Pruebas de Disolución

QFB María Elena Girard Cuesy 

XXXI Congreso Centroamericano y El Caribe 
XXIV Congreso Nacional de Ciencias Farmacéuticas 

El Salvador, 13 de noviembre de 2009 
Perfiles de Disolución 
§  Introducción 
§  Definición 
§  Interpretación de los Estudios de 
Disolución 
§  Pruebas de Disolución Formas 
Farmacéuticas no convencionales
Disolución 
§  Parámetro importante  para la mayoría de 
las formas farmacéuticas sólidas 
§  Influye en la velocidad y la cantidad 
absorbida y por ende en la seguridad y 
eficacia de un fármaco 
§  Propiedad física compleja y multifactorial 
§  Propiedades físicas y químicas, proceso de 
fabricación, empaque y almacenamiento
Disolución 

•  Es el proceso mediante el cual una 
sustancia sólida se disuelve 
•  Mezcla homogénea de dos o más 
sustancias, en las que las partículas 
sólidas se fragmentan en moléculas 
dispersas en un fluido, formando una 
sola fase
Disolución 

• Fundamentalmente, el proceso de 
disolución está controlado por la 
afinidad entre la sustancia sólida y el 
disolvente 
• Para que un fármaco se absorba 
debe liberarse y disolverse a partir 
de la forma farmacéutica que lo 
contiene
 DISOLUCIÓN 
DESINTEGRACIÓN  DESAGREGACIÓN 

PARTÍCULAS Y  PARTÍCULAS 
AGREGADOS  FINAS 

Solubilidad 
DISOLUCIÓN 

FÁRMACO EN 
SOLUCIÓN 
(in vitro o in vivo) 
Permeabilidad
ABSORCIÓN 

FÁRMACO EN SANGRE, 
FLUIDOS Y OTROS 
TEJIDOS 
Prueba de disolución 

•  Prueba física de carácter 
farmacopeico en la que se mide 
la cantidad disuelta de un 
fármaco contenido en una forma 
farmacéutica sólida, en 
condiciones experimentales 
controladas de temperatura, 
composición del medio y 
agitación (velocidad y tipo)
Prueba de disolución 
Herramienta para control de calidad 

§ Prueba de control específica

§ El medio de disolución y las condiciones
hidrodinámicas se seleccionan para obtener
datos reproducibles y detectar cambios en el
producto
§ El diseño no está orientado a semejar las
condiciones in vivo
Prueba de disolución 
Herramienta para control de calidad 

§  Consistencia del proceso de manufactura 
(uniformidad intralote e interlotes) 
§  Estabilidad del producto considerando la vida 
de anaquel establecida 
§  Calidad del producto terminado en relación 
con lotes pilotos 
§  Al ser una herramienta altamente 
discriminante se utiliza por las farmacopeas 
para el control de procesos de fabricación 
aún cuando no exista correlación con datos 
in vivo
Categorías de las pruebas de 
disolución 
•  Un solo punto: 
•  Control de calidad de rutina (medicamentos 
solubles y de disolución rápida) 
•  Dos puntos: 
•  Caracterización de la calidad de una forma 
farmacéutica sólida oral 
•  Control de calidad rutinaria (lenta o poco soluble) 
•  Comparación de perfil de disolución: 
•  Aceptación de igualdad de productos 
•  Exención de bioequivalencia dosis menores y 
bioexención
Perfil de disolución 
•  Es la determinación experimental 
de la cantidad de fármaco 
disuelto a partir de la forma 
farmacéutica en diferentes 
tiempos, en condiciones 
experimentales controladas 
•  Comparación de 2 o más 
productos
Aplicación de los estudios de perfil de 
disolución 

•  Desarrollo de formulaciones: 
•  Efecto de las variables del proceso de 
fabricación y excipientes sobre la 
liberación 
•  Selección de formulación y forma 
farmacéutica 
•  Detección de cambios en las 
características del producto y proceso de 
manufactura 
•  Control de procesos y aseguramiento de 
la calidad
Aplicación de los estudios de perfil de 
disolución 

•  Escalamiento  •  Estudios de 
•  Cambios en:  estabilidad: 
•  Componentes de la  •  Envasado 
formulación  •  Humedad residual 
•  Tamaño de lote  •  Temperatura y(o) 
humedad relativa 
•  Proceso y sitio de 
manufactura  •  Caducidad 
•  Perfiles son iguales al  •  Comparación de 
producto original  productos 
•  Cambios posregistro  •  Pruebas de 
intercambiabilidad 
•  Bioexención
Monografías de Disolución 
Oficiales 
United States Pharmacopeia 
• USP XXXII 
European Pharmacopoeia 
• Ph. Eur. 6.0 
Japanese Pharmacopoeia 
• JP XIV (14) 
•  http://jpdb.nihs.go.jp/jp14e/contents.html 
Farmacopea de los Estados Unidos 
Mexicanos 
• FEUM 9ª. Ed., 2008 
• Primer suplemento 2009
Aparatos de Disolución Oficiales en 
Farmacopeas 
Aparato  USP  FEUM  EP  JP 
Aparato 1 (Canastillas) 
Aparato 2 (Paletas) 
Aparato 3 (Cilindros 
reciprocantes) 
Aparato 4 (Celdas de 
Flujo Continuo) 
Aparato 5 (Paleta sobre 
disco) 
Aparato 6 (Cilindros) 
Aparato 7 (Soporte 
reciprocante)
Acuerdo por el que se adiciona y modifica la relación de 
especialidades farmacéuticas susceptibles de incorporarse al 
Catálogo de Medicamentos Genéricos 

Tipo de  Descripción 
prueba 
B  Prueba de perfil de disolución 
(≈45) 
B ***  Prueba de Perfil de Disolución a 3 diferentes pH 
a) Solución 0,1 N de ácido clorhídrico o fluido 
(≈14) 
gástrico simulado sin enzima 
b) Solución Reguladora pH 4,5 
c) Solución reguladora pH 6,8 o fluido intestinal 
simulado sin enzima 
Cumplir criterios de f2 en tres diferentes pH, 
independientemente de la cantidad disuelta
Enfoque modelo independiente 

•  No requiere el ajuste a un modelo 
matemático 
•  Factores de Moore: 
•  Factor de diferencia f1 ­ Calcula la diferencia 
porcentual entre las dos curvas en cada punto 
temporal (0­15) 
•  Factor de similitud f2 ­ Es una medición de 
la similitud de la disolución porcentual entre 
las dos curvas (50­100)
 RELACIÓN ENTRE EL FACTOR DE SIMILITUD Y LA 
DIFERENCIA PROMEDIO DE LOS PERFILES DE DISOLUCIÓN 

100 
§  El factor de similitud 
tiene alta 
sensibilidad para 
f 2  detectar diferencias 
50  §  f 2  Entre 50 y 100 
§  f 2  = 100 Curvas 
iguales 
0 10  §  f 2  = 82.5 ¹ 2% 
100 
Diferencia promedio  §  f 2  = 65 ¹ 5% 
§  f 2  = 50 ¹ 10% 
Cálculo del factor de similitud 

Tiempo  Rt  Pt  Rt ­ Pt  (Rt ­ Pt) 2 

10  29.8  28  1.8  3.24 
20  45.3  43  2.3  5.29 
30  64.7  62  2.7  7.29 
45  87.6  84.9  2.7  7.29 
60  97.7  96.3  1.4  1.96 
Σ 25.06

100 
f 2 = 50  ´ Log = 80 . 52 
1 + 1 / 5 (25 . 06 ) 
Liberación prolongada

Perfil de Disolución 
Diferencia 
100  Promedio 
80  28.80 
Porcentaje disuelto 

45.11 
60  40.38 
22.64 
40  0.97 
Referencia 
27.58 
20  Prueba 
0  f 2  =  25 
0  2  4  Tiempo (h) 
6  8  10  12 
COMPARACIÓN DE PERFILES 

• Factor de diferencia 
• Factor de similitud 
• Región de confianza multivariada 
Drug Information Journal, Vol. 30, pp. 1105– 
1112, 1996 
• Series de tiempo 
Journal of Biopharmaceutical Statistics, 7(2), 
241­250, 1997
Sistema de clasificación biofar macéutico 

Clase I: AS, AP  Clase II: BS, AP 
Velocidad de  Disolución es el 
disolución > tiempo  paso limitante 
de vaciado gástrico 

Clase III: AS, BP  Clase IV: BS, BP 
Absorción es el paso  Fármacos 
limitante  problemáticos 

1  10               100                         1000       10000        100000 mL 

Volumen acuoso requer ido  (pH  1 ­ 7.5)

BCS y Bioequivalencia 
Clase I 
Clase II 
Bajo riesgo de presentar BEI si cumple 
con disolución  Mayor riesgo de bioinequivalencia 
Diferencias in vitro generalmente no 
son indicativas de diferencias in vivo  Posibilidad de establecer 
Bioexención 
correlación in vitro­in vivo 

Clase III 
Bajo riesgo de BEI si el F se ha 
Clase  IV 
liberado antes de una  “ventana de 
absorción” y el tránsito intestinal y 
Mayor riesgo de bioinequivalencia
permeabilidad de la membrana no se 
ven alterados por los excipientes 
Diferencias in vitro generalmente no 
son indicativas de diferencias in vivo 
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA 
CLASE 1 

ALTA SOLUBILIDAD­ALTA PERMEABILIDAD 

•  PROCESO DE ABSORCIÓN ESTÁ 
DETERMINADO POR EL VACIAMIENTO 
GÁSTRICO 
•  ¿NECESARIOS DATOS IN VIVO? 
ESTABLECER ESTÁNDARES DE 
DISOLUCIÓN
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA 
CLASE 1 
•  DISOLUCIÓN MUY RÁPIDA: 85% DISUELTO EN MENOS 
DE 15 MINUTOS EN 3 pH, SE CONSIDERAN 
BIOEQUIVALENTES Y NO SE REQUIERE PERFIL 
•  VACIAMIENTO GÁSTRICO 12­22 MINUTOS 

•  DISOLUCIÓN DEL 85% EN 30 MINUTOS 
•  CÁLCULO f2 
•  3 pH DIFERENTES 
•  EXENCIÓN DE PRUEBAS IN VIVO 
•  SI LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN ES > QUE EL 
VACIAMIENTO GÁSTRICO, LA DISOLUCION NO SERÁ EL 
PASO LIMITANTE
 SISTEMA DE CLASIFICACIÓN 
BIOFARMACÉUTICA            CLASE 2 

BAJA SOLUBILIDAD­ALTA PERMEABILIDAD
•  SOLUBILIDAD­DISOLUCIÓN PUEDEN SER EL PASO 
LIMITANTE Y AFECTAR LA ABSORCIÓN DEL FÁRMACO 
•  PERFIL DE DISOLUCIÓN BIEN DEFINIDO Y 
REPRODUCIBLE  DIFERENTES pH FISIOLóGICOS CON 
O SIN TENSOACTIVO 
•  SON IMPORTANTES LOS FACTORES QUE AFECTAN A 
LA DISOLUCIÓN 
•  CORRELACIÓN IN VITRO­IN VIVO 
 SISTEMA DE CLASIFICACIÓN 
BIOFARMACÉUTICA           CLASE 3 

ALTA SOLUBILIDAD­BAJA PERMEABILIDAD
•  PERMEABILIDAD ES  •  BAJO RIESGO DE BEI SI EL F 
EL PASO LIMITANTE,  SE LIBERA ANTES DE LA 
NO LA DISOLUCIÓN  “VENTANA DE ABSORCIÒN” Y 
•  LA VARIABILIDAD EN  EL TRÁNSITO INTESTINAL Y 
LA ABSORCIÓN  PERMEABILIDAD DE LA 
DEPENDERÁ DE 
OTROS FACTORES:  MEMBRANA NO SON 
TGI, CONTENIDO  ALTERADOS POR LOS 
LUMINAL Y  EXCIPIENTES 
PERMEABILIDAD DE  §  DIFERENCIA IN VITRO 
LA MEMBRANA  GENERALMENTE NO ES 
INDICATIVA DE DIFERENCIAS 
IN VITRO 
 SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA 
CLASE 4 

BAJA SOLUBILIDAD­BAJA PERMEABILIDAD 

•  DIFÍCIL HACER CONSIDERACIONES 
•  FÁRMACOS CON PROBLEMAS SIGNIFICATIVOS 
•  DISOLUCIÓN IN VITRO NO ES INDICADOR DE LA 
ABSORCIÓN 
•  NECESARIO HACER ESTUDIOS DE 
BIOEQUIVALENCIA
PRUEBAS DE DISOLUCIÓN 

§ Bien establecidas para formas 
farmacéuticas sólidas (tabletas, 
cápsulas) 
§ Formas farmacéuticas de liberación 
modificada 
§ Otras formas farmacéuticas: 
suspensiones, parches transdérmicos, 
semisólidos y supositorios; en 
desarrollo
CONSIDERACIONES 

§ Formas farmacéuticas sólidas: 
disolución, ya que la forma 
farmacéutica se disuelve rápidamente 
en el medio 

§ Formas farmacéuticas no orales: 
liberación del fármaco o liberación in 
vitro
DISOLUCIÓN FORMAS FARMACÉUTICAS 
NO CONVENCIONALES 

§ Debido a las diferencias en el diseño 
de las formulaciones, que a su vez 
dan propiedades fisicoquímicas 
diferentes, no es posible emplear un 
solo sistema de disolución y éste 
deberá sustentarse caso por caso 
§ Considerar condiciones fisiológicas en 
el sitio de administración cuando se 
seleccionan las condiciones de 
disolución/liberación
Aparatos usados para FF especiales 
Tipo de FF  Aparato recomendado 
Formas farmacéuticas  Canastillas, paletas, cilindro 
sólidas orales  reciprocante o celda de flujo 
Suspensiones orales  Paletas 
Tabletas desintegrables  Paletas 
oralmente 
Tabletas masticables  Canastillas, paletas o cilindro 
reciprocante con perlas de 
vidrio 
Parches transdérmicos  Paletas sobre disco 
Semisólidos tópicos  Sistema de difusión Celda de 
Franz 
Supositorios  Paletas, canastilla modificada o 
celda de flujo con cámara dual
Aparatos usados para FF novedosas 
Tipo de FF  Aparato recomendado 
Goma de mascar  Aparatos especiales PhEur 

Polvos y gránulos  Celda de flujo (celda para 
muestra polvo o gránulo) 
Formulaciones  Celda de flujo modificada 
microparticuladas 

Implantes  Celda de flujo modificada
Condiciones prueba de disolución 
•  Aparato 
•  1 canastillas y 2 paletas 
•  Sencillos, robustos, bien 
estandarizados y usados 
mundialmente 
•  Flexibles y usados para variedad de 
medicamentos 
•  Otro a menos que su empleo sea 
insatisfactorio
Diseño 
§  Selección de 
condiciones: 
§  Reproducible 
§  Poder 
discriminatorio 
(condiciones 
suaves) 
§  Predicción 
§  Correlación
 GRACIAS POR SU 
ATENCIÓN 

Rancho El Encanto 122 
Col. Santa Cecilia 
CP 04930, Delegación 
Coyoacán 
México, D. F. 
Tel/Fax: (52) 55 26 52 10 11 

malegirard@hotmail.com
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