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Coagulopatias

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Coagulopatías

Dr. José Rafael Borbolla Escoboza
Hematólogo Director del Programa de Trasplante de Médula Ósea del HSJ-TEC de Monterrey

Hereditarias
‡ Se han descrito deficiencias de todos y cada uno de los factores de coagulación. ‡ Las mas comúnes son:
± Hemofilia A (Deficiencia de Factor VIII). ± Hemofilia B (Enfermedad de Christmas o Deficiencia de Factor IX). ± Enfermedad de von Willebrand.

Hemofilia A
‡ La más común de las deficiencias hereditarias. ‡ Prevalencia de 30 a 100 por millón. ‡ El patrón hereditario es ligado al sexo, pero hasta en 33% de los casos es mutación espontánea. ‡ El gen del Factor VIII se encuentra cerca de la punta del brazo largo del cromosoma X (Xq2.6).

Clasificación de Severidad Hemofilia

‡ Cuadro clínico:
± Los primeros indicios pueden ser sangrado abundante después de la circuncisíón o sangrado en articulaciones o las extremidades cuando los niños comienzan a ser activos. ± En el paciente severamente afectado predominan las hemartrosis dolorosas y recurrentes y hematomas musculares, si no se trata adecuadamente puede llevar a deformidad e incapacidad progrsiva.

‡ Cuadro clínico (cont.):
± Sangrados prolongados después de extracciones dentales. ± Pueden ocurrir hematuria y sangrados intestinales. ± En pacientes moderada y severamente afectados las hemorragias post traumáticas o quirúrgicas pueden ser fatales. ± Aunque no es común, el sangrado intracraneal es más frecuente que en la población abierta y es una causa importante de muerte en pacientes con enfermedad severa.

‡ Pseudotumores hemofílicos (causados por hemorragias subperiosticas repetitivas), pueden presentarse en los huesos largos, pelvis y dedos. Producen remoldeamiento óseo y fracturas patológicas. ‡ Muchos hemofílicos que fueron transfundidos durante los 80¶s se infectaron por VIH. Muchos otros se han infectado con Hepatitis B y C.

‡ Laboratorio:
± APTT alargado ± Pruebas de Factor VIII anormales.

‡ Diagnóstico de Portador y Prenatal
± Biología molecular (PCR + análisis de polimorfismos)

‡ Tratamiento:
± Los episodios de sangrado leve se tratan llevando los niveles de Factor VIII por arriba del 20%; en sangrado severo, cirugía mayor, sangrado serio post-traumático o cuando el sangrado es en un lugar que pone en peligro a vida se lleva el Factor VIII al 100% y se mantiene al menos al 50% hasta que la herida ha curado por completo. ± El Factor VIII recombinante y el Factor VIII purificado se pueden emplear y eliminan el riesgo de infección viral.

‡ Tratamiento (Cont.)
± La desmopresina libera Factor VIII de las células endoteliales y se utiliza en hemofílias leves; puede administrarse intranasal en casos de accidentes o hermorragias leves. ± El tratamiento de hematomas y hermartrosis consiste en el reposo del area afectada y evitar traumatismos.

‡ Tratamiento Profiláctico
± Se emplean concentrados Factor VIII que pueden guardarse en casa y emplearse al menor indicio de sangrado en el niño. ± Se recomienda que los hemofílicos reciban cuidado dental conservador. ± Con tratamientos modernos, los niños hemofílicos pueden tener vidas casi normales; aunque algunas actividades, como deportes de contacto, deben evitarse.

‡ En 5 a 10% de los pacientes se crea resistencia al tratamiento con Factor VIII por anticuerpos. ‡ Se ha empleado inmunosupresión para controlar la destrucción de Factor VIII. ‡ Fuentes alternas de Factor VIII (porcino, recombinante) también se emplean en estos casos. ‡ En el tratamiento de episodios de sangrado se han utilizado complajos de protrombina activados.

Deficiencia de Factor IX
‡ Enfermedad de Christmas, Hemofilia B ‡ La incidencia es de una quinta parte la de la Hemofilia A. ‡ Clínicamente es igual a la Hemofilia A. ‡ Laboratorialmente también es igual, salvo en las pruebas específicas de los Factores. ‡ El gen del Factor IX también está en el brazo largo del cromosoma X.

‡ Los principios de la terapia de remplazo son similares a los de la Hemofilia A, sin embargo, como el factor IX tiene mayor vida media, las infusiones son menos frecuentes. ‡ Existe Factor IX recombinante, pero su actividad es menor que la del Factor IX derivado del plasma.

Enfermedad de von Willebrand
‡ El Factor von Willebrand tiene dos funciones:
± Promueve la adhesión plaqutetaria al endotelio dañado. ± Acarrea al factor VIII para evitar su destrucción prematura.

‡ Puede presentarse como una cantidad reducida o como una proteina alterada, dependiendo si hay una mutación puntual o una pérdida mayor del gen.

‡ El FvW circula en multímeros ‡ Tres tipos:
± Tipo 1: Reducción parcial de FvW ± Tipo 2: Alteración en la proteína (4 subtipos)
‡ ‡ ‡ ‡ 2A: pérdida de los multímeros de FvW 2B: muy alta afinidad por plaquetas 2M: mala unión al complejo GP1b 2N: afinidad reducida con el Factor VIII

± Tipo 3: Ausencia de FvW

‡ Es el trastorno de coagulación hereditario más común. ‡ Autosómica dominante con penetrancia variable. ‡ Típicamente se presenta con sangrado de mucosas y pérdidas excesivas de sangre de cortadas y raspadas superficiales. ‡ La hemartrosis y hematomas musculares son raros excepto en el tipo 3.

Deficiencia de Vitamina K
‡ La vitaminta K es necesaria para la activación de las proteínas de los factores II, VII, IX, X y proteínas C y S. ‡ En los exámenes de laboratorio se encuentra PT y APTT anormales, cuentas de plaquetas y fibrinógeno normales, productos de degradación de fibrina ausentes.

‡ En el recién nacido se llama ³Enfermedad hemorrágica del recién nacido´.
± Usualmente ocurre en los primeros dos a cuatro días de vida. ± Es debido a una baja cantidad de Vitamina K en la vida intrauterina, la escasa presencia de bacterias en el intestino y al bajo aporte en la leche materna. ± Actualmente se les da Vit K IM a todos los recién nacidos.

‡ El tratamiento profiláctico es Vitamina K.
± En el RN es IM ± En el niño y adulto puede ser oral.

‡ En casos de sangrado se puede usar vitamina K IV a infusión lenta.
± El hígado tarda aproximadamente 6 horas en sintetizar cantidades normales de factores de coagulación, por lo que en ocasiones hay que usar plasma fresco.

ENFERMEDADES TROMBOTICAS
TROMBOSIS: Mecanismo principal TROMBOSIS: Complicación asociada Enfermedades hepáticas Enfermedades autoinmunes Diabetes Cáncer Septicemia

ENFERMEDADES TROMBOTICAS
TROMBOSIS VENOSA
¡ flujo y presión sanguínea (estasis venoso) Trombosis venosa profunda Tromboembolismo pulmonar

TROMBOSIS ARTERIAL
Ÿ flujo y presión sanguíneos (aterosclerosis) Angina de pecho Infarto agudo de miocardio

ENFERMEDADES TROMBOTICAS
Incidencia/100.000/año IAM TEV edad 0-14 0,1 0,6 0,7 20,2 15-24 39,3 25-39 18,6 40-54 175,6 74,2

Rosendaal, Thromb Haemostas 1997;78:1-6

ENFERMEDADES TROMBOTICAS

El desarrollo de alteraciones trombóticas en humanos es una de las alteraciones más comunes de morbilidad y mortalidad en el mundo occidental

Review article. Role of hemostatic gene polimorphisms in venous and arterial trhombotic disease. Lane DA, Grant PJ. Blood 2000;95:1517-32.

HIPERCOAGULABILIDAD

Situación en la que existe un riesgo incrementado de padecer trombosis debido a factores congénitos y/o a factores adquiridos

Thomas DP. Ann Intern Med 1997;126:638.

HIPERCOAGULABILIDAD
ADQUIRIDA (Secundaria)
Inmovilidad Estado postoperatorio Cáncer Anticonceptivos orales Hipertensión Hipercolesterolemia.....

CONGENITA (Primaria)
Anomalía congénita, precisa y claramente identificada de un gen que codifica para alguna proteína que interviene en la hemostasia, provocando trombosis

HIPERCOAGULABILIDAD PRIMARIA
CARACTERISTICAS CLINICAS
Historia familiar Trombosis recurrente Trombosis iniciadas antes de los 45 años de edad Trombosis iniciadas durante embarazo Trombosis en regiones anatómicas poco usuales Historia de abortos de repetición

COAGULACION
Factor Va Proteína C Proteína S Protrombina Antitrombina III Fibrinógeno Ÿ Procoagulantes ¡ Anticoagulantes TROMBOSIS FIBRINA Trombina Factor Xa

HIPERCOAGULABILIDAD PRIMARIA
DEFICIENCIA DE INHIBIDORES DE COAGULACION
DEFICIENCIA ANTITROMBINA III (*)

DEFICIENCIA PROTEINA C (**)

DEFICIENCIA PROTEINA S (***) En total, explican < 10% de trombosis idiopáticas
* Egeberg O. Thromb Diath Haemorrh 1965;13:516 ** Griffin JH. J Clin Invest 1981;68:1370 *** Comp PC. J Clin Invest 1984;74:2082

HIPERCOAGULABILIDAD PRIMARIA
Desde 1993 hasta ahora se identifican: 
Resistencia a la proteína C  Alteración de la protrombina  Hiperhomocistinemia

Mutación genética Alteración funcional

Actualmente se postulan e investigan alteraciones de otras proteínas

RESISTENCIA A LA PROTEINA C

Factor Va Proteína C Protrombina

Factor Xa Trombina FIBRINA

Antitrombina III

Fibrinógeno

FUNCIONAL: Resistencia del f Va para ser inhibido por proteína C GENETICO: G1691A (gen) Arg506Gln (factor V Leiden)
Dahlback. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:1004

FACTOR V LEIDEN
EPIDEMIOLOGIA
Heterozigotos: Ÿ 7 veces riesgo trombosis venosa Homozigotos: Ÿ 80 veces riesgo trombosis venosa Asociado a otros factores de riesgo:  + toma de anticonceptivos orales: Ÿ 50 veces riesgo TV  25-30% de mujeres con FV Leiden tienen TEV en embarazo
Thomas DP. Hipercoagulability in venous and arterial thrombosis. Ann Intern Med 1997;126:638

FACTOR V LEIDEN
TROMBOSIS VENOSA 
TEV: 40 % FV Leiden +  Factor genético más frecuente en trombosis venosa

TROMBOSIS ARTERIAL 
Resultados contradictorios. 
³Factor V Leiden is not a risk factor for arterial vascular disease in the elderly: results form the Cardiovascular Health Study (Cushman M, Thromb Haemost 1998;79:912)´ ‡ ³Factor V Leiden increases the risk of myocardial infarction in young women. (Rosendaal FR, Blood 1997;89:2817)´ 

En asociación con otros factores tabaquismo: Ÿ 40 veces riesgo IAM

Incidencia promedio en población normal: 5 %

FACTORES HIPERCOAGULABILIDAD PROTROMBINA
GENETICO: Mutación G20210A del gen de la protrombina FUNCIONAL: Ÿ CONCENTRACIÓN PROTROMBINA Ÿ Protrombina Fibrinógeno Ÿ Trombina Ÿ FIBRINA

Poort. Blood 1996;88:3698

FACTORES HIPERCOAGULABILIDAD PROTROMBINA G20210A
EPIDEMIOLOGIA
Incidencia promedio en población normal: 2.5 % TROMBOSIS VENOSA 
Prevalencia en pacientes con TV: 7 %  Principal factor genético asociado a trombosis cerebral  Segundo factor genético más frecuente después de FV Leiden

FACTORES HIPERCOAGULABILIDAD PROTROMBINA G20210A
EPIDEMIOLOGIA
TROMBOSIS ARTERIAL: Resultados contradictorios ± ³The venous thrombosis risk factor 20210 allele of the prothrombin gene is not a major risk factor for arterial thrombotic disease´ (Corral, British J Haematol, 1997) ± ³A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women´ (Rosendaal, Blood, 1997) Asociación con otros factores de riesgo (tabaquismo, hiperlipidemia)

FACTORES HIPERCOAGULABILIDAD HIPERHOMOCISTINEMIA
Homocisteína. Aminoácido derivado de metionina ($ 10 QM) Hiperhomocistinemia moderada (30-100 QM) Factor de riesgo independiente Trombosis arterial Trombosis venosa

> 40 % de IAM tienen hiperhomocisteína moderada

FACTORES HIPERCOAGULABILIDAD HOMOCISTINEMIA
DEFECTO GENETICO
Mutación del gen de la enzima MTHFR (Ala677Val) Incidencia en población normal: 5-20 % Kluitjmans. Am J Hum Genet 1996;58:35

MECANISMO DE TROMBOSIS (???)
Hipótesis: Ÿ homocisteína   Daño pared vascular   TROMBOSIS

FACTORES HIPERCOAGULABILIDAD
ASOCIACIONES
TROMBOSIS (Mecanismo complejo)   Interacción varios factores 
FACTOR GENETICO Y FACTOR ADQUIRIDO  Factor V Leiden y anticonceptivos orales: Ÿ TEV 50 veces  Factor V Leiden y embarazo: 25 % trombosis  Factor V Leiden y tabaquismo: Ÿ riesgo IAM  P G20210A y tabaquismo o hiperlipidemia: Ÿ riesgo IAM FACTORES CONGENITOS  Factor V Leiden e hiperhomocistinemia

Abortos repetición Trombosis placenta Trombosis < 8 años

FACTORES HIPERCOAGULABILIDAD
VARIABILIDAD ETNICA 
FACTOR V LEIDEN

Europa: 0.8 % en España o Italia 14 % en Grecia 
PROTROMBINA G20210A

Europa: 1.7 % Norte de Europa 6.5 % en España (mayor factor genetico trombosis) 
MUTACION Ala677Val MTHFR

Población caucásica: 14 % Población afroamericana: 1.4 %

FACTORES HIPERCOAGULABILIDAD
MEXICO
FACTOR V LEIDEN 100 pacientes población mestiza mexicana con trombosis venosa ³Solo 3.3 % portadores de factor V Leiden´ Ruiz-Arguelles y cols. Am J Hematol 1999;60:1-5 PROTROMBINA HIPERHOMOCISTINEMIA ASOCIACION ENTRE FACTORES DESCONOCIDO

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