ ´ te. como por otra parte ya hemos comentado. ´ En la fase acelerada se habıa aconsejado el uso de quimiote´ ´ rapeuticos. sordera y alteraciones renales. Beguez-Cesar A. Pueden verse afectadas las 3 lıneas mieloides (desde estadio promielocito). Boissy RE. ´ ´ El sındrome de Sebastian es un cuadro muy similar al anterior en cuanto que cursa con inclusiones leucocitarias de las mismas ´ caracterısticas. ´ La anomalıa de May-Hegglin se caracteriza por presentar macrodismorfia plaquetar. Dell’Angelica EC. Neutropenia cronica maligna familiar con granulaciones ´ atıpicas de los leucocitos. de 1 a 2 mm de tamano. hay que tener presente que este procedimiento no cambia las manifes´ taciones dermatologicas y. ´ ´ El sındrome de Fechtner es una variante del sındrome de ´ Alport y cursa.22. Lysosome related organelles. la mayorıa de los pacientes fallece a causa de ´ infecciones o hemorragias en la primera decada de la vida. lo que parece estar mas relacionado con la trombocitopenia que con un trastorno funcional grave31. Caplan S.68:283–303.31. mientras algunos autores la han considerado mandatoria. de ´ los que. aunque si estos son graves pueden requerir transfusiones de plaquetas6. 2000. previo al trasplante ´ ´ de medula osea (TMO)32. algunos con efecto microtubulıtico y otros como ´ ´ inhibidores de la topoisomerasa II (etoposido)2. su base teorica es la correccion de las ´ alteraciones de los microtubulos que. macrodismorfia plaquetar y trombocitopenia. linfocitos e incluso ´ ´ celulas plasmaticas e histiocitos12. sobre todo. Gahl WA. las inclusiones ´ en la serie mieloide corresponden a cumulos de ribosomas y ´ ´ ´ retıculo endoplasmico y un escaso numero de filamentos.2009. aunque debe tenerse en cuenta la lenta ´ respuesta de estos pacientes.15:900–22. derma´ ´ tologos. 2. ´ Tratamiento y pronostico La historia natural de la forma infantil del SCH conlleva un ´ ´ pronostico infausto. 1999.11. Chediak Higashi Syndrome. hematologos.](]):]]]–]]] ´ La anomalıa de Alder-Reilly es un trastorno de herencia ´ autosomica recesiva que se caracteriza por la presencia de ´ ´ ´ ˜ abundantes granulos azurofilos (violeta-purpura) de tamano ´ heterogeneo. La profilaxis antibiotica se ha debatido.34. Ultraestructuralmente. carecen ˜ de membrana. la macrodismorfıa plaquetar y la trombocitopenia31. Con el TMO se han estimado supervivencias libres de enfermedad del 79% con donantes emparentados y de hasta un 67% en trasplante de donante no relacionado35. Cabe ´ ´ destacar la descripcion de una variante de este sındrome en la que ´ ´ los polimorfonucleares neutrofilos presentan citologicamente ´ ´ granulacion en forma de baston o de {Lc. Med Clin (Barc). Curr Opin Hematol.34. 1943. numero y ´ ´ localizacion heterogeneos.021 . deben evitarse. Bonifacion JS. cuya aparicion se ha ´ ˜ descrito hasta 20 anos despues del procedimiento y se ha de ´ ´ resaltar que. et al. tanto en la profilaxis como en Conflicto de intereses ´ Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses. con todo. Bol Soc Cubana Pediatr. Los hallazgos citologicos y ultraestructurales son super´ ponibles a los descritos en el sındrome de Fechtner2. De Domenico I. sin embargo.23. Ultraestructuralmen´ ´ ´ te. a la que se suman las inclusiones leucocita´ rias. FASEB. Estas inclusiones suelen ser unicas y localizarse ´ perifericamente. En fases iniciales de la enfermedad el tratamiento es fundamentalmente preventivo. deben tratarse con ´ antibioticos o antivirales. Es de destacar que estos ´ pacientes tienen hemorragias mınimas y presentan tiempo de ´ ´ ´ sangrıa normal o mınimamente alargado. la desmopresina y el acido epsilonaminocaproico pueden ser eficaces. en la actualidad se han descrito mejores resultados en los pacientes ´ trasplantados antes de esta33. Mullins C. caracterısticamente. Corolario ´ El SCH es una entidad compleja cuyo diagnostico se funda´ ´ menta. las inclusiones carecen de membrana y consisten en estructuras filamentosas dispuestas ´ paralelamente al eje longitudinal de la inclusion12. ]]]]. mientras que en su ´ ´ variante se aprecian inclusiones con un marcado angulo proximo ´ ´ a un extremo y.17. ´ Bibliografıa ´ ´ ´ 1. se han descartado en la patogenia de la enfermedad2. ´ ´ ´ ˜ El uso del acido ascorbico en altas dosis (200 mg/dıa en ninos ´ ˜ pequenos y hasta 2 g/dıa en pacientes adolescentes) fue objeto de ´ ´ gran controversia. oftalmologos.1016/j. otros no han encontrado beneficio en esta2.22. incluso las leves. ası como otros antiinflamatorios no esteroideos. un contorno heterogeneo y ´ que afectan tanto a las 3 lıneas mieloides como a la serie ´ ´ monocıtica31. ´ ´ moderadamente basofilas y presentan contorno. que abarcan la totalidad del citoplasma y pueden ´ ´ ocultar el nucleo. Las ˜ ¨ inclusiones leucocitarias son tipo Dohle. Introne W. 4. carecen de tratamiento especıfico36. se ha propuesto el tratamiento con los esquemas ´ utilizados en la linfohistiocitosis hemofagocıtica y que se basan en el uso de inmunomoduladores (corticoides y ciclosporina) combinados con inhibidores de la topoisomerasa. monocitos.14:1265–78.12. ´ ´ El TMO alogenico es el unico tratamiento curativo. Las vacunaciones deben administrarse y. Las infecciones. ´ ´ ´ ˜ Como citar este artıculo: Ortuno FJ. Estos esquemas han resultado en un aumento de las respuestas a corto plazo que. aun no hay datos contrastados. y sintomatico.23. ´ sin embargo. molecular and cell biological aspects of Chediak-Higashi syndrome. trombocitopenia e inclusiones leuco´ ¨ citarias basofilas tipo cuerpos de Dohle que presentan una ´ llamativa tonalidad azul brillante. doi:10. ´ ´ el tratamiento de estos. no parece detener las ´ ´ alteraciones neurologicas vinculadas al SCH. Mol Genet Metabol. McVey Ward D. al dıa de hoy. Durante los ´ procesos febriles y por su efecto sobre la serie megacariocıtica. por lo que unicamente deben ´ considerarse un tratamiento de primera lınea. ya que ´ ´ ´ permite tanto la reconstitucion hematopoyetica como inmunologica33. anatomopatologos y biologos moleculares. una trama de retıculo ´ ´ endoplasmico que llega a compartimentar la inclusion23.J. en general. Ortuno et al / Med Clin (Barc). Las plaquetas se caracterizan por su tamano ´ aumentado y por su forma esferica12.ARTICLE IN PRESS 6 ˜ F. Clinical. El ´ regimen de acondicionamiento37 y el momento del TMO se han ´ discutido. los ´ ´ ´ productos que contienen acido acetilsalicılico o sus derivados. 2008. en el sındrome de Sebastian clasico la matriz de las inclusiones ´ es igual que en el sındrome de Fechtner. se aconseja una higiene escrupulosa (inclu´ ´ yendo lavado diario con jabon desinfectante). neu´ ´ ´ ´ rologos. en la sospecha clınica y los ´ hallazgos citologicos que se siguen de estudios ultraestructurales ´ y moleculares. 2009.

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