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Oncología Básica

J.J. Cuevas Torres


J.A. Santos Miranda
Pág.
Capítulo 1 Carcinogénesis
1 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
2 Factores primarios. . . . . . . . . . . . . . . 2
2.1 Carcinogénesis física. . . . . . . . . . 2
Contenido 2.2 Carcinogénesis química. . . . . . .
2.3 Carcinogénesis hormonal.. . . . .
2
4
2.4 Carcinogénesis vírica 6
2.5 Proliferaciones celulares no
tumorales 7
3 Factores secundarios 9
3.1 Disposición racial . . . . . . . . . . . . 9
3.2 Edad....................... 9
3.3 Estado inmunológico. . . . . . . . . 10
3.4 Medio ambiente.. . . . .. . .. . .. . 10
4 Cocarcinogénesis.. . . . . . . . . . . . . . . . 10
5 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Capítulo 2 Características generales de los


tumores
1 Concepto de tumor 13
2 Clasificación de los tumores. . . . . . . 13
3 Análisis estructural del tejido
tumoral........................ 14
4 Diseminación de los tumores
malignos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
4.1 Diseminación local .. . . . . . . . . . 15
4.2 Diseminación por vía linfática. 16
4.3 Diseminación por vía sanguínea 17
4.4 Diseminación por vía
canalicular 17
4.5 Diseminación por el líquido
cefalorraquídeo . . . . . . . . . . . . . 18
4.6 Invasión de las cavidades
serosas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

Capítulo 3 Principios básicos de radioterapia


A Bases físicas
1 Principios de la mecánica cuántica . 19
2 La relatividad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
3 Estructura atómica y nuclear. . . . . . 20
3.1 El átomo. . . .. . .. . .. .. . .. . . . . 20
3.2 Partículas elementales 21
3.3 Isótopos, isóbaros, isótonos . . . 21
3.4 Diagrama de los núcleos
atómicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
4 Radiaciones ionizantes. . . . . . . . . . . . 22
4.1 Radiactividad................ 23
4.2 Rayos X .... . . . . . . . . . . . . . . . . 27

XIX
xx CONTENIDO

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4.3 Interacción entre las radiaciones 4.2 Mitomicina C . 84
y la materia ... . . . . . . . . . . . . . 29 4.3 Daunomicina y doxorrubicina 85
4,4 Magnitudes y unidades 4.4 Mitramicina . 86
fundamentales _. . . .. 35 5 Venenos del huso . 88
4.5 Detección y medida de la 5.1 Derivados del cólchico . 88
radiación. . . . . . . . . . . . . . . . . .. 37 5.2 Alcaloides de la vinca . 89
4.6 Dosimetría clínica. . . . . . . . . . .. 41 5.3 Derivados de la podofilina . 90
B Técnicas de tratamiento 6 Compuestos varios . 90
6.1 Procarbacina . 91
Unidades de teleterapia . . . . . . . . . .. 51 6.2 Hidroxiurea . 91
1.1 Equipos de ortovoltage 51 6.3 Hexametilmelamina . 92
1.2 Aceleradores de partículas. . . .. 53 6,4 Cisdiaminodicloroplatíno . 92
1.3 Unidades de telegammaterapia. 54 6.5 L-Asparaginasa . 93
2 Isótopos en curiterapia . . . . . . . . . . . 56 7 Hormonas . 94
2.1 Curiterapia de contacto . . . . . . . 56 7.1 Hormonas esteroideas . 95
2.2 Curiterapia intersticial 57 7.2 Antihormonas de síntesis . 102
2.3 Curiterapia intracavitaria. . . . .. 58
2.4 Curiterapia metabólica. . . . . . .. 59 e Estrategia de) tratamiento. quimio-
3 Planificación de un tratamiento ... 59 terápico antitumora)
3.1 Clínica...................... 59 ] Factores dependientes del enfermo. 105
3.2 Cuarto de moldes. . . . . . . . . . .. 59 1.1 Estado general . 105
3.3 Simulador................... 59 1.2 Edad , . 105
3,4 Toma de perfiles. . . . . . . . . . . .. 60 1.3 Patología asociada . 106
3.5 Localización del volumen en el 1,4 Estado inmunitario . 106
pelfil 60 1.5 Tratamientos previos . 106
1.6 Factores psicosociales . 107
Capítulo 4 Principios básicos de la quimio- 2 Factores dependientes del propio
terapia antitumoral tumor 107
2.1 Localización . 107
A Bases biológicas
2.2 Cinética tumoral . 108
] Introducción 61 2.3 Tamaño tumoral . 108
2 Crecimiento tumoral 62 3 Factores dependientes de los
2.1 Ciclo celular. . . . . . . . . . . . . . . .. 62 citostáticos . 108
2.2 Coeficiente de proliferación .. _ 66 3.1 Poliquimioterapia . 109
2.3 Pérdida celular 67
B Bases farmacológicas Capítulo 5 Terapia de soporte del enfermo
neoplásico
1 Introducción .. . . . . . . . . . . . . . . . . .. 68
2 Agentes alquilantes 70 Aspectos generales . . . . . . . . . . . . . .. 116
2.1 Mostazas nitrogenadas. . . . . . .. 72 1.1 Alteraciones físicas generales .. 116
2.2 Metansulfoniloxia1canos. . . . . .. 74 1.2 Infección _ _. 118
2.3 Etileniminas . . . . . . . . . . . . . . . .. 75 2 El dolor y su tratamiento . . . . . . . .. 119
2.4 Epóxidos , 75 2.1 Generalidades................ 119
2.5 Nitrosoureas................. 76 2.2 Conceptos modernos de la
2.6 Dacarbacina.... . . . . . .. 78 transmisión del dolor . . . . . . .. ]20
3 Antimetabolitos 78 2.3 Proyección ascendente y centros
3.1 Antifólicos :... . .. 79 superiores espinales. . . . . . . . .. 122
3.2 Antipurínicos . . . . . . . . . . . . . . .. 80 2.4 Orientaciones en el tratamiento
3.3 Antipirimidínicos... . . . . . . . ... 81 médico.. .. 124
4 Antibióticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 83 2.5 Técnicas especiales y neuroqui-
4.1 Actinomicina D. . . . . . . . . . . . .. 83 rúrgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 128
CONTENIDO XXI

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2.6 Conclusión....... . . . . . . . . . .. 130 Capítulo 7 Cáncer primario oculto
3 Alteraciones psíquicas , 135
1 Introducción.................... 162
2 Cuadro clínico 164
Capítulo 6 La medicina nuclear en oncología 3 Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 164
4 Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 164
1 Introducción . . . . . . . . . .. 138
2 Mecanismo de fijación de un radio-
Capítulo 8 Síndromes paraneoplásicos más
fármaco. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 139
frecuentes
3 Características comunes 140
4 Los radionúclidos como agentes de 1 Introducción 167
detección tumoral : .. 141 2 Síndromes paraneoplásicos
4.1 Agentes de uso limitado, no endocrinos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 168
específicos , 141 2.1 Síndrome paraneoplásico de
4.2 Agentes de uso limitado, espe- secreción inadecuada de ADH 169
cíficos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 14 J 2.2 Hipercorticismo paraneoplasico 170
4.3 Agentes de uso general, espe- 2.3 Hipercalcemia o hiperparatiroi-
cíficos .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 14 ] dismo paraneoplásico . . . . . . .. 171
5 Papel de los radionúclidos en la 2.4 Hipertiroidismo paraneoplasico 171
extensión del tumor , 144 2.5 Secreción ectópica de gonado-
5.1 Linfomas malignos. . . .. 144 tropinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 173
5.2 Mieloma múltiple.... . . .. 145 2.6 Galactorreas paraneoplásicas ., 173
5.3 Cáncer de mama. . . . . . . . . . . .. 146 2.7 Poliglobulinas paraneoplásicas. 174
5.4 Cáncer de pulmón........ .. .. 146 2.8 Osteoartropatía pulmonar hi-
5.5 Melanoma................... 146 pertrófica ... .. . .. . ..... .... 174
5.6 Tumores sólidos de origen 2.9 Hipoglucemias paraneoplásicas 176
abdominal. . . . . . . . . . . . . . . . .. 147 3 Síndromes paraneoplásicos que
6 Papel de los radionúclidos en el actúan modificando la reacción
estudio de la evolución. . . . . . . . .. 147 inmunitaria 177
7 Avances en Medicina Nuclear ..... 148 3.1 Síndrome nefrótico . . 177
7.1 Tomografía computarizada por 3.2 Colagenosis paraneoplásicas . .. 177
emisión .. . . . . . . . . . . . . . . . . .. 148 4 Resumen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 178
7.2 Tomografía por emisión de
positrones . . . . . . . . . . . . . . . . .. 148 Capítulo 9 Estudio clínico del paciente neo-
7.3 Estudio tumoral con substratos plásico
metabólicos 148 1 Introducción 180
7.4 Anticuerpos antitumorales 1.1 Ventajas del diagnóstico tem-
marcados 148 prano del cáncer , 180
8 Los radionúclidos como agentes 1.2 Limitaciones. . . . . . . . . . . . . . . .. 181
terapéuticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 149 1.3 Condiciones................. 181
8.1 Terapéutica endocrina con radio- 1.4 Clasificación de las pruebas de
núclidos 131 1 . . . . . . . . . . . . . . .. 149 detección del cáncer. . . . . . . .. 181
8.2 Terapéutica con radionúc1idos 2 Técnica general para el examen . . .. 181
en hematología 150 2.1 Selección 181
8.3 Terapéutica intralinfática con 2.2 Preparación. . . . . . . . . . . . . . . .. 182
radionúclidos . . . . . . . . . . . . . .. 150 2.3 Exploración gin'ecológica . . . . .. 182
8.4 Terapéutica intracavitaria de 2.4 Rectoscopia y sigmoidoscopia.. 182
los coloides , 151 3 Prueba estándar ... . . . . . . . . . . . . .. 182
8.5 Terapéutica de las metástasis 3.1 Historia clínica 182
óseas con radíonúclidos . . . . .. 152 3.2 Exámen y exploración........ 184
9 Marcadores tumorales . . . . . . . . . . .. 152 3.3 Estudio de las muestras. . . . . .. 190
XXII CONTENIDO

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4 Catalogación, archivo y control 191 1.5 Procedimientos diagnósticos. .. 237
1.6 Clasificación anatomoclínica. .. 237
Capítulo 10 Cáncer de mama 2 Cáncer de labio. . . . . . . . . .. . . .. ... 238
2.1 Generalidades................ 238
Introducción . . . . . . . . . .. 192
2.2 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 238
1.1 Factores etiológicos 192
2.3 Vías de diseminación. . . . .. 238
1.2 Clasificación anatomopatológica 193
2.4 Tratamiento............. . 239
1.3 Historia natural. . . . . . . . . . . . .. 194
2.5 Resultados 241
1,4 Cuadro clínico . . . . . . . . . . . . . .. 196
3 Cáncer de lengua y suelo de la
1.5 Procedimientos diagnósticos. .. 196
boca. . . .. . . . . . . . . . .. . .... .. ... 241
1.6 Diagnóstico diferencial. . . . . . .. 198
3.1 Generalidades................ 241
1.7 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . .. 202
3.2 Cuadro clínico . . . . . . . . . . . . . .. 241
1.8 Enfermedad locorregional . . . .. 202
3.3 Vías de diseminación. . . . . . . .. 242
2 Carcinoma mamario y embarazo .. 210
3,4 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . .. 242
3.5 Resultados.................. 242
Capítulo 11 Neoplasias del sistema nervioso
4 Cáncer de la mucosa oral . . . . . . . .. 243
central
4.1 Generalidades................ 243
A Tumores encefálicos 4.2 Cuadro clínico. .. . . . . . .. .. . .. 243
4.3 Vías de diseminación. . . . . . . .. 243
1 Introducción.................... 214
4,4 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . .. 243
2 Epidemiología y etiología. . . . . . . .. 215
4.5 Resultados 244
3 Clasificación histológica. . . . . . . . .. 215
5 Cáncer de las encías superior e
4 Cuadro clínico. . .. .. . 218
inferior y del paladar duro. . . . . .. 244
5 Vías de diseminación . . . . . . . . . . . .. 220
5.1 Generalidades................ 244
6 Características anatomoclínicas . . .. 220
5.2 Cuadro clínico . . . . . . . . . . . . . .. 244
7 Procedimientos diagnósticos. . . . . .. 222
5.3 Vías de diseminación. . . . . . . .. 244
8 Tratamiento..... . . . . . . . . . . . . . . .. 223
5,4 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . .. 244
8.1 Cirugía..................... 223
5.5 Resultados.................. 245
8.2 Radioterapia. . . . . . . . . . . . . . . .• 224
6 Tumores malignos de fosas nasales
8.3 Quimioterapia .... . . . . . . . . . .. 224
y senos paranasales 245
9 Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 226
6.1 Incidencia................... 245
B Tumores medl,llares 6.2 Epidemiología y etiología .... , 245
6.3 Clasificación anatomoclínica. .. 245
1 Introducción . 227
6,4 Clasificación histol6gica 246
2 Fisiopatología . 227
6.5 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 249
3 Clínica . 229
6.6 Vías de diseminación .. . . . . . .. 249
4 Características clínicas según la
6.7 Procedimientos diangósticos . .. 250
localización . 229
6.8 Tratamiento........ . . . . . .. .. 252
5 Procedimientos diagnóticos . 230
6.9 Resultados 253
6 Diagnóstico diferencial . 231
7 Cáncer de nasofaringe . . . . . . . . . . .. 253
7 Tratamiento . 231
7.1 Generalidades................ 253
8 Pronóstico . 232
7.2 Clasificación histológica 254
7.3 Cuadro clínico . . . . . . . . . . . . . .. 254
Capítulo 12 Cáncer de cabeza y cuello
7,4 Vías de diseminación ... . . . . .. 255
Cáncer del labio y de la cavidad 7.5 Procedimientos diagnósticos. " 255
oral , . 235 7.6 Tratamiento ' 256
1.1 Consideraciones generales . 235 7.7 Resultados 256
1.2 Epidemiología y etiología . 235 8 Cáncer de la orofaringe 257
1.3 Clasificación histológica . 235 8.1 Epidemiología y etiología 257
1,4 Lesiones precancerosas . 235 8.2 Clasificación histológica 258
CONTENIDO xxm

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8.3 Clasificación anatomoclínica. .. 258 9.5 Carcinoide bronquial. . . . . . . .. 297
8.4 Tumores de la pared anterior.. 258 10 Tratamiento... . . . . . . . . . . . . . . . . .. 297
8.5 Tumores de la pared lateral. .. 260 10.1 Cirugía 298
8.6 Tumores de la pared posterior. 263 10.2 Quimioterapia .. . . . . . . . . . . .. 299
8.7 Tumores de la pared superior.. 263 10.3 Radioterapia................ 299
9 Cáncer de la laringe. . . . . . . . . . . . .. 264 10.4 Tratamiento del carcinoma de
9.1 Introducción................. 264 células pequeñas. . . . . . . . . .. 301
9.2 Epidemiología y etiología ..... 264 10.5 Tratamiento de las metástasis
9.3 Modalidades de extensión. . . .. 265 del SNC 304
9.4 Clasificación anatomoclínica. .. 267 10.6 Inmunoterapia.............. 305
9.5 Anatomía patológica.. .... . .. 269 11 Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 306
9.6 Procedimientos diagnósticos. .. 269
9.7 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . .. 270 Capitulo 14 Sarcomas de partes blandas
9.8 Resultados 271
1 Procedimientos diagnósticos. . . . . .. 310
10 Cáncer de' la hipofaringe . . . . . . . . .. 272
2 Clasificación histológica . . . . . . . . .. 311
10.1 Anatomía .... .. .. .. .. .. 272
3 Historia natural 311
10.2 Epidemiología y etiología 272
4 Factores pronósticos 312
10.3 Anatomía patológica. 273
5 Tratamiento..................... 313
10.4 Cuadro clínico . . . . . . . . . . . 273
5.1 Cirugía..................... 313
10.5 Vías de diseminación 273
5.2 Radioterapia exclusiva. . . . . . .. 314
10.6 Procedimientos diagnósticos.. 273
5.3 Asociación de cirugía y radio-
10.7 Clasificación anatomoclínica.. 274
terapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 315
10.8 Tratamiento....... . . . . . . . .. 274
5.4 Quimioterapia............... 317
10.9 Resultados 274
6 Técnicas e indicaciones. . . . . . . . . .. 319
11 Tumores de las glándulas salivares. 275
6.1 Cirugía 319
11.1 Introducción................ 275
6.2 Radioterapia................. 319
11.2 Epidemiología y etiología 275
6.3 Rehabilitación . . . . . .. 320
11.3 Clasificación histológica 276
7 Conclusión.... . . . . . . . . . . . . . . . . .. 320
11.4 Variedades histológicas 276
11.5 Procedimientos diagnósticos .. 279
Capitulo 15 Sarcomas óseos
11.6 Clasificación anatomoclínica.. 280
11.7 Cuadro clínico . . . . . . . . . . . . .. 280 1 Frecuencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 324
11.8 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . .. 282 2 Epidemiología y etiología . . . .. . . .. 324
11.9 Resultados 283 3 Procedimientos diagnósticos. . . . . .. 325
4 Clasificación histológica . . . . . . . . .. j26
Capítulo 13 Cáncer de pulmón 5 Diseminación.................... 327
1 Epidemiología y etiología . . . . . . . .. 287 6 Sarcoma osteogén :c(" . . . . . . . . . . . .. 328
2 Clasificación .. . . . . . . . . . . . . . . . . .. 288 6.1 Frecuencia 328
3 Cuadro clínico 289 6.2 Diseminación . . . . . . . .. 328
4 Diseminación....... . . . . . . . . . . . .. 291 6.3 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 328
5 Desarrollo biológico " 291 6.4 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . .. 329
6 Procedimientos diagnósticos. . . . . .. 292 6.5 Resultados 335
7 Clasificación TNM . . . . . . . . . . . . . .. 294 7 Sarcoma de Ewing . . . . . . . . . . . . . .. 336
8 Clasificación quirúrgica. . . . . . . . . .. 295 7.1 Diseminación................ 336
9 Particularidades clínicas .:........ 296 7.2 Clasificación.... . . . . . . . . . . . .. 337
9.1 Carcinoma de células pequeñas 296 7.3 Procedimientos diagnósticos. .. 337
9.2 Adenocarcinoma . . .. .. 297 7.4 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 337
9.3 Carcinoma epidermoide... .. .. 297 7.5 Hallazgos radiológicos. . . . . . .. 337
9.4 Carcinoma indiferenciado de 7.6 Pronóstico 337
células grandes. . . . . . . . . . . . .. 297 7.7 Tratamiento 338
XXIV CONTENIDO

Pág. Pág.
8 Fibrosarcoma 340 7 Diagnóstico , 386
8. I Definición................... 340 7.1 Diagnóstico de certeza . . . . . . .. 386
8.2 Frecuencia 340 7.2 Diagnóstico de extensión. . . . .. 386
8.3 Etiología.................... 341 8 Factores pronósticos 390
8.4 Comportamiento biológico.... 341 9 Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 391
8.5 Localización y cuadro clínico.. 341 9.1 Radioterapia................. 391
8.6 Pronóstico 341 9.2 Quimioterapia... .. . .... . . . .. 394
8.7 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . .. 342 10 Pauta de tratamiento. . . . . . . . . . . .. 399
9 Condrosarcoma. . . . . . . . . . . . . . . . .. 342
C Hemopatías malignas derivadas de
10 Cordoma .... . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 344
los linfocitos B capaces de sinte-
11 Tumor de células gigantes 346
tizar inmunoglobulinas
Patrones clínicos de las neoplasias
Capítulo 16 Linfomas y mieloma
linfoides B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 401
2 Clasificación 402
A Linfomas no-Hodgkin
3 Discrasias de células plasmáticas.
1 Introducción ..... . . . . . . . . . . . . . .. 351 Formas localizadas. . . . . . . . . . . . .. 403
2 Epidemiología y etiología. . . . . . . .. 352 4 Mieloma múltiple. . . . . . . . . . . . . . .. 403
2. I Factores del paciente 352 4.1 Fisiopatogenia clínica , 404
2.2 Factores ambientales 353 4.2 Anatomía patológica 405
3 Estructuración del sistema linfoide. 353 4.3 Datos de laboratorio 405
3.1 El linfocito T.. .. ..... ........ 354 4.4 Radiología.................. 406
3.2 El linfocito B . . . . . . . . . . . . . . .. 356 4.5 Formas clínicas .. . . . . . . . . . . .. 407
3.3 El centro germinal 356 4.6 Evolución. Pronóstico , 407
4 Anatomía patológica y clasificación 359 4.7 Diagnóstico 408
5 Cuadro clínico 364 4.8 Tratamiento......... .. .. . 408
6 Evolución clínica 365 5 Enfermedad de Waldenstrom... . .. 412
7 Características clínicas especiales. .. 366 6 Enfermedades de las cadenas pesadas 413
7. I Linfomas linfoblásticos . . . . . .. 366
7.2 Linfomas indiferenciados ..... 366 Capítulo 17 Leucemias agudas y crónicas
7.3 Linfomas inmunoblásticos. . . .. 366
Introducción 415
7.4 Linfomas cutáneos T . . . . . . . .. 367
1.1 Frecuencia 415
8 Diagnóstico de extensión.
1.2 Etiología y epidemiología ., . .. 416
Clasificación. . . . . . . . . . . . . . . . . .. 367
1.3 Fisiopatología 416
9 Factores pronósticos 370
1.4 Cuadro clínico............... 417
10 Tratamiento.. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 371
1.5 Procedimientos diagnósticos. .. 420
10. I LNH de bajo grado de malig-
1.6 Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . .. 422
nidad ... '.. .. ..... . ..... . .. 371
2 Leucemias linfoides agudas 427
10.2 LNH de alto grado de malig-
2.1 Clasificación................. 428
nidad 375
2.2 Cuadro clínico " 429
2.3 Pronóstico ¡ 430
B Enfermedad de Hodgkin
2.4 Procedimientos diagnósticos . .. 430
1 Generalidades 379 2.5 Tratamiento................. 431
2 Epidemiología y etiología. . . . . . . .. 380 3 Leucemias mieloides agudas. . . . . .. 433
2.1 Factores epidemiológicos. . . . .. 380 3.1 Frecuencia ,........ 433
2.2 Factores etiológicos 381 3.2 Fisiopatología 433
3 Anatomía patológica . . . . . . . . . . . .. 382 3.3 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 434
4 Historia natural 384 3.4 Pronóstico 435
5 Evolución....................... 385 3.5 Diagnóstico dtológico 436
6 Naturaleza del defecto inmune .... 386 3.6 Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . .. 437
CONTENIDO xxv

Pág. Pág.
4 Leucemia linfoide crónica. . . . . . . .. 440 3 Clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 484
4.1 Fisiopatología 440 4 Vías de diseminación . . . . . . . . . . . .. 486
4.2 Cuadro clínico . . . . . . . . . . . . . .. 442 5 Carcinoma medular . . . . . . . . . . . . .. 487
4.3 Pronóstico 442 6 Procedimientos diagnósticos. . . . . .. 488
4.4 Procedimientos diagnósticos. .. 442 7 Cuadro clínico 488
4.5 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . .. 443 8 Tratamiento.. . . . .. . .. 489
4.6 Otros formas de LLC 444 8.1 Cirugía 489
5 Leucemia mieloide crónica . . . . . . .. 445 8.2 Radioterapia................. 489
5.1 Etiología y epidemiología. . . .. 445 8.3 Quimioterapia............... 491
5.2 Cuadro clínico . . . . . . . . . . . . . .. 445
5.3 Procedimientos diagnósticos. .. 446 Capítulo 20 Cáncer del tracto gastrointestinal
5.4 Evolución y crisis blástica . . . .. 447
1 Generalidades 493
5.5 Tratamiento................. 448
A Cáncer del esófago
Capítulo 18 Cáncer de piel 1 Epidemiología y etiología . . . . . . . .• 494
2 Clasificación histológica . . . . . .. 494
Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 453
3 Cuadro clínico 495
1.1 Frecuencia 453
4 Vías de diseminación . . . . . . . . . . . .. 495
1.2 Etiología y epidemiología 453
S Procedimientos diagnósticos. . . . . .. 496
1.3 Clasificación................. 454
6 Clasificación clínica . . . . . . . . . . . . .. 496
2 Carcinoma basocelular 455
7 Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 497
2.1 Frecuencia 455
7. 1 Cirugía 497
2.2 Clasificación morfológica 455
7.2 Radioterapia. . . . . . . . . . . . . . . .. 498
2.3 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 456
7.3 Quimioterapia . . . . . .. 499
2.4 Procedimientos diagnósticos . .. 456
7.4 Terapia paliativa . . . . . . . . . . . .. 499
2.5 Tratamiento ' 457
8 Indicaciones terapéuticas. . . . . . . . .. SOO
2.6 Resultados 460
9 Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. SOO
3 Carcinoma epidermoide 460
3.1 Frecuencia 460 B Cáncer de estómago
3.2 Etiología y epidemiología 460
1 Epidemiología y etiología . . . . . . . .. SO 1
3.3 Clasificación morfológica. . . .. 461
2 Clasificación histológica y localiza-
3.4 Cuadro clínico . . . . . . . . . . . . . .. 461
ción.... .. 502
3.5 Diseminación................ 461
3 Cuadro clínico 502
. 3.6 Procedimientos diagnósticos . .. 461
4 Cáncer gástrico precoz ~ . .. 502
3.7 Tratamiento . . . . . . . . . . .. . . . .. 462
5 Vías de diseminación. . . . . . . . . . . .. 503
3.8 Resultados 462
6 Procedimientos diagnósticos. . . . . .. 503
4 Melanoma maligno 462
7 Clasificación anatomoclínica . . . . .. 504
4.1 Frecuencia 462
8 Tratamiento.... . . . . . . . . . . . . . . . .. 504
4.2 Etiología y epidemiología·. . . .. 463
8.1 Cirugía 504
4.4 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 465
8.2 Radioterapia. . . . . . . . . . . . . . . .. 505
4.5 Diseminación y evolución . . . .. 467
8.3 Quimioterapia ., . . . . . . . . . . . .. 506
4.6 Procedimientos diagnósticos. .. 468
9 Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 506
4.7 Clasificación.. . . . . . . . . . . . . . .. 469
4.8 Tratamiento.. . . . . . . . . . . . . . .. 471 C Cáncer del páncreas exocrino
4.9 Melanomas de localizaciones
1 Epidemiología y etiología. . . . . . . .. 507
especiales 475
2 Clasificación histológica y localiza-
ción... . . . . . . . . . .. . . .. . .. 508
CapítuJo 19 Cáncer de tiroides
3 Cuadro clínico 50S
1 Frecuencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 483 4 Vías de diseminación. . . . . . . . .. 50S
2 Etiología y epidemiología . . . . . . . .. 483 5 Procedimientos diagnósticos. . . . . .. 509
XXVI CONTENIDO

Pág. Pág.
6 Clasificación anatomoclínica y pro- 2.8 Resultados 535
nóstico 510 3 Cáncer de vejiga , 536
7 Tratamiento..................... 510 3.1 Epidemiología y etiología 536
3.2 Anatomía patológica.. . . 536
D Cáncer de la encrucijada hepato-biliar
3.3 Historia natural. . . . . . . . . . . . .. 538
Cáncer de la vesícula biliar 511 3.4 Cuadro clínico , 539
3.5 Vías de diseminación 539
E Cáncer de las vías biliares extra-
3.6 Marcadores biológicos. . . . . . .. 539
hepáticas
3.7 Procedimientos diagnósticos . .. 540
3.8 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . .. 541
F Cáncer del hígado 516
4 Cáncer del ureter .. 550
4.1 Clasificación histológica 550
G Cáncer colorrectal
4.2 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 550
l Epidemiología y etiología. . . . . . . .. 518 4.3 Vías de diseminación. . . . . . . .. 550
2 Clasificación histológica. . . . . . . . .. 520 4.4 Procedimientos diagnósticos . .. 550
3 Localización 520 4.5 Tratamiento................. 550
4 Cuadro clínico 520 4.6 Resultados 551
5 Vías de diseminación 521 5 Cáncer de la uretra 551
6 Recidivas , 521 5.1 Epidemiología y etiología. . . .. 551
7 Procedimientos diagnósticos. . . . . .. 522 5.2 Anatomía patológica 552
7.1 Diagnóstico temprano 522 5.3 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 552
7.2 Diagnóstico de la enfermedad . 522 5.4 Procedimientos diagnósticos. .. 552
8 Clasificación anatomoclínica 523 5.5 Tratamiento................. 552
9 Tratamiento.. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 523 5.6 Resultados 553
9.1 Quirúrgico 523 6 Cáncer de pene. .. . ....... 553
9.2 Radioterápico " 524 6.1 Epidemiología y etiología 553
9.3 Quimioterápico 524 6.2 Clasificación histológica 553
10 Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 532 6.3 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 554
6.4 Vías de diseminación. . . . . . . .. 554
H Cáncer de la región anal 6.5 Procedimientos diagnósticos. .. 554
6.6 Clasificación anatomoclínica. .. 554
1 Epidemiología y etiología . . . . . . . .. 527
6.7 Tratamiento...... . . . . . . . . . .. 555
2 Clasificación histológica .. . . . . . . .. 527
6.8 Resultados 556
3 Cuadro clínico 527
7 Cáncer de próstata. . . . . . . . . . . . . .. 557
4 Vías de diseminación. . . . . . . . . . . .. 527
7.1 Epidemiología y etiología . . . .. 557
5 Procedimientos diagnósticos. . . . . .. 527
7.2 Clasificación histológica 558
6 Clasificación anatomoclínica .... .. 528
7.3 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 559
7 Tratamiento... . . . . . . . . . . . . . . . . .. 528
7.4 Vías de diseminación 559
8 Pronóstico y resultados. . . . . . . . . .. 529
7.5 Procedimientos diagnósticos. .. 559
7.6 Clasificación anatomoclínica. .. 563
Capítulo 21 Cáncer del tracto genitourinario
7.7 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . .. 565
1 Generalidades................... 530 7.8 Protocolo de tratamiento. . . . .. 574
2 Cáncer del rifión adulto 530 8 Cáncer de testículo. . . . . . . . . . . . . .. 576
2.1 Epidemiología y etiología 530 8.1 Epidemiología y etiología . . . .. 576
2.2 Clasificación histológica 531 8.2 Histogénesis . . . . . . . . . . . . . . . .. 576
2.3 Cuadro clínico. .. . . . . . . . . . . .. 531 8.3 Clasificación histológ'ica 576
2.4 Diseminación . . . . . . . . . . . . . . .. 532 8.4 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 579
2.5 Procedimientos diagnósticos. .. 532 8.5 Vías de diseminación. . . . . . . .. 579
2.6 Clasificación. . . . . . .. . . . . . . . .. 533 8.6 Procedimientos diagnósticos. .. 579
2.7 Tratamiento.. . . . . . . . . . . . . . .. 534 8.7 Clasificación clínica . . . . . . . . .. 580
CONTENIDO XXVII

Pág. Pág.
8.8 Tratamiento...... . . . . . . . . . .. 581 6.4 Diagnóstico 604
8.9 Resultados y factores pronósticos 584 6.5 Clasificación clínica. . . . . . . . .. 605
6.6 Cuadro clínico...... 605
Capítulo 22 Cáncer del tracto ginecológico
6.7 Vías de diseminación .. . . . . . .. 605
Cáncer del endometrio 586 6.8 Tratamiento ; 605
1.1 Generalidades................ 586 6.9 Tratamientos especiales . . .. 605
1.2 Etiología... . . . . . . . . . . . . . . . .. 586 7 Cáncer de las trompas de Falopio.. 606
1.3 Procedimientos diagnósticos. .. 587 7.1 Frecuencia 606
1.4 Clasificación. . . . . . . . . . . . . . . .. 587 7.2 Etiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 607
1.5 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 587 7.3 Procedimientos diagnósticos. .. 607
1.6 Vías de diseminación. . . . . . . .. 587 7.4 Clasificación clínica 607
1.7 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . .. 588 7.5 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 607
1.8 Complicaciones . . . . . . . . . . . . .. 589 7.6 Vías de diseminación . . . . . . . .. 607
2 Sarcomas uterinos 589 7.7 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . .. 607
2.1 Generalidades................ 589 8 Cáncer de ovario 608
2.2 Clasificación histológica 590 8.1 Epidemiología y etiología 608
2.3 Clasificación clínica . . . . .. 590 8.2 Clasificación histológica 609
2.4 Leimiosarcoma 590 8.3 Cuadro clínico. . . . . . . . . . . . . .. 610
2.5 Sarcoma del estroma endometrial 591 8.4 Vías de diseminación. . . . . . . .. 610
2.6 Sarcoma mixto mesodérmico.. 591 8.5 Procedimientos diagnóstieos . .. 611
3 Enfermedad gestacional del trofo- 8.6 Clasificación anatomoclínica. .. 612
blasto 592 8.7 Tratamiento..... . . .. 613
3.1 Mola hidatiforme . . . . .. 592 8.8 Resultados 615
3.2 Corioadenoma destruens .. '.' .. 593
3.3 Coriocarcinoma........ .. . . .. 594 Capítulo 23 Tumores pediátricos
4 Cáncer cervicouterino . . . . .. 595
A Neuroblastoma
4.1 Epidemiología . . . . . . . . . . . . . .. 595
4.2 Procedimientos diagnósticos. .. 596 1 Generalidades................... 621
4.3 Patogenia . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 596 2 Histología y anatomía patológica .. 622
4.4 Clasificación histológica 597 3 Tumores secretantes de catecolaminas 622
4.5 Clasificación clínica .... . . . . .. 597 3.1 Neuroblastoma 624
4.6 Vías de diseminación. . . . . . . .. 598 3.2 Ganglioneuroblastoma . .. 625
4.7 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . .. 598 3.3 Ganglioneuroma . . . . . . . . . . . .. 625
4.8 Resultados.................. 600 3.4 Ultraestructura... . . . . . . . . . . .. 625
4.9 Carcinoma cervicouterino y 3.5 Gradación histológica. . . . . . . .. 625
embarazo 600 4 Clínica 625
5 Cáncer primario de vagina . . . . . . .. 601 5 Diseminación.................... 627
5.1 Epidemiología y etiología. . . .. 601 6 Procedimientos diagnósticos. . . . . .. 627
5.2 Procedimiento diagnóstico .... 601 6.1 Datos de laboratorio 627
5.3 Clasificación clínica . . . . . . . . .. 601 6.2 Signos radiológicos. . . . . . . . . .. 628
5.4 Cuadro clínico . . . . . . . . . . . . . .. 601 7 Clasificación 630
5.5 Diseminación..... . . . . . . . .... 602 8 Tratamiento... . . . . . . . . . . . . . . . . .. 630
5.6 Tratamiento . . . . . . . . .. . . . . . .. 602
B Tumor de Wilms
5.7 Resultados 602
5.8 Adenocarcinoma de vagina tipo 1 Generalidades................... 632
células claras 602 2 Epidemiología y etiología. . . . . . . .. 633
6 Cáncer de la vulva. . . . . . . . . . . . . .. 603 3 Histogénesis..................... 633
6.1 Frecuencia 603 4 Clasificación anatomopatológica . .. 634
6.2 Etiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 604 5 Cuadro clínico 636
6.3 Clasificación histológica 604 6 Vías de diseminación. . . . . . . . . . . .. 637
XXVIII CONTENIDO

Pág. Pág.
7 Clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... 637 2 Anatomía patológica . . . . . . . . . . . .. 644
8 Protocolo diagnóstico. . . . . . . . . . .. 637 3 Cuadro clínico 644
9 Diagnóstico diferencial. . . . . . . . . .. 638 4 Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 645
10 Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 638 5 Diagnóstico diferencial. . . . . . . . . .. 645
11 Factores pronósticos 643 6 Clasificación y pronóstico. . . . . . . .. 645
7 Curso clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 647
C Retinoblastoma
8 Tratamiento..................... 647
Etiología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 644 9 Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 648
1 1 Introducción

El estudio de la carcinogénesis, es decir, de las


Carcinogénesis causas que motivan la puesta en marcha de un
tumor y de los mecanismos por los cuales éste
llega a desarrollarse, constituye, sin duda, uno
de los puntos de mayor interés en oncología.
Como consecuencia de ello, la literatura sobre
este tema ha sido muy amplia desde los tiem-
pos en que comenzó el estudio científico de las
neoplasias. Este interés se justifica por diver-
sas razones. Por una parte, el investigador per-
sigue un conocimiento cada vez más exacto de
la enfermedad neoplásica en cada una de sus
formas y, por otra, los terapeutas esperan que
el mejor conocimiento de la carcinogénesis
permita plantear tratamientos más eficaces o,
al menos, establecer una prevención de tipo
epidemiológico.
De este modo, y con fines didácticos, consi-
deramos que la carcinogénesis experimental no
debe separarse del estudio multifactorial de las
causas de desarrollo de tumores en la clínica
humana. Una disociación de este tipo podría
conducir al establecimiento de dos caminos di-
vergentes. Por ello, en este capítulo cada as-
pecto de la carcinogénesis irá seguido de sus
posibles aplicaciones a la oncología práctica.
Quizá al oncólogo clínico pueda parecerle
ambicioso o irreal este punto de vista, pero, en
nuestra opinión, la clínica ofrece a diario
auténticos experimentos espontáneos y no es
difícil relacionar Jo que sucede en el laborato-
rio experimental cú'l la clínica de los tumores
humanos, si no en su totalidad, sí al menos en
aspectos parciales.
El estudio má4i o menOt' expero mental de los
mecanismos de relación de un tumor comenzó'
en la era de la microscopía, que se remonta a
principios de siglo. Es conocido que, en los al-
bores de la microscopía, los cuerpos de Russell
y el canibalismo celular, con las consiguientes
imágenes en ojo de pez, fueron considerados
la expresión morfológica de los agentes cance-
rígenos. Superadas estas fases iniciales, de in-
terés puramente histórico, entendemos que en
la carcinogénesis general pueden considerarse
los siguientes aspectos:
2 CARCINOGÉNESIS

Q. Factores primarios: nen un efecto acumulativo. De este modo, una


1) Físicos. irradiación leve pero muy repetida determina
2) Químicos. un efecto cancerígeno considerable. Esto es es-
3) Hormonales. pecialmente importante porque, en la práctica,
4) Virus. la totalidad de la población está sometida du-
5) Proliferaciones celulares no tumo- rante toda su vida a la acción de diversos agen-
rales. tes físicos ambientales (luz, radiaciones, etc.).
b. Factores secundarios: En la especie humana, los tumores consecu-
1) Especie, raza e individuo. tivos a radiaciones son relativamente frecuen-
2) Edad. tes. La exposición a la luz solar y, por 10 tanto,
3) Estado inmunológico. al espectro ultravioleta es responsable de la
4) Medio ambiente. elevada proporción de carcinomas epidermoi-
des de la cara y las manos en la población cam-
pesina. Estos tumores aparecen sobre la base
de una dermatitis solar como paso previo al
desarrollo de tumores malignos. La influencia
de la radiación sobre la carcinogénesis cutánea
2 Factores primarios y el papel protector desempeñado por la mela-
nina se demuestran por la especial gravedad y
precocidad de los carcinomas cutáneos en los
negros albinos.
2.1 Carcinogénesis física Otro tanto cabe decir de las radiaciones
ionizantes. Muchos radiólogos de principios
La acción de las radiaciones de,todo tipo en la de siglo sufrieron tumores en las manos debido
producción de cánceres es conocida de muy a la escasa protección con que contaban los
antiguo con carácter empírico. Esta capacidad primeros aparatos de rayos X. Las dos neopla-
carcinógena es propia de todo tipo de radia- sias profesionales más frecuentes en el perso-
ción, electromagnética o corpuscular, a condi- nal sanitario son los carcinomas epidermoides,
ción de que sea suficientemente intensa o pro- especialmente de las manos, y las leucemias.
longada y de que la longitud de onda sea sufi- Está demostrada la mayor incidencia de las
cientemente corta. La luz solar no posee capa- leucemias en el personal hospitalario, en rela-
cidad patógena y sus efectos se ven compensa- ción directa con la exposición constante a ra-
dos por la acción protectora de la melanina, diaciones. La irradiación terapéutica del cuello
pero el espectro ultravioleta es capaz de produ- en niftos ha conducido a menudo a la apari-
cir tumores. Esta capacidad es aún mayor ción de carcinomas tiroideos, y la del timo ha
cuando se trata de radiaciones corpusculares. ido seguida de leucemias. Con respecto a las
Desde un punto de vista experimental, las consecuencias de la irradiación total, la pobla-
radiaciones actúan probablemente por libera- ción que sufrió la acción de la bomba atómica
ción de peróxidos y ne~esitan, por tanto, la de Hiroshima presenta una tasa de leucemias
presencia de oxígeno Oa isquemia hace dismi- muy por encima de lo normal.
nuir su acción). El mecanismo de acción de es- Un tercer tipo de irradiación es la proceden-
te fenómeno incide fundamentalmente sobre te de sustancias radiactivas, de las que la más
los cromosomas, alterándose gravemente el conocida es el radio el cual ha entrado en la
DNA, probablemente a nivel de las bases piri- historia de la medicina por los sucesos de Joa-
midínicas de la molécula. Esta acción tienen chimstaal y Schneeberg. En ambas minas se ha
por consecuencia roturas de los cromosomas e extraído uranio y radio, además de otros meta-
interviene preferentemente durante la fase S les, tales como níquel, cobalto y bismuto; la
del ciclo celular. elevada morbilidad de los mineros de estos zo-
Es conveniente señalar que la acción de las nas se debe al desarrollo de carcinomas pulmo-
radiacion-es es aditiva, de forma que radiacio- nares por la inhalación continuada de partícu-
nes sucesivas, aun separadas en el tiempo, tie- las radiactivas.
FACTORES PRIMARIOS 3

Es común a todos los casos la existencia de es el formado por los colorantes azoicos, tales
una fase de latencia de duración variable, pero como el rojo escarlata y el dimetilaminoazo-
en general muy prolongada. Este fenómeno benceno o amarillo de manteca. Menor impor-
depende del efecto acumulativo de la irradia- tancia tienen los agentes alquilantes y un gru-
ción anteriormente citado. Se explica así la po de agentes diversos: tioacetamida, etionina,
aparición de leucemias tardías o de carcinomas etc. Entre los productos químicos inorgánicos
epidermoides cutáneos en médicos que llevan hay que citar el níquel, el arsénico, etc.
varios años retirados de la práctica profesio- El elevado número de productos empleados
nal. hoy en día con estos fines demuestra la diversi-
dad de agentes cancerígenos que existen entre
la población. Estos agentes han sido utilizados
2.2 Carcinogénesis química en medicina experin ltal de forma muy varia-
da y, a veces, muy b ~niosa: desde las pincela-
ciones iniciales de Y:tmagawa e Ichikawa por
Al igual que los tumores por radiaciones, las medio de un rotor para dirigir el pincel desde
neoplasias consecutivas a la acción química un depósito del producto a la oreja del animal,
son conocidas desde hace muchos años. El pri- hasta la introducción de perlas de benzantrace-
mer resultado definitivo en carcinogénesis ex- no en el interior del cerebro para producir glio-
perimental fue aportado por Yamagawa e mas (Zimmermann y Arnold; 1941, 1943), pa-
Ichikawa (1918,; estos autores provocaron sando por la implantación de «pellets» subcu-
carcinomas epidermoides en h oreja de un co- táneos. Un sistema especialmente sugestivo
nejo por un inge lioso método que consistía en para producir una carcinogénesis experimental
la pincelación repetida de la oreja con alqui- en material humano es la utilización de culti-
trán. Realmente la experiencia de los autores vos de tejidos y, más recientemente, de culti-
japoneses tuvo una excepcional importancia, vos de órganos, sometiendo los especímenes a
ya que no sólo Clemostraba la posibilidad de la acción del benzantraceno y otros agentes
obtener un tumor en el laboratorio, sino que químicos. Se han obtenido así carcinomas a
además explicaba la existencia de casos huma- partir de cultivos de bronquio normal, tubo di-
nos superponibles debidos al contacto con gestivo, mama, etc. (Harris y cols.; 1977 ,
agentes químicos cancerígenos, abriendo, por 1978).
lo tanto, el camino a los estudios de carcinogé- Estos experimentos, a pesar de su valor in-
nesis profesional. dudable, tienen un inconveniente en cuanto a
La carcinogénesis experimental química su aplicación a la especie humana al estar ba-
puede dividirse en dos grandes apartados, de sados todos ellos en el empleo local de grandes
importancia semejante pero con distinta signi- cantidades de productos muy concentrados,
ficación. no es posible la extrapolación de resultados a
las circunstancias habituales de carcinogénesis
en la especie humana. Posiblemente el caso
2.2.1 Carcinogénesis química local humano más próximo a las condiciones experi-
mentales es el desarrollo de carcinomas de la
Se trata en este caso de la obtención de tumo- vesícula biliar en enfermos previamente litiási-
res por la acción directa y local de un determi- coso Los cálculos biliares contienen colesterol,
nado cancerígeno. En esta experiencia se ha moléculas relacionadas estructuralmente con
empleado un elevado número de productos. el grupo ciclopentanoperhidrofenantreno, que
Los más clásicos son probablemente los hidro- teóricamente puede actuar sobre la mucosa ve-
carburos, tanto policíclicos como heterocícli- sicular; en función de ello se ha querido expli-
coso Entre los policíclicos figuran los conocidí- car la incidencia de este tipo de carcinomas.
simos metilcolantrenos y, sobre todo, los ben- La carcinogénesis química a distancia no es
zopirenos. Entre los heterocíclicos deben con- un método opuesto al descrito, sino que viene a
siderarse las benzoacridinas, los derivados del complementar los conocimientos adquiridos con
benzocarbazol, la bencidina, etc. Otro grupo él y permite paliar en parte sus inconvenientes.
4 CARCINOOÉNESIS

La especie humana está sometida tanto di-


2.2.2 Carcinogénesis química a recta como indirectamente a la acción de un
distancia sinnúmero de carcinógenos químicos, hecho
que tiene importancia no sólo en clínica, sino
En 1964, Duckrey y su grupo introdujeron co- también en el campo de la medicina laboral y
mo cancerígenos una serie de sustancias (dietil- preventiva. La primera descripción de un cán-
nitrosamina, dietilnitrosourea, uretanos) y de- cer profesional por acción química fue realiza-
mostraron que con una dosis escasa, a veces da por Percival Pott (1775), quien describió el
única, se pueden producir neoplasias de distin- conocido cáncer de escroto de los deshollina-
to tipo en diferentes especies. Como en otros dores ingleses, consecutivo a la acción de los
terre~os de la carcinogénesis, se mantiene la productos del hollín eliminados durante la lim-
predisposición de especie para desarrollar un pieza de chimeneas. Con la revolución indus-
tipo de tumor u otro en los diferentes órganos, trial, el manejo de productos químicos cance-
pero estas experiencias han abierto el camino rígenos ha aumentado progresivamente. Una
a una mejor comprensión de la enfermedad lista de los productos orgánicos cancerígenos
neoplásica. La obtención de tumores habitual- (aminas aromáticas, derivados "de bencetrace-
mente malignos en ratas cuya madre fue inyec- no, colorantes de anilina, parafinas, asfalto,
tada un día determinado de la gestación es es- etc.) sería interminable; es posible citar asimis-
pecialmente demostrativa. Estas ratas sufren mo abundantes ejemplos de productos quími-
tumores en una proporción de hasta el 90 por cos inorgánicos: arsénico, asbesto, cromo, ni-
100 de la camada. Con ello se demuestra que, quel, etc. Algunos productos actúan incluso a
en cantidad suficiente, un cancerígeno puede través de derivados metabolizados en el orga-
actuar por medio de una dosis úliÍca y, además nismo; es el caso de las anilinas, que dan lugar
de producir tumores en los animales recepto- a carcinomas de la vejiga urinaria a través de
res, puede originar la formación de neoplasias la producción de triptófano libre, el auténtico
por vía transplacentaria en sus descendientes. cancerígeno.
La producción de gliomas por la dietilnitro-
sourea (Janisch y Schreiber, 1964) es de espe-
cial interés conceptual, toda vez que hasta ha- 2.3 Carcinogénesis hormonal
ce unos aftos se sostenía que, por las caracte-
rísticas de aislamiento anatómico del cerebro,
l~s causas de desarrollo de gliomas dependian El papel de las hormonas en la génesis de las
de factores puramente intrínsecos. Los experi- neoplasias es de máximo interés, puesto que
mentos realizados demuestran que, incluso du- las hormonas forman parte de los posibles me-
rante la vida fetal, es posible la actuación de canismos endógenos no dependientes de facto-
sustancias cancerígenas externas llegadas al ce- res externos y, por lo tanto, inevitables hasta
rebro por vía sanguíneav cierto punto en la patología humana. La ac-
Por otra parte, este tipo de carcinogénesis ción de las hormonas como productoras de
confirma la existencia de un tiempo de latencia neoplasias presenta dos vertientes distintas.
entre la acción cancerígena y el desarrollo del Una es su constitución química, aspecto espe-
tumor. cialmente significativo en el caso de las hormo-
Los experimentos de carcinogénesis química nas esteroideas, cuya molécula está estrecha-
a distancia han atraído la atención de los in- mente relacionada con la molécula de ciclo-
vestigadores hacia importantes cuestiones, una pentanoperhidrofenantreno, de reconocida ca-
de las cuales se refiere a la frecuencia con que, pacidad cancerígena. Por otra parte, algunas
a partir de productos inocuos como los nitri- hormonas, especialmente las hipofisarias, esti-
tos, se pueden formar en el organismo sustan- mulan en muchos casos el crecimiento de otras
cias como la dietilnitrosourea, fenómeno que glándulas endocrinas, mientras que en otras
parece ser relativamente frecuente en el estó- ocasiones la acción hormonal estimulante pue-
mago tras la ingestión de conservas que contie- de ejercerse sobre tejidos, ajenos al sistema en-
nen dichos productos. docrino, cuyas células presentan receptores
F ~CTORES PRIMARIOS 5

hormonales sensibles a la acción específica de en un tipo de animal pueden no serlo en otros.


la hormona. Lacassagne (1932) obtuvo tumores mamarios
en la rata por hiperdosificación de estrógenos
si bien cabe la posibilidad de que la acción es~
2.3.1 Acción hormonal sobre trogénica se ejerza indirectamente a través de
glándulas endocrinas la hipófisis.
El ejemplo humano más evidente es la rela-
ción que existe entre la estimulación estrogéni-
El del tiroides es uno de los ejemplos más cla-
ca y el desarrollo de adenocarcinomas endo-
ros de acción tumoral hormonal sobre otra
metriales. Desde el punto de vista experimen-
glándula endocrina. Mientras esta acción se
tal, está demostrada la influencia de las hor-
mantiene dentro de límites fisiológicos y la es-
monas ováricas, concretamente los estróge-
timulación de la función tiroidea por parte de
nos, en el desarrollo de carcinomas endome-
la hipófisis es limitada, el tiroides responde
triales, ya sea ligados a ciclos anovulatorios o
dentro de los parámetros fisiológicos. Pero
a la secreción de estrógenos por masas fibrote-
cuando la estimulación aumenta, se producen
cales en la menopausia. La consecuencia habi-
los conocidos bocios y, si la proliferación con-
tual es el establecimiento de una hiperplasia
tinúa, es frecuente la formación de adenomas.
glandular endometrial con su traducción clíni-
Un determinado porcentaje de carcinomas ti-
ca, la denominada metropatía hemorrágica de
roideos, muy especialmente los carcinomas fo-
Schroeder. Este proceso presenta tres subtipos
liculares, representan el último estadio en la
de progresiva intensidad proliferativa: clásico
secuencia bocio-adenoma-carcinoma. La con-
o quístico, adenomatoso y atípico, los cuales
secuencia práctica de estos fenómenos es la
responden a una progresiva estimulaci6n es-
~ayor incidencia de adenomas en las pobla-
trogénica del endometrio. El estadio final,
cIones afectas de bocio, como el caso clásico
afortunadamente en un reducido número de
de Suiza, y subsiguientemente la mayor inci-
casos, es el establecimiento de un adenocarci-
dencia de carcinomas. El tratamiento del agua
noma endometrial.
potable permite, pues, hacer una profilaxis
adecuada. . Por un mecanismo semejante, los adenocar-
cinomas endometriales en las enfermas posme-
En el caso del ovario, la destrucción experi-
nopaúsicas se deben en algunos casos a tumo-
mental de los folículos por irradiación deter-
res ováricos del grupo de la granulosa-teca,
mina una falta de producción de estrógenos y
productores de grandes cantidades de estr6ge-
el subsiguiente aumento de secreción de FSH
nos y capaces de estimular fuertemente el en-
por la hipófisis; como consecuencia de este es-
dometrio atrófico, dando lugar a un tumor
tímulo se producen tumores ováricos. Un re-
maligno. En consecuencia, el diagnóstico por
sultado parecido, dependiente de la estimula-
legrado de un adenocarcinoma endometrial
ción hipofisaria, se obtiene implantando el
posmenopaúsico obliga a una exploración del
ovario en el bazo de animales castrados. Los
ovario en busca de una causa tumoral del
estrógenos del ovario implantado son destrui-
hiperestrogenismo.
dos en el hígado y, al elevarse la cifra d~ FSH,
Otras neoplasias humanas de dependencia
se produce el tumor ovárico.
homonal son las de la mama, donde también
puede establecerse una secuencia del tipo esti-
2.3.2 Acción hormonal sobre otros mutación hormonal-proliferación benigna-
tumor maligno. Así, la mastopatía glandular
órganos fibroquística, o displasia mamaria, consecuti-
va a una disarmonía entre estrógenos y proges-
La acción hormonal canc~rígena sobre otros terona es probablemente la base para el desa-
tejidos distintos de los del sistema endocrino es rrollo de carcinomas, que son estadísticamente
muy variable en el animal, siendo los resulta- más frecuentes en las series de enfermas con
dos distintos en las diferentes especies, de for- displasia mamaria que en las normales. El pro-
ma que modelos experimentales que son útiles pio carcinoma mamario aparece después de la
6 CARCrNOGÉNESIS

menarquia y no se da antes de ésta; es especial- cias a la microscopía electrónica. Desde enton-


mente grave en la época de actividad sexual y ces el número de neoplasias virales descritas en
su agresividad disminuye después de la meno- diferentes especies animales no ha hecho sino
pausia. Existe incluso cierta relación entre la aumentar.
evolución de los tumores de mama y su hor- Siguiendo a Dustin (1969), los virus cancerí-
monodependencia, en función de la existencia genos pueden dividirse en dos grupos:
de receptores estrogénicos en las células de al- -Virus RNA.
gunos carcinomas de mama, que es determina- -Virus DNA.
ble por radioinmunoanálisis.
La relación entre estrógenos y cáncer de ma-
ma es aún más significativa en la mama mas- 2.4.1 Virus RNA
culina. La ginecomastia consecutiva a un
aumento de la cifra de estrógenos, por mala Los virus RNA afectan muy frecuentemente a
eliminación hepática o por administración te- las aves de corral y los roedores. En las aves,
rapéutica, es en ocasiones el primer paso para además del citado sarcoma de Rous, producen
el establecimiento de un carcinoma. Así, en leucemias víricas que se comportan como en-
enfermos portadores de esquistosomiasis, en fermedades contagiosas; las principales son las
los que la insuficiencia hepática impide la des- leucemias mieloides, las eritroblásticas y un ti-
trucción de los estrógenos, el número de cán- po de linfoma con afección sanguínea y hepa-
ceres es mayor que en la población normal. De tomegalia. Además de estas leucemias se han
forma similar, el cáncer de mama es más fre- descrito raros tumores epiteliales renales. En el
cuente en los enfermos portadores de un cán- ratón, los virus RNA son responsables de los
cer de próstata tratados con grandes cantida- carcinomas mamarios del tipo del tumor de
des de estrógenos (Haagensen, 1971). Bittner y de un tipo de leucemia ligada a la per-
sistencia del timo, evitable por timectomía pre-
via, así como de la denominada leucemia de
2.4 Carcinogénesis vírica Friend y otras.

El papel que pueden desempeñar los virus en 2.4.2 Virus DNA


el desarrollo de tumores ha sido considerado
desde los momentos iniciales de la historia de Los virus DNA son capaces de producir tumo-
la carcinogénesis y su estudio se remonta a las res más variados que los anteriores, entre los
experiencias de Rous (1911), quien logró trans- que figuran el papiloma de Shope en el conejo,
mitir un sarcoma de las gallinas por medio de los tumores de glándulas salivares por virus
material ultrafiltrado. Desde entonces, la exis- polioma y los tumores por virus SV 40, capaz
tencia de tumores consecutivos a infección vi- de actuar sobre el hámster. En estas últimas
ral ha sido descrita repetidamente en diversos neoplasias el virus ya no se encuentra en el tu-
animales. Así, Shope (1932) describió un fi- mor desarrollado, por lo que su acción se in-
broma viriásico en el conejo y un papiloma terpreta como un fenómeno de inducción en el
(1933) también en el conejo. transmisible por tiempo por alteración cromosómica, con ulte-
virus y que, en ciertas condiciones genéticas, rior evolución tumoral después de un período
podía incluso transformarse en maligno. Por de latencia.
otra parte, la conocida experiencia de Bittner A los virus del herpes se deben el clásico car-
(1936) fue de gran significación en cancerolo- cinoma renal de la rana leopardo, descrito por
gía viral; este autor demostró la existencia de Lucke (1938), y el fibroma de Shope de locali-
un carcinoma mamario en la rata, transmisible zación subcutánea. Este último tumor no debe
a la prole a través de la leche, el cual fue acha- confundirse con el papiloma descrito por el
cado a un virus entonces indeterminado. Hubo mismo autor, que es causado por un poxavirus
que esperar cerca de treinta años antes de que semejante al que produce en la especie humana
el virus fuera reconocido como auténtico gra- el molusco contagioso.
FACTORES PRIMARlOS 7

A pesar de la copiosa bibliografía reunida lulares, no relacionados en principio con nin-


sobre el papel de los virus en la producción de guna de las causas citadas sino secundarios a
tumores, su acción en la especie humana ha si- diversas etiologías, que tienen en común un
do considerada nula durante muchos afios, a aumento de la producción de células neofor-
pesar de las numerosas descripciones de virus madas; en efecto, en todo proceso que implica
o de partículas virus-like realizadas desde la in- pérdida de células, la restitución de la arqui-
troducción de la microscopía electrónica. En tectura se lleva a cabo a partir de la multiplica-
este sentido, debe tenerse en cuenta que el ha- ción de las células restantes. En todos los casos
llazgo del virus en las células de un determina- estas células neoformadas se mantienen duran-
do tumor no significa indefectiblemente que te largo tiempo bajo un control homeostático,
sea el responsable del proceso. El virus puede de tal manera que no sobrepasan los límites de
existir en las células sin tener relación causal lo que conocemos como regeneración tisular.
con el tumor, limitándose únicamente a repro- Las fases tardías de las hepatitis virales agudas-
ducirse dentro de ellas en simbiosis. Por otro son un ejemplo de cómo los hepatocitos persis-
lado, algunas descripciones iniciales de virus tentes son capaces de compensar amplias pér-
corresponden a las llamadas partículas virus- didas de parénquima por medio de divisiones
like, que ofrecen un aspecto ultraestructural mitóticas, que cesan cuando la reparación ha
semejante pero no son realmente virus. En el llegado a su término. Sin embargo, cuando los
caso de las leucemias humanas, hay indicios de fenómenos regenerativos persisten largo tiem-
una eventual acción viral, pero solamente se po y, muy especialmente, cuando no llegan a
ha podido establecer una relación de cierta completar la reconstitución de la morfología
consistencia entre el denominado virus de del órgano lesionado y el estado se perpetúa,
Epstein-Barr y el linfoma de Burkitt. Sin em- puede llegar un momento en que falle el con-
bargo, el hallazgo se basa en la demostración trol del organismo sobre este crecimiento celu-
de anticuerpos antivirus y no en la del virus lar, el cual se independiza y evoluciona hacia
propiamente dicho. una neoplasia maligna.
La inmensa mayoría de las proliferaciones Desde un punto de vista práctico, la carcino-
humanas debidas a virus son procesos no tu- génesis consecutiva a proliferaciones celulares
morales; en ellas se incluyen las verrugas vul- inicialmente benignas puede reducirse a los
gares y el molusco contagioso, tan frecuentes tres tipos descritos a continuación.
en patología cutánea. El queratoacantoma
ofrece la peculiaridad de haber sido considera-
do durante muchos afios un carcinoma epider- 2.5.1 Respuesta a pérdidas de
moide de elevada madurez, cuando es muy sustancia
probable que se trate de una afección viral.
En resumen, si bien la acción de los virus en Todos los órganos, en diferente medida, son
la producción de tumores está demostrada en capaces de compensar hasta cierto punto las
el animal, su intervención en patología huma- pérdidas de sustancia que se producen como
na es aún cuestionable. Parece que es posible consecuencia de diversas agresiones. Esta
descartar la acción directa, y sólo cabría admi- compensación es tanto más fácil cuanto menor
tir a título de hipótesis la acción sobre el RNA es la destrucción tisular; a la inversa, ofrece di-
o el DNA celulares, capaz de producir neopla- ficultades progresivas cuando se trata de com-
sias después de un largo período de latencia. pensar lesiones de gran tamaño o de evolución
prolongada. Como ejemplo de este tipo de
procesos cabe citar la transformación maligna
2.5 Proliferaciones celulares no de las úlceras pépticas. Habitualmente las pér-
didas de mucosa gástrica se regeneran a partir
tumorales de los cuellos glandulares, que proliferan en
ocasiones de forma muy llamativa. El resulta-
Un importante grupo de neoplasias se desarro- do favorable de este fenómeno es la reepiteli-
llan sobre la base de procesos proliferativos ce- zación de la úlcera, hecho que se produce en el
8 CARcmooÉNEsIS

100 por 100 de los casos en las formas agudas, rabie. Del mismo modo, los éxitos en la lucha
pero solamente finaliza con éxito en un mode- antituberculosa han determinado la aparición
rado porcentaje de úlceras pépticas crónicas. de un nuevo tipo de carcinoma broncopulmo-
Una pequeña parte de estas últimas experi- nar, que se desarrolla en el interior de cicatri-
menta una transformación maligna, que se ini- ces periféricas; en ellas el epitelio bronquiolar
cia precisamente a nivel de los cuellos glandu- prolifera y llega a constituir tumores del tipo
lares más cercanos y se desarrolla tanto en for- del adenocarcinoma periférico.
ma de anillo carcinomatoso periulceroso como
en forma de focos aislados (Buchner, 1964).
Para afirmar el diagnóstico' de úlcera péptica 2.5.3 Procesos proliferativos
cancerizada es necesario que se mantengan las benignos
características arquitecturales de la úlcera pép-
tica (capas de Askanazy, retracción del estrato En este grupo deben incluirse tanto las prolife-
muscular, vasos con hiperplasia de la íntima, raciones celulares autóctonas inicialmente be-
etc.), junto con un borde carcinomatoso; el nignas y de carácter hiperplásico, como los tu-
proceso debe diferenciarse bien de los frecuen- mores inicialmente benignos. En el primer ca-
tes carcinomas ulcerados. so, debe considerarse la secuencia leucopla-
Otro ejemplo menos frecuente de estos fe- sia-carcinoma. Los procesos proliferativos de
nómenos es el establecimiento de epiteliomas la mucosa bucal y la laringe, con engrosamien-
~utáneos en fístulas óseas o sobre quemaduras to del epitelio y desarrollo de capas paraquera-
de evolución tórpida. En el primer caso las fís- tósicas o hiperqueratósicas superficiales, fue-
tulas osteomielíticas impiden por su contínuo ron divididos por Ackerman en leucoplasias tí-
drenaje que la regeneración del epitelio sea picas y atípicas; estas últimas presentan un ín-
efectiva, con lo que al cabo de los años se pro- dice de malignización muy considerable. Los
duce un epitelioma que penetra hacia.el inte- carcinomas que se desarrollan a partir de estos
rior y llega a ocupar el hueso. Del mismo mo- procesos son especialmente importantes en el
do, los fenómenos regenerativos consecutivos caso de la laringe, pero se han descrito tam-
a quemaduras cutáneas terminan con cierta bién como consecuencia de fenómenos meta-
frecuencia en epiteliomas. plásicos pavimentosos en la mucosa bron-
quial, particularmente en el caso de los fuma-
dores. Asimis~o el carcinoma cervical uterino
2.5.2 Respuesta compensadora por guarda cierta relación con estos procesos, toda
pérdida de la arquitectura vez que asienta casi siempre sobre fenómenos
previos de epidermización del límite escamo-
Los fenómenos regenerativos tisulares pueden columnar. Sobre estos cuadros, en principio
no responder a pérdidas reales de sustancia, si- inocentes, puede desarrollarse una displasia
no a modificaciones de la arquitectura de los moderada o grave, punto de partida de carci-
órganos que impiden su normal fisiología. El nomas in situ y carcinomas invasivos.
ejemplo clásico de este tipo de neoplasias es el Muy cercanos a estos últimos tumores se en-
de los hepatocarcinomas que se desarrollan so- cuentran los que se desarrollan sobre neopla-
bre una cirrosis. Estos tumores se dan precisa- sias benignas previas. El origen de los carcino-
mente en los cuadros de más larga evolución mas rectales se sitúa en cierto número de casos
-hemocromatosis, cirrosis septales- y se tra- en pólipos adenomatosos previos, en los que,
ducen en un descontrol tardío de un fenómeno con el tiempo, la proliferación abandona su
que tiende inicialmente a compensar la des- homotipia inicial y van apareciendo focos de
trucción de la arquitectura lobulillar hepática. carcinoma in situ y más tarde de carcinoma in-
Estos carcinomas se desarrollan sobre los nó- vasivo. La secuencia pólipo-carcinoma es es-
dulos regenerativos habituales y existe una se- pecialmente demostrativa en el caso de la poli-
cuencia insensible desde los nódulos homotípi- posis colónica familiar, en la que, además de
cos hasta el hepatocarcinoma, pasando por los la proliferación celular previa, interviene deci-
nódulos en los que la atipia celular es conside- sivamente la herencia. En estos enfermos el des-
FACTORES SECUNDARIOS 9

arroHo de carcinomas sobre alguno o algunos las diferentes razas. Dejando al margen ciertos
de los múltiples pólipos es indefectible, plan- rasgos fenotípicos que eliminan factores de
teando la necesidad de una colectomía total carcinogénesis local (así se explica, por ejem-
preventiva. plo,la menor incidencia de carcinoma de pene
Como consecuencia de lo antedicho, la pro- en las comunidades que practican la circunci-
liferación celular persistente debe considerarse sión por motivos religiosos), es sabido que en
un factor carcinogénico de primera magnitud. el Japón es menos frecuente el cáncer de ma-
Algunos de los ejemplos propuestos no son ló- ma, mientras que la proporción de carcinomas
gicamente casos puros, sino que en ellos los esofágicos y gástricos es muy elevada. Otro
factores químicos, hormonales y la influencia tanto sucede con la elevada cifra de carcino-
de factores secundarios, tales como la heren- mas de la vesícula biliar en México. Esta· dis-
cia, desempeñan un determinado papel, pero posición racial facilitante o frenadora se da in-
la proliferación celular es el aspecto más im- cluso a. nivel individual y familiar. Posible-
portante y la independización de este proceso mente el ejemplo más conocido sea la elevada
con respecto al control homeostático general incidencia de carcinomas gástricos en la fami-
es decisiva. lia Bonaparte; pero incluso en miembros de la
misma familia, con constituciones genéticas
muy semejantes, la incidencia es bastante va-
riable.

3 Factores secundarios
3.2 Edad
La acción fundamentalmente directa de los
cancerígenos está influida por una serie de fac- La edad desempeña un papel importante en el
tores de carácter secundario que matizan dicha desarrollo de las neoplasias. Las diferencias de
acción. Estos factores son los que convierten incidencia relacionadas con la edad pueden ex-
la carcinogénesis en un problema complejo y plicarse en parte por los cambios que tienen lu-
hasta cierto punto irregular. Bajo una misma gar en ~ada órgano cuando éste alcanza su ma-
exposición a agentes cancerígenos, la pobla- durez. En el sistema nervioso central hay cla-
ción responde con'diferencias que hacen variar ras diferencias entre niños y adultos en cuanto
las incidencias respectivas. Entre estos factores a la aparición de un tipo de tumor o de otro;
secundarios deben tenerse en cuenta los si- así, el astrocitoma de cerebelo es una neoplasia
guientes: de clara preferencia infantil, mientras que los
astrocitomas de cerebro empiezan a aparecer
hacia los 20 años y alcanzan su máxima inci-
3.1 Disposición racial dencia entre los 35 y los 45 años. Otro tanto se
puede decir del meduloblastoma cerebeloso,
prácticamente exclusivo de los niftos, y del
Es uno de los factores de mayor importancia, glioblastoma de los hemisferios cerebrales,
ya que influye decisivamente en la cancerolo- que es privativo de los adultos. En el hígado,
gía experimental. Cada especie tiene una deter- el hepatoblastoma es exclusivo de los nií\os, y
minada susceptibilidad a los carcinógenos, en el riñón sucede 10 mismo con el nefroblasto-
hasta el punto de que sustancias muy activas ma o tumor de Wilms. Por el contrario, los
en un tipo de animal pueden ser inocuas para carcinomas gástrico, intestinal y pulmonar no
otro. Incluso en especies susceptibles a un mis- aparecen nunca antes de los 20 años. La in-
mo cancerígeno, los tumores obtenidos pue- fluencia hormonal, junto con la madurez his-
den ser distintos entre sí y asentar en diferentes tológica de los órganos, parecen ser las causas
órganos. En la especie humana, es bien cono- de estas variaciones de incidencia según la
cida la distinta incidencia de neoplasias en edad.
10 CARCINOGÉNES1S

estímulos cancerígenos, los cuales pueden ser


3.3 Estado inmunológico evitados, o al menos paliados, mediante una
adecuada política sanitaria de prevención.
Los mecanismos inmunológicos del individuo
intervienen hasta cierto punto en la produc-
ción de tumores, de tal modo que una situa-
ción estable y fuerte pa.rece protegerle contra
las neoplasias malignas. En un principio estos 4 Cocarcinogénesis
hechos se consideraron válidos para explicar el
aumento progresivo de tumores en relación
con el envejecimiento; en los últimos años el
estudio de la evolución de enfermos tratados Como hemos visto, los diversos agentes que
con inmunosupresión ha supuesto un decisivo actúan como determinantes de la carcinogéne-
apoyo a la influencia de estos factores. Los pa- sis son muy numerosos; incluso se produce con
cientes sometidos a una inmunosupresión tera- frecuencia la combinación de varios de ellos,
péutica por nefropatías desarrollan neopla- fenómeno denominado cocarcinogénesis. Sin
sias, especialmente Iinfomas, con una frecuen- embargo, en todos los casos los mecanismos
cia mucho mayor que el resto de la población. que se desencadenan a nivel dtológico son rela-
A la inversa, la inmunización está siendo utili- tivamente monótonos; según Zollinger (1969),
zada progresivamente con fines terapéuticos, pueden reducirse a tres, resultantes de la actua-
por el momento únicamente como coadyuvan- ción del cancerígeno sobre las tres estructuras
te, pero con un futuro imprevisible. Es el caso fundamentales de la dinámica celular:
de los melanomas y de algunos tumores de pul- 1) Acción sobre el DNA que implica su des-
món y de partes blandas. trucción, alteración o sustitución, con lo
que el RNA no recibe la información ne-
cesaria para la formación de proteínas es-
3.4 Medio ambiente pecíficas por parte del retículo endoplás-
mico rugoso. De esta forma actúan las
radiaciones ionizantes, que provocan al-
En nuestra opinión, el medio ambiente no ha
teraciones cromosómicas, la dietilnitro-
recibido suficiente atención en cuanto a las po-
samina y los virus DNA, que sustituyen
sibilidades que ofrece en el terreno de la onco-
al DNA propio de la célula al colonizarla
logía preventiva.
y reproducirse en ella.
Más arriba hemos mencionado algunos
2) Acción sobre el RNA, a consecuencia de
agentes cancerígenos relacionados con el me-
la cual se interrumpe la transmisión de la
dio ambiente; el estudio de sus efectos sobre la
información del DNA nuclear al ergasto-
población constituye en muchos casos un
plasma y no se producen las proteínas es-
auténtico experimento en la especie humana.
pecíficas. Es el caso de los virus RNA,
Sin recurrir a los carcinomas pulmonares de
que sustituyen al RNA propio de la cé-
los mineros de Joachimstaal o de los operarios
lula.
que manipulan anilinas, la respiración de hu-
3) Acción sobre el retículo endoplásmico
mos en ciudades con elevado índice de conta-
rugoso, con la consiguiente' pérdida di-
minación atmosférica como consecuencia de la
recta de la capacidad de síntesis proteica
combustión de motores, el hábito de fumar o
por parte del citoplasma; es el mecanis-
la inhalación de humo de tabaco por «fuma-
mo de acción de la etionina.
dores pasivos», la recepción constante de ra-
diaciones solares por la población campesina Estos tres mecanismos intermedios condu-
de áreas muy soleadas, la vida en áreas infesta- cen a una vía terminal común: pérdida de la
das por esquistosomas o incluso la ingestión de producción de proteínas específicas citoplás-
alimentos conservados con nitritos demues- micas por parte de la célula lesionada, ante lo
tran que estamos continuamente sometidos a cual el núcleo responde con un aumento de la
CONCLUSIONES 11

síntesis de DNA. A su vez, este aumento de resulta inútil y el tumor se desarrolla in-
DNA se traduce en una poliploidía, y de ello defectiblemente.
resulta la típica hipercromasia nuclear de la cé- 5) La carcinogénesis experimental ofrece
lula tumoral, que puede llegar progresivamen- casos límite, muy puros y sólo hasta cier-
te a la duplicación o multiplicación nuclear. to punto extrapolables a la especie huma-
Como es lógico, este esquema es más rígido na, ya que se basan en la administración
que la realidad, ya que sobre él influyen todos de dosis muy altas a animales especial-
los factores etiológicos secundarios. La impor- mente receptivos.
tancia de estos cofactores es variable y, si bien 6) El mayor valor de las experiencias carci-
el tumor puede desarrollarse sin alguno de nogénicas reside en la demostración de la
ellos, otros resultan imprescindibles; a ellos se acción de los agentes cancerígenos am-
debe la irregularidad estadística en el desarro- bientales y de los factores de facilitación,
llo de las neoplasias, aparte de que explican por lo que hasta la fecha su principal in-
por qué, ante situaciones semejantes, se afecta terés reside en la prevención.
sólo una parte de la población, mientras que
otros individuos permanecen sanos.

Bibliografía
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ra e implica la utilización de dosis altas o cidente. Madrid, 1964.
muy repetidas. A menudo la acción carci- Duckrey, H., Ivankovic, S., y Preussmann, R.
nogénica es múltiple y depende de la in- Selektive Erzeugung von Hirntumoren bei
tervención simultánea de varios carcinó- Ratten durch Methylnitrosoharnstoff. Natur-
genos (cocarcinogénesis). wisserschaften, 51, 144, 1964.
2) De los factores primarios considerados, Dustin, P. Lec;ons d'Anatomie Pathologique
solamente en condiciones excepcionales Générale. L. Maloine. París, 1969.
actúa uno solo, y habitualmente coinci- Haagensen, C.D. Diseases ofthe breast. W.B.
den varios. Esta acción sinérgica es mu- Saunders Co. Filadelfia, 1971.
cho más evidente en los factores secunda- Harris, C.D., Autrup, H., Soner, G.D.,
rios, que matizan de manera determinan- McDowell, E.M., y Trump, B.F. Metabolism
te los resultados de la acción carcinogéni- of dimethylnitrosamine and 1, 2, dimethy1by-
ca a nivel individual. drazine in cultured human bronchi. Cancer
3) Todo agente carcinogénico necesita un Res. 37, 2309, 1977.
minimo de dosis y/o de tiempo para cau- Harris, C.C., Safiotti, V., y Tromp, B.F. Car-
sar una neoplasia maligna. cinogenesis studies in human cells and tis-
4) Entre la acción carcinogénica y el des- sues. Cancer Res. 38, 474, 1978.
arrollo del tumor transcurre un período Jiinisch, W., y Schreiber, D. Experimentelle
de latencia de duración variable, general- Geschwulste des Zentralnervensystems. Fis-
mente largo, tras el cual se pone en mar- cher Verlag. Jena, 1969.
cha el crecimiento neoplásico. En conse- Lacassagne, A. Apparition de cancer de la ma-
cuencia, una vez que el agente o agentes melle chez la souris maJe soumise a des injec-
carcinogénicos han actuado el tiempo su- tions de folliculine. Compt. Rend. Acad. Sci.
ficiente, la eliminación del cancerígeno París, 195, 630, 1932.
2 1 Concepto de tumor

Siguiendo a Willis, entendemos por tumor


Características «toda masa tisular anormal de creciiniento ex-
cesivo e incoordinado con el de los tejidos nor-
generales de males, que persiste en la misma forma una vez
desaparecida la causa que la produjo». Esta
los tumores definición es aplicable tanto a las neoplasias
benignas, incapaces de producir la muerte del
sujeto salvo en determinadas circunstancias
(por ejemplo, tumores benignos endocranea-
les) como a las neoplasias malignas, las cuales,
por su capacidad de invasión, destrucción de
estructuras vecinas y diseminación, acarrean
de forma inevitable la muerte del portador si
se abandonan a su curso natural.

2 Clasificación de los
tumores

Los tumores pueden clasificarse según diferen-


tes criterios: localización en un aparato o siste-
ma determinado, radiosensibilidad, posibili-
dades evolutivas, etc. Sin embargo, desde el
punto de vista conceptual y práctico, las clasi-
ficaciones más útiles son las que se basan en
criterios evolutivos y de comportamiento bio-
lógico.
De acuerdo con su evolución, los tumores
pueden dividirse en dos grandes grupos: tumo-
res benignos, de crecimiento lento, incapaces
de diseminarse a distancia y con escasa reper-
cusión general y tumores malignos, con creci-
miento invasivo, tendencia a la diseminación y
acusada repercusión general. Entre ambos se
encuentra el grupo de los tumores semimalig-
nos, que, en general tienen escasa agresividad,
tendencia a la invasión y a la recidiva locales
y mínima capacidad metastatizante.
Atendiendo a criterios histogenéticos, los
tumores pueden clasificarse como de origen
epitelial, de origen mesenquimal o conjuntivo
y de estirpe ne.urogénica. Dentro de los tumo-
res de origen epitelial, hay que distinguir por

13
14 CARACTERíSTICAS GENERALES DE LOS TUMORES

Tabla 1. Tumores de origen mesenquimal.

Origen Variedad benigna Variedad maligna

Fibroblastos Fibroma Fibrosarcoma


Adipocitos Lipoma Liposarcoma
Tejido cartilaginoso Condroma Condrosarcoma
Tejido muscular estriado Rabdomioma Rabdomiosarcoma
Tejido muscular liso Leiomioma Leiomiosarcoma
Tejido óseo Osteoblastoma Osteosarcoma
Tejido mesotelial Mesotelioma benigno Mesotelioma maligno
Vasos sanguíneos Hemangioma Hemangiosarcoma
Vasos linfáticos Linfangioma Linfangiosarcoma
Mesénquima primitivo Cordoma
Mixoma Mixosarcoma

una parte, los que derivan de epitelios planos cuyas características genéricas son la tendencia
Y'\oliestratificados, tanto de tipo transicional invasiva local con gran frecuencia de repro-
, de tipo epidérmico, cuya variante benig- ducción local y la escasa tendencia metastati-
el pr' '1 ')ma v la maligna el carcinoma zante. Dentro de los mismos se incluyen el epi-
,cional ¡noma epidermoide, y, telioma basocelular de piel, los adenomas
iJur otra, los tUl.. ·'es que Jerivan de epitelios pleomorfos de las glándulas salivares, los cilin-
glandulares, cuya variante benigna es el ade- dromas y algunos adenomas bronquiales de ti-
noma y la maligna el adenocarcinoma. Un ca- po carcinoide. Por último, hay que citar el
so especial es el constituido por los tumores grupo de los llamados seudotumores, de espe-
desarrollados a partir de los epitelios germina- cial importancia en los tejidos blandos, en los
les. Los tumores de origen mesenquimal pre- que pueden originar confusiones con auténti-
sentan numerosas variedades, cada una de las cos sarcomas de curso maligno. Entre ellos
cuales corresponde a un tipo de células con- destaca la fascitis nodular, las fibromatosis in-
juntivas de la economía (véase la tabla 1). vasivas y la miositis osificante localizada.
En las variantes malignas hay que citar la
existencia de un grupo de tumores de estirpe
indeterminable por los métodos de estudio ac-
tuales, los llamados sarcomas indiferenciados.
Los tumores neurogénicos se pueden subdivi-
3 Análisis estructural del
dir en dos grupos: tumores derivados de las cu- tejido tumoral
biertas, tanto del sistema nervioso central co-
mo del periférico (nieningiomas, neurinomas y
neurofibromas), y tumores de origen paren- La morfología del tejido tumoral es el resulta-
quimatoso, de agresividad en general más alta, do de la interacción de tres tipos de estructuras
en los que hay que diferenciar los de estirpe (primarias, secundarias y terciarias) descritas y
glial (astrocitomas, oligodendrogliomas y sistematizadas por Scherer.
ependimomas), de los de estirpe neuronal Se aplica el nombre de estructuras primarias
(neuroblastomas centrales y periféricos). Que- a los rasgos que permiten identificar una célu-
da un último grupo parcialmente vinculado a las neoplásica como procedente de la transfor-
los tumores neurogénicos: el grupo de los tu- mación neoplásica de determinado elemento
mores pigmentarios benignos y malignos (ne- tisular normal. Entre ellas se pueden citar los
vos pigmentarios benignos y melanomas). fenómenos de secreción de moco o de síntesis
Un comentario especial merecen los llama- de granulaciones neuroendocrinas en tumores
dos tumores semimalignos, grupo de neopla- de origen exocrino y endocrino, la presencia de
sias de histogénesis y localización diversas, tonofilamentos y de fenómenos de queratini-
DISEMINACIÓN DE LOS TUMORES MALIGNOS 15

zación en los tumores epidermoides, la presen-


cia de filamentos contráctiles en los tumores 4 Diseminación de los
musculares y la presencia de expansiones con
gliofibrillas en los tumores gliales. tumores malignos
Estas características son las que permiten es-
tablecer con seguridad el origen de una neopla-
sia dada. 4.1 Diseminación local
Las estructuras secundarias corresponden a
rasgos morfológicos que resultan de la interac-
ción del tumor con el medio orgánico en el que Como hemos indicado al principio del capítu-
crece; por ejemplo, las imágenes de crecimien- lo, los tumores malignos muestran una acusa-
to interfascicular y perineuronal en los tumo- da capacidad para invadir y destruir las estruc-
res gliomatosos o la formación de seudorrose- turas tisulares normales del territorio en el que
tas alrededor de focos necróticos en tumores asientan. Esta capacidad está en relación con
de células pequeñas. ciertas características de las células tumorales
Por último, las estructuras terciarias corres- como son, la mayor movilidad de las mismas,
ponden a fenómenos sobreaftadidos como la pérdida de la inhibición del crecimiento por
consecuencia de la falta de coordinación entre contacto y la producción de enzimas proteolí-
el crecimiento del tumor y el del estroma que ticas y hialuronidasa. La resistencia que ofre-
le proporciona el aporte vascular; cabe citar cen los distintos tejidos a la invasión es muy
entre ellas las áreas de necrosis y de hemorra- variable; así, mientras que el tejido conjuntivo
gia que se observan en las zonas centrales de laxo, el tejido muscular y el tejido adiposo son
muchos tumores malignos. invadidos con suma facilidad por tumores de
Con independencia de los rasgos citados, diferente tipo, las cápsulas colágenas de los ór-
hay una serie de características citológicas que ganos sólidos (hígado, rifión), el periostio, el
permiten diferenciar en la mayoría de los casos cartílago y las arterias son sumamente resisten-
los tumores benignos de los malignos. Los pri- tes a la colonización tumoral. Por ello no es in-
meros están compuestos por células de núcleo frecuente hallar vasos arteriales de calibre va-
normocromático y único, con nucleolo único, riable que discurren a través de masas neoplá-
mientras que en los tumores malignos el nú- sicas; tampoco es excepcional la persistencia
cleo suele ser hipercromático, con nucleolos de discos intervertebrales o del cartílago diar-
prominentes y múltiples y, frecuentemente, las trodial en el seno de áreas de destrucción verte-
células son multinucleadas. El tumor benigno bral extensa o de tumores óseos de los huesos
presenta escasas figuras de mitosis y las que largos.
aparecen muestran una morfología típica, La invasividad local del tumor tiene gran
mientras que el tumor maligno presenta en ge- importancia en ciertos casos, tanto desde el
neral frecuentes figuras divisionales y éstas punto de vista diagnóstico como del pronósti-
muestran además una morfología anormal, co y terapéutico. Así, en ciertos tumores en los
con husos múltiples y distribución irregular de cuales el estudio citológico de los elementos
la dotación cromosómica. Por último, las cé- neoplásicos no proporciona datos suficientes
lulas del tumor benigno se ordenan entre sí y para prever si su comportamiento va a ser ma-
presentan una diferenciación citoplásmica ligno o benigno, como ocurre en el tiroides y
muy similar a la del órgano normal del cual de- en ocasiones en los tumores del timo, la de-
rivan, hechos que no se cumplen en las neopla- mostración macroscópica o microscópica de
sias malignas. invasión de la cápsula por las células neoplási-
cas puede facilitar su catalogación definitiva
como neoplasias malignas.
La capacidad de invasión de los tumores
malignos hace que, macroscópicamente, ellí-
mite entre tejido neoplásico y tejido normal es-
té muy mal definido, lo que dificulta la resec-
16 CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS TUMORES

ción quirúrgica completa de los mismos. Esta que corresponde al tejido tumoral. Este fenó-
capacidad invasiva se manifiesta no sólo por la meno recibe el nombre de linfangitis carcino-
colonización del intersticio orgánico, sino matosa y puede observarse en las serosas gás-
también por la ocupación de las estructuras' ca- trica y pleural en los tumores epiteliales malig-
naliculares o vasculares que discurren por el nos del estómago y pulmón, e incluso dentro
territorio en el que asienta el tumor. La inva- del parénquima pulmonar, rodeando los bron-
sión de los vasos linfáticos y sanguíneos, espe- quios y vasos sanguíneos. En otras ocasiones,
cialmente' venosos, es un hecho fácilmente una vez dentro del vaso linfático, el tumor es
identificable en los estudios histológicos de ru- vehiculado por la linfa en forma de émbolos
tina de ciertas neoplasias (mamarias, prostáti- tumorales separados entre sí por trayectos de
cas y renales) y tiene una enorme trascenden- vaso linfático libres de ocupación neoplásica.
cia, ya que abre el camino a la diseminación Esta segunda variedad es sin duda la más fre-
del tumor a distancia, bien a través de los va- cuente.
sos linfáticos, bien a través de la circulación Mediante cualquiera de los mecanismos ci-
sanguínea. La invasión de los conductos puede tados, los elementos neoplásicos alcanzan los
ser causa de complicaciones de gran importan- vasos aferentes a los ganglios linfáticos y, una
cia para la vida del enfermo; por ejemplo, la vez en el interior de éstos y en circunstancias
aparición de atelactasias, neumonías yabsce- favorables, crecen inicialmente ocupando el
sos pulmonares como consecuencia de la este- seno marginal. El progresivo aumento de volu-
nosis bronquial producida por el carcinoma men de la masa tumoral da lugar a la coloniza-
broncogénico, o las ureterohidronefrosis origi- ción de porciones del ganglio con manteni-
nadas por los tumores cistoureterales. Pero en miento de zonas inalteradas (metástasis par-
otros casos puede facilitar el diagnóstico del cial) y posteriormente a la colonizacióncom-
tumor, incluso en estadios relativamente tem- pleta de la glándula (metástasis total), al des-
pranos de su desarrollo, al poder ser demostra- bordamiento de la cápsula del ganglio por el
da en el esputo o la orina la presencia de célu- crecimiento perinodal del tumor, y finalmente .
las neoplásicas descamadas. Finalmente, la a la adherencia y fusión de las adenopatías in-
proliferación neoplásica puede invadir ,y rom- vadidas, con nueva infiltración por continui-
per la barrera que constituyen las serosas; en dad de estructuras vecinas tales como los va-
este caso los elementos tumorales se vierten di- sos, nervios y músculos próximos.
rectamente en la cavidades serosas, pleura y La diseminación por vía linfática es la for-
peritoneo fundamentalmente, implantándose ma de propagación preferente de los tumores
en ellas como se estudiará más adelante. epiteliales malignos o carcinomas; algunos tu-
mores mesenquimales, como el rabdomiosar-
coma, también suelen dar metástasis linfáti-
cas. La invasión ganglionar sigue una determi-
4.2 Diseminación por vía nada secuencia cronológica, de tal manera que
linfática habitualmente son invadidos antes los grupos
ganglionares más próximos a la neoplasia pri-
La invasión local de los vasos linfáticos provo- mitiva, y secundariamente los grupos más ale-
ca el paso de células tumorales hacia la luz de jados de ella. Este hecho DO puede tomarse co-
los mismos; una vez allf, pueden evolucionar mo regla, ya que la existencia de numerosos
de dos formas distintas. En algunos casos, el conductos anastomóticos en ciertos territorios
tumor provoca una ocupación continua del va- (por ejemplo, el cuello o el mediastino) hace
so linfático, el cual queda distendido y total- que muchas veces la colonización ganglionar
mente obstruido por masas neoplásicas en tra- siga un curso relativamente imprevisible y que
yectos a veces muy largos. Esta ocupación se aparezcan invadidos ganglios alejados del tu-
traduce macroscópicamente en la aparición de mor mientras que otros más próximos se en-
cordones blanquecinos, localizados general- cuentran todavía indemnes.
mente en las superficies serosas, de los que se La demostración de la invasión ganglionar,
extrae por expresión una masa blanquecina así como del crecimiento perinodal del tejido
DISEMINACIÓN DE LOS 1'UlriORES MALIGNOS 17

tumoral en los nódulos metastatizados, tiene la vena renal o de sus ramas constituye un dato
gran trascendencia desde el punto de vista clí- de valor pronóstico; los hepatocarcinomas, en
nico. Esto justifica el gran hincapié que se ha- los que la invasión de la vena porta o de sus ra-
ce actualmente en la valoración por mediasti- mas constituye, en caso de duda, un importan-
noscopia de la invasión ganglionar en el carci- te criterio para diferenciar las neoplasias ma-
noma broncógeno, o en el estudio exhaustivo lignas primitivas de las secundarias, y los tu-
de las piezas de vaciamiento ganglionar en mores endocrinos (por ejemplo, los originados
ciertas neoplasias, como las mamarias o los en las glándulas suprarrenales). La invasión
melanomas. venosa no constituye por sí misma un criterio
Debe sefialarse también el hecho de que cier- de malignidad en ciertas variedades tumorales,
tos tumores primitivos, que pasan desapercibi- dado que existen neoplasias con acusada capa-
dos desde el punto de vista clínico, pueden ma- cidad angioinvasiva de' curso biológico benig-
nifestarse en ocasiones por metástasis linfáti- no. En el caso de algunos meningiomas, que
cas a distancia. Es el caso de las neoplasias invaden los senos endocraneales y excepcional-
gástricas, que metastatizan en los ganglios su- mente las venas exocraneales, o de la entidad
praclaviculares, o de algunas neoplasias testi- conocida como leiomioma intravenoso de la
culares, tales como el seminoma, cuya primera pelvis menor femenina.
manifestación clínica puede ser una adenopa- Los crecimientos secundarios, como ya se
tía metastásica mediastínica o supraclavicular. ha indicado, tienden a localizarse tanto en los
territorios viscerales que sirven de filtro a los
émbolos tumorales como, una vez alcanzada
4.3 Diseminación por vía la circulación sistémica, en las vísceras con
abundante vascularización (por ejemplo, el te-
sanguínea jido esquelético y los territorios endocrinos).
Una excepción es la constituida pór el bazo, en
Es la forma de propagación más frecuente en el cual, por motivos desconocidos, los creci-
el caso de los sarcomas, si bien algunos carci- mientos secundarlos hematógenos son relati-
nomas (por ejemplo, los renales y los hepáti- vamente raros, a pesar de la rica red vascular.
cos) muestran también una acusada tendencia
a seguir la vía sanguínea para su diseminación.
La secuencia de hechos comienza, como en
el caso de la diseminación por vía linfática, 4.4 Diseminación por vía
con la invasión de las raíces venosas del terri-
torio donde se origina el tumor. A partir de caoalicular
ahí, los émbolos tumorales pueden despren-
derse y llegar hasta los filtros capilares de de-
terminadas vísceras. Así, en el hígado aparece- Las neoplasias malignas, en circunstancias no
rán crecimientos secundarios de todas las neo- muy frecuentes desde el punto de vista anato-
plasias viscerales cuya sangre sea drenada por moclínico, pueden diseminarse a través de los
los ramos afluentes a la vena porta; los tumo- conductos de diferente tipo de tejido origina-
res cuyo drenaje venoso se realice a través de rio. El caso más típico es la diseminación in-
la cava inferior colonizarán los pulmones. Por traepitelial de algunos carcinomas mamarios a
último, puede existir una diseminación venosa lo largo de los conductos excretorios de la
retrógrada a través de la invasión de los plexos glándula hasta alcanzar la epidermis del pe-
venosos prevertebrales en ciertos tumores co- zón, donde da lugar a una lesión eczematoide
mo los prostáticos, invasión favorecida por los conocida como enfermedad de Paget. En cuan-
aumentos de la presión intraaddominal. to al aparato respiratorio, en ciertos casos de
Es necesario señalar la preferencia de algu- carcinoma bronquioloalveolar los elementos
nos grupos de tumores por la invasión venosa. neoplásicos vehiculados por vía aerógena pue-
Dentro de ellos cabe citar los carcinomas rena- den colonizar territorios pulmonares alejados
les, en los cuales la invasión macroscópica de del lugar de origen.
18 CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS TUMORES

4.5 Diseminación por el líquido 4.6 Invasión de las cavidades


cefalorraquídeo serosas

Se la observa con mayor frecuencia en el me- La colonización de las cavidades serosas, cuya
duloblastoma; desde el punto de vista terapéu- importancia clínica reside en el hecho de que
tico, ello obliga a irradiar el raquis además la su existencia hace imposible la resección qui-
localización cerebelosa del tumor. Más rara- rúrgica del tumor, se efectúa mediante rotura
mente se la observa en astrocitomas, glioblas- de la serosa por el propio tumor primitivo, o
tomas y ependimomas. Como en otras locali- invasión por vía linfática o sanguínea de los
zaciones, el estudio citológico del líquido cefa- vasos del tejido laxo submesotelial. Este tipo
lorraquídeo también puede demostrar la pre- de diseminación aparece sobre todo en los tu-
sencia de elementos neoplásicos. mores pulmonares, digestivos y ginecológicos,
y puede ser demostrada asimismo por el estu-
dio dtológico de los derrames.
3 A Bases físicas
Principios básicos
de radioterapia
1 Principios de la
mecánica cuántica

Las leyes de la mecánica clásica, válidas para


explicar la evolución de los sistemas en nuestra
escala, comenzaron a ser insuficientes para el
estudio de sistemas de dimensiones muy pe-
queftas, y claramente inadecuadas como so-
porte de los grandes avances experimentales
que se produjeron a lo largo del primer tercio
del presente siglo en cuanto al estudio del áto-
mo y, especialmente, del núcleo atómico. Este
hecho impulsó el desarrollo de una nueva teo-
ría de la mecánica, la llamada mecánica cuán-
tica, cuyos principios más importantes son:

La naturaleza está cuantificada


La energía de un sistema no puede tomar cual-
quier valor, sino únicamente ciertos valores
discretos, bien determinados. Todas las mag-
nitudes físicas asociadas a una energía están
cuantificadas. Los estados de un sistema se ca-
racterizan mediante un conjunto de números
enteros o semienteros, denominados números
cuánticos.

La naturaleza es indeterminista
El conocimiento preciso de una magnitud ca-
racterística de un ~istema dado, implica una
gran incertidumbre sobre otra magnitud carac-
terística del mismo sistema. De esta forma, si
la energía E de un sistema es perfectamente co-
nocida, su dimensión x es desconocida. Como
consecuencia de esta indeterminación, las leyes
de evolución de un sistema tienen carácter pro-
babilístico en mecánica cuántica.

19
20 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

Dualidad onda-corpúsculo
A todo corpúsculo con cantidad de movimien-
3 Estructura atómica y
to P (recuérdese que esta magnitud es el pro- nuclear
ducto de la masa por la velocidad) se le puede
asociar una onda de longitud de onda A, y recí-
procamente. La relación entre estas magnitu-
des es:
h
A=-'
3.1 El átomo
p

donde # es la constante de Planck. Aunque es considerado como unidad de la ma-


teria, el atómo es una estructura muy compleja
que, básicamente, se puede considerar consti-
tuida por dos subestructuras: el núcleo y las
capas electrónicas.
El núcleo está formado por partículas ele-
mentales que reciben el nombre de nucleones y
que pueden ser de dos tipos: protones y neu-
trones. Ambas son partículas de masa muy si-
milar (aproximadamente la unidad de masa
atómica), pero los neutrones son partículas
2. La relatividad eléctricamente neutras, mientras que los pro-
tones tienen carga eléctrica positiva unitaria
(+ 1,6 x 1O- 19 C).
Las capas electrónicas albergan los electro-
nes, que son partículas elementales con carga
Las leyes de la mecánica clásica no son aplica- eléctrica negativa unitaria ( -1,6 x 10 - 19 C) y
bles a velocidades muy grandes, por lo que de masa muy pequefia comparada con la de los
Einstein enunció un nuevo principio, según el protones (1836 veces menor). La determina-
cual la velocidad de la luz en el vacío es una ve- ción del estado de un electrón requiere el cono-
locidad límite que no puede ser sobrepasada. cimiento de sus números cuánticos, que descri-
De este principio se deriva la ley de equivalen- ben la distribución de los electrones alrededor
cia masa-energía, según la cual toda masa m del núcleo en capas, subcapas y subgrupos. La
de un cuerpo cualquiera puede transformarse distribución en capas está relacionada con el
íntegramente en una energía E 0= mc 2 , donde c número cuántico principal, cuyo símbolo es n,
es la velocidad de la luz en el vacío (e = 3 x el cual puede tener los valores 1, 2, 3, .. : que
8
X 10 m seg - 1). Consiguientemente, es posi- corresponden a las sucesivas capas en orden de
ble la creación ·de materia a partir de energía alejamiento del núcleo. EstaS" capas se desig-
pura e, inversamente, la aniquilación de la ma- nan con letras a partir de la K, que correspon-
teria al transformarse en energía pura. de a la capa más próxima al núcleo. El número
A causa de la equivalencia masa-energía, las de protones de un núcleo es igual al de electro-
masas se expresan frecuentemente en unidades nes de su correspondiente átomo; dicho núme-
de energía. La unidad de masa atómica (urna) ro se conoce como número atómico y se desig-
equivale a 931 megaelectronvoltios (MeV). na con la letra Z.
Puede señ.alarse, como ejemplo de este empleo La suma del número de protones Z y,del nú-
de unidades, que la masa en reposo del elec- mero de neutrones N se denomina masa atómi-
trón es de 0,511 MeV y la del protón es de 938 ca, o también peso atómico, y se designa con
MeV. la letra A.
EsTRUCTURA ATÓMICA Y NUCLEAR 21-

-[sóbaros, cuando tienen el mismo peso


3.2 Partículas elementales atómico pero difieren en el número ató-
. (.
truco eJemp1os: Hi""T 160 1~
71.... , 8 , 9.[' J.

Aparte de los protones, neutrones y electro- -[sótonos, cuando tienen igual número de
nes, ya citados, se conocen otras muchas partí- neutrones pero difieren en número y peso
culas elementales, producidas de forma natu- atómico (ejemplos: l~C, l~N, 1~0).
ral o artificial, que pueden clasificarse según Como se deduce de los ejemplos citados, los
diversos criterios. Entre estas clasificaciones isótopos son núclidos de átomos del mismo
cabe citar la que agrupa las partículas elemen- elemento químico, pero no así los isóbaros e
tales según su masa en reposo, de la siguiente isótonos.
forma: Un elemento está representado en la natura-
-Bosones, o partículas de masa nula, entre leza por una mezcla de isótopos en proporción
los que figura el fotón (-y). bien definida, denominada abundancia isotó-
-Leptones, o partículas ligeras, como son pica del elemento. Por ejemplo, el potasio na-
el electrón (e-), el positrón (e+) y el neu- tural 19K es una mezcla de cuatro isótopos en
trino (v). las siguientes proporciones: 92,944 por 100 de
-Mesones, o partículas de masa interme- ~;K, 0,162 por 100 de 12K, 6,893 por 100 de
dia, entre los que se encuentran los piones UK y 0,001 por 100 de 1§K.
cargados (11'" + , 11" -). Los isótopos pueden ser estables (como el
-Bariones, o partículas pesadas, como son ltC y el l~C) o radiactivos (como los 19C, IAc,
el protón (p +) y el neutrón (n 0). I~C y I~C). Los elementos radiactivos natura-
También pueden clasificarse las partículas les corresponden a los átomos con número
elementales en dos grupos: partículas y anti- atómico Z > 84. Desde 1934, año del descubri-
partículas. La propiedad fundamental de las miento de la radiactividad artificial, se han
parejas partícula-antipartícula radica en el he- creado gran cantidad de nuevos núcleos ra-
cho de que pueden aniquilarse mutuamente diactivos sometiendo los núcleos estables a
como resultado de su interacción, dando lugar perturbaciones capaces de originar una inesta-
a fotones o a otras partículas. En los casos en bilidad nuclear.
que partícula y antipartícula son idénticas (co-
mo ocurre con el fotón y el antifotón) no tiene
lugar el proceso de aniquilación. 3.4 Diagrama de los núcleos
atómicos
3.3 Isótopos, isóbaros, isótonos Los núcleos, tanto naturales como artificiales,
pueden representarse en un diagrama como el
En las referencias al núcleo, independiente del de la figura 3.1 llevando en abscisas el número
contexto del átomo al que pertenece, se utili- atómico Z y en ordenadas el número de neu-
zan generalmente los términos núclido o nu- trones N.
cleido. Los isótonos de un mismo elemento se dis-
Los núclidos se designan con el símbolo del pondrán en una recta perpendicular al eje de
elemento químico a cuyo átomo pertenecen, abscisas, al ser Z constante para todos ellos.
añadiendo la indicación de su número y peso En una recta perpendicular al eje de ordenadas
atómico 1x (ejemplo: I~C). (N = constante) se situarán los isótonos co-
Las propiedades físicas de un núclido de- rrespondientes a un determinado número de
penden de las relaciones entre su número y su neutrones. Los isóbaros se agruparán en rectas
peso atómico y, según sean éstas. se dirá que perpendiculares a la bisectriz del primer cua-
dos núclidos son: drante, al ser para ellos constante Z + N.
-Isótopos, cuando tienen el mismo número Es asimismo posible representar con el dia-
atómico pero diferente peso atómico grama de ejes Z y N la distribución de núcleos
(ejemplos: l~C, l~C). esta~les en función de sus números de proto-
22 PRrNCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAI)IA

N.O de neutrones
N=A-Z

25

20
I
1_ _ LINEA DE ISOTOPOS PARA Z = 6
1 (IS0TOPOS DEL CARBONOI
15
" I
" I
"" I
"" I
10 '\,716N /~
ItO
LINEA DE ISOTONOS
Ilc-.I( // IQF / PARAN=7
I 'W( /
-----~'t-~-------- - - ----
5
11C';", .
licl'1"
14N '
" LINEA DE ISOBAROS
I ,-- PARA A = 16
I ,
I "
25 NÚMERO ATOMICO Z=
5 10 15 20 = N.o de protones

Fig. J.I. Diagrama de los núcleos atómicos.

N
ZONA DE mero de neutrones aumenta más rápidamente
130 ESTABILIDAD que el número de protones, por lo que se van
120 separando de la zona de estabilidad de la bisec-
110
triz N = Z. Los núcleos situados fuera de la
100
90 zona rayada son inestables (radiactivos).
80
70
60
50
40
4 Radiaciones ionizantes
30
20
10 La radiación es una forma de transmisión de
O energía entre sistemas físicos. Esta transmisión
1020 304050 6070 80 90 Z no se efectúa de forma continua, sino que es
un proceso intermitente en el que se transfie-
"'ig. 3.2. Distribución de la estabilidad nuclear. ren «paquetes» de energía denominados
«quanta». La radiación es, pues, un proceso
discontínuo y puede estar formada por partí-
culas materiales o por «quanta» de energía pu-
nes y neutrones, en la forma de la figura 3.2. ra denominados fotones.
Se observa en ella que en los núcleos ligeros Los fotones se diferencian entre sí única-
(Z < 20) estables hay aproximadamente el mis- mente por su energía, mientras que en la radia-
mo número de protones que de neutrones ción de partículas también es una característi-
(Z:==: N). Al ir ascendiendo en la escala de los ca fundamental la clase de partículas que cons-
pesos atómicos, en los núcleos estables, el nú- tituyen dicha radiación.
RADIACIONES IONIZANTES 23

De acuerdo con la dualidad onda-corpúscu- tudiar la desintegración (término equivalente


lo, toda radiación se puede caracterizar por al de desexcitación y que usaremos indistinta-
una longitud de onda ~, cuya unidad más mente) de un grupo de núclidos radiactivos,
usual es el angstrom (A), que equivale a 10-10 queda patente que la radiactividad es un fenó-
metros. meno aleatorio, de forma que no es posible
La energía de una radiación y su longitud de predecir cuándo se va a desintegrar un deter-
onda están relacionadas por la expresión minado radionúclido; lo único que se puede
afirmar es que existe cierta probabilidad de
he que se desintegre en un intervalo de tiempo de-
~=-,
E terminado.
donde h es la constante de Planck y e la veloci- Si se considera un grupo numeroso de núcli-
dad de la luz en el vacío. dos radiactivos idénticos, se puede comprobar
En el estudio de las radiaciones, la energía se que el número dN de núclidos que se desinte-
expresa generalmente en electronvoltios o en gran en un corto intervalo de tiempo dt es pro-
alguno de sus múltiplos. Un electronvoltio porcional al número N de núclidos presentes
(eV) es la energía cinética que adquiere una en el instante t. De acuerdo con lo anterior, y
partícula de carga eléctrica unitaria cuando es teniendo en cuenta que dN indica una dismi-
sometida a una diferencia de potencial de un nución, puede expresarse la citada proporcio-
voltio. Los múltiplos más usados de esta uni- nalidad de la forma:
dad son: dN= -W dI,
kiloelectronvoltio (keV) = 103 eV
megaelectronvoltio (MeV) = 106 eV donde ~ es una constante de proporcionalidad
gigaelectronvoltio (GeV) = 109 eV que recibe el nombre de constante de desinte-
Debe prestarse especial atención para no gración radiactiva; se expresa en unidades de
confundir estas unidades con el voltio y sus S - 1 (l/segundo) y representa la probabilidad

múltiplos (caso frecuente al tratar de las carac- que tiene un radionúclido cualquiera del grupo
terísticas de los equipos productores de rayos de desintegrarse por unidad de tiempo. El va-
X), porque, si bien existe una clara interdepen- lor de la constante ~ es una característica de
dencia entre ellas, se refieren a diferentes mag- cada radioelemento; es muy pequeño para al-
nitudes físicas. gunos radioisótopos naturales (del orden de
10 -16 S - 1) Y alcanza sus valores más altos en
algunos de los artificiales (_10 16 s - 1).
Suponiendo que sea No el número de radio-
4.1 Radiactividad núclidos del grupo en un instante inicial
(t = O), el número N de radionúclidos presen-
tes al cabo de un tiempo t se obtendrá por inte-
4.1.1 Concepto de radiactividad gración de la relación precedente. El resultado
es N = Noe -).1, fórmula que refleja un decreci-
La propiedad que tienen los núclidos inesta- miento exponencial del número de radionúcli-
bles (radionúclidos) de emitir radiación, desex- dos, tal como representa en la figura 3.3, don-
citándose y pasando a un estado estable, recibe de se ha elegido como unidad de la escala de
el nombre de radiactividad. El núclido resul- tiempo el período de semidesintegración T
tante de la desexcitación puede corresponder o (que se definirá más adelante), con vistas a ha-
no al mismo elemento químico, según sea el ti- cer el diagrama independiente del radioele-
po de radiación; ésta puede ser electromagnéti- mento considerado.
ca (radiación -y) o de partículas (emisión a, El número NI de núcleos desintegrados en el
emisión {3 - , emisión (3 + , neutrones). tiempo t será:
Como consecuencia de la emisión de radia-
ción, el número de núclidos excitados en una
NI = No - N = No - Noe-'/\t = No(1 - e- AJ ).
determinada cantidad de sustancia radiactiva Otra forma usual de representar el decreci-
disminuye con el transcurso del tiempo. Al es- miento exponencial de un radioelemento es
24 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

N/No

0,5

0,26

0,125
0,062
O
T 2T 3T 4T TIEMPO

Fig. 3.3. Desintegración radiactiva.

N/No

2,5 .10- 1

',25.10- J
10- 1
6,25.10- 2

3,125.10- 2

1,56. 10- 2
10- 2
7,8.10-: 1

3,9. 10- 3

o 2 3 4 5 6 7 8 TIEMPO
(unidad = periodo TI
Fig. 3.4. Representación del decrecimiento exponencial del número de radionúclidos en coordenadas semi-
logarítmicas.
RAD~CIONES IONlZANTES 25

mediante coordenadas semilogarítmicas, utili- dad parcial de que el núclido se desintegre por
zando también como unidad para la escala de unidad de tiempo según dicha vía. La suma de
tiempos (escala lineal) el período T (Fig. 3.4). estas probabilidades parciales representa la
Si se calcula el tiempo T en que el número probabilidad total de desintegración del radio-
de núclidos excitados del grupo considerado núelido por unidad de tiempo, o constante de
anteriormente se reduce a la mitad de los exis- desintegración relativa.
tentes en el instante inicial (t = O), se comprue-
ba que, ,si para t = Tha de ser N = iNo, susti-
tuyendo en la ley de decrecimiento radiactivo 4.1.2 Tipos de desintegración
estos valores ésta queda en la forma ~ No = No radiactiva
e - >'T, de donde
T= ln2 = 0,693. Las diferentes formas de desexcitación de
A A los radionúclidos, y sus correspondientes des-
cripciones, pueden resumirse de la siguiente
Este tiempo T es el denominado período de se- forma:
midesintegraci6n del radionúclido considera-
do, que es característico de cada radioelemen- Emisión alfa
to y se expresa en unidades de tiempo. Sus va-
lores varían dentro de una amplísima gama pa- Las partículas ex son núcleos de helio (íHe).
ra los diferentes radioelementos. Más formal- El esquema de esta emisión es:
mente, su definición puede expresarse así: el
período de semidesintegración de una sustan- ~X -+~=íY + íHe.
cia radiactiva es el tiempo que tarda en redu- Como consecuencia de este tipo de emisión se
cirse a la mitad el número de núclidos excita- crea un nuevo núclido, que puede ser estable o
dos presentes en cualquier cantidad de esa inestable. La emisión ex es propia de los radio-
sustancia. núclidos pesados. Estos emisores son de escasa
Otro parámetro que se utiliza para caracteri- utilidad en medicina porque las partículas ex pro-
zar el proceso de desintegración radiactiva es ducen dafios biológicos importantes. Ejemplo:
la vida media, r, que se define como el valor
2~gTh -+ 2i~Ra + íHe.
medio de los tiempos de vida de los radionúcli-
dos idénticos del grupo considerado o, dicho Todas las partículas ex emitidas por un gru-
de otra forma, el tiempo medio de vida de un po de radionúclidos identicos tienen la misma
núclido excitado de determinada sustancia ra- energía.
diactiva. Su valor es el inverso de la constante
de desintegración radiactiva, 7 = l/A. Es una Emisión beta negativa
característica de cada tipo de radioelementos y
se expresa en unidades de tiempo. Las partículas {j - son electrones. Esta emi-
Se puede deducir de las relaciones anteriores sión es propia de los radionúclidos con exceso
que: de neutrones. Para compensar este exceso, un
T= 0,693 7
neutrón se transforma en protón en la forma:

Al desexcitarse un radionúclido, el núclido neutrón -+ protón + electrón + antineutrino


resultante no es estable en todos los casos (o (An -+ lP + - ~e + p).
sea, para todos los radioelementos), sino que En la emisión {3 - el núclido sufre una trans-
también puede ser radiactivo. Así, un radionú- formación isobárica, es decir, el núclido resul-
elido puede tener una cadena de descendientes tante tiene el mismo peso atómico A que el
radiactivos hasta llegar finalmente a un núcli- emisor. El número atómico aumenta en una
do estable.
unidad en la transformación. Esto se puede es-
En algunos casos un radionúclido puede de- quematizar en la forma:
sintegrarse siguiendo diferentes vías, cada una
de las cuales se caracteriza por una probabili- ~x-+z+1Y+ -~e+Ji.
26 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

Ejemplo:
Emisión gamma
IHI -+ lUXe + (3- + Ji.
Tanto en la emisión (3 - como en la (3 + , que En general, las desintegraciones el y (3 originan
se cita a continuación, el espectro de energías un núclido excitado con un exceso de energía,
será un espectro contínuo, lo que refleja el he- que éste libera mediante la emisión de uno o
cho de que las partículas (3 emitidas por un varios fotones, los denominados rayos 'Y, con
grupo de radionúclidos idénticos tendrán dife- energías características del núclido considera-
rentes energías, comprendidas entre Oy un va- do.
lor máximo característico de cada betaemisor. La emisión 'Y no modifica la composición
del núclido. Cuando un núclido se encuentra
en un estado de excitación con duración de vi-
Emisión beta positiva da superior al microsegundo, se le denomina
isómero del núclido considerado y su paso al
Es una transformación isobárica que tiene lu-
estado estable mediante la emisión 'Y recibe el
gar en los radionúclidos con exceso de proto- nombre de transición isomérica.
nes; este exceso se compensa mediante la Algunos núclidos se encuentran en un esta-
transformación de un protón en un neutrón en do excitado próximo al fundamental y con una
la siguiente manera: duración de vida grande, que recibe el nombre
protón -+ neutrón + positrón + neutrino de metastah/e. Estos núclidos se representan
(lp -+ ón + +?e + v).
en la forma: ApX
Ejemplo:
El proceso de desintegración por emisión
(3+ implica la disminución del número atómi-
co en una unidad y se esquematiza así:
~X-+Z_IAy+ +?e+ v. Conversión interna

Ejemplo: Un núcleo con exceso de energía puede volver


a su estado fundamental transfiriendo la ener-
l~O -+ l~N + (3+ + v.
gía excedente a un electrón cortical del átomo
correspondiente.
Captura electrónica El electrón es emitido entonces en forma de
radiación beta negativa, con una energía ciné-
Es un tipo de transformación isobárica que tica igual a la diferencia entre la energía que le
se produce en radionúclidos con exceso de pro- transfiere el núcleo y la energía de enlace del
tones; el mecanismo consiste en la captura de electrón. Este fenómeno recibe el nombre de
un electrón de las capas K o L por el núcleo, conversión interna.
combinándose un protón de éste con el elec- Como consecuencia del hueco que deja el
trón para originar un neutrón: electrón, se produce un reordenamiento en las
lp + - Ye -+ An + v. capas electrónicas, con la consiguiente emisión
de fotones secundarios.
El hueco del electrón capturado es ocupado
por un electrón de una capa más externa; lo
mismo ocurre con el nuevo hueco, y así sucesi- Emisión de neutrones
vamente, originando una emisión de fotones
secundarios. Esta transformación es, pues, Algunos radionúclidos se desintegran median-
te la emisión de neutrones en la forma:
1x + -?e -+ Z -1Y + v.
~X -+ A - ~X + Ón.
Se puede observar que el número atómico dis-
minuye en una unidad. Ejemplo: Ejemplo:
USe + - ~e -+ HAs + 1/.
RADIACIONES IONIZANTES 27

FILAMENTO

ANODO
TEN510N
DEL
FILAMENTO
-------+----' -ALTO VACIO-

CORRIENTE
DEL
1
TUBO
GENERADOR
DE t------1/I-------I
ALTA TEN510N
AMPER/METRO

Fig.3.5. Esquema de un aparato de rayos X.

4.2 Rayos X otra forma, el análisis espectrográfico de un


haz de rayos X pone de manifiesto la superpo-
sición de dos espectros, uno de fondo contí-
La radiación X (también denominada radia- nuo, que corresponde a la radiación de frena-
ción Roentgen) se produce por la interacción do, y otro discontinuo debido a la radiación
de una corriente de electrones fuertemente ace- característica.
lerados con los átomos de la materia. La radiación de frenado es la producida por
Un tubo de rayos X puede representarse con los electrones incidentes al interaccionar con
un esquema como el de la figura 3.5. El ánodo los campos positivos creados por los núcleos
y el cátodo se disponen en el interior de una atómicos, cambiando su trayectoria y perdien-
ampolla de vidrio cerrada en vacío. Los elec- do una parte de su energía cinética, que sale en
trones se emiten por efecto termoiónico al ser forma de rayos X. La energía de estos fotones
calentado el filamento del cátodo mediante depende de la del electrón incidente y de la dis-
una corriente eléctrica. tancia entre dicho electrón y el núcleo con el
Como consecuencia de la alta tensión esta- que interacciona. La fracción de energía cedi-
blecida entre cátodo y ánodo, los electrones da por el electrón al colisionar puede variar
son acelerados y dirigidos hacia el ánodo, con desde una pequeña cantidad hasta el total de la
cuyos átomos interaccionan, produciendo los que lleva.
fotones que reciben el nombre de rayos X. Son Siendo VI la velocidad del electrón en su ca-
radiaciones electromagnéticas de longitud de mino hacia el ánodo, la energía con que llega
onda muy pequeña, que se propagan en línea a éste es:
recta a una velocidad de 300 000 km/s y se ate-
núan cuadráticamente con la distancia.
Los rayos X tienen la propiedad de ionizar
los gases, aumentar la conductividad eléctrica Después del choque, el electrón tendrá una ve-
y producir fotoluminiscencia y efecto fotográ- locidad menor, V2, Yuna energía:
fico, como corresponde a su condición de ra-
1 2
diación ionizante electromagnética. E2 = 2mv2.
Al alcanzar los electrones el ánodo, se pro-
ducen dos radiaciones diferentes. Dicho de La diferencia entre ambas será la energía del
28 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

fotón emitido. De acuerdo con la fórmula de El caso anterior es estadísticamente el me-


Planck-Einstein, la energía de un fotón es: nos probable, pues lo más frecuente es que el
electrón pierda una fracción de su energía en
E= hO = h~, cada choque y de lugar. por tanto, a una serie
~
variada de fotones de diferentes energías. El
donde h es la constante de Planck, (J la fre- conjunto o haz de electrones, cada uno de los
cuencia, e la velocidad de la luz en el vacío y cuales sufre una interacción específica, origina
~ la longitud de onda, por lo que la energía del radiaciones de longitudes de onda muy varia-
fotón emitido será: das, que constituyen el espectro de fondo con-
1 1 2 e tínuo ya citado (pig. 3.6).
-mv}2 - -mv2 = h-· La longitud de onda máxima (Amax), es de-
2 2 A
cir. la correspo~diente a los fotones de menor
En el caso de que el electrón ceda toda su ener- energía. viene determinada por la energía que
gía, es decir, cuando V2 = 0, resulta: necesitan los fotones para atravesar la pared
1 2 e del tubo, yes, por tanto, característica de cada
2mvl=hAO' tubo.
Hay una longitud de onda Al max para la que
donde = A(V2 = O). Teniendo en cuenta que
AO
se produce el mayor número de fotones (máxi-
!"'vr = eVo, donde e es la carga del electrón y ma intensidad); su valor es:
Vo la diferencia de potencial establecida,
Almax = 1,3 Amin
e
eVo = h-' Debe reseñarse también que la intensidad de-
AO
pende del número de electrones que llegan al
Ao es la longitud de onda para este caso en el ánodo, y es, por tanto, proporcional a la in-
que el fotón tiene la máxima energía posible,
tensidad de la corriente aplicada al filamento
es decir, la longitud· de onda mínima, Amín, ya
incandescente.
que la longitud de onda es inversamente pro-
El espectro discontínuo de la radiación ca-
porcional a la energía. Sustituyendo las cons-
racterística está formado por los componentes
tantes h y e por su valor numérico queda:
homogéneos de rayos X cuya longitud de onda
A . _ 12417. depende del material constituyente del ánodo.
mm - Vo Se originan en las interacciones de una parte
Si se expresa Vo en kilovoltios, AkV, de los electrones del haz catódico con los elec-
trones orbitales de los átomos del ánodo. En
12,42 una interacción de este tipo, un electrón de
Amin( Á) = Vo(k V)
una órbita es arrancado del átomo, que queda
que es la ley de Duane-Hunt. ionizado y, por tanto, en un estado energético

Fig. 3.6. Espectro continuo de los rayos X.


RADIACIONES IONIZANTES 29

N-+K

Flg.3.7. Espectro conjunto (continuo y discontinuo) de los rayos X.

inestable, por lo que atrae un electrón de otra Las radiaciones electromagnéticas (fotones)
órbita más externa, es decir, de mayor energía producen ionizaciones de forma indirecta,
potencial, y emite este exceso de energía en convirtiendo su energía en energía de radiacio-
forma de fotón. nes de partículas cargadas (electrones), que
Según sea el elemento constituyente del áno- son las que originan la ionización del medio.
do, existe un grupo de longitudes de onda ca- Se denominan por ello radiaciones indirecta-
racterísticas que corresponden a los diferentes mente ionizantes.
niveles de energía de sus órbitas atómicas.
El electrón atraído para ocupar el hueco de
la órbita puede encontrarse fuera del átomo y 4.3.1 Radiaciones directamente
producir entonces diversas radiaciones carac- ionizantes
terísticas.
El espectro conjunto de las radiaciones ca- Cuando las partículas cargadas atraviesan la
racterística y de frenado es el representado en materia interaccionan con los electrones peri-
la figura 3.7. En ella, las discop.tinuidades re- féricos de los átomos de ésta. En cada interac-
flejan la aportación de la radiación caracterís- ción, la partícula incidente pierde una parte de
tica; junto a cada una de ellas se indica el cam- su energía cinética, originando así la excita-
bio de órbita que la ha originado. ción e ionización del medio. Cuanto mayor sea
el número de electrones por unidad de volu-
men del medio, más numerosas serán las inte-
4.3 Interacción entre las racciones culombianas con la radiación de par-
tículas y más rápida la pérdida de energía de la
radiaciones y la materia radiación. Una partícula cargada es tanto más
ionizante cuanto mayor es su carga eléctrica y
De forma general, puede afirmarse que las ra- menor su velocidad. Para caracterizar y defi-
diaciones emitidas por los cuerpos radiactivos nir las interacciones de las partÍCulas cargadas
y las radiaciones Roentgen ceden su energía al con la materia, se pueden usar los siguientes
medio que atraviesan, provocando en los áto- parámetros.
mos de éste excitaciones e ionizaciones.
Cuando la radiación es de partículas carga- Energía transferida linealmente (LET)
das, la ionización del medio se realiza directa-
mente en cada interacción. Estas radiaciones Se define la LET como el valor medio de la
de partículas cargadas pueden, por tanto, de- energía que la radiación deposita localmente
nominarse radiaciones directamente ionizan- en el medio irradiado por unidad de longitud
tes. recorrida en su trayectoria.
30 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

Si una partícula de carga ze y con velocidad Las partículas Ct tienen más carga y peso que
v penetra en un medio con n átomos de núme- las partículas {3, por lo que son más ionizantes
ro atómico Z por unidad de volumen, su LET que éstas. La LET de una partícula Ct de algu-
o pérdida de energía por unidad de longitud de nos MeV tiene valores en el aire del orden de
su trayectoria es: JO - 1 keV/ jlm. Como las partículas ex pierden
dE 4e4 z4 nz 2mov 2 rápidamente su energía, son muy poco pene-
- - = - - -2 l n - - , trantes y sus trayectorias son rectilíneas, a cau-
dx mov p
sa de la inercia que les confiere su considerable
donde mo es la masa en reposo del electrón y masa.
P una característica del medio denOIninada Este hecho, junto a la igualdad de energías
potencial medio de ionización. de todas las partículas Ct emitidas por un ra-
La LET se expresa habitualmente en dioelemento dado, hace que las trayectorias de
keV / ",m, donde pm representa una micra o mi- todas ellas tengan aproximadamente la misma
crómetro (10 - 6 metros). longitud o alcance, que coincide además con la
penetración.
Ionización específica (lE) Las partículas {3 son mucho más ligeras y se
desvían considerablemente al interaccionar
Se denomina así el número de pares de iones, con la materia, dando lugar a trayectorias si-
tanto primarios como secundarios, producido nuosas. Por este motivo, el alcance y la pene-
por unidad de longitud en la trayectoria de la tración toman valores muy diferentes para las
radiación por el medio absorbente. La relación diversas partículas, siendo más significativo el
entre la ionización específica y la LET viene de esta última magnitud. También debe rese-
dada por la expresión: ñarse la diferencia de energías entre las distin-
tas partículas {3 emitidas por un radioelemen-
LET = lE x W
to, lo que origina una fuerte dispersión de los
donde W es el valor medio de la energía nece- valores de las longitudes de trayectoria respec-
saria para producir una ionización, que depen- tivas.
de sólo de la naturaleza del medio. El valor de La LET de una partícula {3 es menor que
la Wen el agua es de 34 eVo la de una partícula Ct de la misma energía,
y su penetración en el medio es por lo tanto
Alcance mayor.
Por ejemplo, una partícula {3 de 3 MeV tiene
Cuando una partícula cargada penetra en un una penetración en el aire de 12,5 cm, longi-
medio material, va cediendo su energía en las tud apreciablemente mayor que los 1,7 cm que
interacciones y termina su trayectoria cuando recorrería una partícula Ct de la misma ener-
ha disipado totalmente la energía que llevaba. gía.
La longitud de la trayectoria, o distancia reco-
rrida por la partícula en el medio que atravie-
sa, tiene carácter aleatorio y no es igual para 4.3.2 Radiaciones indirectamente
todas las partículas de un haz; por ello se utili- ionizantes
za el valor medio de sus respectivas longitudes
de trayectoria, que recibe el nombre de alcance
Como ya se ha indicado, las radiaciones elec-
del haz de partículas en el medio considerado.
tromagnéticas ionizantes (rayos X, rayos 'Y)
El alcance de una partícula no coincide ne-
producen ionizaciones en el medio de forma
cesariamente con la penetración de ésta en el
indirecta. Cuando un haz monoenergético de
medio, que es la distancia entre el punto de en-
fotones de radiación ionizante atraviesa un es-
trada de la partícula en el medio y el punto
pesor x de materia absorbente, su intensidad
más alejado de su trayectoria en éste.
decrece exponencialmente en función de dicho
Los parámetros descritos toman valores
espesor, según la expresión:
muy diferentes para los dos tipos de radiación
de partículas cargadas. Ix = Ioe-P.x,
RADIACIONES IONIZANTES 31

donde lo es la intensidad inicial del haz, que recibe el nombre de efecto Thompson.
Ix la intensidad después de atravesar el Consiste en una desviación del fotón, que
espesor x, y cambia su trayectoria sin ceder energía al me-
p, es el coeficiente de absorción lineal dio, quedando por 10 tanto con la misma lon-
característico del material absor- gitud de onda. Se produce sólo para bajas
bente y de la longitud de onda de la energías y su importancia relativa es muy pe-
radiación incidente. Si x se expresa queña.
en cm, p, vendrá dado en cm - l.
El valor de p, (y por lo tanto, la atenuación Efecto fotoeléctrico
del haz) es tanto mayor cuanto más elevada es
la longitud de onda de la radiación (menor En la absorción por efecto fotoeléctrico, toda
energía) y mayor el número atómico Z del me- la energía del fotón incidente es cedida a un
dio atravesado. átomo del medio, el cual la libera a continua-
La fórmula anterior es válida también para ción mediante la expulsión de un electrón, que
cada uno de los componentes de un haz polie- recibe el nombre de fotoelectrón. Parte de la
nergético, tomando p, un valor diferente para energía se emplea en arrancar el electrón de su
cada valor de la energía de los fotones. Cuan- órbita y la restante pasa a ser la energía cinéti-
do un haz de este tipo atraviesa la materia, los ca con la que se emite el electrón; el valor de
fotones de energías más pequeñas son absorbi- ésta será, por lo tanto, igual a la diferencia en-
dos más rápidamente y, a medida que aumenta tre la energía del fotón y la energía de enlace
el espesor atravesado, el haz «se endurece». del electrón en el átomo. Lógicamente, para
La absorción de los fotones por la materia que se produzca la interacción con un electrón
se debe a los procesos denominados: es necesario que la energía del fotón sea igual
-efecto fotoeléctrico, o superior a la energía de enlace del electrón en
-efecto Compton, su órbita.
-efecto de formación de pares, El electrón emitido interaccionará rápida-
-efecto de fotodesintegración. mente con la materia, de acuerdo con lo ex-
Existe otro proceso de interacción de foto- puesto anteriormente para las partículas car-
nes con la materia en el que no hay cesión de gadas.
energía: es la difusión simple sin absorción, El hueco que deja el electrón expulsado de

FOTONES DE
FLUORESCENCIA

E= hv 1I
I
FOTÓN INCIDENTE

Fig. 3.8. Efecto fotoeléctrico.


32 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

su órbita origina un reordenamiento electróni- unos picos o máximos que corresponden a va-
co en el ion positivo creado, de forma que un lores de la energía del fotón coincidentes con
electrón de la órbita siguiente pasa a ocupar las energías de enlace de las diferentes capas.
dicho hueco y deja otro a su vez, que será ocu- Fuera de estas discontinuidades, la probabili-
pado por un electrón de otra órbita más exter- dad de interacción por efecto fotoeléctrico dis-
na, y así sucesivamente. (Fig. 3.8) minuye al aumentar la energía, según la ley:
En cada caída de un electrón de una órbita
T ex Ef-;'t~.
SI- otra más interna se libera cierta cantidad de
energía, que se emite en forma de radiación Los máximos se deben al hecho de que el áto-
electromagnética de fluorescencia. En el pro- mo absorbe tanto mejor la energía ofrecida
ceso global de reordenamiento se produce, por el fotón cuanto más se aproxime ésta a la
pues, la emisión de varios fotones de fluores- energía de enlace de un electrón.
cencia de baja energía, que pueden a su vez La disminución de T con el aumento de ener-
provocar la expulsión de otros electrones del gía del fotón se explica por el hecho de que,
átomo por efecto fotoeléctrico interno. Estos para energías más altas, aun siendo posible la
electrones secundarios, denominados electro- interacción con los electrones de mayor núme-
nes Auger, tendrán poca energía y serán rápi- ro de capas, la probabilidad efectiva es impor-
damente absorbidos. Bien por el citado efecto tante sólo con electrones de lw¡ capas de mayor
fotoeléctrico o por efecto Compton, la mayo- energía de enlace (las capas próximas al nú-
ría de los fotones fluorescentes son absorbidos cleo), que· son las que tienen menos electrones.
por la materia. Por todo lo expuesto, puede Para energías más bajas, sólo son posibles in-
afirmarse que, en la absorción por efecto fo- teracciones con los electrones de las capas más
toeléctrico, toda la energía del fotón se absor- ·externas, pero, al tener éstas mayor número de
be localmente en las proximidades del punto electrones, es mayor la probabilidad global de
de interacción. interacción por efecto fotoeléctrico.
La probabilidad T de absorción por efecto Para fotones de energía dada, la probabili-
fotoeléctrico, depende de la energía del fotón dad de absorción por efecto fotoeléctrico
incidente y del número atómico Z del medio aumenta rápidamente con el número atómico
absorbente. En la representación gráfica de T Z del absorbente y de forma proporcional a
en función de la energía del fotón (Fig. 3.9) Y Z3, por lo que puede afirmarse que T es mayor
para un determinado absorbente, se observan para los elementos pesados.

(PROBABILIDAD
DE ABSORCION
POR EFECTO
FOTOEL~CTRICm

EL Ex E
(ENERGIA DEL FOTO N INCIDENTE)

Fig. 3.9. Representación gráfica de TIE.


RADIACIONES IONIZANTES 33

FOTON DIFUSO

ELECTRON DE
Fig. 3.10. Efecto Compton. RETROCESO

Efecto Compton según lo dicho hasta ahora, en una energía ab-


sorbida, Ea, y una difusa, Ed, de acuerdo con
En la absorción por efecto Compton, el fotón la relación:
interacciona con un electrón libre o muy poco
ligado al núcleo atómico, cediéndole una parte E=Ea +Ed.
de su energía, que hace que el electrón sea pro- La fracci6n de energía absorbida EalE aumen-
yectado hacia delante con un ángulo tp com- ta con la energía del fot6n incidente, al tiempo
prendido entre 0° y 90 0 respecto a la dirección que la fracci6n de energía difusa EdlE dismi-
del fotón incidente. nuye, de forma que (Ea + Ed)/E es siempre
El fotón incidente es desviado en la interac- igual a la unidad.
ción y pasa a tener una energía menor, al ha- La probabilidad de absorción por efecto
ber cedido al electrón parte de la que llevaba. Compton se designa por (J. Su valor aumenta
El fotón difuso puede salir en cualquier direc- lentamente con la energía del fotón incidente.
ción, es decir, el ángulo 8 que forman las direc- La probabilidad de efecto Compton es mayor
ciones del fotón difuso y del incidente puede para elementos de número atómico pequeño.
variar entre 0° y 180 0 (Fig. 3.10).
Como el efecto Compton se produce para
Efecto de formación de pares
electrones débilmente ligados, se puede des-
preciar el valor de la energía de enlace del elec- La absorción por efecto de formación de pares
trón, con lo que la relación entre la energía del (también denominado efecto de materializa-
fotón difuso E', Y la del fotón incidente, E , ción) consiste en la creación de un par electr6n
queda en la forma: negativo-electr6n positivo cuando el fotón pa-
E sa por las proximidadc1 del campo electromag-
E= , nético de un núcleo atónit::o o, muy raramen-
E
l + - - 2 (l - cosO) te, de un electrón. En esta interacci6n, el fotón
moc
desaparece y tiene lugar un procefO de trans-.
donde mo es la masa en reposo del electrón. formación de energía pura en materia. La
El electr6n proyectado, denominado elec- energía del fotón, E = hv, se transforma en
trón Compton o electrón de retroceso, interac- parte en energía de masa de los dos electrones
cionará rápidamente con el medio cediéndole (2 mo¿ = 2 x 0,511 MeV = 1,022MeV), y el
su energía. Su longitud de trayectoria será tan- resto en energía cinética de éstos.
to mayor cuanto más grande sea la energía del La energía de masa del par de electrones
fot6n incidente. (l ,022 MeV) es, lógicamente, la mínima ener-
Por su parte, el fot6n difuso puede salir del gía que debe tener el fotón incidente para que
medio o ser absorbido por él, interaccionando sea posible el efecto de materialización.
de alguna de las formas citadas. Las dos partículas creadas interaccionan rá-
La energía E del fot6n incidente se reparte, pidamente con la materia. El electrón negativo
34 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

E=h..

_ __ ELECTRÓN ATÓMICO

~f
FOTONES DE
ANIQUILACiÓN

Fig. 3.11. Efecto de formación de pares.

lo hace de la forma descrita en apartados ante- te la expulsión de una partícula, en general un


riores. El electrón positivo, o positrón, va per- neutrón.
diendo su energía cinética mediante sucesivas La probabilidad () de absorción por efecto
interacciones, hasta que su velocidad se hace de fotodesintegración sólo es apreciable para
muy pequeña. Cuando esta velocidad es ya só- energías muy elevadas y tiene muy poca im-
lo del orden de la agitación térmica, el posi- portancia relativa dentro del conjunto de los
trón interacciona con un electrón negativo, fenómenos de absorción para las energías de
desapareciendo ambos para dar lugar a dos fo- radiaciones empleadas con fines médicos.
tones (Fig. 3.11).
Este proceso de transformación de la materia Probabilidad total de absorción
en energía electromagnética recibe el nombre
de aniquilación. Cada uno de los fotones 'Y de El ya citado coeficiente de absorción lineal p.
aniquilación tiene una energía de 0,511 MeV, y representa la probabilidad total de absorción
son emitidos en direcciones diametralmente de la radiación electromagnética y es igual, en
opuestas. Estos fotones constituyen una radia- consecuencia, a la suma de las probabilidades
ción difusa que puede ser absorbida por el me- de absorción correspondientes a los diferentes
dio o salir de él. procesos estudiados:
La probabilidad de absorción por efecto de
materialización se designa con el símbolo 11" y
p, = r + (J + 1r + 8.
su valor aumenta con la energía del fotón inci- La variación de la importancia relativa de cada
dente (a partir de 1,022MeV) y con el número uno de los procesos de absorción se puede re-
atómico del medio. presentar gráficamente en función de la ener-
gía de la radiación incidente y del número ató-
Efecto de fotodesintegración mico del medio, como se ve en la figura 3.12.
No se representa en dicha gráfica la probabili-
Para energías muy elevadas (por encima de 8 dad de absorción por fotodesintegración por el
o 10 MeV), puecle producirse la absorción del motivo ya explicado: su escasa importancia re-
fotón por el denominado efecto de fotodesin- lativa. Los niveles crecientes de energía de la
tegración, en el que el fotón interacciona con radiación se representan en abscisas. En orde-
un núcleo, cediéndole toda su energía y provo- nadas se representa el número atómico del ab-
cando su excitación. sorbente y se señalan específicamente tres ele-
El núcleo así excitado se desintegra median- mentos: carbono, calcio y plomo.
RADIACIONES IONlZANTES 35
NÚMERO ATOMICO
Z

100

EFECTO DE MATERIALlZACION
70 PREDOMINANTE

60

50

40

30

20

10

0,01 0,05 0,1 0,5 5 10 50 100


ENERGIA DE LOS FOTONES
fMeV)
.'ig. 3.12. Áreas de distribución de los distintos efectos.

La curva de la izquierda representa los pun- pende fuertemente del número at6mico del
tos en los que el efecto fotoeléctrico es igual de medio y toma valores muy diferentes para los
probable que el efecto Compton. La de la de- distintos tejidos y medios del cuerpo, perrni-
recha, aquellos en los que los efectos Compton tiendo su adecuada diferenciación e identifica-
y de materialización tienen igual probabilidad. Ción. .
A la izquierda de la primera curva (baja ener- En la zona situada más a la derecha de la
gía) predomina el efecto fotoeléctrico, espe- curva correspondiente a los puntos en que
cialmente para absorbentes de número atómi- C1 = 7f' predomina el efecto de materializaci6n.
co elevado. El hecho de que en el efecto fotoe- Corresponde esta zona a energías muy eleva-
léctrico la absorción sea total y no se produzca das, situadas fuera del límite de las usuales en
ninguna radiación dispersa hace muy indicado radioterapia.
el plomo como material de radioprotección , ya
que para él predomina este proceso de absor-
ción hasta energías del orden de 1MeV. 4.4 Magnitudes y unidades
Por el contrario, en los medios biológicos, fundamenales de uso común
ricos en elementos de bajo número atómico, la
absorci6n predominante es la debida al efecto en radioterapia
Compton para una zona muy amplia de ener-
gías (de 25 keV a 10 MeV). En esta zona se en- Con vistas a definir, caracterizar y cuantificar
cuentran las energías de las radiaciones co- la radiación y sus efectos, se ha definido un
múnmente empleadas en radioterapia, que, amplio' grupo de magnitudes entre las que sólo
por lo tanto, se absorben fundamentalmente algunas son de uso práctico frecuente en radio-
por efecto Compton. La absorci6n por efecto terapia. Si bien hay una casi total coincidencia
fotoeléctrico es la que interesa con fines de ra- entre las magnitudes usadas en los diferentes
diodiagn6stico, puesto que su magnitud de- centros, no se puede decir lo mismo respecto a
36 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

las unidades empleadas, por lo que parece masa Am son completamente detenidos, se de-
oportuno citar las más comunes, aunque resal- fme la exposición como:
tando aquellas que recomienda la Comisión
Internacional de Unidades Radiológicas desde X=AQ.
1975. Am
Las magnitudes que cuantifican la radiación Su unidad fundamental es el culombio/kilo-
pueden clasificarse en tres grupos. gramo (C/kg), es decir, la exposición de una
radiación que libera una carga de un culombio
en un kilogramo de aire.
4.4.1 Cuantificación intrínseca de la La unidad más usada hasta ahora es el
radiación roentgen (R), cuya relación con el C/kg es:
1 C/kg = 3876R .
En este grupo tienen especial interés la activi- 1 R = 2,58 X 10- 4 C/kg.
dad y la exposición.

Actividad 4.4.2 Cuantificación del efecto


físico de la radiación
Es una medida de la intensidad de emisión de
una fuente radiactiva expresada como el nú- La magnitud más importante de este grupo es
mero de desexcitaciones que se producen por la dosis absorbida, en la que se basa funda-
unidad de tiempo. Más explícitamente, si en mentalmente la dosimetría.
una determinada sustancia con un número da- La dosis absorbida es una medida de la ener-
do de radionúclidos N se desexcitan J1N en un gía cedida por la radiación a la materia por
tiempo Al, se define su actividad como unidad de masa de ésta. Su unidad fundamen-
A = /iN/ At. La unidad fundamental de activi- tal es el gray (Gy), que equivale a una energía
dad es el becquerelio (Bq), igual a un desexci- absorbida de un julio/kilogramo. De uso muy
tación por segundo. Se usan frecuentemente extendido es también el rad, cuya relación con
sus múltiplos: el gray es:
megabecquerelio (MBq) = 106 Bq 1 Gy = 100 rad.
gigabecquerelio (GBq) = 109 Bq. La dosis absorbida está relacionada con la ex-
posición de una forma diferente para cada tipo
La unidad tradicionalmente usada es el curie de material absorbente, dependiendo de la
(Ci), igual a 3,7 x 1010 desexcitaciones por se- energía media que se requiere para liberar un
gundo. Se usan habitualmente sus submúlti- par de iones en dicho material. Por ejemplo,
plos: para el agua la exposición a lC/kg de radia-
milicurie (mCi) = 10- 3 Ci ción da lugar una dosis absorbida de 37, 6 gray
microcurie (p.Ci) = 10 - 6 CL o, utilizando las unidades clásicas, la exposi-
La relación entre curie y becquerelio es: ción a un roentgen origina una dosis absorbida
1 Ci = 3,7 x 1OIOBq
de 0,97 rad.
Para otros absorbentes esta relación no es
1 Bq = 2,7 x 10 - 11 eL
válida
Exposición
Es una magnitud que caracteriza la ioniza-
4.4.3 Cuantificación del efecto
ción producida por una radiación electromag- biológico
nética en el aire.
Si AQ es el valor absoluto de la carga de los Iguales dosis absorbidas de diferentes tipos de
iones de un mismo signo que se producen radiación originan distinto efecto biológico.
cuando todos los electrones liberados por los Para cuantificarlo, se define el concepto de
fotones en un elemento de volumen de aire de dosis equivalente.
RADIACIONES IONIZANTES 37

La dosis equivalente (H) es el producto de la - Dosímetros fotográficos.


dosis absorbida D por los factores Q y N: - Dosímetros de termoluminiscencia (TL).
- Dosímetros de radiofotoluminisciencia.
H=DQN.
Q es el denominado factor de calidad, que de- Medidas de ionización
pende exclusivamente de la LET (transferencia
lineal de energía) de la radiación considerada Los sistemas de este grupo estudian el fenóme-
en el medio irradiado. N es el producto del res- no de ionización resultante de la interacción
to de los factores que influyen en el efecto bio- entre radiación y materia. Un detector consiste
lógico; tiene en cuenta la distribución de las básicamente en dos electrodos metálicos sepa-
dosis absorbida en función del espacio y del rados por un volumen de detección que contie-
tiempo. ne un gas como medio de ionización. Los elec-
La unidad fundamental de dosis equivalente trodos están conectados a una batería que es-
es el sievert (Sv), que corresponde a una dosis tablece entre ellos una diferencia de potencial.
absorbida de un gray de radiación para la que Al exponer el gas a la radiación, se produce
el producto Q N es igual a la unidad. De uso la ionización de sus partículas. A causa del
común en la actualidad es también el rem, o campo eléctrico existente entre los electrodos,
dosis equivalente a un rad de radiación con Q los iones producidos se dirigen hacia ellos y se
N = 1. La relación entre estas dos unidades es: origina una corriente eléctrica que puede ser
1 Sv = 100 remo medida con el aparato adecuado. Si se estudia
El concepto de la dosis equivalente tiene la variación de la corriente medida en función
aplicación en la protección contra las radiacio- de la diferencia de potencial establecida y se
nes y. su validez sólo alcanza a valores del or- llevan los resultados a una gráfica, se obtiene
den de los correspondientes a la dosis máxima la curva de detección de la figura 3.13. Se pue-
permisible, no siendo utilizable para niveles de de ver en ella que, cuando el voltaje es cero, la
radiación muy altos. corriente también lo es, debido a que, en
ausencia de campo eléctrico, los iones están
sometidos únicamente a la agitación térmica y
se recombinan rápidamente.
4.5 Detección y medida de la Cuando el voltaje es pequeño, los iones es-
radiación tán poco acelerados, por 10 que parte de ellos
se recombina y no llega a alcanzar los electro-
dos. Cada uno de los iones que llega al electro-
Al interaccionar la radiación con la materia se do origina un impulso eléctrico; en consecuen-
produce una cesión de energía que da lugar en cia, cuanto mayor sea el voltaje, menor será la
ésta a diferentes efectos físicos y químicos; la recombinación y más grande el número de im-
medida de estos efectos permite la determina- pulsos o corriente eléctrica registrada. Este ra-
ción cualitativa y cuantitativa de la radiación zonamiento es válido hasta que se alcanza un
que los origina. Es posible agrupar los princi- determinado valor de voltaje, por encima del
pales sistemas de medida de la radiación (de cual la recombinación se hace despreciable. La
acuerdo con ~l efecto en que se basan) de la si- región de la curva que se extiende desde el ori-
guiente forma: gen hasta el punto que corresponde al voltaje
- Sistemas basados en el fenómeno de ioni- últimamente citado se denomina región de
zacion de los gases (cámaras de ioniza- recombinación.
ción, contadores proporcionales, conta- Más allá de esta región, se halla otra en la
dores de Geiger-Müller). que los aumentos sucesivos de voltaje no pro-
- Detectores de centelleo. ducen cambios apreciables en la corriente re-
- Detectores de materiales semiconducto- gistrada, al no producirse ya recombinación de
res. los iones: es la denominada región de satura-
- Calorímetros. ción, en la que operan las cámaras de ioniza-
- Dosímetros químicos. ción.
38 PRINCIPIOS·BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

CORRIENTE

I
(1): 1111) (IV) (V) (VI)

I
I
I
I
I
I
I
I

I IONIZACION I AMPLIFICACION
1- SIMPLE ~ DEL GAS - - - - - VOLT

(1) Región de recombinación.


(11) Región de saturación.
(111) Región proporcional.
(IV) Región de proporcionalidad limitada.
(V) Región de Geiger-Müller.

Fig.3.13. Curva de detección.

Por encima de la región de saturación, los La región siguiente muestra una saturación
nuevos aumentos del voltaje se traducen en de todos los tipos de ionización, que refleja la
una gran velocidad (por .t~nto, una elevada avalancha de impulsos producida por cada..par
energía cinética) eJe los iones primarios p~odu­ de iones por medio de una reacción en cadena.
cidos, que, en su recorrido entre los electro- El número de iones ·registrados será indepen':'
dos, provocan la ionización de otros átomos diente de la ionización inicial. Es la región de
del gas (ionización secundaria), con el consi- Geiger-Müller, en la que operan los contado-
guiente aumento de la corriente eléctrica regis- res del mismo nombre.
trada. El fenómeno que se acaba de describir Después se entra en una región denominada
recibe el nombre de amplificación del gas. En de descarga contínua, sin ninguna aplicación
la primera región en la que tiene lugar este fe- práctica y en la que se producirían dafios irre-
nómeno, el número de pares de iones secunda- parables en el instrumento de medida, caso de
rios producido será proporcional al número de ser alcanzada.
los primarios, por lo que recibe el nombre de Los tres tipos de detec.tor citados tienen las
región proporcional. En esta región operan los siguientes características:
contadores proporcionales. Por encima de esta Cámaras de ionización. Se utilizan en gene-
región, nuevos aumentos de voltaje provocan ral para la detección externa, haciendo incidir
el acercamiento de las curvas de los distintos la radiación en el volumen de detección a tra-
tipos de emisión radiactiva y la proporcionali- vés de una pequeña ventana o lámina. Cuando
dad entre la corriente registrada y la ionización se quiere medir radiación ex, la lámina debe ser
primaria va dejando de existir, hasta que se muy delgada y el gas utilizado suele ser aire.
pierde por completo, coincidiendo con el pun- Para la radiación (3, el espesor de la ventana
to en que se junta las curvas. Esta zona puede debe ser mayor y, en lugar de aire, se suele em-
designarse como región de proporcionalidad plear argón o helio. La cámara de ionización
limitada. puede utilizarse de dos formas:
RADIACIONES IONIZANTES 39

1) Como condensador previamente carga- un tubo fotomultiplicador, que consta de un


do, para medir acto seguido la disminu- fotocátodo, una serie de electrodos denomina-
ción progresiva de tensión entre los elec- dos dínodos y un ánodo colector. El fotocáto-
trodos como consecuencia de la irradia- do absorbe los fotones luminosos que proce-
ción, lo que permite conocer el valor de den del cristal centelleador y, por efecto fotoe-
la carga acumulada. léctrico, libera cierto número de electrones (en
2) Se alimenta la cámara con una fuente de general, un electrón por cada 7 a 10 fotones lu-
tensión y se mide la corriente de ioniza- minosos abosorbidos).
ción que la atraviesa. Los dínodos están sometidos a potenciales
Los aspectos prácticos de utilización de la progresivamente crecientes; el primero de ellos
cámara de ionización se exponen con detalle está a mayor potencial que el fotocátodo, por
en capítulo de dosimetría en radioterápia. lo que los electrones liberados por éste se diri-
Contadores proporcionales. Operan en la gen hacia aquel, donde tiene lugar un fenóme-
región proporcional, en la que la ionización no de emisión secundaria, en el que se liberan
acumulada es igual al producto de la primaria varios electrones por cada electrón incidente.
por un factor de multiplicación o amplifica- Los electrones liberados por el primer dínodo
ción del gas del orden de 103 • El contador pro- se dirigen hacia el segundo, dando lugar en és-
porcional tiene una forma típica de semiesfe- te a otra emisión secundaria de electrones, que
ra, con un ánodo central. Permite realizar es- se dirigen hacia el tercero, y así sucesivamente.
tudios espectrométricos sobre la base de la Los electrones emitidos por el último dínodo
proporcionalidad de la altura de los impulsos se dirigen hacia el ánodo colector, que está a
registrados con la ionización primaria y, con- mayor potencial que aquel. El número de dí-
secuentement~, con la energía de la radiación. nodos de un tubo fotomultiplicador suele estar
Contadores de Geiger-Müller. Operan en la comprendido entre 10 y 14, Y la diferencia de
zona de la curva en la que la altura de los im- potencial entre dos dínodos consecutivos es del
pulsos es independiente de la ionización pri- ord"en de 100 voltios. El coeficiente total de
maria, por 10 que no permiten discriminar en- amplificación (cocient~ entre los electrones
tre las distintas radiaciones incidentes. Tienen que llegan al ánodo colector y los liberados
forma cilíndrica, con un ánodo central, y co- por el fotocátodo) es del orden de 106 o 107 •
mo gas emplean argón a baja presión. Los electrones recogidos en el ánodo pro-
ducen en un condensador un impulso eléc-
Detectores de centelleo trico cuya amplitud o altura es proporcional
a la energía absorbida en el cristal. A pesar
Se da el nombre de centelleo a la propiedad de la amplificación producida en el tubo fo-
que tienen determinadas sustancias de emitir tomultiplicador, la amplitud de los impulsos
luz visible, o próxima a la visible, después de de salida de éste no es suficiente para su
absorber radiaciones corpusculares o electro- análisis directo, por lo que se utiliza un circui-
magnéticas de longitud de onda muy corta. to preamplificador-amplificador; éste propor-
Las sustancias que presentan esta propiedad ciona una ganancia adecuada de amplitud sin
reciben el nombre de centelleadores; el más alterar el carácter lineal de la respuesta, que si-
usado en los contadores del centelleo es el cris- gue siendo proprocional a la energía absorbida
tal de INa. por el centelleador. A la salida de dicho circui-
Como ya se ha dicho, al incidir la radiación to, los impulsos eléctricos ya amplificados son
en el cristal, una fracción de la energía absor- seleccionados y contados por un analizador
bida en la interacción se transforma en energía que puede ajustarse de forma que acepte sólo
luminosa (en una proporción del orden del 10 los impulsos que quedan dentro de una deter-
por lQO) y el resto, en calor. Los fotones lumi- minada zona de voltaje, correspondiente a un
nosos tienen energías cercanas a 3 eV, Yse pro- intervalo particular de energías de la radiación
ducen de 20 a 30 por cada keV de energía incidente, lo que posibilita los estudios espec-
absorbida. trométricos y, por tanto, la identificación y di-
El centelleador está acoplado ópticamente a ferenciación de los emisores radiactivos.
40 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

Detectores de materiales te, le transfiere una energía tJ1, parte de la


semiconductores cual se transforma en calor, AQ:

Un detector de este tipo consiste en un diodo !:.E= AQ+ !:.E'.


formado al poner en contacto un semiconduc- Lógicamente, interesa adoptar como absor-
tor de tipo p con otro tipo n. La zona límite o bente el material en el que la energía !:.E' no
media en que se juntan ambos materiales pre- transformada en calor sea lo menor posible.
senta una resistividad eléctrica muy alta. Si se En este caso se encuentra el carbono, para el
aplica una diferencia de -potencial externa en- que !:.E' es prácticamente nulo.
tre los dos semiconductores, se puede hacer La medida de AQ permite deducir la energía
variar el espesor de esta zona media a través de e intensidad de la radiación incidente. Esta
la cual existe un elevado gradiente de campo medida es difícil de realizar con precisión, ya
eléctrico. La zona central, que se caracteriza que las elevaciones de temperatura del absor-
por la ausencia de cargas libres, se denomina bente son muy pequeñas.
región de dep/ecación. Cuando la radiación in-
cide en el étiodo citado, se producen cargas Dosímetros químicos
eléctricas por ionización que pueden ser regis-
tradas gracias al campo eléctrico aplicado. Se basan en las modificaciones químicas que la
Los detectores de materiales semiconducto- radiación origina en determinados medios sóli-
res se comportan cqmo cámaras de ionización dos, líquidos o gaseosos de la siguiente mane-
sólidas y producen un impulso de corriente ra: la radiación provoca una reacción química
eléctrica que se transforma en un impulso de que modifica la composición del medio irra-
tensión gradas a una resistencia que se coloca diado. Este último se elegirá teniendo en cuen-
en paralelo con el diodo. El impuls~ resultante ta la exigencia de que debe existir una relación
es proporcional a la energía cedida por la ra- sencilla y fácilmente medible entre la cantidad
diación en la región de deplecación. de los productos formados y la energía absor-
Estos detectores presentan una buena efica- bida en el medio.
cia para la creación de pares de iones, de for- El rendimiento de la reacción química ~ de-
ma que, para una determinada cantidad de fine mediante el factor G, o número cJi molé-
energía cedida al medio, producen impulsos culas producidas en la reacción co6siderada
mayores que las cámw:as de ionización de gas. por cada 100 eV de energía absorbida por el
La realización de los detectores de materia- medio.' El valor de G debe determinarse expe-
les semiconductores es bastante compleja, por rimentalmente para cada medio con ayuda de
lo que su uso es aún limitado a pesar de las im- otros métodos dosimétricos.
portantes ventajas que presentan.
Dosímetros fotográficos
Calorímetros
Se basan en el ennegrecimiento de la emulsión
Los métodos calorimétricos de medida de radia- fotográfica por la acción de las radiaciones ioni-
ciones se basan en la transformación de la ener- zantes. Una vez revelada la placa fotográfica so-
gía radiante en calor, lo que origina una eleva- metida a irradiación, se mide su densidad ópti-
ción de la temperatura del absorbente. Son pro- ca, que es proprocional a la dosis absorbida para
cedimientos muy exactos, aunque con grandes una gama determinada de valores de ésta.
dificultades prácticas de realización, por lo que La película que se va a utilizar debe ser cali-
su uso está limitado casi exclusivamente a los la- brada previamente. Cada tipo de placa ofrece
boratorios de física. Los calorímetros se utilizan una relación diferente entre la densidad óptica
como patrones primarios al ser su calibración in- y la dosis absorbida.
dependiente de la magnitud que se desea medir. Los dosímetros fotográficos presentan una
Un calorímetro está formado por un absor- gran variación de la sensibilidad en función de
bente rodeado de una camisa que lo aísla del la energía de la radiación incidente y de las
exterior. Al incidir la radiación en el absorben- condiciones de revelado.
RADIACIONES IONIZANTES 4]

Dosímetros de termoluminiscencia (TL) te sometido a tratamiento radioterápico. Es un


proceso complejo y su adecuada resolución re-
Al incidir la radiación ionizante en determina- quiere una realización correcta y precisa de to-
dos sólidos, una parte de la energía cedida a la dos los pasos intermedios que permiten alcanzar
red cristalina se almacena en forma de estados el objetivo citado. No corresponde a este capí-
excitados metastables. Al calentar posterior- tulo explicar el planteamiento clínico del trata-
mente el cristal, se produce en éste la emisión miento mediante radioterapia, aunque se citará
de fotones luminosos (fenómeno de termolu- brevemente para exponer un esquema comple-
miniscencia), siendo la cantidad de luz emitida to. Se puede dividir la dosimetría clínica en dos
proporcional a la dosis absorbida para una ga- partes bien delimitadas. En la primera, pura-
ma determinada de valores de ésta. mente física, se estudian todos los problemas
Cuando se mantiene el cristal a una tempe- relativos a las posibilidades que ofrecen los equi-
ratura elevada durante el tiempo suficiente, pos de radioterapia disponibles en cada centro,
vuelve a su estado original, lo que permite nue- con objeto de conocer perfectamente las carac-
vamente su utilización.. terísticas y parámetros de la radiación produ-
La lectura de los dosímetros TL requiere, cida; constituye lo que se puede denominar ca-
además de un circuito de calentamiento, con libración de los aparatos y estudio del haz. Es
dispositivo de control de temperatura, un fo- obvio que sólo un conocimiento preciso de la
tomultiplicador y un circuito de lectura y radiación que se va a emplear permitirá un tra-
registro. tamiento adecuado a los pacientes.
La segunda parte del proceso consiste en la
Dosímetros de radiofotoluminiscencia aplicación de lo anteriormente expuesto, con in-
troducción' de nuevos factores, para determinar
Los materiales radiofotoluminiscentes almace- el tratamiento concreto de cada paciente. Es más
nan parte de la energía cedida por la radiación compleja que la anterior y la exigencia de un alto
ionizante en forma de centros luminiscentes grado de exactitud no siempre es fácil de cum-
estables. Al ser sometidos después a la acción plir, al ser muchos los factores involucrados.
de rayos ultravioleta, emiten luz en cantidad Tanto en uno como en otro apartado existe
aproximadamente proporcional a la dosis ab- una gran diversidad en cuanto a los métodos
sorbida para una determinada gama de valores que utilizan los diferentes centros, por lo que
de ésta. Estos dosímetros presentan una gran se ha optado en este capítulo por describir los
variación de la sensibilidad en función de la recomendados por la Comisión Internacional
energía de la radiaci6n. Para la lectura de un de Unidades Radiológicas, que van siendo em-
dosímetro radiofotoluminiscente se requiere pleados progresivamente en la mayoría de los
una fuente de rayos ultravioleta, un fotomulti- centros. De acuerdo con dichas recomendacio-
plicador que recibe los fotones emitidos por el nes, el estudio del haz se realiza a través de me-
cristal, un sistema amplificador asociado y, fi- didas efectuadas en un fantoma de agua, tal
nalmente, un sistema de lectura. Los centros como se describe en las páginas siguientes.
luminiscentes producidos por la radiación en
el cristal permanecen después del proceso de
lectura, por lo que estos dosímetros conservan 4.6.1 Medida de la dosis absorbida
la información, pero no pueden utilizarse
nuevamente.
en un fantoma homogéneo

Determinación de la tasa de dosis


absorbida
4.6 Dosimetría clínica
Sistema de medida
La meta final de la dosimetría clínica es la de- La dosimetría clínica se basa principalmente
terminación de la dosis absorbida en cualquier en la cámara de ionización. Las características
punto de interés en 'el organismo de un pacien- de dicha cámara dependen de la calidad de la
42 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

radiación que se desea medir, al igual que la presión y temperatura diferentes de las de cali-
forma de usarla. Su adecuada calibración, rea- bración, KE es el factor de calibración para las
lizada con periodicidad, y el control de la esta- -diferentes energías y F es el factor de conver-
bilidad de su respuesta son requisitos impor- sión de la exposición en una medida de la dosis
tantes para una buena dosimetría. Las caracte- absorbida.
rísticas de la cámara de ionización para el tipo Finalmente, debe dividirse este valor por 'el
de medidas requerido son las siguientes: tiempo de exposición para obtener la tasa de
Pequeño tamaño. La necesidad de que la cá- dosis b en el punto de calibración ( el término
mara sea pequefta deriva del hecho de que su de tasa de dosis o, más correctamente, tasa de
objetivo es medir la exposición de un punto. dosis absorbida, se refiere a la dosis absorbida
Es adecuado un diámetro interno del orden de por unidad de tiempo).
0,5 cm y una longitud de alrededor de 1,5 cm. El proceso descrito es válido para una am-
Material adecuado. Debe estar construida plia gama de energías y sólo resultará incorrec-
con material equivalente-aire, para que su res- to para las energías empleadas en radioterapia
puesta sea lo más independiente posible de la superficial o para energías menores, casos en
calidad de la radiación. los que deberán introducirse ciertas variacio-
Anchura adecuada de las paredes. Es fun- nes que quedan fuera del propósito de genera-
ción de la energía de los fotones y, por tanto, lidad del presente capítulo.
varía desde aproximadamente 0,5 mm de ma- Según que el aparato utilizado controle la
terial de densidad 1 gjcm 3 (para rayos X de radiación por reloj o mediante un dosímetro
300 keV) hasta unos pocos milímetros para monitor, la tasa de dosis absorbida se expresa-
medidas de radiación de alta energía (unos 5 rá en dosis absorbida por unidad de tiempo o
mm para cobalto 60). A fin de que una misma por división del monitor, respectivamente.
cámara sirva para una amplia gama de ener- Es usual en dosimetría clínica caracterizar el
gías, se utilizan habitualmente cámaras de po- rendimiento del aparato de radiación para ca-
co espesor de pared y se suplementa éste con da tamafío de haz por el valor de la tasa de do-
capas adaptables de perspex u otro material si- sis absorbida en el punto de referencia de los
milar para medidas de energías mayores. valores del porcentaje de dosis en profundi-
dad, es decir, en el punto de porcentaje 100.
Técnica de medida Para radiaciones de baja energía, este punto se
Las medidas se efectúan con mayor fiabilidad toma en la superficie. Para energías mayores
colocando la cámara en el eje central del haz de 400 keV, se toma en liiposición del máximo
y a una determinada profundidad en el interior de dosis absorbida (dosis absorbida «pico»).
del fantoma de agua. La profundidad idónea Para obtener la tasa de dosis «pico» a partir de
aumenta con la energía de la' radiación; se re- la calibración, se utiliza la fórmula:
comienda, por ejemplo, que sea de 5 cm para 100
medidas de cobalto 60. Do=DX p '
La cámara debe'protegerse del agua median-
te una envoltura estanca de perspex. donde Do es la tasa de dosis «pico», D la tasa
El fantoma puede ser cúbico y debe tener de dosis en el punto de calibración y P el por-
una arista de 30 cm como mínimo. centaje de dosis a la profundidad del punto de
Una vez realizada la medida y obtenida la calibración.
lectura del instrumento, hay que aplicar deter-
minados factores para transformarla en una Dosis absorbida en cualquier punto
medida de la dosis absorbida en el punto de ca- La dosis absorbida en cualquier punto dentro
libración elegido. La relación entre la dosis ab- del fantoma debe relacionarse con la dosis ab-
sorbida D y la lectura L del instrumento viene sorbida «pico». Un primer paso consiste en
dada por: determinar la variación a lo largo del eje cen-
tral del haz, para establecer posteriormente la
D = LK(p, t)KEF, distribución de la dosis absorbida en dos di-
donde K(p, t) es un factor de corrección para mensiones.
RADIACIONES IONIZANTES 43

Distribución de la dosis absorbida en el eje b. Cociente tejido-aire (tissue-air ratio,


del haz TAR). Es el cociente entre la dosis absor-
Se emplean diversas magnitudes para definir la bida en un punto a la profundidad d den-
variación de dosis absorbida a lo largo del ra- tro de un fantoma y la dosis absorbida en
yo central o eje del haz. Las principales son las ese mismo punto en ausencia del fanto-
siguientes: ma, pero manteniéndose constantes las
demas condiciones de irradiación. El va-
a' Porcentaje de dosis en profundidad. Es lor del cociente tejido-aire depende del
el cociente, expresado en tanto por cien- tamaño del campo, la energía de la radia-
to, entre la dosis absorbida en un punto ción empleada y la profundidad del pun-
a una profundidad d respecto a la super- to. En la práctica, es independiente de la
ficie y la dosis absorbida en un punto de distancia de la fuente a la superficie del
referencia (a la profundidad de la dosis fantoma.
absorbida «pico» para radiaciones de al- Debe señalarse, por último, que se dispone
ta energía). El porcentaje de dosis en en general de datos del porcentaje de dosis en
profundidad depende de la energía de la profundidad para campos cuadrados o circu-
radiación, la distancia fuente-superficie, lares. Cuando lo que interesa es conocer estos
el tamaiio del campo y, lógicamente, la datos para campos rectangulares, se recurre a
profundidad (Fig. 3.14 Y 3.15). buscar en tablas sus campos cuadrados equiva-
lentes. Dichas tablas relacionan cada campo
100 rectangular con un campo cuadrado que tiene
% los mismos valores de porcentajes de dosis de
m profundidad.
El área del campo cuadrado equivalente a
60 un campo rectangular es menor que la de éste,
lo que implica que un campo rectangular da
40 Co-6O valores de porcentaje de dosis en profundidad
menores que los de un campo cuadrado que
20
tenga su misma área. También se puede apli-
car la fórmula
. 4 x área
cm lee = , ,
5 10 15 penmetro
donde Ice es el lado del cuadrado equivalente,
Fig. 3.14. Rendimiento en profundidad de haces de siendo el área y el perímetro los del campo rec-
rayos X y fotones. tangular, para obtener la longitud del lado del
campo cuadrado equivalente a un campo rec-
100 tangular. Esta fórmula no es aplicable a cam-
% pos de forma irregular.
ao .... , ... 15MV (rayos Xl
.......
......... , ......... Distribución de la dosis absorbida en dos
60 dimensiones
40
El conocimiento de la distribución de dosis ab-
sorbida en dos dimensiones es un paso esencial
20 en dosimetría clínica. Se suele describir esta
distribución por medid de mapas de isodosis.
Éstos se refieren en general a planos principa-
5 10 15
cm les, que son los que contienen el eje central y
son paralelos a una de las caras del campo.
t'ig.3.15. Rendimiento en profundidad de haces de Una curva de isodosis está formada, pues,
electrones de diferentes energías. por los puntos de igual dosis absorbida del pia-
44 PRINCIPIOS BÁSIcos DE RADIOTERAPIA

cm. RX 200 kV Co-5O

10

15

fotonel 10 MV

Fig. 3.16. Curvas de isodosis para diferentes haces de irradiación.


RADIACIONES IONIZANTES 45

no considerado. Un conjunto de estas curvas, a tratar y de evitar dosis elevadas en los tejidos
espaciadas a intervalos regulares de porcentaje sanos y, muy especialmente, en los órganos
de dosis en profundidad, y representando la críticos, que pueden resultar muy dañ.ados si
distribución de dosis absorbida en un plano reciben dosis superiores a las máximas que to-
dentro del fantoma, constituye un mapa de leran (en general bajas en relación con las que
isodosis. Los mapas de isodosis se presentan deben administrarse al volumen blanco).
relacionando las curvas de isodosis en forma
de porcentajes de la dosis pico (los empleados Diferencias en la forma del contorno
para tratamientos a una distancia fuente-
superficie fija), o bien asignando el valor 100 Las variaciones del contorno del cuerpo en los
al punto que representa el eje de rotación o distintos pacientes pueden ser considerables,
isocentro y refiriendo las curvas de isodosis a especialmente en un plano transverso, por lo
dicho valor (es la forma adecuada para técni- que son indispensables las medidas directas del
cas isocéntricas). ,- contorno corporal para cada tratamiento. No
La forma de las curvas de isodosis en la pro~ , sólo varía el tamaño~ sino también la forma;
ximidad de los bordes del campo depende en muy contados casos se podrá establecer la
fuertemente de las características de diseñ.o y equivalencia de un contorno corporal con una
construcción del equipo de teleterapia al que figura geométrica simple.
han de aplicarse. Como consecuencia de estas variaciones, en
De acuerdo con lo dicho, los mapas de iso- el tratamiento de un paciente el haz atraviesa
dosis que se utilicen deben estar medidos sobre una superficie corporal que puede formar con
el aparato concreto de que se dispone o, en su él un ángulo diferente del ángulo recto y, ade-
defecto, sobre otro idéntico. En este último ca- más, la curvatura de la superficie puede pre-
so será necesario comprobar la aplicabilidad y sentar cierta complejidad. En consecuencia,
concordancia de dichos datos mediante algu- los puntos que se encuentran por debajo de la
nas medidas realizadas previamente sobre el superficie pueden presentar alteraciones en
aparato propio (Fig. 3.16). cuanto a la cantidad de material absorbente
existente entre ellos y la superficie, y pueden
estar rodeados de diferentes cantidades de ma-
4.6.2 Medida de la dosis absorbida terial dispersor (Fig. 3.17).
por el paciente Es posible resolver estas alteraciones con el
uso de filtros compensadores, pero en general
La determinación de la dosis absorbida por el se aceptan tal cual, lo que obliga a calcular la
distribución de dosis resultante introduciendo
paciente requiere considerar un amplio grupo
de factores adicionales a los estudiados hasta una serie de factores de correccion.
aquí; se trata de un proceso complejo en el que
es frecuentemente necesario recurrir a aproxi-
maciones y, casi siempre, a la introducción de
alteraciones y correcciones de los datos obteni-
dos en el fantoma. Ello es debido a la diferen-
cia entre el fantoma y el paciente, que puede
esquematizarse como sigue:
1) Diferencias en la forma del contorno.
2) Diferencias en el volumen.
3) Diferencias en la composición.
Además, la mayoría de los tratamientos de
radioterapia requieren la irradiación del pa-
ciente por medio de dos o más campos, debido
a la necesidad de obtener una distribución de Fig.3.17. Tratamiento de una pared costal con un
dosis lo más homogénea posible en el volumen campo de electron~s.
46 PRINCIPIOS BÁsrcos DE RADlOTERAPIA

tidades muy variables entre unos y otros pa-


Diferencias en el volumen cientes.
Hueso
Cerca de la superficie de salida del haz en el
paciente puede existir material suficiente para Para nuestros efectos, el hueso difiere del agua
originar condiciones de dispersión total. En la tanto en composición como en densidad. La
superficie hay una completa ausencia de mate- densidad del hueso sano .no varía demasiado
rial retrodispersor, por lo que la dosis absorbi- entre los distintos seres humanos, y se pueden
da obtenida a partir de los datos de medidas en emplear en general los valores que se citan a
fantoma será· excesivamente alta y habrá que continuación. Aunque habitualmente se da el
corregirla, aunque para radiaciones de alta valor de 1,85 g/cm3 como densidad del hueso,
energía estas correcciones no son muy impor- 10 que interesa a la hora de efectuar correccio-
tantes y en general no se consideran. nes es la densidad media de una pieza determi-
nada del esqueleto, y no la densidad del tejido
Diferencias en la composición óseo compacto, que es la que tiene el valor an-
tes citado. Por otra parte, la presencia de un
Los tejidos y l.()s órganos pueden diferir del tumor, una metástasis o cualquier tipo de en-
agua por su composición y/o su densidad. Las fermedad metabólica puede alterar amplia-
,,'1 erogeneidades que se encuentran pueden mente la densidad de un hueso, pero ésta se en-
:ficarse en cuatro grupos: cavidades de contrará siempre entre el valor 1 y el valor 1,
.:, pulmón, grasa y hueso. Para corregir es- 85g/cm3 •
tas heterogeneidades es preciso conocer sus ta- Las variaciones de la distribución de dosis
maños y localizaciones, así como sus densida- absorbida dentro del organismo del paciente, a
des y números atómicos. causa de la presencia de tejidos de composi-
Cavidades de aire ción o densidad diferente de la del agua, va-
rían ampliamente en función de la cantidad y
En el organismo humano las principales cavi- tipo de material heterogéneo o no equivalente
dades de aire son los bronquios, la laringe, la al agua presente y del tipo de radiación consi-
faringe y el seno maxilar. Estas cavidades derado. Estos efectos son secundarios a las al-
aéreas sólo difieren del agua en densidad. Es teraciones de la atenuación y absorción del haz
muy difícil determinar la posición y el tamaño primario y de la forma de dispersión de los fo-
de estas heterogeneidades, así como la canti- tones y, por otra parte, a las altera.ciones del
dad de aire que contienen, por ser ésta muy va- flujo de electrones secundarios.
riable. No se suelen hacer correcciones por es-
ta causa. Composición de haces múltiples
Tejido pulmonar
El tratamiento de la mayoría de los tumores
Su densidad oscila entre 0,26 g/cm3 y 1g/cm 3 , requiere la combinación de dos o más haces
en función de la cantidad de aire presente en el para obtener una distribución aceptable de la
pulmón. Asimismo, la existencia de un tumor dosis absorbida. En los tratamientos con un
puede alterar significativamente la densidad solo haz, la dosis absorbida por el tejido sano
del pulmón. En general, para hacer correccio- próximo al volumen blanco puede ser superior
nes se supone, cuando no se dispone de una in- a la que recibe éste, lo cual es evidentemente
formación más específica, que la densidad del contrario al fin que persigue el tratamiento ra-
tejido pulmonar es de 0,3 g/cm3 • dioterápico.
Por el contrario, una combinación de varios
Grasa haces permite conseguir la superposición de las
Su densidad media es de 0,91 g/cm 3 , pero tam- dosis que cada uno de ellos suministra al tu-
bién su composición es diferente de la del mor y reducir las dosis en el tejido sano. Todos
agua. No se suelen hacer correcciones para la los tratamientos con varios haces fijos requie-
grasa que, por otra parte, se presenta en can- ren una dosimetría laboriosa en la que, a partir
RADIACIONES IONIZANTES 47

Fig. 3.18a. Irradiación de pulmón con dos campos de Co-60 de 12 x 10 cm.

Fig.3.18b. Irradiación de seno maxilar con un campo de 5,5 x 7 cm mediante fotones de 4MV de un acelera-
dor lineal.
48 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

Fig.3.18c. Irradicacién de esófago con tres campos de 7,5 x 12cm con fotones de lOMV de un acelerador
lineal.

de la forma del contorno y de de los datos de La forma concreta de realización de esta


cada haz simple, habrá que aplicar las correc- composición requiere una explicación excesi-
ciones relativas a las diferencias anteriormente vamente amplia para el propósito de este capí-
consideradas para cada haz simple, efectuan- tulo, por lo que se omite (Fig. 3.18).
do acto seguido una suma de dosis en varios
puntos con objeto de conocer la distribución Radioterapia cinética
resultante de la composición de los haces sim-
ples. Existen para ello dos técnic~s; en una de En la mayoría de los aparatos de radioterapia,
ellas (distancia fuente-superficie fija), la dis- el cabezal puede girar alrededor del paciente,
tancia de la fuente a la superficie de entrada es lo que permite utilizar las técnicas que se en-
la misma para todos los haces del tratamiento, globan bajo el nombre de radioterapia cinéti-
pero la profundidad del volumen blanco y, por ca. Es' esencial que la velocidad de giro y el
lo tanto, -la distancia de la fuente a dicho volu- rendimiento de la máquina sean uniformes.
men variará de un haz a otro; en el segundo Existen varios tipos de rotación, pero el más
sistema (distancia fuente-eje fija), el volumen común, yel único realmente usual, es la rota-
blanco se sitúa en un punto fijo (en general, el ción planar simple, en la que el rayo central
isocentro) y todos los haces se dirigen hacia es- describe un plano normalmente perpendicular
te punto haciendo rotar el cabezal de la fuente al eje mayor del paciente e interseca el eje de
alrededor del mismo y manteniendo inalterada rotación. El ángulo de rotación puede ser igual
la posición del paciente. Con este sistema, la a 360 0 (rotación completa) o menor de 360 0
distancia fuente-superficie es diferente para (rotación parcial o terapia de arco).
cada uno de los haces del tratamiento. En general, todos los cálculos para terapia
RADIACIONES IONIZANTES 49

de rotación se hacen considerando que el mo- talidad de la energía depositada en el volumen


vimiento continuo de la fuente puede ser asi- tumor. Pero este ideal es inalcanzable en la
milado a un número fijo de posiciones del haz práctica, puesto que una parte de la radiación
simple, espaciadas a intervalos angulares idén- es absorbida por los tejidos sanos, parte que
ticos. Para cada posición, la distancia fuente- hay que intentar minimizar.
eje y el tamaño del haz permanecen fijos, Se da el nombre de dosis integral a la energía
mientras cambia la distancia fuente-superficie. absorbida por la totalidad del medio irradiado
El cálculo de la distribución de dosis obteni- o por una parte específica de éste.
da mediante la terapia cinética es muy laborio- Entre las posibles técnicas aplicables en un
so por la anteriormente citada equivalencia de tratamiento, la más idónea será la que sumi-
dicho tratamiento con la composición de un nistre al volumen blanco la dosis elegida, pro-
gran número de haces fijos simples. Con fre- duciendo la menor dosis integral en la sección
cuencia no se requiere esta distribución de do- irradiada.
sis, sino que simplemente se desea conocer la La dosis integral se expresa en unidades de
dosis absorbida resultante en unos cuantos energía o mediante el producto de unidades de
puntos, especialmente en el eje de rotación o dosis absorbida y unidades de masa (ejemplo:
isocentro. La dosis en dicho eje se calcula me- rad x gramo y múltiplos).
diante la fórmula: El cálculo de la dosis integral es bastante
complejo y siempre de tipo aproximado; se
Deje = TAR X Daire,
efectúa a través de un proceso de integración
donde Daire es la dosis en aire que se obtendría de la dosis absorbida con respecto a la masa.
en el eje de rotación en ausencia del paciente,
y TAR es el promedio de los valores del TAR
de cada uno de los haces fijos a la superposi- 4.6.3 ModHicación de distribuciones
ción de los cuales se hace equivaler la rotación de dosis absorbidas
(Fig. 3.19).
Con mucha frecuencia es necesario obtener
distribuciones especiales de dosis. Con este
fin, se han ideado diversos accesorios que se
interponen en la trayectoria del haz. Estos ac-
cesorios ·pueden ser necesarios también para
proteger algunas partes del paciente o compen-
sar irregularidades de su contorno corporal.

Bolus
Se da este nombre a un material equivalente al
tejido, que se coloca sobre la superficie irradia-
da. El bolus tiene por objeto evitar la distorsión
debida a la curvatura de la superficie, presentán-
Fig. 3.19. Rotación de 360° con Co-60. La cruz in- dola plana a la entrada del haz. S610 es de utili-
dica el centro. dad en el caso de rayos X de ortovoltaje, pues su
uso en radiaciones de alta energía anularía la
ventaja que ofrecen éstas de proporcionar el má-
Dosis integral ximo de dosis a cierta profundidad bajo la piel.

Cuando uno o varios haces inciden sobre el pa- Filtros compensadores


ciente durante un tratamiento, la energía cedi-
da por la radiación se distribuye en todos los Pueden construirse de cera, material acrílico o
tejidos atravesados por dichos haces. El ideal metal. Su objetivo es compensar los efectos de
consistiría evidentemente en concentrar la to- la oblicuidad del haz y la curvatura de la su-
SO PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

perficie O los debidos a heterogeneidades cor- porcionan ángulos de isodosis de 30°, 60 0 y es..
porales. Desempefian un papel similar al del pecialrnente 45 0; su uso más generalizado es en
bolus pero, al colocarse a cierta distancia de la composiciones de dos haces con cuña para ob-
superficie del paciente (15 cm como mínimo), tener buenas distribuciones de la dosis absor-
no dan lugar a la desventaja, mencionada en el bida resultante.
apartado anterior, de desplazar a la piel el
punto de máxima dosis absorbida por el pa- Conformación de campos
ciente, por lo que son más adecuados para ra-
diaciones de alta energía. Cuando se necesita proteger alguna parte del
paciente u obtener un haz de sección irregular,
Filtros de cuña se usa un segundo colimador de material pro-
tector y de forma adecuada.
Están construidos con un material de elevada Este material suele ser el plomo y debe tener
densidad. Se colocan a una distancia de la piel un espesor suficiente para reducir la dosis en la
de por lo menos 15 cm, con objeto de minimi- parte situada bajo la protección a un porcenta-
zar el efecto de la radiación dispersa en la su- je muy pequefio de su valor en la parte sin pro-
perficie del paciente. Dan lugar a distribucio- teger, lo cual se puede conseguir con 5 o 6 es-
nes de dosis del tipo de las que aparecen en las pesores de semirreducción.
figuras 3.18. Como puede apreciarse, originan Los valores de porcentajes de dosis en profun-
una angulación de las curvas de isodosis que se didad y los cocientes tejido-aire, al igual que las
caracteriza por el ángulo de isodosis o ángulo distribuciones de dosis para campos rectangu-
de inclinación de la curva de isodosis resultan- lares o cuadrados, ya no son aplicables en este
te a una determinada profundidad de referen- caso, puesto que cada campo requiere una con-
cia, que la Comisión Internacional de Unida- formación individual. Cada tratamiento dispone
des Radiológicas recomienda tomar a 10 cm de una serie de reglas prácticas para conseguir
bajo la superficie. esta configuración, pero implican todas ellas un
A pesar de la modificación originada en las error bastante considerable; en consecuencia, los
curvas de isodosis por la cufia, se suele seguir únicos métodos que permiten obtener datos co-
asignando el 100 por 100 del mapa de isodosis rrectos en campos conformados requieren el em-
al punto de máxima dosis absorbida en el eje pleo de ordenadores, debido a que los cálculos
central. son muy costosos en tiempo, aunque realizables
La región de la dosis absorbida por encima a pesar de su dificultad.
del 100 por 100 que aparece en estas distribu-
ciones recibe el nombre de «zona caliente» y su
magnitud es tanto mayor cuanto mayores son 4.6.4 Aplicaciones del ordenador en
el tamaño del campo y el ángulo de isodosis; radioterapia
sin embargo, disminuye al aumentar la energía
de la radiación, lo que posibilita el adecuado EL uso creciente de ordenadores en los departa-
uso de cuñas en radiaciones de alta energía, mentos de radioterapia posibilita la realización
aunque en el caso de la radiación 'Y del cobalto de una dosimetría más segura y, sobre todo,
60 la zona caliente es áun considerable para ta- más rápida, por lo que representan una ayuda
mafios grandes de campo. inestimable.
Otro parámetro que es indispen.sable cono- La capacidad de los ordenadores que se uti-
cer para caracterizar adecuadamente un deter- lizan en radioterapia varía desde la de los que
minado filtro de cufia es la disminución del únicamente realizan determinados cálculos de
rendimiento o salida del equipo a 10 largo del interés o composiciones de campos múltiples
eje central, lo que se conoce como factor de fijados previamente por el operador, hasta la
cuña y se define como el cociente entre las do- de aquéllos en cuyos programas se incluye la
sis absorbidas en un punto del rayo central con planificación del tratamiento, ayudando al
y sin la cufia, respectivamente. operador a decidir cuál de los posibles trata-
Las cuñas más empleadas son las que pro- mientos es el óptimo.
UNIDADES DE TERAPIA 51

Para el trabajo con ordenadores es infre- tir del paciente, eliminando el paso de produ-
cuente eluso de mapas de isodosis, dado que cir un diagrama sobre papel.
es más conveniente almacenar los datos del Aunque 10 usual es la descripción en dos di-
haz en forma digital, como matrices numéri- mensiones del contorno, el uso del ordenador
cas, o incluso generar dichos datos y producir- permite considerar una extensión a la planifi-
los cuando sea necesario. El diagrama del con- cación del tratamiento en tres dimensiones.
torno de los pacientes también debe ser intro- Si bien los cálculos del ordenador son en ge-
ducido en forma digital. Esta digitalización neral más seguros que los manuales, deben
puede realizarse manualmente punto por pun- realizarse siempre comprobaciones y compara-
to o usando diversos instrumentos que permi- ciones entre los resultados obtenidos con am-
ten almacenar directamente el contorno a par- bos métodos.

B Técnicas de tratamiento

1 Unidades de 1.1 Equipos de ortovoltaje


teleterapia
Un equipo de radioterapia de ortovoltaje es
básicamente un tubo de rayos X con una ten-
sión de pico que oscila entre 30 y 400 kV. Has-
En este apartado se van a describir los equipos ta 1950 prá(;ticamente todas las unidades de te-
utilizados en los tratamientos radioterápicos leterapia eraJ\ de este tipo, y todavía siguen
donde el paciente se sitúa a cierta distancia de utilizándose e incluso fabricándose.
la fuente de radiación; esta distancia está com- Aunque hay aparatos que funcionan con
prendida entre unos pocos centímetros en los una tensión de pico inferior a 30 kV. tienen un
aparatos de radioterapia de contacto y más de uso muy limitado; aquí sólo se van a describir
un metro en las unidades de megavoltaje. Se los más habituales en radioterapia, es decir,
pueden dividir en tres tipos: aquéllos que trabajan con tensiones variables
1) Equipos de ortovoltaje. comprendidas entre 50 y 250-300 kV. También
2) Aceleradores de partículas. se los conoce como unidades de radioterapia
3) Unidades de telegammaterapia. convencional.
52 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

FILAMENTO trica también hay que tenerla en cuenta en el


\ BLANCO caso de un tubo para terapia, la situación no
\, es tan crítica, y son habituales focos de hasta
1 cm.
Angulación del blanco de tungsteno. En los
tubos de diagnóstico, el blanco está inclinado
¡~ unos 17° a fin de conseguir un foco lo bastante
ACEITE
f ! pequeño. Sin embargo, en terapia, con esta in-
clinación el campo útil de tratamiento sería de-
masiado pequeño; por ello, el ángulo que for-
ma el blanco con la vertical debe ser mayor.
Lo normal es que el blanco esté inclinado 30°
con respecto a la vertical. Las distancias foco-
piel para tratamiento oscilan entre 30 y 50 cm;
sería deseable aumentar estas distancias a fin
de conseguir un mayor rendimiento en profun-
didad, pero entonces la tasa de dosis sería ex-
Fig. 3.20. Esquema de un tubo de rayos X de tera- cesivamente baja.
pia y variación del tamaiio del foco con la angula- Para delimitar los campos de tratamiento se
ción del blanco. emplean aplicadores del tipo del que aparece
en la figura 3.21. Consiste en una lámina de
En la figura 3.20 aparece el esquema de un
tubo de rayos X para terapia. Es muy similar
a los empleados en radiodiagnóstico, si bien
conviene señalar algunas diferencias impor-
tantes:
Longitud. Debido a la mayor tensión em-
pleada en los tubos de terapia, éstos han de ser P-__----Su~cci6n
más largos, a fin de evitar que salte una chispa al cabezal
entre los electrodos. La longitud de los tubos
de diagnóstico es de unos 25 cm, mientras que
la de los tubos de terapia es casi el doble.
Refrigeración. En radiodiagnóstico, con
frecuencia se utilizan corrientes de hasta 400
mA durante una fracción de segundo, y el fac-
tor limitante es la cantidad de calor «instantá-
neo» que se produce en el blanco de tungsteno.
Sin embargo; las intensidades en radioterapia
raramente superan los 20 mA, siendo lasexpo-
siciones de varios minutos; por 10 tanto, en es-
te caso lo más importante es la refrigeración
del ánodo durante el tiempo de exposición. El
método más habitual es la refrigeración del
ánodo mediante un flujo de aceite que, a su
vez, puede regrigerarse con agua.
Tamaño del foco. En los tubos de diagnósti-
co se usan focos de 1 mm x 1 mm o incluso
menores, con el fin de asegurar una buena niti-
dez mediante la casi total ausencia de penum- Fig.3.21. Esquema de un localizador de una unidad
bra geométrica. Aunque la penumbra geomé- de radioterapia convencional.
UNIDADES DE TELETERAPIA 53

plomo u otro metal lo bastante gruesa como de forma que el campo electromagnético ve
para absorber más del 99 por 100 de la radia- disminuida su velocidad (que inicialmente era
ción incidente, con una ventana que delimita el 3 x 108 mI s como la de todo campo electro-
tamaño del campo. Las paredes laterales habi- magnético), y en ese momento se introducen
tualmente son de acero, con lo cual absorben electrones producidos en el filamento, que van
la radiación dispersa, disminuyendo en gran a ser acelerados al pasar a través de los distin-
medida la penumbra. El final es de plástico pa- tos diafragmas. Cuanto mayor sea la longitud
ra facilitar su colocación sobre la superficie a del tubo acelerador (guía de ondas), mayor se-
tratar. rá la velocidad y, por tanto, la energía adquiri-
da por los electrones.
Al final de la guía de ondas, el campo elec-
1.2 Aceleradores de partículas tromagnético se desvía y los electrones conti-
núan en línea recta. Normalmente se desvían
90° por la acción de un electroimán, obtenien-
Como ya se ha visto, la energía que puede con- do el haz de electrones para el tratamiento, o
seguirse en los tubos de rayos X es limitada; de fotones si se interpone un blanco adecuado.
para conseguir haces de mayor energía se recu- Este giro del haz de electrones tiene la ventaja
rre a los aceleradores de partículas. Están ba- de que el tubo acelerador puede situarse fuera
sados en la actuación de campos eléctricos o del cabezal de la unidad de tratamiento, con lo
magnéticos sobre partículas cargadas. Los más que se reduce considerablemente su tamaño,
empleados en radioterapia son los acelerado- pudiéndose fabricar aparatos isocéntricos.
res de electrones en los que se obtiene un haz El tamaño del foco no excede de unos pocos
de electrones de alta energía, o de fotones si se milímetros, con lo que la penumbra en los
hace incidir sobre un blanco adecuado. campos obtenidos es muy estrecha. En cam-
A continuación se describen los dos tipos de bio, el tamaño máximo de los campos está li-
aceleradores de electrones. mitado. Como la intensidad en el centro es
muy superior a la de los bordes, es necesario
Acelerador lineal introducir un filtro aplanador de sección cóni-
ca a fm de homogeneizar el campo, como se ve
Está basado en la acción de campos eléctricos en la figura 3.23.
sobre los electrones, que se traduce en una ace- Con los aceleradores lineales pueden obte-
leración de éstos. nerse haces de muy alta energía, si bien en ra-
En la figura 3.22 se presenta un esquema dioterapia no se utilizan por encima de los 40
simplificado. En una válvula de vacío, llama- MeV en electrones y 25 MeV en fotones.
da magnetrón, se genera un campo electro- A pesar de ser radiación pulsante, se consi-
magnético de aproximadamente 10 cm de lon- guen tasas de dosis de varios grays por minuto
gitud de onda. Este campo electromagnético se en el isocentro (habitualmente a 1 m del foco).
prod,uce en pulsos de dos microsegundos de El tamaño de ]os campos se modifica me-
duración y de hasta varios cientos de hertzios diante diafragmas para el funcionamiento con
de frecuencia. El campo pasa a través de una fotones, y con aplicadores o diafragmas para
guía de ondas provista de muchos diafragmas, los tratamientos con electrones.

ONDAS DEL

MAGNETRON
::f¡~j-:+H-H--f.H.":.++~.....-l
.• BLANCO

FILAMENTO GUIA DE ONDAS ELECTRONES

Fig. 3.22. Esquema simplificado de un acelerador lineal.


54 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

Betatrón
- é ------------ Los electrones circulan en el interior de una cá-
mara toroidal (habitualmente llamada «do-
ELECTROIMÁN -----41., nut») en la que se ha practicado el vacío, y la
fuerza que determina la aceleración se produce
por inducción electromagnética. Dentro de es-
ta cámara hay un ftlamento en el que se produ-
VENTANA DE ELECTRO""N::E~S:.......~.,.. cen los electrones al aplicar un voltaje negativo
V BLANCO -
de unos 20 kV.
El «donut» se sitúa entre los polos de un po-

COLlMACION PRIMARIA-11 tente electroimán, que se activa mediante una


corriente alterna, lo que produce un campo
magnético fluctuante.
FILTRO APLANADOR ------. ~ En la figura 3.24 se muestra un esquema del
CÁMARA DE IONIZACION - - . ~ funcionamiento. Los electrones se inyectan en
el ~<donut» cuando el campo magnético es pe-
SIMULACION LUMINOSA----......
queño, con lo cual son arrastrados a una órbi-
DIAFRAGMAS _
ta circular. Al ir aumentando el campo magné-
tico, los electrones aumentan su velocidad,
a
con lo que tienden describir una órbita de ra-
dio mayor, pero esto se ve compensado por el
hecho de que el campo magnético inducido en
el «donut» aumenta y hace que los electrones
Fig. 3.23. Esquema del cabezal de un acelerador li- tiendan a girar con un radio menor. Así, se
neal. mantienen en una órbita fija mientras van
aumentando su energía. Cuando el campo
magnético llega al máximo se aplica un poten-
cial al electrodo auxiliar, con lo cual los elec-
trones salen de la órbita de equilibrio emer-
giendo como un haz a través de la ventana.
El cabezal de la unidad de tratamiento es si-
milar al descrito para el acelerador lineal.
Una ventaja del betatrón sobre el acelerador
lineal radica en que para obtener haces de alta
Filamento
energía (más de 20 MeV) no es necesario una
máquina tan voluminosa, debido al menor ta-
maño de la sección aceleradora, que en el caso
de un acelerador lineal alcanza varios metros
de longitud.
I
I
I
¡I
haz de
electrones 1.3 Unidades de
telegammaterapia

Fig. 3.24. Esquema de funcionamiento del


Se denomina así a las unidades de teleterapia
betatrón: constituidas por un isótopo radiactivo el cual
T, órbita de entrada está alojado dentro de un cabezal, que está
D, órbita de salida provisto de un sistema de colimación que per-
E, campo eléctrico aplicado mite delimitar los campos de tratamiento.
UNIDADES DE TELETERAPlA 55

Antiguamente se utilizaba radio, pero desde En la figura 3.25 aparece el esquema típico
la aparición de la primera unidad de telecobal· de una fuente de cobalto-60 de las utilizadas en
toterapia (1951) fue rápidamente desplazado telegammaterapia. Va encapsulada en acero
por el cobalto, ya que éste posee numerosas para evitar que se forme óxido de cobalto, que
ventajas sobre el radio. es pulverulento y produciría contaminación.
Las principales ventajas del cobalto 60 sobre Además, el acero absorbe la radiación beta. El
el radio 226 son: reducir el tamafio de la fuente al mínimo se de-
-Mayor actividad específica (actividad por be a la necesidad de disminuir al mínimo la pe-
unidad de masa), con la reducción del vo- numbra geométrica (Fig. 3.26).
lumen de la fuente y la disminución de la La figura 3.27 muestra el esquema de una
penumbra geométrica consiguiente. unidad de telecobaltoterapia.
-Mayor constante de desintegración gam- Los materiales empleados en la fabricación
ma, por lo que con igual actividad el ren- del cabezal son plomo (d = 1l,3 g/cm 3) y
dimiento es mayor en el caso de cobalto tungsteno (d = 19,1 g/cm J ). Es más práctico
60. emplear el tungsteno, ya que se disminuye el
-Menor capa hemirreductora del cobalto peso y el volumen, pero debido a su elevado
(11 mm de plomo) con respecto al radio precio se reserva para las panes móviles, sien-
(14 mm de plomo), lo que implica un me- do el resto de plomo.
nor volumen del cabezal. Los sistemas de obturación empleados pue-
Todas estas ventajas superan ampliamente den ser de dos tipos, según que la fuente se
el hecho de que el periodo de semidesintegra- desplace o permanezca fija. En el primer caso,
ción del radio sea muy superior al del cobalto.
Posteriormente se ha utilizado también ce-
sio 137. Tiene la ventaja de un período largo
(30 afios) pero, al tener una actividad específi-
ca menor, su uso se ha limitado a unidades de
tratamiento a cortas distancias. En la práctica,
estas unidades trabajan a una distancia fuente-
piel de 5 a 40 cm y se utilizan casi exclusiva-
mente en tratamientos de cabeza y cuello.
El 6OCO se produce en un reactor nuclear,
bombardeando 59CO con neutrones térmicos.
Para lograr una actividad específica homogé-
nea, se irradia en pequeños discos (de 2-3 cm
de diámetro y aproximadamente 2 mm de es-
pesor) que se superponen para formar fuentes
de más actividad.

~~~I~--CAPSULA EXTERNA Fig. 3.26. Esquema de una unidad de telecobaltote-


Tapia:
l. resorte de seguridad
1'::::::.::1.+--1---- CApSULA INTERNA 2, fuente en el obturador
"~:!Zi~t---DISCOS DE 6OCO DE 2 mm 3, fuente luminosa
4, espejo
5, éolimador fijo
6, colimador móvil
7, Iimitadores de penumbra
U, uranio
Fig. 3.25. Esquema de una fuente de cobalto 60. Pb, plomo
56 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

2 Isótopos en curiterapia

Con el término curiterapia designamos la ra-


dioterapia que emplea isótopos radiactivos en
contacto con los tejidos directamente o me-
diante algún tipo de aplicadores. Equivalentes
al término curiterapia son braquiterapia y ple-
sioterapia.
Existen cuatro tipos de curiterapia:
1) De contacto, mediante placas de material
radiactivo en contacto con la piel o mol-
des conteniendo fuentes radiactivas aco-
plados a la piel.
2) Intersticial, consistente en el empleo de
o paR
hilos o agujas de material radiactivo que
se introducen en los tejidos.
Fig. 3.27. Penumbras geométrica y de transmisión: 4) Intracavitaria, es decir, introduciendo en
PQ, penumbra geométrica ' ciertas cavidades aplicadores que contie-
QR, penumbra de transmisión nen fuentes radiactivas (se emplea princi-
palmente en localizaciones ginecológi-
cas).
4) Metabólica, en la cual el paciente ingiere
una solución de un radioisótopo que se
fija en un determinado órgano.
A continuación se describen brevemente los
principales núclidos utilizados en curiterapia,
la fuente pasa de la posición de seguro a la de cuyas características fundamentales aparecen
exposición por la rotación de un tambor o por en la tabla l.
el desplazamiento de un bloque de tungsteno,
en donde va acoplada. En el caso de fuente fi-
ja, la exposición se consigue retirando un blo- 2.1 Curiterapia de contacto
que de tungsteno que hace las funciones de
«escudo». Sea cual sea el sistema de obtura-
ción, el paso de la fuente de la posición de se- Fundamentalmente se la emplea en lesiones del
guro a la de exposición se realiza mediante la. globo ocular (Fig. 3.28).
acción de un motor eléctrico o un sistema neu- Para lesiones muy superficiales, tales como
mático contra una resistencia mecánica. De es- el pterigion, se emplean aplicadores de estron-
ta forma, si falla el.suministro de corriente cio 90, que aprovechan la radiación beta emiti-
eléctrica, la fuente vuelve a la posición de da por el isótopo hijo, el ytrio 90 Sr (2,27
seguro. MeV), ya que la del estroncio 90 (0,56 MeV)
En la figura 3.27 también se representan los queda absorbida en el propio blindaje de la
colimadores, consistentes en dos sitemas de fuente. Suelen tener forma circular, plana o
diafragmas móviles, que conforman campos cóncava, con diámetros activos de 8 a 20 mm
cuadrados o rectangulares. Se consideran co- y actividades de 370 a 3000 MBq. Así se logran
rrectos si la dosis transmitida a través de ellos tasas de dosis de 2 a 80 cOy por segundo. Estos
(penumbra de transmisión; Fig 3.26) es infe- aplicadores también se utilizan en pequeñas le-
rior al 4 por 100. siones de la piel, tales como hemangiomas, pa-
ISÓTOPOS EN CURITERAPIA 57
TUMOR
2.2 Curiterapia intersticial

Hasta la aparición de los isótopos artificiales


se empleaba 226Ra en forma de agujas que se
introducían en el seno de los tejidos. Pero des-

2000 ••m-10 de los aftos cincuenta empezó a ser sutituido


por otros elementos, tales como cobalto 60,
tántalo 182 y, sobre todo, iridio 192. Actual-

swmw- 15 mente este último es el más utilizado, en forma


de agujas, horquillas y alambres cortados a la
medida más adecuada. Los diámetros están
comprendidos entre 0,3 y 0,6 mm, gracias a lo
cual se adaptan mejor al volumen que se quie-
re tratar; se pueden usar incluso hilos curvos.
Fig.3.28. Distribución de dosis de un aplicador of-
Desde el punto de vista de la radioprotec-
tálmico de Co-60. ción, el 192Ir tiene dos grandes ventajas sobre
el 226Ra. En primer lugar, con el iridio pueden
emplearse técnicas de carga diferida (ajter--
/oading), consistentes en la colocación previa
de agujas, horquillas o vectores huecos, en los
ra las que se emplean igualmente aplicadores cuales una vez comprobada su correcta ubica-
de fósforo 32. Antes de la aparición de los ción, se introducen los hilos radiactivos, reti-
aplicadores de 90Sr, se empleaban Ra e y Ra rando aquellos. De esta forma se consigue una
D, dos isótopos procedentes de la desintegra- importante disminución en la dosis de radia-
ción del radio (en realidad son 2J4Bi y 2JOPb). ción recibida por el personal clínico. Otra ven-
También hay que mencionar en este aparta- taja del empleo del iridio radica en que el peli-
do los moldes que contienen fuentes de 226Ra, gro de contaminación radiactiva prácticamen-
utilizados para tratamiento de lesiones superfi- te desaparece; por el contrario, si se rompiera
ciales. Actualmente la mayoría de estas lesio- una aguja de radio, se liberaría radón 222 ga-
nes se tratan con electrones producidos en ace- seoso, que se encuentra en equilibrio con el ra-
leradores, o mediante aplicaciones de curitera- dio y es muy peligroso en caso de ser inhalado,
pia intersticial. por ser un emisor alfa.

Tabla 1. Isótopos radiactivos más utilizados en curiterapia.

Nombre Penado Energía beta Energfa gamma Utilización


máxima media

6OCO 5,27 a 1,49 MeV 1,25 MeV Contacto, intracavitaria


9OSr /90y 28,5 a 2,27 MeV Contacto
137Cs 30,1 a 1,17 MeV 0.66 MeV Intracavitaria
182Ta 115d 0,59 MeV 0.59 MeV Intersticial
192Ir 74 d 0,67 MeV 0.33 MeV Intersticial. intracavitaria
198Au 2,7 d 1,37 MeV 0,42 MeV Intersticial, intracavitaria
12S1 60,2 d 0,031 MeV Intersticial
1311 8,06 d 0,8 MeV 0,38 MeV Metabólica
32p 14,3 d 1,7 MeV Contacto
222Rn 3,83 d 3,27 MeV 0,78 MeV Intersticial
226Ra 1620 a 3,27 MeV 0,78 MeV Intracavitaria, intersticial
58 PRINCIPIOS BÁSICOS DE RADIOTERAPIA

En los tratamientos con 192Ir, se suelen ad-


ministrar dosis que oscilan entre 60 y 70 Gy,
con una duración de tres a once días.
La curiterapia intersticial también puede
realizarse mediante la introducción permanen-
te de isótopos de vida corta, tales como 222Rn
y 198Au. Antiguamente se empleaban «semi-
llas» de radón, pero actualmente se han susti-
tuido por granos de oro, que se insertan me-
diante una pistola especial y se dejan perma-
nentemente. También pueden utilizarse «semi-
llas» de 1251 (Fig. 3.29),

Proyección antero-posterior

170

Fig.3.29. Distribución de la dosis alrededor de seis


fuentes lineales de Ir-192.

2.3 Curiterapia intracavitaria

Al igual que en curiterapi.l intersticial, durante


Proyección lateral.
muchos años se han utilizado fuentes de radio
colocadas dentro de aplicadores uterinos o va-
ginales, de formas variables según las diferen-
tes escuelas. Paulatinamente se han ido susti- Fig. 3.30. Aplicación ginecológica con cinco fuentes
tuyendo estas fuentes por las de cesio 137, si de Cs-137.
bien son numerosos todavía los centros que si-
guen utilizando radio.. Las ventajas del 137CS
se refieren fundamentalmente a la radiopro- tre 555 y 2775 MBq. Pueden introducirse en
tección, pues la capa hemirreductora (espesor los aplicadores de forma manual o mediante
de material que absorbe el 50 por 100 de la ra- aparatos dispensadores de fuentes. Estos con-
diación gamma emitida) del cesio es de 6 mm sisten en un contenedor blindado donde se en-
de plomo, frente a 14 mm de la del radio. El cuentran las fuentes, las cuales, mediante un
radio tiene la ventaja de su mayor período de motor o un sistema neumático, se desplazan
semidesintegración, aunque el del cesio es tam- hasta los aplicadores. Tienen la gran ventaja
bién bastante largo. de que el personal clínico no se ve expuesto a
Las fuentes de cesio empleadas están hechas las radiaciones, y a que las fuentes se introdu-
a semejanza de las de radio. Son cilíndricas, cen en el contenedor cada vez que el paciente
con una longitud de 2-3 cm y un diámetro de debe ser atendido. En estos aparatos las fuen-
2-3 mm. Tienen actividCides comprendidas en- tes suelen ser esféricas, combinándose esferas
PLANlFICACIÓN DE UN TRATAMIENTO 59

activas y no activas para conseguir una distri-


bución dosimétrica adecuada (Fig. 3.30). 3.2 Cuarto de moldes
Hay otros equipos que utilizan actividades
mucho más elevadas de cesio. cobalto o iridio,
con lo que el tratamiento se completa en unos En ciertos pacientes, especialmente en los que
minutos, en lugar de las horas o días que du- requieren tratamientos de cabeza y cuello. es
ran los tratamiento convencionales. conveniente hacer un molde de plástico con un
Habitualmente los tratamientos de este tipo sistema de sujeción a la camilla de tratamien-
se fraccionan en dos o tres aplicaciones para to. de forma que se mantenga la inmovilidad
lograr una mejor tolerancia. La duración de durante la irradiación. En dicho molde pueden
cada aplicación suele ser de uno o dos días. sefialarse los campos de tratamiento; ello evita
Otro tipo distinto de curiterapia intracavita- tener que marcarlos sobre el enfermo, si bien
ria consiste en la inyección de 198Au en forma tiene el inconveniente de aumentar la dosis en
de suspensión coloidal en ciertas cavidades, ta- piel. Una solución alternativa es recortar los
les como vejiga, cavidad peritoneal y cavidad campos de tratamiento sobre el molde.
pleural. Se administran actividades de hasta
7400 MBq.
3.3 Simulador
2.4 Curiterapia metabólica
El simulador es un aparato de radiodiagnósti-
co que puede rotar 360 0 alrededor de su eje.
La curiierapia metabólica consiste en la admi- También ha de estar dotado de un haz lumino-
nistración oral de ciertos compuestos radiacti- so y de dos pares de hilos perpendiculares, con
vos que se fijan a un determinado órgano. El los que se puede delimitar cualquier campo cua-
caso más frecuente es el tratamiento del carci- drado o rectangular. La camilla ha de permitir
noma de tiroides mediante la ingestión de 131 1 la misma movilidad que las unidades de trata-
(en forma de una solución de ioduro sódico), miento. Así, la simulación se podrá llevar a ca-
que en su mayor parte se fija en el tiroides, bo tomando una radiografía del paciente en las
siendo eliminado principalmente a través de la mismas condiciones en que va a ser tratado. es
orina. Se administran dosis de 1850 a 3700 decir, con el mismo campo, angulación y dis-
MBq. tancia focopiel. Debido a la menor energía del
tubo de rayos X del simulador y a su menor ta-
mafio de foco, las placas obtenidas ofrecen mu-
chos más detalles que las que se pueden reali-
zar en las unidades de tratamiento. El simula-
3 Planificación de un dor se utiliza tanto para localizar el volumen a
tratamiento tratar como para comprobar los campos de tra-
tamiento. La comprobación de los campos de
tratamiento asegura que los centros están co-
3.1 Clínica rrectamente situados y que no hay estructuras
vitales. tales como la médula, expuestas a do-
sis capaces de producir dafios irreversibles.
Una vez hecho' el diagnóstico y decidido el tra- En la primera visita del paciente al simula-
tamiento radioterápico que se va a aplicar. el dor se localiza el volumen de tratamiento (vo-
paciente debe ser citado para el cuarto de mol- lumen blanco) y se marcan los campos de tra-
des (si es necesario), el simulador y, finalmen- tamiento. Las siguientes visitas son para com-
te. la unidad de tratamiento. Debe dejarse un probar los campos o para localizar nuevos vo-
intervalo suficiente entre estas citas para, por lúmenes de tratamiento (generalmente para
ejemplo, dar tiempo a realizar la dosimetría una segunda fase con campos reducidos).
entre·la simulación y la puesta en tratamiento. El paciente se coloca en la camilla en la posi-
60 PRINCIPIOS BÁSIcos DE RADIOTERAPIA

ción más adecuada; en la hoja de tratamiento


se anotan todos los detalles de interés: posi- 3.5 Localización del volumen en
ción de los brazos, cuñas para variar la posi- el perfil
ción del enfermo, etc. A continuación se loca-
liza el campo de tratamiento con ayuda de la
radioscopia. Sobre las radiografías, se dibuja el volumen
El siguiente paso consiste en la realización blanco: la radiografía anteroposterior sirve para
de radiografías anteroposterior y lateral en las conocer la longitud y anchura, y la lateral para
que se pueda dibujar el volumen blanco. Pue- la longitud y profundidad. Se mide la anchura
den colocarse dos reglas en las superficies an- y profundidad del volumen blanco y se trasla-
terior y posterior a fin de calcular el tamaño de dan los resultados al perfil, anotando la longi-
dicho volumen. tud, ya que esta dimensión no se ve sobre el per-
Se deben tatuar puntos de referencia, gene- fil por corresponder a un plano transversal.
ralmente los centros de los campos, con el fin El perfil se toma siempre en los centros.
de tener una referencia permanente. Es muy importante localizar bien el volu-
men blanco en el plano central, así como todos
los puntos de interés. La posición final de los
campos, así como la dosis recibida por los ór-
3.4 Toma de perfiles ganos críticos, va a decidirse sobre el perfil di-
bujado; por ello, un pequefl.o error en éste
puede acarrear graves consecuencias.
Los perfiles en cabeza y cuello pueden tomarse Las placas de simulación presentan todas las
con un hilo de plomo, adaptándolo bien a to- estructuras superpuestas, pero con distintos fac-
das las irregularidades.. Previamente se habrá tores de magnificación. Las estructuras más pró-
medido la distancia entre dos puntos de refe- ximas a la placa tendrán un factor de magnifica-
rencia y se habrá marcado sobre un papel, de ción inferior al de las estructuras más próximas
manera que, al trasladar el hilo de plomo, se al tubo. Por ello es conveniente colocar dos re-
ajusten los puntos señalados sobre él a los que glas radioopacas en las superficies anterior y
hay en el papel. Para perfiles en el tronco, en posterior. Para órganos situados en la línea me-
vez de hilo de plomo es más conveniente utili- dia entre las dos superficies, el factor de mag-
zar venda de escayola. Se toma una tira de lon- nificación será la media de los dos. En un ór-
gitud suficiente, se moja, se escurre y se dobla gano más próximo a una de las dos superficies,
en cuatro, ajustándola sobre el perfil; a cabo el factor de magnificación correcto será propor-
de uno o dos minutos la venda ya se ha endure- cional al de la regla más próxima a él.
cido y puede procederse como con el hilo de Una vez localizado el volumen blanco en
plorpo. profundidad sobre el perfJ.1, se eligen los cam-
A continuación se miden con el calibre las pos de tratamiento, de forma que el volumen
posiciones de los otros puntos de interés, que quede cubierto por la isodosis más próxima al
se han marcado en el hilo de plomo, y se com- 90 por 100. Los tamaños de los campos elegi-
prueban con los puntos marcados en el papel. dos dependerán de la unidad de tratamiento
Si no coinciden, hay que volver a tomar el per- utilizada. la distancia fuente-piel, las angula-
fil. ciones, los filtros cuña y el tamaño del volu-
También es posible utilizar tomadores de men blanco.
perfiles disponibles en el mercado, que consis- Un detalle que se debe tener muy en cuenta
ten en un arco con un punto que se pasa por es la forma en que está definido el haz lumino-
el contorno deseado y va unido a una punta so en cada unidad de tratamiento. Es decir, si
que se mueve solidariamente, dibujando el el borde luminoso corresponde a la isodosis
perfil sobre el papel. del SO por 100, el 80 por 100 u otra. En fun-
Una vez terminado el perfil y señalados 1ós ción de ello, el tamafio del campo será tanto
centros de los campos, debe anotarse la angu- mayor cuanto más baja sea la isodosis que de- .
lación de éstos y la posición del paciente. fine el borde del campo luminoso.
4 A. Bases biológicas

Principios básicos
de la quimioterapia 1 Introducción
antitumoral

A pesar del notable avance que ha experimen-


tado la quimioterapia antitumoral en los últi-
mos treinta años y de la posibilidad de curar
algunos tumores con ella, continuamos basán-
donos al utilizarla en diferencias cuantitativas
de crecimiento entre las células normales y las
células tumorales. El descubrimiento de que
las céh,J.1as de las leucemias agudas no disponen
del sistema enzimático asparagin L-sintetasa, y
la utilización de asparaginasa con éxito en el
tratamiento de dicha enfermedad, creó la espe-
ranza de que se descubrirían nuevas diferen-
cias metabólicas cualitativas de las células tu-
morales con respecto a las normales, esperan-
za que hasta el momento se ha visto defrau-
dada.
La transformación neoplásica significa ha-
bitualmente la pérdida de caracteres más que
la adquisición de otros nuevos. El metabo-
lismo de la célula tumoral está dirigido fun-
damentalmente hacia la reproducción; las di-
ferencias metabólicas entre la célula tumoral
Y. la normal son mínimas y no permiten, sal-
vo para el caso de la leucemia linfoide aguda,
una aplicación segura de un tratamiento con
quimioterapia basado en diferencias cualita-
tivas.
Desconocemos, por otra parte, los mecanis-
mos básicos de diferenciación celular y control
de crecimiento, lo que, unido a la falta de dife-
rencias cualitativas metabólicas, hace que la
quimioterapia tenga un enfoque especialmente
antiproliferativo, es decir, citostático.
La posible selectividad de la quimioterapia
se basa en un plano preferentemente cuantita-
tivo, es decir, la diferente velocidad reproduc-
tora de la célula neoplásica y de crecimiento de
la masa tumoral.

61
62 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAl

somas citoplasmáticos. Ambos están forma-


dos por azúcares (pentosas: desoxirribosa para
2 Crecimiento tumoral el DNA y ribosa para el RNA) ácido fosfórico
y bases.
Las bases son de dos tipos: purínicas y piri-
midínicas. Las bases purínicas son adenina
y guanina; las pirimidínicas, uracilo, timina y
El crecimiento tumoral es el resultado final de citosina. La unión de una base y un azúcar for-
la interacción de tres factores: ma un nucleósido. Los nucleósidos más el áci-
-Ciclo celular. do fosfórico dan lugar a los nucleótidos (Tabla
-Coeficiente de proliferación. 4.1).
- Pérdida celular.
Tabla 4.1

2.1 Ciclo celular Base Nucle6sido Nucle6tido

Adenina Adenosina Ác. adenflico


Se puede definir el ciclo celuJar como el con- Desoxiadenosina Ác. desoxiademlico
junto de fenómenos biológicos que tienen lu-
gar en el periodo de tiempo que transcurre en- Guanina Guanosina Ác. guanílico
tre dos mitosis. la microscopía óptica no per- Desoxiguanosina Ác. desoxiguanílico
mite reconocer más que dos estados en el curso
de la vida de la célula: interfase y mitosis: esta Citosina Citidina Ác. citidílico
última se caracteriza por que los cromosomas Desoxicitidina Ác. desoxicitidílico
son visibles.
En 1952 se comprobó la existencia de sínte- Uracilo Uridina Ác. uridílico
sis de DNA durante la interfase; este fenóme-
no fue confirmado posteriormente mediante el Timina Tirnidina Ác. tirnidílico
uso de trazadores radiactivos esS y 14C). A
partir de estas investigaciones, se dividió el ci-
cIo celular en cuatro etapas: Los ácidos nucleicos son sucesiones repeti-
das de nucleótidos, es decir, polinucleóticos.
Fase GI En el DNA la relación de base adenina más
Durante esta fase la célula crece y realiza su ac- guanina es igual a timina más citosina, y la ra-
tividad fisiológica. Abarca desde la termina- zón adenina/timina es igual a la unidad, así
ción de la mitosis hasta la fase de síntesis; su como la de guanina/citosina.
duración es muy variable de una célula a otra La estructura del DNA propuesta por Wat-
y condiciona en gran manera la duración del son y Crick consiste en una cadena doble de
ciclo celular. En ella se produce la síntesis del polinucleotidos arrollada helicoidalmente alre-
RNA y las proteínas necesarias para el inicio dedor de un eje imaginario; la cadena de fosfa-
de la fase siguiente. to de pentosas está situada en la zona exterior
y las bases en la interior; las dos cadenas están
Fase de síntesis unidas entre sí por enlaces de hidrógeno entre
Es posiblemente la fase más interesante des- pares apropiados de bases: adenina con timina
de el punto de vista del tratamiento quimiote- y guanina con citosina.
rápico. Durante ella se realiza la síntesis de los La adenina y la timina están unidas por dos
ácidos nucleicos. enlaces de hidrógeno, mientras que la guanina
Hay dos tipos de ácidos nucleicos, DNA y y citosina lo están por tres. Los enlaces gluco-
RNA. El primero se encuentra en el núcleo sídicos están ordenados de manera idéntica
formando parte de la cromatina nuclear; el con respecto al eje de la hélice. Las bases son
RNA se encuentra en el nUcleolo y en los ribo- planas en su configuración, se encuentran api-
CRECIMIENTO TUMORAL 63

Tabla 4.2 Síntesis de las purinas

Ribosa-5-fosfato
ATP

5-fosforribosil-l-pirofosfato
Glutamina

Fosforribosilamina
Glicina

Ribótido de glicinamida
N S , NIO-metiltetrahidrofólico

Ribótido de formilglicinamida
Glutamina

Ribótido de formilglicinamidina
ATP, ácido aspártico

Ribósido de 4-aminoimidazol
N 10-formil-Ffi4

Ribótido de 4-amino-5-imidazolcarboxamida

Ácido inosínico Ácido adeDilsuccíDico


NAD

Ácido xantílico Ácido adenílico


Glutamina

Ácido guanílico

ladas unas sobre otras en dirección perpendi- timina en.el DNA y la ribosa el de la desoxirri-
cular al eje de la hélice. Las dos cadenas de po- basa. Existen tres clases de RNA: mensajero
linucleótidos están separadas entre sí por una (mRNA), de transferencia (tRNA), y ribosó-
hendidura helicoidal sobre la superficie de la mico (rRNA) de los que hablaremos al descri-
molécula; otra hendidura más ancha separa bir la síntesis de las proteínas.
cada giro de la doble cadena del siguiente. El Para la duplicación del DNA y la transcripción
orden de sucesión de bases de una cadena mar- del RNA es necesaria la síntesis previa de los
cha en dirección contraria de la otra cadena nucleótidos (Tablas 4.2 y 4.3).
(polaridad opuesta). El orden de sucesión de La síntesis de nucleótidos está regulada por
bases de una cadena puede variar, pero es ne- dos mecanismos básicos: la información trans-
cesario que la timina de una cadena se una con mitida por el mRNA, con activación de repre-
la adenina de la otra (ley de complementarie- sores o desrepresores según sea la información
dad). transmitida, y la regulación por enzimas deno-
El RNA está formado por, una sola cadena minadas alostéricas, cuya característica funda-
de nucleótidos; el uracilo ocupa el lugar de la mental es la de presentar una variación de acti-
64 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

Tabla 4.3. Síntesis de las pirimidinas.

Fosfato de carbamilo
Ácido aspártico

Carmamilaspartato

Ácido dihidroor6tico
NAD

Ácido or6tico
5-fosforribosil-l-pirofosfato

Orotidina-S-P
~
Uridina-5-P
aE . ATP

Difosfato dI uridina

Trifosfato de uridina

!. Glutamato

Trifosfato de citidina
!
Citidina-S-P

vidad en función de las concentraciones de y nuevos al azar. En los dos primeros casos se-
sustrato y de efector, siendo éste el producto ría necesaria la desespirilización de las dos ca-
terminal de la vía sintética, que actúa como in- denas helicoidales previa a la replicación del
hibidor o como activador de la actividad enzi- DNA; en el tercer caso sería necesaría la
mática. La acción del efector consiste en pro- fragmentación.
ducir un cambio en la conformación de la enzi- Hoy se admite como más probable la prime-
ma que hace variar la afinidad de su punto ca- ra posibilidad, dando lugar a lo que se ha de-
talítico con el sustrato. La retroinhibición pue- nominado duplicación semiconservadora, se-
de ser obtenida también por la administración gún la cual a medida que se produce la desespi-
de antimetabolitos. riJización de la hélice del DNA de doble fila-
Dada la estructura propuesta por Watson y mento, cada filamento, siguiendo la ley de
Crick para el DNA, existen fundamentalmente complementariedad de las bases, da lugar a un
tres modalidades de replicación: separación, nuevo filamento cuyas bases están unidas a las
de modo que cada molécula esté formada por del mamento primitivo por puentes de hidró-
una cadena vieja y otra nueva; distribución de geno. Así, cada célula hija tiene un DNA de
las cadenas de manera que cada molécula hija doble filamento, uno de los cuales es el de la
esté formada por las dos antiguas o las dos célula madre y el otro ha sido sintetizado de
nuevas, o alternancia de fragmentos antiguos nuevo.
CRECIMIENTO TUMORAL 65

En la síntesis del DNA intervienen dos enzi~ helicoidales; otros nucleótidos no están apa-
mas: DNA-polimerasa y DNA-ligasa. La pri- reados, como ocurre en los que forman el anti~
mera sería capaz de leer la cadena de DNA en codon, que se unirán con el codon del RNA
sentido 3:5; sin embargo, la cadena comple- mensajero. Por el extremo opuesto, el antico-
mentaria es sintetizada sólo en dirección 5:3; don termina siempre con las bases CeA y por
por lo que una sola enzima no sería capaz de él se une al aminoácido para el cual es específi-:-
duplicar simultáneamente las dos cadenas de co. El codon del RNA está formado por tres
DNA, salvo en el caso de que la lectura y sínte- nucleótidos, que se designan por la inicial de
sis de una de las cadenas se realizara a saltos. las bases que los forman. Se pueden formar 64
Este proceso daría lugar a la formación de una combinaciones con las bases uracilo, guanina,
serie de fragmentos de la cadena complemen- adenina y citosina, tomadas de tres en tres.
taria, que luego serían unidos mediante enla-· Puesto que sólo hay 20 aminoácidos, hay que
ces covalentes por la DNA-ligasa. pensar que algunos de ellos se pueden repre-
En la síntesis del RNA no es necesario copiar sentar por varias combinaciones de letras. Por
toda la molécula de DNA, sino transcribir las otra parte, algún codon no representaría. nin-
secciones que llevan la clave de RNA específi- gún aminoácido y sería utilizado como infor-
co. No se sabe con certeza si es necesaria o no mación de final de la síntesis.
la desespirilización del DNA; es necesaria la pre- Conocidas las tres clases de RNA que exis-
sencia de la enzima RNA-polimerasa, pero se ten, veamos cómo se produce la síntesis de las
requiere además la presencia de un factor «sig- proteínas.
ma», que señalaría el lugar donde debe empe- La información genética contenida en el
zar a actuar la RNA-polimerasa, y un factor mRNA no puede ser leída directamente por los
«rho», que sefialaría el final de la síntesis. aminoácidos; la «traduccción» es realizada por
Con la síntesis de los ácidos nucleicos, que el tRNA, el cual puede formar por medio del
hemos descrito de manera esquemática y cuya anticodon puentes de unión con las bases com-
duración es casi constante para todas las célu- plementarias del codon del mRNA. La unión
las, termina de fase de síntesis. se realiza precisamente en los ribosomas.
El tRNA tiene como misión identificar cada
aminoácido y transportarlo al ribosoma. Para
la unión con el aminoácido, éste ha de ser «ac-
Comprende desde el final de la fase de síntesis tivado»; la activación se hace mediante una
hasta la mitosis. Durante ella se realiza la sín- enzima específica, la aminoacilsintetasa, y en
tesis de las proteínas necesarias para la presencia de ATP, dando lugar a la formación
mitosis. de aminoacil-AMP-enzima. Esta se une al
En la síntesis proteica intervienen los tres ti- tRNA, originando aminoacil-tRNA o comple-
pos de RNA mencionados más arriba. El RNA jo de transferencia.
mensajero es el encargado de transmitir la in- El complejo de tranJferencia se une a nivel
formación genética del núcleo al citoplasma. de los ribosomas con el mRNA; el lugar de
El RNA ribosómico deriva también del nú- unión se llama punto de coctaje; la llegada a di-
cleo; no se encuentra en forma soluble sino cho lugar de otro aminoaci~-tRNP forma el
unido a proteínas, y junto con ellas forma los punto de condensación. Mediante la enzima
ribosomas, organoides celulares presentes en peptidiltransferasa se produce la unión entre
todo tipo de células, sobre todo en las que tie- los dos aminoácidos, quedando libre el tRNA.
nen funciones secretorias. En los ribosomas es La repetición de estos acontecimientos da lu-
precisamente donde tiene lugar la síntesis de gar a la formación de proteínas.
proteínas.
El RNA de transferencia tiene un peso mole- Fase de mitosis
cular relativamente bajo, ya que está formado
por un escaso número de nucleótidos; algunos Es la única fase reconocible con el microscopio
de ellos están apareados y en el plano en que óptico. En ella pueden distinguirse varias eta-
se encuentran_se producen pequeñas torsiones pas; profase, metafase, anafase y telofase.
66 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMlOTERAPlA ANTITUMORAL

La profase se inicia con la transformación de fase 01 con un tiempo que oscila entre escasos
la cromatina interfásica en cromosomas; se minutos y varios meses. La duración total del
observa también un aumento de volumen del ciclo celular es de 21 horas para las células del
núcleo por hidratación, desaparecen los nu- líquido amniótico humano in vitro y de tres
cleolos y la membrana nuclear; además, se meses para el cáncer de mama humano. La du-
produce la migración de los centríolos hasta ración de las diferentes fases varía de unas po-
colocarse en los dos polos opuestos de la célu- blaciones celulares a otras y dentro de una mis-
la, formando el huso. Los cromosomas, ya ma población celular; se modifica si cambian
perfectamente visibles, emigran hacia el centro los factores ambientales. A medida que la po-
de la célula, formando la placa ecuatorial. blación celular envejece, aumenta la duración
En la metafase los cromosomas están dis- del ciclo celular.
puestos en la placa ecuatorial. Son perfecta- No todas las células que acaban de terminar
mente visibles los centrómeros de los cromoso- la mitosis· entran de nuevo en ciclo, algunas es-
mas unidos a las fibras del áster. La anafase tán fuera de él y no participan en los aconteci-
consiste en el desdoblamiento de los centróme- mientos progresivos que conducen desde una
ros, que se repelen mutuamente, y termina con mitosis a la siguiente. Se dice que las células
la migración de loscromosomas hijos hacia las fuera de ciclo están en fase 00 y se las conside-
cercanías de su polo respectivo. ra una reserva, capaz de integrarse en el ciclo
En la telofase se produce la desaparición de si las necesidades lo requieren. Habitualmente
las fibras del áster, la desespirilización de los las células en 00 no han realizado la síntesis de
cromosomas, la aparición de nucleolos y la DNA; serían comparables a las células en 0 1 ,
aparición de membrana nuclear en el citoplas- de las cuales son morfológicamente indistin-
ma; se produce la citocinesis o división del ci- guibles; otras, ya habrían realizado la síntesis
toplasma, dando lugar a la formación de dos de DNA y serían iguales a las células en fase
células hijas. ' 02 (Fig. 4.1).
Con la telofase termina el ciclo celular. La
duración del ciclo celular es variable, e igua,l a
la suma de los tiempos de las distintas fases: 2.2 Coeficiente de proliferación
Te = T GI + Ts + T 02 + TM.
La duración de la fase S es de aproximada-
mente ocho horas, no habiéndose encontrado La existencia de células en 00 permite divi-
en mamíferos una duración menor de seis ho- dir la población de células tumorales en dos
ras, tiempo mínimo indispensable para la sín- grupos básicos: células que se dividen y células
tesis del DNA. La duración de la fase 02 es de que no se dividen. Clásicamente en la pobla-
30-90 minutos. La duración de la mitosis osci- ción tumoral se distinguen tres compartimien-
la entre media hora y dos horas y media. tos: células en división permanente o en proli-
La duración más variable corresponde a la feración continua; células que no se reprodu-

""'-,
..... ,,
,
..... ,
'" Go-.OIFERENCIACIÚN

~
MUERTE

Fig. 4.1. Fases ,del ciclo celular.


CRECIMIENTO TUMORAL 67

cen actualmente pero que, por estímulos no quizá porque las áreas de proliferación no son
bien conocidos, pueden entrar de nuevo en la homogéneas, sino que siguen los trayectos vas-
proliferación; y células que han perdido de culares como ha sido demostrado mediante es-
manera definitiva la posibilidad de reproducit- tudios autorradiográficos en tumores de cierto
se y están abocadas a la muerte. volumen. Ello hace pensar que es la falta de
La rapidez de crecimiento de una población oxígeno lo que determina una disminución del
tumoral está influida de manera primordial coeficiente de proliferación.
por el número de células que están en ciclo.
Dos poblaciones equivalentes en principio y
con una duración del ciclo celular idéntica, 2.3 Pérdida celular
tendrán un crecimiento variable si en funciÓn
del número de células que estén en ciclo en ca-
da una de ellas. La importancia de este ele- Si bien el aumento dt la duración del ciclo ce-
mento en el cálculo del crecimiento de toda po- lular y la disminución del coeficiente de proli-
blación celular ha conducido a emplear un . feración retrasan el crecimiento tumoral, este
nuevo parámetro, el coeficiente de prolifera- retraso sólo es importante cuando el tumor al-
ción, índice que defme el número de células de canza cierto tamaño, que es cuando la pérdida
una población que se encuentran en ciclo. . tumoral se hace importante.
Si todas las Ct. '.ulas están en ciclo, el coefi- La pérdida celular se produce por exfolia-
ciente de proliferación es igual a la unidad y el ciÓn en los tumores cutáneos o en comunica-
crecimiento de la población celular es rápido. ción con cavidades, por metastatización, por
Por el contrario, el crecimiento es lento si el vía linfática o hemática, por necrosis y muerte
coeficiente de proliferación es escaso. celular o por diferenciación.
El coeficiente de proliferación se puede de- Es difícil evaluar la pérdida celular; se dan
terminar por diversos métodos, tales como el cifras que oscilan entre un 50 por ciento y un
de perfusión continua o el método de Mendel- 90 por ciento. Estudios realizados en el hom-
son; con ellos se ha podido determinar en ani- bre han permitido comprobar que el freno pa-
males y en el hombre. Los resultados son muy ra el crecimiento tumoral lo constituye precisa-
variables; oscilan entre el 12,5 por ciento para mente la pérdida celular.
ellinfosarcoma y el 95 por ciento para el cán- El crecimiento tumoral está en relación con
cer gástrico. los tres factores de los que acabamos de hablar.
El coeficiente de proliferación no se mantie- Es tanto más rápido cuanto menores son la du-
ne constante a lo largo de la vida del tumC}f. ración del ciclo celular y la pérdida celular, y
Disminuye a medida que el tumor envejece, cuanto mayor es el coeficiente de proliferación.

40
E
....
~ 30
o
~
~ 20
zw
~
3 10
O
>

o 10 20 30
TIEMPO

Fig. 4.2. Función de Gompertz.


68 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

El crecimiento tumoral puede ser definido to con citostáticos. Los tumores de crecimien-
por el tiempo de duplicación, (TD) o tiempo to rápido son, en general, más sensibles. Los
que tarda un tumor en doblar su volumen. tumores de crecimiento lento deben ser trata-
El TD ha podido ser determinado tanto en dos con fármacos o combinaciones de fárma-
animales como en el hombre. Se han utilizado cos distintos de los empleados para los tumo-
para ello tumores cutáneos, metástasis pulmo- res de crecimiento rápido. En los primeros es-
nares y ganglionares, tumores de recto, tumo- tán indicados los fármacos no específicos de
res pulmonares, etc. Los resultados obtenidos ciclo o fase, mientras que en los segundos de-
son muy variables. Para metástasis pulmona- ben utilizarse preferent~mente los específicos.
res, se han encontrado cifras que oscilan entre
10 y 547 días y entre 7 y 465 días, con un tiem-
po medio de 62, 93 Y106 días. En cánceres pri-
mitivos de pulmón, se han encontrado tiempos
medios de duplicación de 78 y 112 días.
El TD está influido por diversos factores,
entre los que destaca la edad, (en individuos
jóvenes es menor que en individuos ancianos), B. Bases farmacológicas
aunque la anatomía patológica también cons-
tituye un factor importante (los tumores he-
matológicos y los embrionarios tienen un TD,
menor que los bien diferenciados). En el cán-
cer de pulmón, el TD es mucho menor para los 1 Introducción
tumores anaplásicos que para los epidermoi-
des y los adenocarcinomas.
El crecimiento tumoral tiene al principio ca-
rácter exponencial, porque el coeficiente de Durante muchos años el tratamiento de las
proliferación es casi del 100 por lOO y no existe neoplásias fue fundamentalmente quirúrgico
prácticamente pérdida celular; a medida que el y/o radioterápico. El tratamiento farmacoló-
tumor envejece, disminuye el coeficiente de gico realmente eficaz se inició en 1941 con
proliferación y aumentan las pérdidas celula- HUOOINS, quien trató con éxito el carcinoma
res y la duración del ciclo celular, por lo que de próstata administrando estrógenos. Los
el crecimiento se hace más lento. En conjunto, primeros citostáticos propiamente dichos utili-
el crecimiento tumoral se ajusta a la función zados en el tratamiento del cáncer fueron las
de Gompertz. La representación gráfica de es- mostazas nitrogenadas; en 1943 fueron em-
ta función (Fig. 4.2), en coordenadas aritméti- pleadas en el tratamiento de un paciente con
cas es una curva sigmoide asimétrica, con un linfosarcoma. En 1947, FARBER introdujo la
punto de inflexión que la divide en dos partes, aminopterina en el tratamiento de la leucemia
y una asíntota horizontal. El primer segmento linfoide aguda infantil. Con este fármaco se
de la curva de Gompertz es prácticamente abrió el campo, realmente fecundo, de los lla-
igual que el de la curva de crecimiento expo- mados antimetabolitos, los cuales constituyen
nencial, pero a partir del punto de inflexión se en el momento actual uno de los grupos de
aparta cada vez más de ella. agentes más numerosos y útiles en la terapéuti-
Suponiendo que el tumor se origine a partir ca antitumoral. Otros hitos también importan-
de una sola célula, se necesitarían 20 duplica- tes fueron la utilización clínica del primer
ciones para que el tumor adquiriera 1 mm, de agente antibiótico y de los alcaloides de las
diámetro o 108 células; 1 cm, de diámetro 0109 plantas.
células se alcanzan cuando el número de dupli- En las últimas décadas la investigación de
caciones es de 30, y el número de 10 12 células los fármacos antitumorales ha progresado ex-
o 1 kg de peso se alcanza con 40 duplicaciones traordinariamente; se dispone hoy en día de
(pig. 4.2). El crecimiento tumoral es un índice más de 30 agentes antineoplásicos eficaces, co-
importante a la hora de plantear un tratamien- nociéndose bastante bien tanto su espectro an-
BASES FARMACOLÓGICAS. INTRODUCCIÓN 69

titumoral como la posibilidad de asociarlos a posición por ser la más utilizada. Puede hacer-
otros fármacos e integrarlos en combinaciones se una clasificación alternativa atendiendo a
terapéuticas con la cirugía y/o la radioterapia. los mecanismos íntimos básicos de acción letal
De esta manera, la quimioterapia, sola o com- de los citostáticos (Tabla 4.4) o bien a su lugar
binada con otros tratamientos, es capaz de cu- de actuación (Tabla 4.5).
rar un número cada vez más amplio de proce-
sos neoplásicos. Actualmente pueden ser cura- Tabla 4.4. Clasificación de los citostáticos por sus
dos con quimioterapia cinco tipos de tumores: mecanismos básicos de acción letal.
linfomas no-Hodgkin de alta agresividad, co-
riocarcionoma, leucemia linfoide aguda, en- A) Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos y
proteínas.
fermedad de Hodgkin y carcinoma embriona-
rio de testículo. La asociación cirugía-radio- -Antifólicos
terapia-quimioterapia hace potencialmente cu- -Antipurínicos
-Antipirimidínicos
rables neoplasias del tipo del sarcoma de -Antiglutámicos
Ewing, el tumor de Wilms y el rabdomiosarco- -Hidroxiurea
ma embrionario. - Procarbacina
Sin embargo, hay todavía numerosos proce- - Dacarbacina
sos tumorales en los que la quimioterapia sólo - Nitrosoureas
consigue, a veces, aumentar la supervivencia y -Bleomicinae
paliar la sintomatología. El mejor conocimien- -VP-16, VM-16
to de los fármacos actualmente disponibles, el B) Inhibidores de la duplicación, transcripción
desarrollo de otros nuevos fármacos o de com- y traslación
binaciones terapéuticas, y la adecuada com- l. Duplicación
prension de la historia natural de los tumores -Agentes alquilantes
constituyen las bases para lograr en el futuro -Nitrosoureas
una mayor eficacia en el tratamiento quimiote- -Dacarbacina
rápico de los tumores. -Mitomicina C
-CDDP
2. Transcripción
Clasificación de los agentes citostáticos
-Actinomicina O
El gran número de agentes citostáticos dispo- -Bleomicina®
nibles hace que resulte complicada su correcta -Antraciclinas
clasificación. El intento de clasificar estos -AMSA
agentes con respecto a su mecanismo de acción 3. Traslación
tropieza con la dificultad de que, en algunos -Puromicina
casos, dicho mecanismo no se conoce exacta- C) Inhibidores de la mitosis
mente o es múltiple. La clasificación de los ci-
-Alcaloides del cólchico
tostáticos por su estructura química plantea el
-Alcaloides de la vinca
problema de que algunos fármacos estructu- -Derivados de la podofilina
ralmente muy semejantes tienen un comporta-
miento antitumoral radicalmente distinto. Por
otra parte, agrupar estos agentes de acuerdo Tabla 4.5. Clasificación de los citostáticos por el
con su origen tiene el inconveniente de reunir lugar de actuación.
en un mismo grupo fármacos con estructura
química y mecanismos de acción totalmente
diferentes.
r
l. A nivel de los precursores antimetabolitos
letc.
La clasificación clásica distingue entre agen- alQuilantes
tes alquilantes, antibióqcos, antimetabolitos, 2. A nivel de los ácidos nucleicos antibióticos
[
alcaloides, agentes varios y hormonas. A pesar etc.
de que tiene todos los inconvenientes a los que 3. A nivel de las mitosis {alcaloides de las plantas.
nos hemos referido, la seguiremos en esta ex-
70 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

El DNA es la mªcrom~lécula preferentemente


2 Agentes alquilantes afectada. La unión del alquilante y el DNA se
efectúa habitualmente a nivel del nitrógeno 7
de la guanina, formándose una 7-alquilguanina;
a partir de esta unión puede ocurrir que la base
Los agentes alquilantes comprenden un nu- se destruya como talo que se una a otra base
no complementaria (por ejemplo, tímina, en vez
meroso grupo de compuestos químicos que
de unirse a la citosina), dando lugar a mutacio-
contienen grupos alquílicos, muy reactivos,
nes celulares. La alquilación de dos bases pue-
capaces de formar uniones covalentes con los
puntos nucleófilos (ricos en electrones) de los de provocar la destrucción de ambas, con la
consiguiente pérdida de información genética.
compuestos orgánicos. Esta unión se realiza
sustituyendo los átomos de hidrógeno por los La acción citocida parece estar ligada a la for-
mación de uniones estables guanina-guanina,
grupos alquíJicos.
que impedirían la separación de las cadenas en
A nivel celular, los lugares que se alquilan
el momento de la replicación del DNA. No se
con mayor frecuencia son, por este orden, los
inhibe la síntesis del RNA, ya que para que es-
ácidos nucleicos, las proteínas y los fosfolípi-
ta se produzca no es necesaria la separación de
dos; las macromoléculas alquiladas sufren
la doble hélice del DNA.
profundos cambios estructurales que se mani-
El RNA también puede ser alquilado, aun-
fiestan en la célula por mutaciones, pérdida de
que ocurre con menor frecuencia que en el
las funciones y muerte.
DNA. Las proteínas son afectadas a nivel de
La estructura química de los agentes alqui-
los grupos amínicos, carboxilícos y tiólicos.
lantes es muy variada; en ella se distinguen los
La alquilación de los fosfolípidos da lugar a
grupos alquil~ntes y la parte veetora. A veces
la liberación de DNAasa, capaz de destruir la
esta última está formada por metabolitos tales
enzima NAD (nicotinamidadenin-dinucle6tido)
como el uracilo o la fenilalanina.
necesaria para la glucólisis y muy escasa en las
Según el número de grupos alquilo que tie-
células tumorales.
nen en su molécula, los agentes a]quilantes han
Las consecuencias biológicas del uso de al-
sido clasificados en monofuncionales, bifun-
quilantes son semejantes a las de la irradia-
cionales y polifuncionales; los dos últimos son
ción, por lo que también han sido llamados
los más efectivos como antitumorales" Aten-
agentes radiomiméticos. Consisten fundamen-
diendo a la estructura química dé los grupos
talmente en alteraciones de los cromosomas
reactivos se clasifican en:
(roturas, presencia de formas anómalas), mu-
-mostazas nitrogenadas (2.1) taciones celulares (a veces cancerización) e in-
-metansulfoniloxialcanos (2.2) hibición de la multiplicación celular, tanto de
-etileniminas (2.3) las células normales como de las tumorales. La
-epóxidos (2.4) inhibición de la multiplicación de las células
normales se manifiesta por pancitopenia, alo-
Mecanismo general de acción pecia, ulceraciones, azoospermia, etc.

Tomando como ejemplo las mostazas nitro-


genadas, el proceso por el cual los agentes al- Resistencia a los agentes alquilantes
quilantes actúan como citocidas, (Tabla 4.6)
consiste fundamentalmente en la pérdida de Al tratar un cultivo celular con agentes alqui-
un átomo de cloro con la formación subsi- lantes se puede observar la supervivencia de
guiente de un ión amonio cuaternario que, cierto número de células, previamente resisten-
posteriormente se rompe, en algunos casos, tes o que han adquirido mecanismos de resis-
formando un ión carbonio. Ambos compues- tencia. Cuando aparece resistencia, suele ser
tos, muy reactivos, se unen finalmente a los cruzada con el resto de agentes alquilantes y
puntos nucleófilos de las macromoléculas or- con la irradiación, pero no con otro tipo de ci-
gánicas celulares. tostáticos, tales como los antimetabolitos.
Agent. alquilan.
r:=
~ Protelnes ......1 - - - - _ Foafalfpldoa
E-<

i
MonofunoloMl. .Pollfunclona"

en
¡¡;¡
1
J RNA

DNA

\
¡ '"
r - - ¡- - - ,

,r--DE-l-EC-CI-O-N-DE-S-A-S-ES-' Ir--FQ-RM-A-C-'O-N-DE-pu-EN-re-s-'
DESTRUCCION
DENAD

GEN~~FORMAC10N
ALTERACION DE I/
I
I I
~
NO HAY REPUCACION Del DNA I

1 DISMINUCION O INHI-
SICION DE LA GLUCOUSIS
I MUTACION-CARCINOGE:NESIS I

I AlTERACIONES FUNCIONAlES I . /I NO HAY OMSION CElULAR I


I •I MUERTE CELUlAR I• . I
72 .PRINCIPIOS B.Á81COS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

En ·las células resistentes se produce una dis- fraccionada en dosis diarias de 0,1 mg/kg du-
minución de la capacidad de captación· del rante 4 días.
agente alquilante. Se ha podido comprobar
que la disminuéión de captación llega a ser de Indicaciones
hasta el 50 por 100; sin embargo, esta disminu- Las principales indicaciones de la mecloreta-
ción de captación no explica por sí sola los in- mina son: enfermedad de Hodgkin, linfomas
. crementos de resistencia de hasta 10 y 100 ve- no Hodgkin, leucemia linfoide crónica y, entre
ces observados en los sistemas celulares resis- los tumores sólidos, cáncer de pulmón (prefe-
tentes, en comparación con los sistemas celula- rentemente de células en grano de avena), de
res no resistentes. mama y de ovano, siendo su indicación menor
Probablemente el principal mecanismo de re- en otro tipo de tumores. También se utiliza en
sistencia sea la capacidad de la célula para re- los derrames pleurales y pericárdicos de carác-
parar los defectos producidos por la alquilación. ter neoplásico. Debe inyectarse en las cavida-
des, después de vaciar el derrame, a dosis de
OA mg/kg y en una concentración de 1
2.1 Mostazas nitrogenadas mg/cm 3 • La posibilidad de que aparezcan pe-
ritonitis localizadas, con obstrucción intestinal
secundaria, hace desaconsejable este método
Son compuestos que se caracterizan por te- de tratamiento en las ascitis tumorales. En la
ner en su molécula un grupo: actualidad se utiliza preferentemente en ellin-
foma de Hodgkin, formando parte del esque-
/ CH2-CH2-CI
maMOPP.
R'-N
"- CH2-CH2-CI Toxicidad
Los más importantes son: mecloretamina, Se produce toxicidad hematológica, princi-
ciclofosfamida, sarcolisina y clorambucil. palmente a nivel de la serie blanca. El nadir
ocurre de 14 a 25 días después de la adminis-
tración del fármaco; la recuperación total en-
2.1.1 Mecloretamina (MUSTARGEN®) tre la 58 y 6 8 semanas.
Las alteraciones digestivas consisten en vó-
mitos intensos que aparecen 1 a 3 horas des-
Presentación pués de la administración del fármaco y suelen
Viales de 10 mg. cesar a las 24 horas. La administraCión del
producto durante la noche y el uso de anti-
Preparación eméticos mejoran la tolerancia. Raramente se
La estabilidad del producto en medio ácido produce diarrea.
es buena, pero en medio neutro o alcalino su La alopecia es muy frecuente. La extravasa-
vida media es de 0,5-1 min, por lo que debe in- ción del producto da lugar a la formación de
yectarse inmediatamente después de hecha la necrosis de evolución tórpida; a veces se pro-
disolución. duce flebitis en el punto de la inyección.
Es bastante frecuente la amenorrea en muje-
Administración res menstruantes; se han descrito efectos tera-
Se utiliza por vía intravenosa; aunque la ab- tógenos en el primer trimestre del embarazo.
sorción por vía digestiva es posible, la irrita-
ción de las mucosas (vesicación) contraindica
su administración por esta vía. También se uti- 2.1.2 Ciclofosfamida (GENOXAL®)
liza por vía intracavitaria.
Dosificación Presentación
La dosis máxima recomendable es de OA Viales de 200 y 1000 mg; comprimidos de
mg/kg cada 6 semanas; puede administrarse 50rng.
AGENTES ALQUILANTES 73

La ciclofosfamida también ha sido utilizada


Preparación en enfermedades no neoplásicas, tales como
Los viales de 200 mg se diluyen en 10 cm 3 de artritis reumatoide, síndrome nefrótico y gra-
agua bidestilada; los de 1000 mg, en SO cm3 • nuloma de Wegener.
Toxicidad
Administración
La toxicidad bematológica se traduce en
Se puede administrar por vía intravenosa,
pancitopenia; afecta fundamentalmente a la
intramuscular y oral.
seria blanca. El nadir aparece a los 10 días
Dosificación aproximadamente, y la recuperación completa
se alcanza entre los días 17° y 21 0 •
La dosis máxima tolerable es de 1500 Las alteraciones digestivas comprenden: vó~
mg/m2 cada 21 días; debe evitarse la adminis- mitos, náuseas y diarreas. Son más frecuentes
tración diaría de pequeñas dosis. Los esque- los vómitos y las náuseas, particularmente des-
mas de tratamiento son múltiples y rara vez se pués de la administración de dosis altas.
administra como fármaco único. La toxicidad vesical y renal es producida por
Metabolismo los metabolitos excretados en la orina, los cua-
les son irritantes. Los síntomas son los propios
Es un fármaco diseñado para ser activado a de una cistitis, con polaquiuria, disuria ya ve-
nivel celular. En efecto, necesita sufrir trans- ces hematuria que se contrarrestan con la
formaciones antes de convertirse en producto abundante ingestión de líquidos. A dosis altas
activo. Se requiere la escisión de la molécula se pueden producir hematurias tardías, rela-
por enzimas del tipo de las fosforaminadasas, cionadas con las necrosis tubulares, y se han
enzimas que existen en gran cantidad en las cé- descrito lesiones cardiacas.
lulas tumorales. La alopecia es una complicación muy fre-
La transformación sigue el siguiente esque- cuente, así como la amenorrea en la mujer y la
ma: oligospermia y azoospermia en el hombre.
Ciclofos- _ Hidroxiciclo- _ Aldofos- No debe olvidarse que, administrando dosis
famida fosfamida famida elevadas; puede produ~irse un síndrome de se-
'" Fosforamidasas /' creción inadecuada de hormona antidiurética,
con aparición de oliguria, hiperdensidad uri-
A partir de la a1dofosfamida, por un proce- naria, hiponatremia y edema. El cuadro puede
so no enzimático, se obtiene acroleína y fosfo- agravarse por la administración de líquidos
ramida, que son los compuestos activos. para evitar la toxicidad vesical, llegando a pro-
ducirse una intoxicación por agua.
Indicaciones
El espectro antitumoral de este fármaco es
muy amplio. Es activo frente a linfomas 2.1.3 Sarcolisina O L-PAM
Hodgkin y no Hodgldn, leucemia linfoide cró- (MELFAL~ Wellcome)
nica, leucemia linfoide aguda y mieloma. En el
linfoma de Burkitt, variedad, africana es su-
mamente eficaz, pudiéndose alcanzar su cura- Es una mostaza nitrogenada cuyo grupo vec-
ción. tor está formado por fenilalanina.
Los tumores infantiles también son sensibles
a la ciclofosfamida, particularmente el neuro- Presentación
bIastoma y el rabdomiosarcoma. Comprimidos de 2 y 5 mg; viales de 100 mg.
En sarcomas óseos y de partes blandas se ha
mostrado eficaz. . Administración
Los tumores sólidos del adulto que mejor Habitualmente por vía oral, si bien puede
responden son los cánceres de pulmón (de cé- administrarse por vía intravenosa e intraarte-
lulas en grano de avena), de mama y de ovario. rial.
74 PRINCIPIOS BÁSJCOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTlTUMORAL

Dosificaci6n linfomas Hodgkin y no Hodgkin. Es también


2
Una dosis de 6 mg/m diarios durante 5 eficaz en la policitemia vera y en la enferme-
días, repetida cada 6 semanas, es la pauta nor- dad de Waldenstrom.
mal en un tratamiento intermitente. Los tumores testiculares y ováricos, y el cán-
De 2 a 4 mg diarios es la dosis habitual en cer de mama son sensibles a este fármaco.
los tratamientos continuados. Toxicidad
Indicaciones Fundamentalmente hematológica, de apara-
Actualmente las indicaciones de este fárma- ción gradual y fácilmente reversible. Una vez
co han quedado muy reducidas, siendo em- transcurridos de lOa 15 días desde la última
pleado en el mieloma , la enfermedad de Wal- dosis la recuperación es completa. La afecta-
denstron y los tumores ováricos. ción más importante es la de la serie blanca,
Se utiliza asociado a otros fármacos en el preferentemente los linfocitos.
tratamiento del cáncer de mama, de forma . La toxicidad digestiva es rara administrando
profiláctica y en estadios avanzados de la en- el fármaco a la dosis estándar; los vómitos,
fermedad. Ha sido utilizado por vía intraarte- náuseas y síntomas de dispepsia son las mani-
rial con circulación extracorpórea en el festaciones habituales de toxicidad digestiva.
melanoma.
Toxicidad 2.2 Metansulfoniloxialcanos
Aparecen alteraciones digestivas (vómitos y
náuseas) cuando se administra sarcolisina a El principal representante de este grupo de
dosis altas. agentes alquilantes es el busulfan.
A nivel bematológico se produce pancitope-
nia; las series más afectadas son la mieloide y
la megacariocítica. 2.2.1 Busulfan (BUSULFAN®)

Presentaci6n
2.1.4 Clorambucil (LEUKERAN®)
Comprimidos de 0,5 y 2 mg.

La parte vectora de la molécula está constitui- Administración


da por ácido fenilbutírico. Por vía oral, ya que se absorbe muy bien a
nivel gastrointestinal.
Presentación
Comprimidos de 2 y 5 mg. Dosificaci6n
Es variable; se recomienda administrar co-
Administraci6n mo dosis de ataque 0,2-0,3 mg/kg por día, no
Por vía oral. debiendo sobrepasarse la cantidad de 10 mg
por día. Cuando se utiliza como terapia de
Dosificación mantenimiento suelen administrarse entre 2 y
Es variable; se ha recomendado la adminis- 4 mg por día.
tración de 0,2-0,3 mg/kg por día como dosis
de choque, y de 0,1 mg/kg por día como dosis Indicaciones
de mantenimiento. Es la terapéutica de elección para la leuce-
mia mieloide crónica. También es útil en el tra-
Indicaciones tamiento de la policitemia vera.
Es el fármaco de elección en el tratamiento
de la leucemia linfoide crónica. Toxicidad
Dada su afinidad por los linfocitos, ha sido La toxicidad hematológica afecta predomi-
empleado con éxito en el tratamiento de los nantemente a la serie mieloide, y en menor
AGENTES ALQUTI..ANTES 75

grado a la trombocitica. Después de la admi-


nistración de dosis relativamente bajas no es Administración
infrecuente la aparición de agranulocitosis, Puede administrarse por vía intravenosa, in-
probablemente de origen alérgico. La recupe- tramuscular, subcutánea, oral e intracavitaria.
ración completa de las leucopenias y plaqueto- La vía habitual es la intravenosa. La absorción
penias suele ocurrir 14 días después de la admi- gastrointestinal es irregular y escasa, y la in-
nistración de la última dosis. yección subcutánea es dolorosa.
En cuanto a la toxicidad endocrina, es fre-
cuente la aparición de amenorrea, así como de Dosificación
una pigmentación parecida al Cloasma gravídi- La dosis más empleada es la de 10-15 mg por día
co. La presencia de la coloración oscura junto durante 5 días, para continuar luego con una do-
con astenia, frecuente durante el tratamiento, sis de mantenimiento de 15-30 mg por semana.
hizo que se investigara la función suprarrenal, Cuando se usa en forma de instilación intra-
que resultó ser normal. vesical, la dosis es de 60 mg cada 4-6 semanas,
La toxicidad sobre el pulmón (<<pulmón de o bien cantidades menores repetidas semanal-
busulfám» es una complicación rara. La sinto- mente o cada dos semanas.
matología descrita, consistente en tos no pro- En aplicación intrapleural. la dosis habitual
ductiva y disnea progresiva, es debida a la exu- es de 40 mg cada 3-4 semanas.
dación intraalveolar de fibrina, con posterior
organización de ésta. Indicaciones
En pacientes tratados durante largo tiempo Es eficaz en los linfomas Hodgkin y no Hodg-
con busulfán es frecuente la presencia de dis- kin. En la actualidad los cánceres de mama y
plasias celulares (pulmón, cuello del útero, ovario son su indicación principal.
páncreas, riñones, etc.) y la aparición de un se- También responden a este fármaco los tu-
gundo tumor. mores de próstata, los melanomas, pulmón
Como todos los agentes alquilantes, este etc. Es muy utilizado en el carcinoma de vejiga
fármaco es potencialmente teratógeno y no de- en instilación local.
be usarse al menos en el primer trimestre de
embarazo. Toxicidad
A nivel hematológico se produce leucopenia y
plaquetopenia, a veces muy retardadas en su
2.3 Etileniminas aparición y de recuperación muy lenta. Con
dosis altas aparecen petequias, púrpura y pos-
teriormente hemorragia.
Este grupo se caracteriza por poseer en su mo- Ha sido descrita una reacción dérmica, con
lécula tres anillos de configuración. aparición de eritema y vesículas, de posible
origen alérgico.
/CT2 Las dosis elevadas pueden producir estado
R-N" nauseoso. En mujeres menstruantes se produ-
CH2 ce muy frecuentemente amenorrea. La apari-
El principal representante es la trietilentio- ción de leucemias agudas es una complicación
fosforamida. relativamente frecuente 5-10 años después de
haber usadd este fármaco.

2.3.1 TrietiJentifosforamida (ONCO-


TIOTEPA®) 2.4 Epóxidos

Los dos más utilizados son el dibromodulcitol


Presentación (1,6 didesoxi-l,6-dibromo-D-galactitol) y el
Ampollas de 10 mg. dibromomanitol (l,6 didesoxi-D-manitol).
76 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

Actúan, como el resto de los agentes alqui- Dosificación


lantes, inhibiendo la síntesis de DNA, RNA Y
Se han empleado dos pautas de tratamiento:
proteínas.
-150-500 mg/m2 diarios durante" 7 días,
A nivel citoplasmático producen agregación
con 7 días de descanso entre un ciclo y el
de los ribosomas, con aumento de las vesículas siguiente;
en el retículo endoplásmico.
-250 mg/m2 diarios durante 3 días, conti-
Administrándolos a dosis bajas, es frecuen-
nuando posteriormente con una dosis dia-
te observar en cultivos celulares la presencia de
ria de 150 mg/m 2 •
células multinucleadas.
Indicaciones

2.4.1 Dibromodulcitol Su principal indicación es la leucemia mieloide


crónica, donde ha mostrado tener la misma
eficacia que el busulfán; no existe resistencia
No está comercializado. Es suministrado di- cruzada entre ambos. Se obtienen remisiones
rectamente por el National Cancer Institute. mucho más rápidas que con busulfán, por lo
que es necesario realizar análisis con mayor
Presentación frecuencia.
Tabletas de 50 y 100 mg. Toxicidad
Administración Fundamentalmente a nivel de la serie mieloide,
Por vía oral. de presentación rápida y muy mantenida en el
tiempo, siendo frecuentes las trombopenias.
Dosificación Con menor frecuencia que el busulfán, pro-
duce amenorrea, cambios en la pigmentación
Se recomiendan dosis de 100 mg/m 2 por día o cutánea, fibrosis pulmonar y displasias celula-
de 400 mg/m2 por semana. res.
Indicaciones Pueden presentar toxicidad renal.

Ha demostrado ser de utilidad en el tratamien-


to del cáncer de mama, de cabeza y cuello y de
pulmón, en los linfomas Hodgkin y no Hodg- 2.5 Nitrosoureas
kin y en las leucemias agudas y crónicas.

Toxicidad Aunque no pertenecen al grupo de los agentes


alquilantes , poseen un mecanismo de acción
Fundamentalmente bematológica, con neutro- citocida similar.
penia, linfopenia, anemia y plaquetopenia. Su toxicidad parece estar ligada a los grupos
También son frecuentes alteraciones gastroin- alquilo y carbamilo que poseen en su molécu-
testinales tales como náuseas y vómitos. la. De manera general, se puede afirmar que
I
las nitrosoureas son inestables y se descompo-
nen en el agua dando lugar a cuerpos interme-
2.4.2 Dibromomanitol dios con actividad alquilante y carbamilante;
(MYELOBROMOL@) se desconoce todavía la importancia relativa
de cada una de estas acciones en la muerte ce-
lular, aunque la alquilación parece ser la más
Presentación importante.
Son productos liposolubles capaces de atra-
Comprimidos de 250 mg. vesar con facilidad la barrera hematoencefáli-
ca. Tienen una vida media plasmática corta,
Administración pero sus productos de descomposición son de
Por vía oral. vida muy larga como consecuencia de su unión
AGENTES ALQUILANTES 77

a las proteínas plasmáticas y de su resorción 2.5.2 CCNU (LOMUSTINE®, CCNU


entérica, al ser la bilis muy rica en ellos. ALMIRALL®)

2.5.1 BCNU (CARMUSTINE®) Presentación


Cápsulas de 10, 40 Y 100 mg que deben ser
conservadas en refrigerador.
Tiene dos grupos alquilo en su molécula.
Administración
Presentación Por vía oral.
Envases de 100 mg que deben ser conservados' Dosificación
en refrigerador. Frasco disolvente de alcohol
Dosis única de 100-120 mg/m2 cada 6 sema-
absoluto.
nas.

Administración Indicaciones
Por vía intravenosa, disuelto en 500 cm de 3 Se utiliza preferentemente en tumores digesti-
suero salino isotónico; se apl1ca muy lenta- vos, ováricos, pulmonares, cerebrales, mela-
mente (45 min.) ya que la inyección rápida nomas, y linfomas Hodgkin y no-Hodgkin.
puede producir fuertes dolores.
Toxicidad
Dosificación Fundamentalmente bematológica con deple-
ción de la serie blanca y de la trombocídca. La
La dosis habitualmente empleada es de toxicidad es retardada; la máxima caída hema-
140-200 mg/m2 , repartida en dos fracciones tológica sucede entre 4 y 7 semanas después de
consecutivas cada 6 semanas. su administración.
Los vómitos· son frecuentes y aparecen de 1
Indicaciones a 6 horas después de la toma.
Es eficaz en el tratamiento de linfomas Hodg-
kin y no-Hodgkin, cánceres de pulmón, cere- 2.5.3 Metil-CCNU (SEMUSTINE®)
brales y digestivos, melanomas, mielomas,
sarcomas y leucemias agudas.
Presentación
Toxicidad Cápsulas de 10, 50 Y 100 mg.
Las alteraciones bematológicas afectan prefe- Administración
rentemente a leucocitos y plaquetas. La toxici-
dad máxima se produce entre las semanas 3. a Por vía oral.
y 4. a; la recuperación suele ser total en la 6. a Dosificación
semana.
Como manifestaciones de toxicidad digesti- 150-200 mg/m2 cada 6-8 semanas.
va, son frecuentes los vómitos y náuseas inten-
sos, que requieren tratamiento con antieméti- Indicaciones
cos; se puede producir alteración de la función Parece ser algo más eficaz que el BCNU y el
hepática. CCNU.
Otras alteraciones posibles son: alopecia, hi- Su uso más frecuente es el tratamiento de los
perpigmentación, disfunción ren~, neuritis tumores digestivos y cerebrales. Su espectro de
óptica, fibrosis pulmonar y patología cerebral acción es similar al del resto de las nitrorou-
(desorientación y letargia). reas.
78 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

2.5.4. STREPTOZOTOCINA® Administración


Por vía intravenosa; puede administrarse tam-
Se trata de un antibiótico extraído de Strep- bién por vía oral, pero su absorción es irregu-
tomyces acromogenes que tiene gran parecido lar.
estructural con las nitrosoureas; por este moti-
Dosificación
vo lo estudiamos junto con el grupo de las ni-
trosoureas a pesar de ser un antibiótico. De 100 a 400 mg/m2 durante 5 días cada 2-4
semanas. La dosis habitual es de 250 mg/m2
Presentación durante 5 días cada 3 semanas.
Viales de 1 g. No está comercializado; es sumi-
Indicaciones
nistrado directamente por el National Cancer
Institute. Está especialmente indicada en el tratamiento
de los melanomas. También se ha usado, en
Administración asociación con otros fármacos, en tumores di-
Por vía intravenosa, disuelto en suero glucosa- gestivos, sarcomas de partes blandas y linfo-
do al 5 por 100. . mas.

Dosificación Toxicidad
2
Dosis de 1-1,5 g/m cada 2 semanas. Los vómitos y náuseas son las complicaciones
más frecuentes. Raramente aparecen pareste-
I

Indicaciones sias faciales y alopecia. Mucho más frecuente


es el cuadro seudogripal, con mialgias, males-
Fundamentalmente en los insulinomas, donde tar general, escalofríos, zumbido de oídos, etc.
parece ser eficaz en el 50 por 100 de los casos. La toxicidad hematológica es escasa; a veces
También se ha usado, aunque con menor efi-
se presenta al terminar el tratamiento.
cacia, en los tumores carcinoides.

Toxicidad
Escasa toxicidad hematológica.
Vómitos y náuseas frecuentes y abundantes. 3 Antimetabolitos
Toxicidad hepática y renal, con aparición
de hematuria y proteinuria con o sin uremia,
que puede progresar hasta el fallo renal agu-
do. Antes del tratamiento y durante el mismo Llamamos antimetabolitos a los análogos fun-
es necesario practicar controles de función cionales de los metabolitos normales que ejer-
renal, que incluyen determinación de creatini- cen acción farmacológica opuesta; un análogo
na y urea en sangre y aclaramiento de crea- estructural puede no funcionar como antime-
tinina. tabolito.
El antimetabolito actúa ocupando lugares
enzimáticos que, de esta. forma, no son afecta-
2.6 Dacarbacina (DTIC®) dos por el metabolito natural; a veces la afini-
dad del antimetabolito por el sustrato es varias
veces superior a la del metabolito. Existen dos
Se trata del compuesto de síntesis, imidazol- modalidades generales de actuación: suplan-
carboxamidadimetiltriaceno, cuyo mecanismo tando en el punto catalítico del sustrato al me-
de acción es similar al de los agentes alquilan- tabolito normal, o uniéndose al regulador ac-
tes. cesorio del sustrato y produciendo una regula-
ción alostérica al afectar por un mecanismo de
Presentación retroinhibición fases de la vía sintética del me-
Viales de 100 y 200 mg. tabolito natural.
ANTIMETABOLITOS 79

Según que el antimetabolito actúe acoplán- -Aumento de la destrucción del MTX me-
dose al punto catalítico o al regulador de la en- diante complejos MTXreductasa.
zima (sustrato), se producen metabolitos anor-
males o inhibición de la síntesis de los metabo- Presentaci6n
litos normales, respectivamente. Se presenta en viales de 50 y SOO mg, y en ta-
La mayor parte de los antimetabolitos han bletas de 2,5 mg.
sido sintetizados. Sin embargo, algunos anti-
bióticos tienen un mecanismo citostático de Preparación
actuación antitumoral similar al de los antime- L~ preparación del producto se realiza disol-
tabolitos. viéndolo en agua bidestilada, a razón de 2,5
Según el metabolito natural con el que inter- mg por cada cm3 de solución.
fieren los antimetabolitos, se clasifican en:
Administraci6n
-Antifólicos.
-Antipurínicos. Puede administrarse por vía oral, intramus-
-Antipirimidínicos. cular, subcutánea,·intravenosa, intraarterial e
-Antiglutámicos; prácticamente no tienen intrarraquídea.
utilidad en el tratamiento antitumoral. La absorción intestinal es buena, si bien me-
nor que por el resto de las vías, sobre todo
cuando se administran dosis altas.
3.1 Antifólicos Dosificación
En este momento no se puede hablar de una
El más utilizando es el metotrexato dosificación general. En cada tipo de tumor y
en cada esquema de tratamiento se usan dosis
distintas.
3.1.1 ~etotrexato Las dosis utilizadas anteriormente (S-7,5 mg
(METHOTREXATE® ) diarios por vía oral) están hoy prácticamente
desterradas; es preferible hacer tratamientos
intermitentes con dosis altas. Se ha llegado a
En el proceso de transformación del ácido fóli- emplear 7,5 g/m 2 , a condición de hacer luego
co en ácido dihidrofólico y en los tetrahidrode- rescate con factor citrovorum (LEUCOVORIN®).
rivados N-S, N-lO YNS-lO, sus metabolitos ac- Cuando la dosis es alta, la administración se
tivos, interviene la enzima dihidrofolicorre- hace en perfusión de 6 horas de duración. La
ductasa. El metotrexato (MTX) actúa en com- administración intratecal se realiza a dosis de
petencia con la dihidrofolicorreductasa y con 10-12 mg/m2 •
los tetrahidroderivados, impidiendo, por um En el tratamiento del coriocarcinoma se uti-
parte, la síntesis del anillo purínico y, por otra, lizan dosis diarias de 25 mg/m2 durante S días.
la transformación del ácido desoxiuridílico en
ácido desoxitimidílico. Como consecuencia de Indicaciones
ello se produce la inhibición de la síntesis de Se ha mostrado muy eficaz, «curativo», en
DNA. La administración del MTX es letal pa- el tratamiento de la enfermedad trofoblástica.
ra las células que están en fase de síntesis. Forma parte de la mayoría de los esquemas
La aparición de resistencia frente al MTX de tratamiento de casi todos los tumores sóli-
puede deberse a: dos (ORL, mama, ovario, testículo, pulmón,
-Disminución de la captación por parte de etc.). La utilización de dosis altas parece haber
la célula. modificado el pronóstico del sarcoma osteogé-
-Aumento del contenido intracelular de fo- nico.
licorreductasa. Es sumamente eficaz en el tratamiento de la
-Aparición de vías metabólicas antifólico- leucemia aguda infantil y también se ha mos-
insensibles e incluso antifólico-dependien- trado útil en el tratamiento de la micosis fun-
tes. goide y en los linfomas no-Hodgkin.
80 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

Toxicidad
La toxicidad del MTX está condicionada 3.2 Antipurinicos
por dos factores:
Concentración plasmática alcanzada y tiem- Han sido sintetizados varios compuestos aná-
po de permanencia en plasma. La concentra- logos estructurales de las bases purínicas. Sólo
ción plasmática depende de la dosis adminis- cuatro de ellos son utilizados en clínica: dos
trada y de su eliminación; concentraciones en como agentes antitumorales (6-mercaptopuri-
plasma de 10- s M durante 24 horas, 10 - 6 M na y 6-tioguanina), uno como inmunosupresor
durante 48 horas o 10- 7 M durante 72 horas, (azatioprina) y el último como uricosúrico
son potencialmente mortales. La eliminación (alopurinol).
se efectúa por el riñón, por lo que es absoluta-
mente imprescindible una buena función renal
para indicar un tratamiento con MTX. El 3.2.1 6-mercaptopurina (MERCAPTO-
aumento de la diuresis- y la alcalinización de la PURINA WELLCOME®)
orina hacen disminuir la concentración plas-
mática de este fármaco. El uso de folatos redu-
cidos puede limitar la toxicidad del MTX. Para que sea activa, la 6-mercaptopurina
Gran ·número de órganos- y' sistemas son (6MP) tiene que ser. convertida en el ribótido
afectados por la utilización de MTX: 6-MP-RP, análogo del ácido inosínico y del
ácido adenílico.
-En sangre, produce leucopenia, plaqueto- Los mecanismos antitumorales propuestos
penia y anemia macrocítica. para este fármaco son:
-Pérdida de apetito, diarrea, vómitos y
náuseas acompafian a la administración -En competencia con el ácido inosínico in-
de dosis altas. hibe la formación de ácido adenílico y de
-Las ulceraciones en mucosa bucal, diges- ácido guanílico.
tiva, genital, etc., son frecuentes cuando -Por su analogía con el ácido inosínico, es
se utilizan dosis elevadas, así como el rash capaz de impedir mediante un mecanismo
cutáneo y la alopecia. de retroinhibición, la síntesis de las pun-
-Las manifestaciones de toxicidad neuro- nas en sus primeras etapas (conversión del
lógica, tales como cefaleas, malestar ge- 5-fosforribosil-I-pirofosfato a 5-fosforri-
neral y fatiga, son poco frecuentes, y me- bosilamina).
nos aún la afasia, hemiparesia y coma. La -En competencia con el ácido adenílico in-
administración intratecal puede ir seguida hibe la síntesis de la enzima NAO, escasa
de aracnoiditis, leucoencefalopatía, sín- en las células tumorales.
drome de Guillain-8arré y convulsiones. -La 6 mercaptopurina (6-MP), previa
El uso simultáneo de las vías intratecal y transformación en 6-tioguanina, puede
general aumenta la toxicidad neurológica. incorporarse a los ácidos nucleicos DNA
-A nivel hepático, probablemente por inhi- yRNA.
bición de la síntesis de metionina y colina, el El mecanismo citocida es doble: por un lado
metotrexato produce un aumento en sangre impediría la síntesis de ácidos nucleicos; por
de las transaminasas y de la bilirrubina. otro, al incorporarse transformada en 6-tio-
Histológicamente se ha podido observar la guanina, impediría la replicación del DNA. La
presencia de atrofia aguda, necrosis, infil- consecuencia final es, la muerte celular. Las
tración grasa, fibrosis periportal y cirrosis. células afectadas son las que se encuentran en
-La eliminación del MTX y de su metaboli- fase de síntesis.
to 17-hidroximetotrexato pueden, cuando
el volumen de ofina es pequefío y el pH
Mecanismos de resistencia
ácido, bloquear los túbulos renales por -Pérdida de actividad de la enzima nucleo-
precipitación, dando lugar a insuficiencia tidofosforilasa, capaz de convertir la
renal aguda. 6-MP en su ribótido 6-MP-RP.
ANTIMETABOUTOS 81

-Disminución de actividad de las enzimas la 6-mercaptopurina, los mecanismos de resis-


fosforilasas o disminución de la sensibili- tencia difieren en ambos fármacos. La princi-
dad al fármaco. pal diferencia parece ser la no incorporación,
- Disminución de la afinidad de la enzima por motivos desconocidos, del ácido 6-tiogua-
amiltransferasa por los productos finales nílico al DNA.
de la vía sintética de las purinas, no ac- Otro mecanismo sería el aumento del cata-
tuando el mecanismo de retroinhibición bolismo del fármaco.
mencionado más arriba. En las células de la leucemia 1210 se ha ob-
servado que se pierde la actividad de la enzima
Presentación tioguanilfosforilasa, con lo que la 6-TG no se
Comprimidos de 50 mg. transformaría en ribótido.
Administración Presentación
Por vía oral. Comprimidos de 40 mg.
Dosificación Administración
Dosis diarias de 2,5 mg/kg. Por vía oral.
Indicaciones Dosificación
La indicación fundamental es el tratamiento Dosis diarias de 2 mg/kg.
de las leucemias agudas. Indicaciones
Toxicidad La indicación fundamental es el tratamiento
Principalmente hematológica, de menor inten- de las leucemias agudas.
sidad y duración que la inducida por el meto- Toxicidad
trexato.
La toxicidad hepática no es infrecuente, Idéntica a la de la 6-mercaptopurina.
siendo más raros los vómitos y náuseas, y la
alopecia.
3.3 Antipirimidínicos
3.2.2 6-tioguanina (TIOGUANINA
WELLCOME®) Los dos agentes citostáticos más importantes
de este grupo utilizados en clínica son el
5-tluorouracilo y el citosinarabinósido.
Es un análogo estructural de la guanina, de la
que se diferencia por tener un grupo SR en el
carbono 6. 3.3.1 5-fluorouracilo(FLUOR-
Al igual que la 6-mercaptopurina, la tiogua- URACIL, EFUDIX ROCHE®)
nina (6-TG) actúa una vez metabolizada y
transformada en el ribóti~o monofosfato de
6-tioguanina, que puede integrarse en el DNA. Es un análogo estructural del uracHo al que se
La vida celular es compatible con este DNA ha introducido un átomo de flúor en el carbo-
anómalo, pero se impide la duplicación del no 5.
DNA y por lo tanto la división celular. Otro
mecanismo propuesto es, al igual que ocurre Mecanismos de acción
con la 6-mercaptopurina, la inhibición de la -Su incorporación a los RNA daría lugar a
síntesis de las purinas en las primeras fases. la formación de RNA anómalos, con pro-
ducción .de proteínas anormales y, proba-
Mecanismos de resistencia blemente, de polimerasas incapaces de
A pesar de que existe resistencia cruzada con sintetizar DNA. Este mecanismo de ac-
82 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

ci6n no parece tener demasiada importan- Toxicidad


cia en clínica humana.
Hematológica, con leucopenia y plaquetope-
-Impide la síntesis de novo de las pirimidi-
nia. La máxima caída hematol6gica se produ-
nas por mecanismo de retroinhibici6n
ce habitualmente de 7 a 14 días después de su
bloqueando la acci6n de la aspartatocar-
administración.
bamiltransferasa. Este mecanismo de ac- La toxicidad digestiva, con vómitos, náu-
ci6n no parece tener gran importancia en seas y diarreas, es bastante frecuente ya veces
clínica humana, donde la síntesis de novo obliga a interrumpir el tratamiento.
de pirimidina es escasa. La afectaci6n mucosa, con aparición de úl-
-Impide la transformaci6n del ácido deso- ceras precedidas de dolor, no es infrecuente,
xiuridílico en ácido desoxitimidílico, y como tampoco 10 es la alopecia.
con ello la síntesis de DNA por uni6n co- La toxicidad dérmica, con fotosensibiliza-
valente con la timidilsintetasa; ésta es la ción y cambios de coloración, es más rara.
acción citocida más importante. En el 2 por lOO de los pacientes puede pre-
Mecanismos de resistencia sentarse ataxia, síndrome extrapiramidal,
somnolencia y nistagmo. La depauperación fí-
La resistencia se produce por disminuci6n de sica y la suprarrenalectomía hacen aumentar la
la síntesis de los metabolitos activos del toxicidad general.
5-fluorouracilo (5-FU), o por pérdida de la afi- La aplicación tópica de 5-FU produce reac-
nidad de la timidilsintetasa por el ácido fluoro- ción local y puede dar lugar a hipersensibilidad
desoxiurídilico, conservándola sin embargo retardada.
por el ácido desoxiuridílico.
Presentación
3.3.2 Citosinarabinósido
Ampollas y cápsulas de 250 mg. Pomada al 5
por lOO. (CITARABINA UPJO~)

Administración
Es un análogo estructural del nucleósido
Por vía intravenosa, intraarterial y digestiva, citidina.
aunque por esta última vía la absorci6n es
irregular. Mecanismo de acción
Dosificación Para actuar como antitumoral, el citosinarabi-
La dosificaci6n clásica consistía en adminis- nósido (ara-e) tiene que transformarse en ara-
trar 15 mg/kg por día durante 5 días, conti- binofuranosiltrifosfato. Esta transformación
nuando luego con 7,5 mg/kg cada 2 días, sin se realiza en tres etapas.
sobrepasar 1 g/día, pero esta dosis es bastante El citosinarabinósido activado inhibiría la
t6xica. acción de las DNA-polimerasas, compitiendo
En el momento actual e15-FU prácticamen- con el sustrato natural, citidintrifosfato. Por
te no se utiliza s610; forma parte de múltiples otra parte, la incorporación de este fármaco al
esquemas terapeúticos, con dosificaciones muy DNA dificultaría la replicación semiconserva-
variables. tiva. En ambos casos se produce inhibición de
la síntesis de DNA.
Indicaciones
Mecanismos de resistencia
Este fármaco está indicado fundamentalmente
en el tratamiento de tumores digestivos y de - Disminución de la actividad de las enzi-
mama. Otras indicaciones menores son los tu- mas activadoras, particularmente de la
mores de ovario, pulm6n y ORL. desoxicitidinquinasa.
Su aplicaci6n tópica permite tratar eficaz- -Pérdida de la afinidad de las DNA-po-
mente algunas lesiones precancerosas y cance- limerasas con el arabinofuranosiltrifos-
rosas de la piel (Efudix@). fato.
ANTIBIÓTICOS 83

Presentaci6n 4.1 Actinomicina D (COSMEGEN-


Viales de 100 mg. LYOVAC®)

Administraci6n A partir de diversas especies de Streptomyces


Se puede administar por vía intravenosa, in- se han obtenido varias clases de aetinomicinas,
trater.al y oral (por esta última vía la absorción caracterizadas por tener el mismo grupo cro-
es muy irregular). Por vía intravenosa se di- móforo al que se unen cadenas pentapeptídi-
suelve en solución glucosada al 5 por 100 o en cas que diferencian unas actinomicinas de
suero fisiológico a una concentración de 0,5 otras. La mejor conocida y más empleada es la
mg/cm 3 • D, que se obtiene de Streptomyces parvulus.
Mecanismo de acción
Dosificación
Se trata de un agente intercalante. El grupo
La posología y el modo de administración son cromóforo se intercala entre dos guaninas con-
muy variables. Se haÍl utilizado dosis de 3-10 secutivas, mientras que los grupos polipeptídi-
mg/kg durante 4-9 días, 150-300 mg/m 2 du- cos descansan en el surco menor de la doble
rante 5 días repetidos cada 15 días, 50-100 hélice del DNA, lugar ocupado por las RNA-
mg/m 2 en infusión diaria de 1 hora de dura- polimerasas DNA-dependientes; como conse-
ción durante varias semanas, y 50-300 mg/m 2 cuencia de ello, se inhibe la síntesis de RNA.
por día en perfusión contínua. El más afectado es el RNA ribosómico. Los
efectos de la inhibición de la síntesis consisten
Indicaciones en ausencia de síntesis proteica e inhibición del
resto de las funciones codificadas por el RNA
El ara-C se utiliza en el tratamiento de las leu-
cemias agudas, particularmente de la mieloide. y necesarias para la vida celular.
Combinado con otros fármacos ha entrado a Mecanismos de resistencia
formar parte de los esquemas de tratamiento
de linfomas y tumores sólidos. -Disminución de la penetrabilidad a través
de la membrana, por cambios de la com-
Toxicidad posición de los fosfolípidos y glicoprotei-
nas.
Fundamentalmente hematológica, con leuco- - Disminución del tiempo de permanencia
penia y plaquetopenia, siendo menos frecuen- dentro de la célula, inducido por cambios
tes los vómitos, nauseas, ulceraciones y altera- estructurales de las desoxiglicoproteínas.
ciones hepáticas. Este mecanismo de resistencia sería cruza-
do con el resto de los agentes intercalan-
tes.
Presentación
4 Antibióticos Viales de 0,5 mg.
Administración
Estrictamente intravenosa. La extravasación
La mayor parte de los numerosos antibióticos de este fármaco produce intenso dolor y reac-
que actúan como agentes antitumorales, se ex- ción local. Debe ser diluido previamente en 1, l
traen de diversas cepas de Streptomyces. Su cm 3 de agua estéril.
mecanismo de acción es muy variado; unos se
comportan como antimetabolitos y otros co- Dosificación
mo agentes alquilantes. Todos los antibióticos La dosificación clásica es de 0,5-2 mg/día,
que tienen acción antitumoral importante ac- hasta una dosis total de 0,075 mg/kg. La do-
túan formado complejos con el DNA. sis recomendada en el tumor de Wilms es de
84 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUYORAL

0,01-0,015 mg/kg por día durante 5 días; si al Mecanismo de acción


mismo tiempo se hace irradiación debe redu- Necesita ser activada para resultar eficaz. La
cirse la dosis. activación consiste en la pérdida de un grupo
metoxHico, con formación de iones carbonio,
Indicaciones
capaces de unirse a las bases del DNA, de ma-
Las fundamentales de este fármaco son el tu- nera análoga a los agentes alquilantes. La
mor de Wilms de los niños y el coriocarci- unión puede ser monofuncional o bifuncional,
noma de la mujer resistente al metotrexato. creándose en este último caso puentes de unión
También ha mostrado su efectividad en sarco- capaces de impedir la duplicación del DNA.
mas óseos y de partes blandas, tumores testi-
culares, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Mecanismo de resistencia
Hodgkin, etc. El fenómeno de resistencia parece ir ligado a la
Es un buen radiosensibilizador y se utiliza presencia de nucleasas, capaces de reconocer
como tal en algunos ensayos terapéuticos. los fragmentos del DNA dañados, escindirlos
y repararlos.
Toxicidad Las células resistentes parecen tener también
La toxicidad inmediata se manifiesta por vó- una mayor capacidad de degradar la mitomici-
mitos y náuseas acompañados de sensación de na C.
malestar, que se inician rápidamente después Los tumores resistentes a la mitomicina e
de la inyección del fármaco y pueden durar suelen serlo también a los agentes alquilantes,
más de 24 horas. pero raramente ocurre al revés.
La toxicidad limitante es la hematológica; la Presentación
aetinomicina D actúa sobre las tres series, pero
principalmente sobre los leucocitos y las pla- Viales de 2 mg.
quetas. La máxima toxicidad hematológica
Administración
suele ocurrir de 7 a 15 días después de su admi-
nistración. Por vía intravenosa. La extravasación de este
La alopecia es frecuente. En las áreas irra- fármaco produce dolor y reacción local. Debe
diadas se puede producir una reactivación de diluirse en 5 cm 3 de disolvente; se aconseja uti-
la radiodermitis. lizar solución glucosada al5 por 100 o suero fi-
Se ha descrito la aparición de eritema, que siológico.
posteriormente evoluciona a pápulas y pústu-
las; comienza en la cara y se disemina por todo Dosificación
el cuerpo. Histológicamente, se caracteriza' Si se utiliza en administración contínua, la do-
por invasión de neutrófilos en los foliculos pi- sis suele ser de 2 rng día durante 10-12 días. La
losebáceos. administración intermitente se realiza a dosis
de 15-20 mg/rn2 • En ambos casos se repiten el
ciclo cada 6-8 semanas.

4.2 Mitomicina e (MITOMYCIN- Indicaciones


C®) Raramente se utiliza como fármaco único. Se
ha mostrado eficaz en los tumores de aparato
digestivo, mama, pulmón, ORL, ovario, yen
Se extrae de Streptomuces caespitosus. Hay la leucemia mieloide crónica.
tres tipos de mitomicina, A, B y e pero sólo se
Toxicidad
emplea el último. Su estructura química es
compleja; tiene en su molécula al menos tres La toxicidad hematológica (leucopenia y pla-
grupos químicos capaces de producir efectos quetopenia) es la más frecuente. Si bien no
antitumorales: un anillo de aziridina, un grupo suele ser importante después de administrar un
carbamato y una dihidroquinona. ciclo, es necesario recordar que los efectos de
ANTmIóTICOS 85

este fármaco son acumulativos y pueden llegar Las células resistentes a la Adriamicina@ tie-
a ser fatales. nen muchas posibilidades de ser resistentes a la
Los vómitos, náuseas, diarreas y alopecia Daunoblastina®, y viceversa.
son manifestaciones frecuentes.
La fibrosis pulmonar, insuficiencia renal y Presentación
toxicidad hepática son tanto más frecuentes Daunoblastina®: vial de 20 mg.
cuanto mayor es la dosis. Adriamicina®: vial de 10 mg.
Administración
4.3 Daunomicina (DAUNOBLASTI- Ambos fármacos se administran por vía intra-
NA®) Y doxorrubicina venosa. Su extravasación produce necrosis lo-
(ADRIAMICINA® , cal. Hay que disolverlos en agua estéril a una
concentración de 2 mgjcm 3 •
FARMmLASTINA®)
Dosificación
Estos dos antibióticos con actividad antitumo- La Daunoblastina® se ha empleado en niBos a
ral son extraídos de Streptomyces peuceticus. dosis diarias de 1 mgjKg durante 4 o 5 días,
Tienen en su composición un grupo cromófo- pudiendo continuar luego con una dosis de 1,5
ro formado por cuatro anillos, y un aminoazú- mg/Kg cada 3 o 4 días. En el adulto la dosis
car, la daunosamina. La única diferencia entre diaria debe reducirse a 0,8 mg/Kg. Nunca de-
ambos fármacos reside en que el hidrógeno del be sobrepasarse la dosis total de 25 mg/Kg o
carbono 14 del grupo antraciclínico de la 600 mgjm2 •
Daunoblastina@ está sustituido por un grupo La Adriamicina@ se utiliza habitualmente a
OH en la Adriamicina® . la dosis de 60-70 mg/m 2 cada 21 días. Tam-
bién se la ha utilizado a dosis diarias de 0,4-0,6
Mecanismo de acción y 0,8 rngjKg durante 3 días consecutivos cada
El grupo cromóforo se intercala entre dos ba- mes. En administración intraarterial la dosis
ses de DNA produciendo una desespirilización utilizada es de 0,3 mg/Kg en perfusión contí-
local de la doble cadena. nua de 8-12 horas cada 3 días. En inyección in-
El aminoazúcar se sitúa en el surco mayor de tracavitaria la dosis es de 3 mgjKg. Nunca de-
la doble hélice y forma fuertes uniones entre el be sobrepasarse la dosis total de 550 mg/m2 •
grupo amino del azúcar y la desoxirribosafos-
fato de la cadena, permitiendo una estrecha in- Indicaciones
teracción del fármaco y el DNA. La Daunoblastina® es utilizada preferente-
Como consecuencia de lo expuesto, el meca- mente en las leucemias agudas linfoblásticas y
nismo de actuación es triple. En primer lugar mieloblásticas. También ha mostrado ser efi-
inhibe las DNA-polimerasas, impidiendo la sín- caz en el tratamiento de tumores infantiles, ta-
tesis de DNA; en segundo lugar inhibe las RNA- les como tumor de Wilrns rabdomiosarcoma y
polirnerasas DNA-dependientes', impidiendo la neuroblastoma.
síntesis de RNA; por último, mediante la for- La Adriamicina@ tiene una espectro antitu-
mación de puentes de unión estables, impide la moral muy amplio. Es eficaz en leucemias agu-
separación de la doble hélice de la cadena, evi- das, linfomas, tumores infantiles, sarcomas
tando la replicación del DNA. óseos y de partes blandas, cánceres de mama,
pulmón, tiroides,' aparato digestivo, testículo,
Mecanismo de resistencia ovario, próstata, vejiga, cabeza y cuello, etc.
La dificultad de captación, por alteración de las
membranas, podría ser el principal mecanismo Toxicidad
de resistencia; también es importante, como Es común para ambos fármacos.
ocurre con la actinomicina D, la disminución Se produce toxicidad hematológica que
del tiempo de permanencia del fármaco en el afecta a.las tres series, fundamentalmente a la
interior de la célula. serie blanca. La leucopenia máxima aparece de
86 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

10 a 14 días después de la administración de to degeneraciones en las células miocárdicas,


los fármacos , la normalización suele ocurrir disminución de las mismas, inclusiones intra-
en el día 21.°. celulares y borramiento de las mitocondrias.
Las alteraciones digestivas comprenden vó-
mitos, náuseas y a veces diarrea.
En cuanto a las manifestaciones dermico- 4.4 Mitramicina (MITHRACIN®)
mucosas, es frecuente, la aparición de aftas,
así como de cambios de coloración de la piel y
alopecia, con caída del cabello y del vello axi- Este antibiótico, extraído de S/reptomyces pli-
lar y pubiano. Al igual que ocurre con la acti- ca/us, es un análogo estructural de la olivomi-
nomicina D, en las áreas previamente irradia- cina y la cromomicina.
das se produce el fenómeno de «recuerdo» al
administrar Adrimicina@ . Se han descrito fe- Mecanismo de acción
nómenos de hipersensibilidad, con urticaria, No es conocido completamente. Parece nece-
fiebre y anafilaxia. saria su unión con el magnesio para formar un
Finalmente, hay que mencionar las altera- ccmplejo que pueda unirse al DNA. La unión
ciones cardiacas, que son las más importantes. se hace en el grupo L-aminado de la guanina.
La daunomicina y la doxorrubicina provocan La unión fármaco-DNA impide la acción de
dos tipos de toxicidad cardiaca. El primer tipo las RNA-polimerasas, evitando la síntesis del
aparece de forma inmediata y es independiente RNA.
de la dosis; se presenta en aproximadamente el
11 por 100 de los enfermos y se manifiesta por Presentación -
taquicardia, con alteración de la onda T y del Ampollas de 2,5 mg.
segmento ST. La regresión de la taquicardia se
produce a las pocas horas y la normalidad de Administración
onda T y el segmento ST se recupera a los po- Por vía intravenosa. Este fármaco es inactivo
cos días. El segmento tipo corresponde a una por vía oral. Su extravasación produce dolor y
toxicidad retardada que puede presentarse mu- reacción local, pudiendo producirse trombo-
cho tiempo después de haber terminado el tra- flebitis en el lugar de la inyección. Debe disol-
tamiento y depende de la dosis, de tal manera verse en 4,9 cm 3 de agua destilada.
que con dosis inferiores a 550 mg/m 2 aparece
en el 3 por 100 de los casos, con dosis de Dosificación
550-600 mg/m 2 en el 21 por 100, y con dosis Para el tratamiento de los tumores testiculares
superiores a 600 mgjm2 en el 30 por 100. La se ha utilizado a dosis de 50 ¡,tgjKg cada 2 días.
irradiación previa del área cardiaca y la admi- En el tratamiento de la hipercalcemia la dosis
nistración concomitante de ciclofosfamida ha- es de 25 p.gjKg por día durante 2 o 3 días y lue-
cen que aumente la susceptibilidad, por lo que go una vez por semana.
en estos casos la dosis de Adriamicina@ no de-
be sobrepasar los 450 mg/m2 • El cuadro clíni- Indicaciones
co de la toxicidad retardada es el de una mio- La mitramicina está indicada fundamental-
cardiopatía que conduce rápidamente a una mente en el tratamiento de la hipercalcemia y
insuficiencia cardiaca con taquicardia, disnea, los tumores testiculares resistentes a otros fár-
edema pulmonar, hepatomegalia, congestión macos o combinaciones de fármacos.
venosa, etc., de rápida evolución hacia la
muerte. Toxicidad
La instauración precoz de tratamiento para Es relativamente frecuente un sindrome he-
la insuficiencia cardiaca puede salvar a algu- morrágico que se inicia con epistaxis y progre-
nos pacientes, pero se produce en muchos de sa rápidamente hacia una diátesis hemorrági-
ellos la muerte a pesar del tratamiento. El estu- ca. Las causas de este proceso son complejas;
dio histopatológico del corazón en la miocar- intervienen a la vez varios factores tales como
diopatía por Adriamicina® pone de manifies- plaquetopenia, toxicidad capilar, alteraciones
ANTmlóTICoS 87

en la función plaquetaria, flbrinólisis y dismi- nosa, intraarterial e intracavitaria. Hay que di-
nución de los factores de la coagulación 11, solverlo en 5 cm 3 de agua destilada.
V,VII, X.
Toxicidad renal, con aumento de la urea y Dosificaci6n
creatinina en sangre. Es muy variable. Es posible utilizar dosis dia-
Afectación hepática, con aumento de las rias de 15 VI durante 5 días consecutivos y lue-
transaminasas y LDH. go 15 VI en días alternos, o bien 15 VI en días
Trastornos electrolíticos: hipopotasemia, alternos desde el principio.
hipocalcemia e hipofosfatemia. También ha sido utilizada la dosis de 10-20
También se han descrito estomatitis, ulcera- VI/m2 una o dos veces por semana. También
ciones, diarreas y alteraciones del sistema ner- se utiliza en perfusión continua durante 24
vioso central (cefaleas, irritabilidad y letargia). horas.
Indicaciones
4.5 Bleomicina Almirall® Los carcinomas epidermoides de vulva, cuello
del útero, pene y escroto son los que mejor res-
Son productos obtenidos de Streptomyces ver- ponden a la Bleomicina@ . También es efecti-
tici/lus. Con el nombres de Bleomicina~ se va en los cánceres de cabeza y cuello, pulmón,
conoce un conjunto de 13 diferentes produc- testículo y en los linfomas.
tos, de los cuales 7 pertenece al grupo A y 6 al
B. Más del 50 por 100 de la Bleomicina~ usa- Toxicidad
da en clínica pertenece al grupo A2. La toxicidad hematológica de este fármaco es
prácticamente nula, lo que permite integrarlo
Mecanismo de acci6n en multitud de esquemas terapéuticos de
No es conocido completamente. Interaciona poliquimioterapia.
con el DNA, de manera que da lugar a hidróli- Tampoco es frecuente la toxicidad renal y
sis de las uniones N-glucocídicas, producién- hepática.
dose una rotura de las cadenas de DNA con li- Son frecuentes la alopecia y las ulceraciones
beración de bases. La rotura de una sola cade- en la cavidad bucal.
na es 10 veces más frecuente que la rotura de Aparece fiebre en aproximadamente el 31
ambas. La interacción con el DNA produce in- por 100 de los pacientes; suele ser alta (cerca
hibición de la síntesis de DNA y RNA, por in- de 40°C y tiene una duración de 6-8 horas.
hibición de las DNA-polimerasas y las RNA- Es muy frecuente la afectación dérmica.
polimerasas DNA-dependientes. consistente en cambios de coloración de la
piel, con hiperpigmentación, edema, esclero-
Mecanismo de resistencia sis, caída de uñas, ulceraciones, etc. Las áreas
La resistencia a este fármaco parece deberse más afectadas corresponden a espalda, super-
a un mecanismo enzimático. La desactivación ficie de extensión del codo, palmas de las ma-
se realiza por la acción de una aminopeptidasa nos y plantas de los pies.
que hidroliza el grupo amino terminal de la (3- La toxicidad pulmonar ocurre tardíamente y
aminoalanina. Se ha comprobado que en los depende de la dosis. Puede aparecer con dosis
tumores resistentes hay un contenido intrace- totales superiores a 250 mg/m2 • Da lugar a un
lular de enzima inactivadora 3,5 veces superior cuadro clínico caracterizado por disnea, ta-
al de los tumores que responden. quipnea y tos no productiva. Radiológicamen-
te se observa unas veces reticulación fina, y
Presentaci6n otras formación de nódulos con aspecto de fo-
Vial de 15 VI (1 VI corresponde al mg de fár- cos neumónicos que evolucionan hacia la fi-
maco activo). brosis. Histológicamente hay colapso alveolar,
proliferación reticulohistiocitaria con presen-
Administración cia de células gigantes y fibrosis alveolar in-
Por vía intramuscular, intratumoral, intrave- tersticial.
88 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

bulos están en estado de intercambio dinámi-


co, entre polimerización y despolimerización.
5 Venenos de huso Los fármacos mitostáticos interaccionan con
la tubulina, formándose complejos tubulina-
(Alcaloides de las fármaco que impiden la polimerización, pero
plantas) no la despolimerización. La consecuencia final
es la desaparición de los microtúbulos, la de-
tención de la mitosis en metafase y la posterior
muerte celular.
Son fármacos capaces de detener la mitosis en
metafase.
La importancia del aparato acromático en el S.1 Derivados del cólchico
desarrollo de la cariocinesis es muy grande.
Durante la metafase aparecen los dos centrío-
los, uno en cada extremo de la célula, dispo- De las semillas de Colchicum autumna/e se ob-
niéndose los cromosomas entre ambos. De ca- tienen numerosos alcaloides; uno de ellos, la.
da centríolo parten una serie de fibras; unas se colchicina, ha sido utilizado como agente anti-
dirigen a la membrana celular y forman lo,que tumoral y sigue utilizándose como antigotoso.
se conoce como radiaciones del áster; otras Mecanismo de acción
van hacia cada cromosoma, formando el man-
to del huso; finalmente otras se dirigen desde Por su interacción con la tubulina, formando
un centríolo hacia el otro y forman la porción. complejos tubulina-colchicina, impide la poli-
axial del huso. merización.
La separación de los cromosomas dispues- La adición de colchicina a un cultivo celular
tos en la placa ecuatorial se realiza en dos fa- da lugar a un bloqueo de las células en prome-
ses: acortamiento de las fibras que forman el tafase por ausencia de formación de huso. Los
manto del huso y estiramiento de las fibras que cromosomas se apelotonan ep el centro de la
forman lá porción axial del mismo. El resulta- célula sin dividirse ni emigrar. Es lo que se lla-
do final es que los cromosomas emigran hacia ma mitosis en bola o mitosis-C. Es posible
Jos polos celulares, dando lugar a dos nuevos también que la colchicina sea capaz de blo-
núcleos; con la posterior división del citoplas- quear la síntesis por un mecanismo de tipo ra-
ma se completa la división celular. diomimético, inhibiendo en las primeras eta-
Gran cantidad de sustancias extraídas de las pas del ciclo celular la síntesis de DNA.
plantas son capaces de paralizar la mitosis en
metafase por afectación del huso. Las más im-
portantes son: 5.1.1 Colchicina (COLCHICINA
HOUDE®)
-Alcaloides del cólchico.
-Alcaloides de la vinca.
-Alcaloides de la podofilina
Presentación
Mecanismo general de acción Gránulos de 1 mg.
Las fibras que parten de los centríolos, que
tanta importancia tienen en la separación de Administración
los cromosomas de la placa ecuatorial, están Se puede administrar por oral y en aplicación
formadas por microtúbulos de 250 Á de diá- tópica.
metro. Cada microtúbulo se compone de va-
rias unidades (11-13) de protofibrillas forma- Dosificación
das por una proteína llamada tubulina, de un La dosis diaria de colchicina por vía oral es de
peso molecular aproximada de 120000. Tanto 2 a 6 mg.
la tubulina como las protofibrillas y microtú- La aplicación tópica se realiza mediante po-
VENENOS DE HUSO (ALCALOIDES DE LAS PLANTAS) 89

madas con una concentración de 0,2-0,4 por En cultivos celulares se ha observado resis-
100. tencia cruzada entre vincristina y Vinblastina.
La desacetilmetilcolchicina (Colcemid~) se Sin embargo, in vivo no existe resistencia cru-
administra en dosis de 3-10 mg/día; el áci- zada entre ambas, ni tampoco con la actinomi-
do trimetilcolchicínico, en dosis diarias de cina D o la Adriamicina® .
0,05-0,20 mg/kg.
Presentación
Indicaciones
Vinblastinal!l: viales de 10 mg.
Este fármaco resultó eficaz en el tratamiento Vincristina: viales de 1 y 5 mg.
de linfomas, leucemias crónicas y mielomas.
En la actualidad su única indicación son los Administración
epiteliomas cútaneos en aplicación tópica. Ambos fármacos se administran por vía intra-
venosa; hay que tener en cuenta que su extra-
Toxicidad
vasación produce dolor y reacción local. Se los
La leucopenia, trombopenia, estomatitis, alo- diluye en 10 cm 3 de su propio disolvente.
pecia y los trastornos neurológicos son relati-
vamente frecuentes. Dosificación
Vinblastina®: 0,1-0,2 mg/kg una vez por se-
mana o cada dos semanas.
5.2 Alcaloides de la vinca: Vincristina: 1,4 mg/m2 una vez por semana sin
vincristina (VINCRISUL®), pasar de 2 miligramos.
VINBLASTINA® Indicaciones
La Vinblastinal!l es eficaz en el tratamiento de
Se obtienen de una planta llamada Catharan- los linfomas Hodgkin y no Hodgkin, enferme-
thus roseus o Vinca rosae. dad de Kaposi, cánceres de mama, ORL, pul-
món, testículo, etc.
Mecanismo de acci6n La vincristina es muy eficaz en el tratamien-
Por su interacción con la tubulina, formando to de leucemias agudas y linfomas Hodgkin y
complejos tubulina-vinca, impiden la polime- no Hodgkin; entre los tumores sólidos, es efi-
rización de los microtúbulos y son capaces de caz en el cáncer de mama, pulmón, ORL, tu-
detener la mitosis en metafase. Este fenómeno mores infantiles y sarcomas.
se observa tanto in vivo como in vitro .
Si bien el bloqueo de la mitosis parece ser el Toxicidad
mecanismo citostático principal, los alcaloides Ambos fármacos tienen la misma toxicidad:
de la vinca son también capaces de inhibir, en fundamentalmente hématica y neurológica. La
mayor o menor grado, la síntesis de proteínas, Vinblastinal!l tiene mayor toxicidad hemática
RNAy DNA. que la vincristina y menor toxicidad neuroló-
gica.
Mecanismo de resistencia La toxicidad bemática afecta fundamental-
La resistencia a estos fármacos parece estar re- mente a la serie blanca. La granulocitopenia
lacionada con dificultades en la captación y fa- máxima suele ocurrir entre los días 5.° y 9.° y
cilidad en la eliminación. la recuperación es completa de 14 a 21 días
En las células sensibles serían retenidos du- después de la aplicación del fármaco.
rante más tiempo en su interior. Se han obser- La toxicidad oeurológica es central y perifé-
vado in vitro resistencias cruzadas entre rica. A nivel central se manifiesta por cuadros
actnomicina-D, Adriamicina~ y alcaloides de depresivos, trastornos psicóticos, convulsio-
la vinca. Probablemente el mecanismo de re- nes, confusión mental, etc. A nivel periférico,
sistencia es común en todos estos compuestos la principal manifestación es la arreflexia, que
y consiste en la disminución de la capacidad de comienza por el tendón de Aquiles y posterior-
las células para retenerlos en el interior. mente se hace generalizada; otras manifesta-
90 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIYIOTERAPIA ANTITUMORAL

ciones son: parestesias, pérdida de fuerza y to- Presentaci6n


no muscular, que en casos graves puede dar lu- VP-16: cápsulas de 100 mg y ampollas de 100
gar a disfonía por afectación de las cuerdas vo- mg.
cales, así como alteraciones posturales de pies VP-26: ampollas de 50 mg.
y muf1ecas. La afectación de los pares cranea-
les es más rara, aunque se han descrito cuadros A dministraci6n
de ptosis palpebral, paresia del motor ocular El VP-26 se administra habitualmente por vía
común, parálisis facial, hiperestesia corneal, intravenosa; el VP-16 puede administrarse por
etc. La afectación del sistema nervioso autó- vía oral e intravenosa. Ambos se disuelven en
nomo se manifiesta por atonía intestinal (que suero fisiológico.
puede llegar hasta el íleo paralítico), hipoten-
sión postural y dificultades para la micción. Dosificaci6n
Las alteraciones digestivas (vómitos y náu- VM-26: dosis diaria de 30 mgjm 2durante 5
seas) son poco importantes; puede presentarse días, repitiéndola cada 3 semanas, o dosis de
alopecia. Ha sido descrito en enfermos trata- lOO mg/m2 una vez por semana.
dos con vincristina el síndrome de hiponatre- VP-16: dosis diaria de 50 mg/m 2 por vía intra-
mia por secreción inadecuada de hormona an- venosa durante 5 días, o de 100 mg/m 2 por vía
tidiurética. oral durante 5 días.
Ambos esquemas se repiten cada 3 semanas.

5.3 Derivados de la Podofilina: Indicaciones


VP-16 (VEPESID®); VM-26 El espectro de actividad de estos fármacos es
muy amplio; comprende leucemias mieloides,
(VUMO~)
linfomas Hodgkin y no Hodgkin, tumores só-
lidos tales como el carcinoma de células peque-
Del Podophyllum peltatum, se han extraído va- ñas del pulmón, hepatomas, testículo, etc.
rios compuestos con actividad antitumoral. Uno Por su capacidad de atravesar la barrera he-
de ellos, la podofilotoxina, fue utilizado como matoencefálica, han sido utilizados en el trata-
agente antitumoral. El mecanismo de acción de miento de los tumores primitivos y metastási-
este producto es idéntico al de la colchicina, y cos del sistema nervioso central.
su actividad terapéutica es muy escasa. Hoy en Toxicidad
día sólo se utiliza en aplicación tópica.
Dos derivados semisintéticos, el VP-16 y el La toxicidad hematológica incide fundamen-
VM-26, han resultado ser muy eficaces en el talmente sobre la serie blanca y en menor gra-
tratamiento antitumoral y son los únicos deri- do sobre las plaquetas.
vados de la podofilina que se utilizan en la ac- Los vómitos y las náuseas, así como la alo-
tualidad. pecia, son bastante frecuentes.
Como complicaciones menos frecuentes se
Mecanismo de acci6n encuentran fiebre, escalofríos, broncospasmos
e hipotensión. Esta última está relacionada
No está completamente aclarado. La adición con la inyección rápida del fármaco.
de estos fármacos a un cultivo de tejidos pro-
duce la detención del ciclo celular en la fase de
síntesis. No parece haber interacción con la tu-
bulina y, por lo tanto, no se bloquea la polime-
rización de los microtúbulos. La acción citoci-
da se realiza en fase S tardía o al inicio de la
6 Compuestos varios
fase 02. Estudios en cultivos celulares han de-
mostrado que estos fármacos inhiben la sínte-
sis de DNA, RNA Yproteínas, y que producen Bajo este epígrafe reunimos un número de ci-
roturas en la cadena de DNA. tostáticos en constante aumento, cuyo meca-
COMPUESTOS VARIOS 91

nismo de acción es desconocido o no encaja na, aumentándola hasta 300 mg a partir de la


dentro del esquema tradicional de clasificación segunda semana.
de los agentes citostáticos. Se trata habitual-
mente de compuestos sintéticos; mencionare- Indicaciones
mos sólo los más importantes. Este fármaco se ha mostrado eficaz en el trata-
miento de Iinfomas Hodgkin y no Hodgkin,
tumores de sistema nervioso central, cáncer de
6.1 Procarbacina (NATULÁN pulmón (sobre todo de células en grano de ave-
na) y melanomas. Su empleo más importante
ROCHE®)
en la actualidad es dentro del esquema MOPP
para el tratamiento de la enfermedad de Hodg-
Se descubrió que algunas sustancias del grupo kin.
de las metilhidracinas, investigadas como inhi-
bidores de la monoaminooxidasa, presentaban Toxicidad
actividad antitumoral. Introduciendo modifi- Es múltiple. La toxicidad limitante es la bema-
caciones en la molécula para mejorar el índice tológica. Afecta a la serie blanca, siendo más
terapéutico, se obtuvo la procarbacina. rara la plaquetopenia. La máxima toxicidad
Mecanismo de acción 'ocurre de 14 a 21 días después de la adminis-
tración del fármaco; la recuperación es lenta.
Parece que- es necesaria una transformación Son frecuentes los vómitos, náuseas, dia-
previa del fármaco para que éste resulte eficaz. rreas y estomatitis. Las reacciones de hipersen-
En la transformación se liberaría peróxido de sibilidad con urticaria, máculas, rash, artral-
hidrógeno y radicales metílicos, responsables gia, infiltrados pulmonares por eosinófilos
del efecto antitumoral. El peróxido de hidró- etc., no son frecuentes. Se produce azoosper-
geno sería responsable, como se ha observado mia.
experimentalmente, de roturas en la cadena de La toxicidad neurológica es central y perifé-
DNA; no se sabe, sin embargo, qué importan- rica. La central se manifiesta de forma varia-
cia tiene la degradación del DNA en la acción ble, desde una ligera depresión hasta el coma;
citocida. la periférica se manifiesta por parestesias y de-
Los grupos metílicos serían los responsa- presión de los reflejos.
bles de la transformación del RNA, dando lu- Hay que tener en cuenta que la administra-
gar a una función anómala del mismo y a inhi- ción conjunta de procarbacina y simpaticomi-
bición secundaria de la síntesis de DNA y pro- méticos, antidepresivos tricíclicos o alimentos
teínas. ricos en tiramina puede producir hipertensión.
Mecanismo de resistencia La asociación de procarbacina y alcohol puede
dar lugar a un síndrome caracterizado por ce-
Es desconocido. La resistencia se instaura rá- falea, crisis de enrojecimiento y sudoración.
pidamente cuando la procarbacina se utiliza
como fármaco único. No hay resistencia cru-
zada con otros fármacos.
6.2 Hidroxiurea
Presentación
(ONCO-CARBIDE® )
Cápsulas de 50 rng.
Administración Se trata de un compuesto de estructura quími-
Por vía oral. ca muy sencilla que fue sintetizado en 1869.
Dosificación Mecanismo de acción
La dosis diaria habitual es de 4 mg/Kg. El tra- Impide la síntesis de DNA, bloqueando el paso
tamiento suele iniciarse con una dosis de de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos
100-200 mg diarios durante la primera sema- por inhibición de la enzima ribonucleotidofos-
92 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

fatoreductasa. Actúa durante la fase de sínte- Presentaci6n


sis del ciclo celular. Cápsulas de 50 y 100 mg. La Hexametilmela-
Presentaci6n nina~ no está comercializada; la suministra
directamente el National Cancer Institute.
Cápsulas de 500 mg.
A dministraci6n
Administración
Por vía oral.
Por vía oral.
Dosificaci6n
Dosificaci6n
La dosis diaria h~bitual es de 12 mg/Kg o 450
La dosis diaria para administración continua- mg/m2 durante 21 días, con períodos de des-
da es de 40 mg/Kg. En régimen discontinuo canso de 4 semanas entre los tratamientos.
puede duplicarse la dosis.
Indicaciones
Indicaciones
Este fármaco se ha mostrado muy efectivo en
Este fármaco está indicado fundamentalmente el tratamiento del carcinoma ovárico y del car-
en el tratamiento de la leucemia mieloide cró- cinoma pulmonar de células en grano de ave-
nica resistente al busulfán. También se ha na; menor eficacia ofrece frente a linfomas,
mostrado eficaz en el tratamiento de melano- cáncer de mama, cérvix, cabeza y cuello, y co-
mas, tumores de ovario, riñón y pulmón, y lon.
carcinomas epidermoides de cabeza y cuello.
Parece ser que potencia la acción de la radiote- Toxicidad
rapia, por lo que a veces se asocian ambas te- La más importante es a nivel intestinal, con
rapéuticas. vómitos, náuseas, anorexia, dolor y diarrea.
Toxicidad La leucopenia es relativamente frecuente. El
nadir ocurre entre las semanas 3. a y 4. a y la re-
La toxicidad limitante es la hematológica, que cuperación, en la 6. a semana.
consiste principalmente en leucopenia; se han Aunque con poca frecuencia, han sido des-
descrito megaloblastosis en la médula ósea. La critas alteraciones neurológicas centrales y pe-
recuperación de la leucopenia es muy rápida. riféricas, tales como depresión, confusión, pa-
Las náuseas, vómitos y estomatitis son poco restesias, hiporreflexia, debilidad muscular,
frecuentes. A nivel dérmico, en tratamientos etc.
prolongados se produce eritema de la cara y
las' manos, hiperpigmentación y atrofia de
uñas y piel. Los cambios histológicos son pare-
cidos a los del liquen plano. 6.4 Cisdiaminodicloroplatino
(CDDP) (PLATISTIL®; NEO-
PLATI~; PLACIS®)
6.3 Hexametilmelamina®
Este fármaco es un complejo inorgánico for-
Es un compuesto sintético de la melamina. Su mado por un átomo de platino rodeado por
estructura es muy similar a la de las trietilen- dos iones de cloro y dos grupos NH3 colocados
melaminas (TEM). en posición cis en el plano horizontal.
Mecanismo de acci6n Mecanismo de accl6n
No está perfectamente aclarado. No funciona Este compuesto actúa,. directamente o median-
como agente alquilante. La demetilación pare- te la formación de cuerpos hidratados inter-
ce ser necesaria para que este fármaco ejerza mediarios, perdiendo iones cloro, que interac-
su acción antitumoral. Inhibe la incorporación cionan con los grupos ricos en electrones de
de precursores en DNA y RNA. los ácidos nucleicos y producen puentes de
COMPUESTOS VARIOS 93

unión entre bases de la misma cadena o de ca- mas, etc, que precisan tratamiento con corti-
denas complementarias. El punto de unión coides y antihistamínicos.
preferido es el nitrógeno 7 de la guanina. La La neurotoxicidad, en forma de neuropatía
formación de puentes de unión impide la repli- periférica, es bastante frecuente y en algunos
cación del DNA e inhibe la síntesis de RNA y casos irreversible. .
proteínas. En aproximadamente el 25 por 100 de los
casos se produce leucopenia y plaquetopenia.
Presentación La máxima toxicidad ocurre de 18 a 23 días
Viales de 10 y 50 mg. después de la administración del fármaco y la
recuperación hacia el día 39.0 •
Administración La hiperuricemia, que aparece de 3 a 5 días
Por vía intravenosa. Se diluye en suero gluco- después de la administración de CDDP, es
salino. bastante frecuente.
Son muy raras otras alteraciones, tales co-
.Dosificación mo trastornos cardiacos y hepáticos.
La dosis de 100-120 mg/m2 cada 3 semanas
parece ser la más adecuada; puede ser aplicada
en fracciones durante 5 días. 6.5 L-Asparaginasa (LEUCOGE~)
Indicaciones
Es un fármaco indicado principalmente en los Antes del empleo de L-asparaginasa habían si-
tumores embrionarios. También es eficaz en el do utilizadas infructuosamente en el trata-
tratamiento de los cánceres de pulmón, ORL, miento del cáncer otras muchas enzimas, tales
ovario, cérvix, próstata, vejiga, aparato diges- como tripsina, quimiotripsina y lipasas.
tivo, y de los sarcomas y linfomas. El descubrimiento de la actividad antitumo-
ral de la L-asparaginasa, se inició al observar
Toxicidad que el suero de cobaya inyectado a ratones
En todos los pacientes aparecen vómitos y portadores de linfomas provocaba la regresión
náuseas de 1 a 6 horas después de la adminis- de los tumores. Complejas investigaciones de-
tración de CDDP; son tanto más intensos mostraron que el agente antitumoral presente
cuanto mayor es la dosis. en el suero de cobaya era la L-asparaginasa.
La toxicidad renal se manifiesta por el Mecanismo de acción
aumento de urea y creatininá en plasma y por
la disminución del aclaramiento de creatinina La asparagina es un aminoácido que forma
en orina. En casos graves puede llegar a pro- parte de la mayoría de las proteínas. La obten-
ducirse oliguria y anuria. Las alteraciones his- ción de asparagina por parte de las células se
tológicas observadas muestran afectación del realiza bien por la alimentación, bien mediante
túbulo contorneado distal y de los colectores, síntesis dirigida por la asparaginsintetasa. Es
con necrosis aguda y dilatación. La toxicidad probable que la L-asparaginasa tenga el efecto
renal puede evitarse o aminorarse, por una contrario y provoque la escisión de la aspara-
parte, mediante la elevación de la diuresis de 5 gina; después de la administración de L-aspa-
a 6 horas antes y después de la administración raginasa, la asparagina desaparece del suero.
del fármaco; por otra,no administrándolo a Mecanismo de resistencia
pacientes que tengan más de 1,5 mg/lOO mI de
creatina en plasma o menos de 65 cm 3/min de Las células que tienen un sistema asparaginsin-
aclaramiento de creatinina. tetasa integro serían resistentes y las que no lo
A nivel auditivo el CDDP produce tinnitus tienen serían sensibles.
y sordera para los sonidos de frecuencia supe- Presentación
rior a 4000 Hz.
Este fármaco puede producir reacciones Viales de 10000 V.1.
alérgicas, con taquicardia, hipotensión, ede-
94 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

Administración

Por vía intravenosa. Hay que. disolver el fár- 7 Hormonas


maco en 2-5 cm 3 de agua destilada.

Dosificación
Dosis diaria de 200 V.I/Kg durante 28 días. Se El tratamiento hormonal del cáncer se basa en
ha propuesto, también la dosis de 6000 VI/m 2 el hecho de que las células tumorales conser-
cada dos días, repitiéndola 9 veces. van, al menos en parte, la memoria biológica
de las células de los tejidos normales de los que
Indicaciones provienen. A grandes rasgos, este tratamiento
puede consistir en supresión hormonal adi-
Este fármaco está indicado en el tratamiento ción hormonal o utilización de las hor~onas
de la leucemia linfoide aguda. como potenciadores de otras terapéuticas; las
dos primeras modalidades son las que se utili-
Toxicidad zan más frecuentemente.
La supresión de la fuente hormonal fue his-
Por ser una proteína, la L-asparaginasa puede
tóricamente el primer tratamiento hormonal.
desencadenar reacciones alérgicas, que habi-
Beatson demostró en 1896 que la castración
tualmente son de tipo urticarial; puede llegar a
producía efectos beneficiosos en el tratamien-
producir reacciones anaftlácticas con hipoten-
to del cáncer avanzado de mama; posteriores
sión, taquicardia, edema de glotis, etc.
estudios mostraron que tanto la suprarrenalec-
Los vómitos, náuseas y anorexia son fre-
tomía como la hipofisectomía eran eficaces en
cuentes, así como la fiebre.
el tratamiento del cáncer de mama y de otros
La toxicidad pancreática se manifiesta con
tumores hormonodependientes. La ovariecto-
intensidad variable, desde una hiperglucemia
mía, hipofisectomía y demás terapéuticas su-
por disminución de la síntesis de insulina hasta
presoras de tipo quirúrgico quedan fuera de
una necrosis pancréatica con shock, dolor, ele-
vación de amilasas, etc.. esta exposición. Nos limitaremos .aquí al estu-
dio de la hormonoterapia médica refiriéndo-
La toxicidad hépatica, cuyo sustrato anato-
nos dentro de ella a los fármacos hormonales
mopatológico es una infiltración grasa, se ma-
empleados en el tratamiento del cáncer.
nifiesta por aumento de SGOT, SGPT, fosfa-
tasa alcalina y bilirrubina, y de la retención de
la bromosulftaleína. Mecanismo de acción celular de las
Las alteraciones neurológicas son conse- hormonas esteroideas
cuencia, probablemente, de la disminución de
asparagina y ácido glutámico; se manifiestan Además de la acción general que tienen estas
por somnolencia, confusión, alucinaciones y hormonas, regulando la producción de otras
depresión, pudiendo llegar en los casos más hormonas, su actuación a nivel celular es de
graves hasta el coma. máxima importancia en la terapéutica antican-
Las coagulopatí~s son frecuentes; hay dis- cerosa.
minución del fibrinógeno, aumento del tiempo Las hormonas esteroideas son lipofílicas y
de protrombina y tromboplastina, así como al- atraviesan fácilmente la membrana celular, de
teración de los factores V, VII, VIII, y IX de tal manera que su concentración en el citoplas-
las coagulación. ma es equivalente a la que existe en el líquido
A veces se producen plaquetopenias, linfo- extracelular.
penias y granulopenias. Para ejercer su efecto fisiológico, la hormo-
na debe unirse a su receptor en el citoplasma.
Estos receptores, no muy abundantes (dos o
tres centenares por célula) son específicos para
cada hormona; entre la hormona y su receptor
HORMONAS 95

1. Entrada en la célula.
2. Unión con el receptor formando
el complejo hormona-receptor. H ....---+-1~ H + R
3. Modificación del complejo para
poder entrar en el núcleo.
4. Unión del complejo hormona-
receptor-aceptor nuclear.
t
HR
5. Síntesis de mRNA y rRNA.
6. Síntesis de nuevas proteínas a
nivel de los ribosomas.
t
7. Manifestación de los efectos
fisiológicos inducidos por las
proteinas.

Fig. 4.3. Mecanismo de acción a nivel celular de las hormonas esteroideas.

se establece una fuerte unión. En ciertos casos


la hormona debe sufrir algunos cambios antes 7.1 Hormonas esteroideas
de unirse al receptor; es lo que ocurre con la
testosterona, que debe transformarse en dihi-
drotestosterona para ser aceptada'por el recep- 7.1.1 Estrógenos
tor de andrógenos en el seno del tejido prostá-
tico.
El complejo hormona-receptor sufre modi- Los más utilizados son el dietilestilbestrol y el
ficaciones, aún poco conocidas, que le permi- etinilestradiol. Aunque en la actualidad no es-
ten penetrar en el interior del núcleo y unirse tá perfectamente aclarado el mecanismo de ac-
al aceptor nuclear. La naturaleza del aceptor ción antitumoral de estos compuestos, hay una
no se conoce en su totalidad, aunque parece evidente paradoja en el hecho de que los estró-
corresponder a las histonas. La unión entre el genos sean favorecedores del crecimiento tu-
aceptor nuclear y el complejo hormona-recep- moral y se los utilice al mismo tiempo como
tor induce, por un mecanismo poco conocido, agentes antitumorales.
la síntesis de nuevos m-RNA, los cuales, dan Los estrógenos suministrados en dosis fisio-
lugar a la síntesis de proteínas a nivel del cito- lógicas facilitan el crecimiento tumoral, pro-
plasma (Fig. 4.3). bablemente porque favorecen la secreción de
Es en esta síntesis de nuevas proteínas donde prolactina. La administración de pequeñas do-
parece residir el efecto citostático de las hor- sis a enfermas castradas por sufrir un carcino-
monas. En estudios realizados con linfocitos ma de mama induce recidivas, mientras que su
se ha podido demostrar que la inhibición de la utilización en altas dosis es capaz de producir
síntesis de proteínas, mediante la utilización de regresiones tumorales en estas mismas enfer-
fármacos inhibidores del RNA y de las proteí- mas. El mecanismo de acción propuesto para
. nas, suprime la acción citocida de los gluco- los estrógenos es doble: por un lado inhibirían
corticoides. la liberación de prolactina, y por otro actua-
96 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

rían a nivel celular según el mecanismo expli- es la respuesta. Se ha descrito un grupo


cado anteriormente. de pacientes en las que la menopausia se
Los tumores en regresión tratados con estró- produce durante este intervalo; estas en-
genos muestran un aumento del estroma de las fermas suelen tener un intervalo libre
células tumorales con alteraciones citoplásmi- muy prolongado y en caso de ser tratadas
cas y nucleares. con estrógenos presentan un porcentaje
de respuesta muy elevado.
Dietilestilbestrol (DES) d. Localización metastásica. En general res-
ponden mejor las localizaciones en partes
No comercializado en España. blandas, seguidas de las viscerales y las
Presentaci6n óseas.
Como terapéutica del cáncer de mama,
Comprimidos de 1 y 5 mg. los estrógenos deben ser administrados
Administraci6n ininterrumpidamente al menos durante
tres meses antes de valorar la respuesta,
Por vía óral. ya que rara vez se hacen patentes las re-
Dosificaci6n misiones antes de transcurrido este pla-
zo. La respuesta al tratamiento con es-
En el carcinoma de mama, la dosis habitual es trógenos en el carcinoma de mama es,
de 15 mg/día. por término medio, del 30 por 100 con
En el carcinoma de próstata, la dosis oscila en- una duración media de siete meses.
tre 1 y 3 mg/día. En el cáncer de próstata (adenocarci-
noma), las respuestas en pacientes que no
Etinilestradiol han sido tratados previamente, alcanzan
un 80-85 por 100.
Este producto no está comercializado en Espa-
ña; se administra por vía oral y la dosis habi- Toxicidad
tual es de 3 mg/día, tanto en el carcinoma de
El tratamiento con estrógenos a dosis farma-
mama como en el de próstata.
cológicas presenta gran cantidad de efectos se-
Indicaciones cundarios, que obligan en ocasiones a suspen-
der el tratamiento y raramente causan la muer-
Los dos compuestos mencionados están indi-
te de los pacientes.
cados fundamentalmente en el tratamiento del
En cuanto a las manifestaciones gastrointes-
cáncer de próstata y del cáncer de mama.
tinales frecuentemente aparecen náuseas, vó-
La respuesta del cáncer de mama frente al
mitos y anorexia, de forma más acentuada en
tratamiento con estrógenos está condicionada
los pacientes jóvenes. En el tratamiento de las
por varios factores:
náuseas y vómitos, se evitará, siempre que sea
a. Edad. Si bien se han descrito respuestas posible, utilizar fenotiacinas, ya que son po-
en pacientes premenopáusicas, el trata- tentes estimuladoras de la secreción de prolac-
miento con estrógenos se aplica más fre- tina.
cuentemente y con mayor eficacia a las Entre las alteraciones genitourinarias desta-
enfermas posmenopáusicas. ca la hemorragia vaginal, bastante frecuente
b. Intervalo después de la menopausia. Las en mujeres jóvenes; a veces es necesario
mejores respuestas se obtienen en pacien- aumentar la dosis de estrógenos, con objeto de
tes en las que han transcurrido más de que ceda, prolongar el tratamiento o, en casos
cinco años desde la menopausia. excepcionales, practicar un curetaje. En algu-
c. Intervalo libre. Se conoce como intervalo nas ocasiones la hemorragia puede producirse
libre el período de tiempo transcurrido como consecuencia del crecimiento de fibro-
entre la primera acción terapéutica cura- mas preexistentes; por ello, toda mujer que va-
tiva y la aparición de la recidiva. En gene- ya a ser tratada con estrógenos debe someterse
ral, cuanto mayor es este intervalo mejor previamente a revisión ginecológica. Aun en
HORMONAS 97

ausencia de hemorragia vaginal, es muy fre- (sed, poliuria, estreftimiento, etc.). Cuando se
cuente la presencia de flujo, que en algunos ca- ha producido la hipercalcemia parece lógico
sos resulta beneficioso al mejorar la vaginitis suspender el tratamiento con estrógenos y es-
atrófica de las enfermas ancianas. Es relativa- tablecer la terapéutica clásica (dieta sin calcio,
mente frecuente la aparición de incontinencia hiperhidratación, corticoides, calcitonina, mi-
urinaria en las mujeres como consecuencia de tramicina, etc.).
la relajación pélvica y el prolapso uterino. En
ocasiones se produce un aumento de la libido
en las mujeres, mientras que en el hombre hay
siempre pérdida de la misma. 7.1.2 Andrógenos
A nivel de la mama se produce un aumento
de la pigmentación de la areola, que no tiene
trascendencia clínica; la hiperpigmentación Los andrógenos son utilizados preferentemen-
puede tambien afectar a otras áreas: axilas, ca- te en el carcinoma de mama, aunque también
ra, etc. En la mujer aumenta el tamaflo del pe- se los ha utilizado en el tratamiento del cáncer
cho y la circulación venosa, mientras que en el renal y en las pancitopenias producidas por
hombre la ginecomastia, de difícil tratamien- fármacos citostáticos. Los más utilizados son
to, es la regla. En las mujeres puede producirse el propionato de testosterona y el fenilpropio-
un notable empeoramiento de una mastopatía nato de nandrolona.
previa. El mecanismo de acción de los andrógenos
Prácticamente en la totalidad de los casos se no está completamente aclarado; han sido pro-
produce retención de líquidos. Cuanto mayor puesta varias teorías:
sea la edad del paciente, mayor será l~ 'reten- a. Los andrógenos suprimirían las hormo-
ción de líquidos y la tendencia a la formación nas gonadotrópicas e hipofisarias, y la
de edemas; a veces no aparece edema, y la re- prolactina.
tención de líquidos se manifiesta por un rápido b. Los andrógenos ejercerían efecto anties-
aumento de peso. Los edemas en las piernas, trogénico a nivel de la célula tumoral.
favorecidos por trastornos previos de la circu- c. La acción citocida de los andrógenos se-
lación, son frecuentes; puede aparecer tam- ría consecuencia de su transformación en
bién linfedema en las extremidades superiores estrógenos.
durante el tratamiento. La retención de sodio d. Por último, se ha intentado explicar la
yagua, y el aumento del volumen intravascu- acción antitumoral de los andrógenos
lar que ello conlleva, pueden dar lugar a insu- por actuación directa a nivel celular; in-
ficiencia cardiaca congestiva. Por esta razón, ducirían en el metabolismo celular modi-
todo paciente sometido a terapia estrogénica, ficaciones responsables de la ausencia de
debe seguir una dieta pobre en sal, con admi- crecimiento tumoral.
nistración de diurético en caso necesario.
La hipercalcemia es probablemente la com-
plicación más grave; se produce generalmente Propionato de testoterona
en pacientes con metástasis óseas tratados con (TESTOVIRO~ )
estrógenos, aunque puede aparecer también en
ausencia de tratamiento. La hipercalcemia in- Presentación
ducida por el tratamiento con estrógenos se Ampollas de 25 mg.
produce durante las primeras semanas del mis-
mo, no siendo normal que suceda posterior-
mente. Es más frecuente cuanto más joven es Administración
el paciente, por lo que conviene hacer frecuen- Por vía intramuscular.
tes determinaciones de la calcemia, advirtien-
do previamente al paciente para que informe Dosificación
cuanto antes al médico en caso de presentar al-
guno de los síntomas iniciales de hipercalcemia 50-100 mg tres veces por semana.
98 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

Fenilpropionato de nandrolona
Toxicidad
(DURABOLIN® )
La toxicidad provocada por el tratamiento an-
Presentación drogénico deriva de su efecto fisiológico, si
Ampollas de 25 mg. bien el fenilpropionato de nandrolona es me-
nos virilizante y también menos efectivo que el
Administración propionato de testosterona. La principal com-
plicación de este tratamiento es la virilización,
Por vía intramuscular.
que se manifiesta por:
Dosificación a. Cambios en la voz. Es una alteración bas-
25-50 mg/semana. tante frecuente, producida por un edema
de las cuerdas vocales, que regresa habi-
Indicaciones tualmente al suspender el tratamiento,
En el tratamiento del cáncer de mama median- aunque casi nunca de forma completa.
te andrógenos se han establecido múltiples fac- b. Hirsutismo. Aparece distribución mascu-
tores pronósticos: lina del vello, particularmente en cara
(barba y bigote) y pubis. Al suspender el
a. Estado menstrual. Los andrógenos son
tratamiento se produce una regresión de
eficaces tanto en las enfermas premeno-
los síntomas que rara vez es completa.
páusicas como en las posmenopaúsicas.
c. Alopecia. Caída del pelo del vértex y de
En las primeras su eficacia es menor que
la región frontal, que suele regresar por
la de la castración, por lo que debe darse
completo al suspender el tratamiento.
preferencia a esta última terapéutica. En
Probablemente para que se produzca la
las enfermas posmenopáusicas la eficacia
alopecia es necesario que exista una sus-
del tratamiento androgénico es tanto ma-:-
ceptibilidad hereditaria. Asimismo es fre-
yor cuanto mayor sea el periodo transcu-
cuente la seborrea del cuero cabelludo.
rrido desde la menopausia, alcanzándose
d. Cambios en la piel. Aparición de acné, a
el techo de máxima respuesta de 5 a 8
veces tan intenso que ocupa cara y espal-
años después de la menopausia.
da. La infección sobreafiadida produce
b. Localización metastásica. Se había afir-
múltiples forúnculos.
mado que la máxima eficacia del trata-
e. Cambios en la complexión. Son funda-
miento androgénico correspondía a las
mentalmente consecuencia de dos facto-
metástasis óseas de las enfermas posme-
res, retención de líquidos y aumento de la
nopáusicas. Sin embargo, se ha compro-
masa muscular, que sumados dan lugar
bado que la eficacia mayor corresponde
al aumento de peso. La retención de lí-
a las localizaciones e.n tejidos blandos y
quidos es especialmente importante en las
viscerales, seguidas de las óseas.
enfermas de edad avanzada.
c. Intervalo libre. Al igual que sucede con
/. Aumento de la líbido. Es proporcional a
otras hormonas, particularmente con los
la duración del tratamiento; en algunos
estrógenos la respuesta es tanto mayor
casos se ha podido apreciar aumento de
cuanto más duradero sea este intervalo,
tamafio del clítoris.
especialmente en el grupo de enfermas
posmenopáusicas. La hipercalcemia es otra complicación im-
d. Tratamientos anteriores. Una buena res- portante, aunque menos frecuente en este tra-
puesta a un tratamiento previo con estró- tamiento que en la terapéutica estrogénica.
genos es un índice de buen pronóstico pa- Cuando se produce, hay que suspender los an-
ra la terapéutica androgénica posterior. drógenos e instaurar medidas terapéuticas ade-
La respuesta global al tratamiento en cuadas.
el carcinoma mamario oscila entre 20 y Es muy frecuente la sensación de euforia;
22 por lOO, con una duración media de la aparecen aumentados los niveles hemáticos d~
respuesta de aproximadamente 9 meses. hemoglobina y hematocrito.
HORMONAS 99

7.1.3 Progestágenos Acetato de medroxiprogesterona (DEPO-


PROGEVERA®, FARLUTAL®)
La utilización de progestágenos, solos o aso-
ciados a otras hormonas, ha tenido gran im- Presentación
portancia en la terapéutica del cáncer. En el Depo-progevera~: viales de 150, 500 Y 1000
momento actual, con la utilización de nuevos mg.
compuestos y sobre todo de nuevas dosifica- Farlutal@: viales de 500 mg y comprimidos de
ciones, los progestágenos han pasado al pri- 100 mg.
mer plano de la actualidad. Los más utilizados
son el caproato de hidroxiprogesterona y el Administración
acetato de medroxiprogesterona. Por vía intramuscu 1 r y, en el caso del Far-
A nivel general, podemos decir que no se co- lutal®, también pOi ía oral.
noce el mecanismo íntimo de acción antitumo-
ral de estas hormonas, habiéndose propuesto Dosificación
una actuación múltiple. Por un lado actuarían Entre 1000 y 3500 mg semanales.
a nivel celular,y por OtlO como controladores
de otras hormonas. A nivel celular se ha com- Indicaciones
probado que SO" capace~ de inhibir la síntesis Los progestágenos están indicados en el trata-
de DNA y RNA Ypor tanto la mitosis. Inter- miento del carcinoma de mama, endometrio,
fieren con los estrógenos, inhibiendo la acción próstata, rifión y ovario.
de éstos, probaNemente por leducción de los ~a respuesta del cáncer de mama al trata-
receptores citoplasmáticos, pudiendo inhibir miento co:Q progestágenos está condicionada
también la conversión de andrógenos a estró- por una serie de factores, si bien de forma me-
genos. Asimismo existe una disminución de los nos clara que en el caso de los estrógenos y an-
niveles de prolactina, gonadotropinas, cortisol drógenos:
y ACTH después de un tratamiento con pro-
a. Edad. Las mejores respuestas se produ-
gestágenos.
cen en las pacientes posmenopáusicas.
En el tratamiento del carcinoma de prósta-
b. Intervalo libre. Las enfermas con un in-
ta, los progestágenos modifican el metabolis-
tervalo libre de de dos a cuatro aftos y las
mo de los andrógenos, aumentando la veloci-
no mastectomizadas responden bien a es-
dad de catabQlismo de éstos, a través de un in-
ta terapéutica.
cremento de la actividad de la reductasa hepá-
c. Citología vaginal. Responden mejor las
tica del ~millo a-testosterónico; por otro lado,
enfermas que tienen un estado interme-
reducen los niveles de testosterona por inhibi-
dio y peor las atróficas.
ción de la secreción hipofisaria de LH.
d. Tratamiento previo. La quimioterapia
previa disminuye el Índice de respuestas;
Caproato de hidroxiprogesterona sin embargo, los fracasos a la castración
(PROLUTON DEPOT®) ya la terapia con estrógenos, andrógenos
y antiestrógenos pueden responder al tra-
Presentación tamiento con progestágenos.
Ampollas de 125 y 250 mg. e. Localización de las metástasis. Las mejo-
res respuestas se obtienen en las localiza-
Administración ciones dérmicas, ganglionares y óseas,
Por vía intramuscular. siendo notablemente inferiores en las vis-
cerales.
Dosificación f. Dosificación. La respuesta parece estar
1000 mg dos veces por semana. netamente influida por la dosis adminis-
La duración del tratamiento es variables de- trada, y oscila entre el 9 y el 57 por 100,
pende fundamentalmente de la respuesta, ya con una duración de respuesta de alrede-
que estos preparados tienen escasa toxicidad. dor de 9 meses; existe un incremento de
100 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

supervivencia en los casos que responden fren- estas neoplasias factores pronósticos de res-
te a los que no responden. Aún no se ha encon- puesta. Los mejores resultados se han obteni-
trado la dosis adecuada. do en varones con metástasis pulmonares,
El cáncer de endometrio (adenocarcinoma) mientras que la respuesta es peor en las muje-
es una neoplasia claramente sensible al trata- res con metástasis óseas y ganglionares. En los
miento con estas hormonas, si bien las res- tumores bien diferenciados se obtienen las me-
puestas, al igual que ocurre en el cáncer de ma- jores respuestas.
ma, están claramente influenciadas por las do-
Toxicidad
sis administradas. Hay una serie de factores
que condicionan la respuesta: En general los progestágenos son bien tolera-
dos; la toxicidad que provocan depende de la
a. Lugar de origen e histología del tumor.
dosis y de la vía de administración. Utilizados
Responden mejor los tumores originados
por vía oral a dosis altas producen con fre-
en el endocérvix y lo~ bien diferenciados
cuencia náuseas, vómitos y dolor abdominal.
(grados I y II de la clasificación de Bro-
Si se los utiliza a dosis altas por vía intramus-
ders).
cular pueden producir localmente abscesos es-
b. Intervalo libre. En las pacientes con un
tériles. En ambos casos pueden originar, sobre
intervalo libre igualo superior a tres afios
todo después de varios meses de tratamiento,
se obtiene mejor respuesta que en las que
retención de líquidos y aumento de la presión
tienen un intervalo menor.
arterial, así como síntomas cushingoideos, su-
c. Tratamiento previo. La radioterapia pre-
doración, debilidad muscular con temblores,
via no parece modificar la respuesta.
pérdida hemorrágica por vagina, etc.
d. Citología vaginal y constitución. Las pa-
En el tratamiento con progestágenos, la hi-
ciente que presentan una citología vagi-
percalcemia es una complicación mucho me-
nal del tipo estímulo estrogénico respon-
nos frecuente que en el tratamiento con estró-
den bien al tratamiento, particularmente
genos y andrógenos.
si a lo largo de éste la citología se trans-
forma en la de tipo atrófico. Asimismo
las enfermas obesas y las diabéticas res-
ponden mejor que las de constitución
7.1.4 Corticoides
normal.
e. Localización de las metástasis. Las mejo- Son probablemente los fármacos más utiliza-
res respuestas se obtienen en las localiza- dos en los pacientes cancerosos, si bien el mo-
ciones óseas, pulmonares y en vagina mó- tivo de su administración no suele guardar re-
vil, siendo peores en las ganglionares, he- lación con su acción antitumoral. Como fár-
páticas y abdominopélvicas fijas. macos inmunosupresores, antiinflamatorios y
Las respuestas globales en el cáncer de endo- euforizantes, son utilizados para tratar las
metrio oscilan entre ellO y el41 por lOO, según múltiples complicaciones del cáncer: anemia
las dosis administradas. • hemolítica, hipercalcemia, etc. No obstante,
Para el tratamiento' con progestágenos del en este apartado nos vamos a referir exclusiva-
cáncer de próstata (adenocarcinoma) no hay mente a su empleo como agentes citotóxicos.
aún una dosis estandarizada; aunque se ha po- En general se prefiere utilizar las hormonas
dido comprobar la eficacia de estos fármacos, con menor efecto mineralcorticoide, como son
todavía no se ha establecido una tasa de res- la prednisona, la prednisolona y la 6-metilpred-
puestas definitiva, ni tampoco cuáles son los nisolona.
factores pronósticos modificadores de la res- El mecanismo de acción de los corticoides
puesta. no es bien conocido; probablemente sea múlti-
Los progestágenos son útiles en el 20 por ple. Se ha invocado su acción directa a nivel de
100 de los casos de cáncer de riñón; aunque to- las células sensibles y sobre la corteza supra-
davía no ha sido establecida la dosis de trata- rrenal produciendo adrenalectomía química.
miento más adecuada, parece que existen en Otro mecanismo propuesto contempla la ac-
HORMONAS 101

ción de los corticoides a través de la produc- aguda infantil, enfermedad en la que se ha


ción de cambios del metabolismo celular, con conseguido con este tratamiento del 30 al 50
acumulación en el interior de la célula de áci- por 100 de remisiones completas, aunque de
dos grados libres, capaces de producir lesiones escasa duración. Su eficacia es también consi-
a nivel nuclear. derable en el tratamiento de la leucemia linfoi-
de crónica; puede obtenerse algún tipo de res-
Prednisona (PREDNISONA ALONGA@, puesta beneficiosa hasta en el 72 por 100 de los
DACORT~)
pacientes, si bien es excepcional la remisión
completa y breve la duración de la respuesta.
Presentación En los linfomas no Hodgkin resultan tam-
bién eficaces los corticoides, especialmente en
Comprimidos de 5 y 10 mg. los del tipo de linfocitos bien diferenciados,
Administración obteniéndose algún efecto favorable en el 68
por 100 de los pacientes; las remisiones com-
Por vía oral. pletas son excepcionales. En los linfomas his-
Dosificación tiociticos y en la enfermedad de Hodgkin su
eficacia es menor, y la duración de la respuesta
Variable, entre 40 y 120 mg/día. es del orden de algunas semanas.
En el mieloma, los corticoides hacen descen-
Prednisolona (DACORTÍN H@, der la concentración de proteínas plasmáticas,
PREDNISOLONA ALONGA@) aumentan la hemoglobina y disminuyen los
I dolores y la infiltración de la médula ósea; no
Presentación provocan aumento de la supervivencia si se los
Comprimidos de 5 y viales de 100 mg. compara con un placebo.
En el momento actual, con la posible excep-
Administración ción de la leucemia linfoide crónica, los corti-
Por vía oral, intramuscular e intravenosa. coides no deben ser utilizados como fármaco
único en el tratamiento de leucemias, linfomas
Dosificación y mielomas.
Depende del proceso a tratar. La respuesta al tratamiento con corticoides
en el cáncer de mama, no ha sido aún bien es-
tablecida; hay, según los autores, entre O y 20
6-metilprednisolona (URBASON@) por 100 de respuestas objetivas. La asociación
de corticoides y hormonas tiroideas parece me-
Presentación jorar ligeramente la respuesta obtenida con los
Comprimidos de 4 mg; viales de 8, 20, 40 Y250 corticoides solos. En el momento actual no
mg. hay ninguna indicación para utilizar exclusiva-
mente estas hormonas en el cáncer de mama.
Administración
Por vía oral, intramuscular, intravenosa e in- Toxicidad
tracavitaria. Las complicaciones producidas por la cortico-
terapia son múltiples; se las puede clasificar en
Dosificación agudas y crónicas.
Depende del proceso a tratar. a. Gástricas. Aparición de úlceras, con ries-
go de hemorragia y perforación.
Indicaciones b. Metabólicas. Inducción de diabetes, re-
El tratamiento con corticoides está indicado tención de sodio con posibilidad de ede-
fundamentalmente en las leucemias, los linfo- mas, aumento de peso, pérdida de pota-
mas, el mieloma y el cáncer de mama. sio, hipertensión y fracaso cardiaco agu-
En cuanto a las leucemias, los corticoides se do, etc.
han mostrado eficaces en la leucemia linfoide c. Psiquiátricas. Psicosis y euforia.
102 PRINCIPIOS -BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

d. Por último, se aumenta el riesgo de infec- Tamoxifén (NOLVADEX®)


ciones y de accidentes cerebrovasculares.
Las manifestaciones de toxicidad crónica Presentación
comprenden fundamentalmente: osteoporosis Comprimidos de 10 mg.
con riesgo de fracturas múltiples, debilidad
muscular y presencia de síndrome de Cushing Administración
con su cohorte sintomática (distribución anor- Por vía oral.
mal de la grasa, hipertricosis, cara de luna lle-
na, cuello de toro, estrías, etc.). Dosificación
Entre 20 y 40 mgjdía.

7.2 Antihormonas de síntesis Nafoxidina


Este compuesto no está comercializado; se ad-
A continuación vamos a describir una serie de ministra por vía oral, y la dosis oscila entre 90
compuestos de síntesis, no esteroideos, que y 240 mg/día.
presentan una acción antagonista de la de las
hormonas esteroideas; comprenden antiestró- Indicaciones
genos, antiandrógenos, antiprolactínicos y an- La principal indicación de estos fármacos es el
tisuprarrenales. tratamiento del cáncer de mama, aunque tam-
bién han sido utilizados en el cáncer de rifión,
endometrio, próstata, y en el melanoma con
7.2.1 Antiestrógenos escasa respuesta.
Todos ellos han mostrado aproximadamen-
Son compuestos con actividad antiestrogénica, te el mismo grado de efectividad en el cáncer
sin ser hromonas esteroideas ni estar relacio- de mama, siendo el tamoxifén el más utiliza-
nados con los andrógenos o los progetágenos. do. La eficacia del tratamiento se ve modifica-
Los más utilizados en el tratamiento del cáncer da por una serie de factores:
son el c1omifeno, el tamoxifén y la nafoxidina.
Aunque el mecanismo de acción de los an- a. Tratamiento hormonal previo. La buena
tiestrógenos no está completamente aclarado, respuesta a un tratamiento hormonal
el· tamoxifén no parece inhibir la secreción de previo es un buen índice para la terapéu-
prolactina ni de estradiol; esto sugiere que su tica antiestrogénica posterior.
acción tiene lugar a nivel celular, mediante la b. Estado mestrual. La máxima eficacia del
ocupación de los receptores citoplásmicos para tratamiento antiestrogénico se produce
los estrógenos. Como consecuencia de ello, se en las pacientes posmenopaúsicas con
produce una disminución de la síntesis de más de 5 años de menopausia. En el resto
DNA y RNA, Y por lo tanto de la mitosis. (premenopáusicas y con menos de 5 años
de menopausia) las respuestas son bajas.
c. Localización metastásica. Las localiza-
Clomifeno (OMIFIN®) ciones en partes blándas son las que me-
jor responden, seguidas de las óseas y las
Presentación viscerales. Dentro de estas últimas, las lo-
calizaciones pulmonares de tipo nodular,
Comprimidos de 50 mg. así como las pleurales, presentan una
Administración buena respuesta, mientras que la afecta-
ción pulmonar de tipo linfangítico, al
Por vía oral. igual que la afectación hepática, suele
responder mal.
Dosificación
d. Receptores. Como sucede en el resto de
Entre 100 y 300 mgjdía. los tratamientos hormonales, la presen-
1~ORMONAS 103

cia de receptores es el factor condicio- resultados siempre que los niveles de testoste-
nante de respuesta más importante. rona en sangre fueran inferiores a 100 ng/ 100
e. Preparados y dosis. Probablemente para mI. La castración suprime la producción de
el tamoxifén la dosis estándar se encuen- testosterona por el testículo, pero sigue produ-
tra entre 20 y 40 mg/día, repartidos en ciéndose ésta a nivel de las glándulas suprarre-
dos tomas. La desparición de este fámaco nales, el hígado y la próstata. Los antiandró-
del organismo es sumamente lenta; en genos se oponen a la acción de los andrógenos
ocasiones una sola dosis puede mantener principalmente por tres mecanismos:
la acción antiestrogénica durante sema- a. Compiten con los andrógenos a nivel de
nas, por lo que quizá una dosis menor o los receptores celulares.
una administración menos frecuente pue- b. Inhiben la síntesis de andrógenos a nivel
dan tener efectividad similar. La respues- testicular, por mecanismo enzimático,
ta al tratamiento con este fármaco oscila inhibiendo la 5-a-reductasa.
entre 28 y 35 por 100, con una duración c. Algunos antiandrógenos, por su acción
media de respuesta de 9 meses. progestacional, inhiben la acción de las
Toxicidad gonadotropinas.
Cada compuesto tiene una toxicidad distinta.
La más acusada del clomifeno es la produc- Acetato de ciproterona (ANnROCUR@)
ción de un síndrome menopáusico con sofocos
y, menos frecuentemente, náuseas y vómitos. Presentación
Las alteraciones visuales, la disfunción cere- Comprimidos de 50 mg.
bral con pérdida de memoria y el deterioro in-
telectual se presentan con menor frecuencia Administración
que en el tratiuniento con los otros fármacos Por vía oral.
del mismo grupo; además, son reversibles tras
la supresión del tratamiento. Dosificación
La nafoxidina tiene una toJticidad'dérmica Variable, entre 200 y 300 mg/día.
importante. Se presenta en aproximadamente
el 50 por 100 de las pacientes tratadas, debido Indicaciones
a una fotosensibilización por la exposición di- Los antiandrógenos son utilizados fundamen-
recta o indirecta a la radiación actínica. Tam- talmente en el tratamiento del cáncer de prós-
bién existe un grado moderado de ictiosis y tata, obteniéndose en los estadios 111 y 1V
alopecia, relativamente frecuente en pacientes remisiones objetivas de hasta el 50 por 100,
ancianas. con disminución del dolor, los niveles de an-
El tamoxifén produce vómitos, náuseas, al- drógenos, las fosfatasas y las masas tumora-
teraciones visuales y hemorragia vaginal; ha si- les. Los mejores resultados se consiguen en los
do descrita en un porcentaje pequeño de pa- tumores bien diferenciados. No parece existir
cientes la aparición de plaquetopenia. resistencia cruzada con los estrógenos ni los
Todas estas manifestaciones tóxicas son re- progestágenos; los pacientes responden al tra-
versibles con la supresión del tratamiento. tamiento con antiandrógenos después de haber
estado sometidos a tratamiento con dichas
hormonas.
7.2.2 Antiandrógenos Toxicidad
Es escasa. Durante las primeras semanas hay
El más utilizado es el acetato de. ciproterona. habitualmente astenia y anorexia, que ceden al
Un~ vez conocido el papel de los andróge- continuar el tratamiento. Asimismo se produ-
nos en el desarrollo del cáncer de próstata, el ce una importante disminución de la líbido y la
tratamiento empleado, (castraCión y/o admi- espermatogénesis; en algunos casos aparece gi-
nistración de estrógenos) ha obtenido buenos necomastia. Estos efectos son temporales y re-
104 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORALES

gresan semanas o meses después de suspender rol en pregnenolona. Como consecuencia de


el tratamiento. ello, da lugar a una disminución de la tasa
plasmática de cortisol, estrógenos, andrógenos
y aldosterona.
7.2.3 Antiprolactínicos
Aminoglutetimida (ORIMETENE®)
El producto más empleado es la bromocripti-
Presentación
na. Los fármacos antiprolactínicos han sido
utilizados en la clínica humana en los estados Comprimidos de 250 mg.
de hiperprolactinemia. Por la posible acción
Administración
favorecedora de la prolactina en la génesis y
desarrollo del cáncer de mama, han sido admi- Por vía oral.
nistrados a pacientes afectas de esta neoplasia,
Dosificación
dado que su mecanismo de acción consiste en
la inhibición de la secreción de prolactina a ni- 1000 mg/día repartidos en cuatro tomas.
vel hipofisario.
Indicaciones
Bromocriptina (PARLODEL®) Con la utilización de esta droga en el cáncer de
mama avanzado se ha conseguido una tasa de
Presentación respuesta próxima al 40 por 100.
Comprimidos de 2,5 mg. Toxicidad
Administración Los efectos secundarios más frecuentes son:
Por vía oral. erupción morbidiforme de la piel en los prime-
ros días de tratamiento, ataxia, letargia y sín-
Dosificación tomas de insuficiencia suprarrenal; estos últi-
10 mg/día repartidos en cuatro tomas. mos pueden ser evitados con la administración
de hidrocortisona.
Indicaciones
En el cancer de mama, aunque su empleo ha
sido decepcionante y el índice de respuestas,
muy escaso.
Toxicidad
Es moderada; aparecen vómitos, síntomas dis-
pépticos, hipotensión y somnolencia. Estos e Estrategia del
efectos son de escasa duración una vez inte-
rrumpido el tratamiento. tratamiento
quimi~terápico
7.2.4 Antisuprarrenales antitumoral

El más utilizado ha sido la aminoglutetimida,


fármaco conocido desde hace tiempo por su La finalidad última del tratamiento antitumo-
acción anticonvulsivante que se dejó de em- ral es la destrucción de los tumores malignos.
plear como tal por producir insuficiencia su- La consecución de este propósito está condi-
prarrenal. Su mecanismo de acción consiste en cionada por una serie de factores que depen-
la inhibición de la síntesis esteroidea, blo- den del enfermo, del propio tumor y de la me-
queando la conversión enzimática del coleste- dicación administrada.
FACTORES DEPENDIENTES DEL ENFERMO lOS

Los enfermos que requieren cuidados espe-


1 Factores, dependientes ciales o que se encuentran en mala situación clí-
nica (grados lB y IV de la escala ECOG, 10 a
del enfermo 40 de la de Karnofsky) no deben ser sometidos
en principio a un tratamiento médico antitumo-
ral; solamente si después de ser tratados sinto-
máticamente mejora su estado podrán ser so-
metidos a tratamiento citostático.
1.1 Estado general
Tabla 4.8. Estados de salud (criterios del ECOG).
Es un factor muy importante, tanto para valo-
Grados Características del enfermo
rar el tratamiento, como para establecer el
pronóstico. Hay múltiples evidencias de que O Activo. Capaz de realizar todas las acti-
cuanto peor es el estado general de los pacien- vidades sin restricciones, como antes de
tes, peores son los resultados obtenidos con la la enfermedad (Karnofsky, 90-100).
quimioterapia. Ligera restricción de la actividad. Am-
En oncología se utilizan indistintamente dos bulatorio; capaz de desarrollar trabajos
escalas para medir el estado de salud del pacien- sedentarios (Karnofsky, 70-S0).
te, la de Karnofsky y la del Eastern Cooperati- II Incapacidad de cualquier actividad nor-
mal. Menos del SO por ciento del tiempo
ve Oncology Group (ECOG) (Tablas 4.7 y 4.8).
encamado (Karnofsky, 50-60).
En ambas quedan reflejados desdé estados ge- III 'Capacidad limitada para valerse por sí
nerales muy buenos (individuos asintomáticos) mismo. Más de la mitad del tiempo sen-
hasta estado terminales (enfermos moribundos). tado o encamado (Karnofsky, 30-40).
IV Incapaz de valerse por sí mismo. Necesi-
Tabla 4.7. Estados de salud (criterios de Kamofsky). ta estar sentado o encamado todo el
tiempo (Karnofsky, 10-20).
Grados Situación del enfermo

100 Normal. No hay signos ni síntomas de


enfermedad.
90 Capaz de desarrollar una actividad nor- 1.2 Edad
mal. Ligeros signos y síntomas de enfer-
medad.
SO Capaz de desarrollar una actividad nor- En general, los pacientes que superan los 70
mal con dificultad. Signos y síntomas de afios no deben ser sometidos a tratamiento
enfermedad más marcados. quimioterápico, por el peligro que supone su
70 Capaz de realizar sus propias necesida- escasa reserva medular. Sin embargo, con cier-
des; no puede desarrollar una actividad ta frecuencia se observan regresiones especta-
normal o trabajo activo. . culares, sin toxicidad importante, en pacientes
60 Necesita ayuda ocasionalmente, pero es ancianos. Por ello no debe ser adoptado un
capaz de realizar la mayor parte de sus
criterio rígido, sino que hay que decidir en ca-
necesidades.
50 Necesita una ayuda importante. Requie- da caso particular la conveniencia o no de apli-
re cuidados médicos frecuentes. car esta terapéutica, valorando una serie de
40 Incapacitado, necesita ayuda y cuidados factores, tales como el grado de sensibilidad
especiales. del tumor, la reserva medular (recuento de
30 Totalmente incapacitado. La hospitali- sangre periférica y/o punción de medula ósea)
zación es aconsejable, si bien la muerte y la posibilidad de realizar un adecuado trata-
no es inminente. miento de soporte (cámaras estériles, tranfu-
20 Muy grave. La hospitalización y trata- sión de plaquetas y/o granulocitos, etc.).
miento activo son necesarios.
El tratamiento debe iniciarse con dosis me-
10 Moribundo.
O Muerte. nores a las habituales, modificándolas de
acuerdo con la tolerancia.
106 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

1.3 Patología asociada y curación de las enfermedades neoplásicas.


Los estados de inmunodeficiencia están aso-
ciados frecuentemente al desarrollo de tumo-
Hay algunos procesos que pueden interferir res (síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome
con el correcto tratamiento quimioterápico. de ataxia-telangiectasia, tratamiento con in-
Así, por ejemplo, las alteraciones cardiacas munosupresores, etc.).
son compatibles con la vida normal pero in- En los pacientes neoplásicos, tanto la inmu-
compatibles con un tratamiento a base de nidad celular como la humoral suelen estar dis-
Adriamicina® o Daunoblastina@; las insufi- minuidas; esta inmunodeficiencia, unida a las
ciencias pulmonares impiden el tratamiento alteraciones de la piel y mucosas, es causa fre-
con Bleomicina® ; las insuficiencias renales cuente de infecciónes, responsables de un ele-
contraindican el uso de CDDP y, si son impor- vado porcentaje de muerte en estos enfermos.
tantes, de metotrexato; las alteraciones hepáti- El sistema inmune desempeña un papel im-
cas son capaces de modificar la dosis de portante en la curación de la enfermedad tu-
Adriamicina® y de cic1ofosfamida. moral residual; puesto que la quimioterapia es
Otro tipo de patologías no impiden por si incapaz de destruir todas las células tumorales,
mismas el tratamiento quimioterápico, pero corresponde al sistema inmune la labor de eli-
dificultan su correcta ejecución o retrasan su minar las células residuales. La respuesta al
aplicación. Las infecciones localizadas, la dia- tratamiento con citostáticos, la duración de és-
betes descompensada, etc., obligan a retrasar ta y la supervivencia son mayores cuanto me-
el tratamiento hasta su curación o correción. jor conservado está el sistema inmunitario del
Un factor muy importante dentro de este paciente neoplásico.
apartado es el grado de nutrición de los pa- Los fármacos antítumorales son, en su ma-
cientes. Sabemos que gran parte de los tumo- yor parte, potentes inmunosupresores, yafec-
res producen anorexia y muchos de ellos difi- tan tanto a la inmunidad humoral como a la
cutan la correcta alimentación (tumores de
celular; la suspensión del tratamiento va segui-
lengua, laringe, esófago, estómago, etc.). Por da de la recuperación de ésta. La administra-
ello no es infrecuente que los enfermos cance- ción continuada de citostáticos parece tener
rosos presenten un estado de desnutrición va- efectos inmunosupresores mayores que la ad-
riable desde un grado moderado hasta la ca- ministración intermitente.
quexia extrema. Los resultados obtenidos con Al plantear un tratamiento antitumoral, hay
el tratamiento quimioterápico se ven alterados que tener presente la necesidad de preservar al
por la desnutrición, la cual en algunos casos máximo la inmunidad, modificando las técni-
empeora la tolerancia (en los estados de defi- cas de tratamiento y/o utilizando inmunorres-
ciencia de ácido fólico el metotrexato es bas- tauradores.
tante peor tolerado). Por otra parte, la admi-
nistración de citostáticos induce con frecuen-
cia anorexia, náuseas, v9mitos y diarreas, que
empeoran aún más el estado nutricional del 1.5 Tratamientos previos
eilfermo. Es necesario valorar la conveniencia
de restaurar dicho estado antes de inciar el tra- Gran parte de los pacientes que son tratados
tamiento y durante el mismo, optando incluso, con medicación antitumoral han sido previa-
si es necesario, por la hiperalimentación intra- mente sometidos a cirugía y/o radioterapia.
venosa a pesar de sus complicaciones. La cirugía es inmunosupresora, produce un
deficiente estado general y en muchos casos
deja secuelas permanentes que impiden una
correcta alimentación; todo ello dificulta el
1.4 Estado inmunitario tratamiento posterior mediante agentes citos-
táticos. No obstante, la consecuencia más des-
Desempeña un papel importante, aún no com- tacable del tratamiento quirúrgico de los tu-
pletamente conocido, en la génesis, desarrollo mores es la importante alteración de la circula-
FACTORES DEPENDIENTES DEL PROPIO TUMOR 107

ción arterial a que da lugar, comprometiendo tornos tóxicos que la medicación conlleva; só-
en gran manera la irrigación y la llegada de los lo una buena información sobre la enferme-
fármacos a los focos tumorales. dad, el prónostico, etc., consigue evitarlo. La
La radioterapia, por su parte, modifica pro- mayor parte de los pacientes tienen seguros
fundamente la vascularización de las áreas tra- médicos que cubren los gastos de medicación
tadas, permitiendo que los residuos tumorales y hospitalización, pero el coste del tratamiento
queden en estado de anoxia y las células neo- sigue siendo muy elevado; desplazamientos,
plásicas permanezcan fuera del ciclo celular. necesidad de ayuda en el trabajo, etc. Es éste
Todo ello, unido a las dificultades de acceso de un factor que debe ser tenido en cuenta, pues
los citostáticos a estas áreas mal irrigadas, ha- muchas veces conviene sustituir el esquema de
ce que el tratamiento quimioterápico sea me- tratamiento inicialmente planteado por otro
nos eficaz. que requiere menor número de desplazamien-
Además, la radioterapia empeora la toleran- tos o que provoque menor toxicidad, para que
cia local al tratamiento posterior (fenómenos el paciente pueda, en la medida de lo posible
de «recuerdo» en las áreas irradiadas cuando realizar su trabajo habitual.
se utiliza Adriamicina@ o actinomicina D) y
obliga a reducir la dosis máxima tolerable de
ciertos fármacos (Adriamicinal!l y Bleomici-
na@) en caso de que hayan sido irradiados el
corazón o los pulmones.
El mayor problema se plantea cuando las
2 Factores dependientes
áreas irradiadas han sido muy extensas (enfer- del propio tumor
medad de Hodgkin, otros linfomas, etc.) y la
médula ósea funcionante ha quedado reducida
de manera permanente. En estos casos, la tole-
rancia a un tratamiento citostático posterior es La localización, la cinética y el tamafio tumo-
pésima, produciéndose intensas y graves pan- ral son los tres factores que más influyen en la
citopenias. La radioterapia tiene efecto inmu- respuesta al tratamiento médico con citostáti-
nosupresor a nivel local y general, y a veces di- coso En el tratamiento hormonal el factor más
ficulta gravemente la alimentación de los pa- importante es la presencia o no de receptores
cientes neoplásicos (anorexia, falta de saliva, para hormonas en el citoplasma de las células
alteraciones dentales, pérdida del gusto y el ol- tumorales.
fato, etc.).
La quimioterapia previa disminuye el por-
centaje de respuesta a los tratamientos citostá- 2.1 Localización
ticos posteriores y empeora la tolerancia.
Los tratamientos previos, son, en general,
factores negativos a la hora de plantear un tra- Existen localizaciones inaccesibles para los
tamiento quimioterápico antitumoral. Los fármacos, «santuarios», en los que la quimio-
más negativos son la radioterapia, la quimiote- terapia es poco eficaz.
r~pia y la combinación de ambas. Los tumores situados en áreas poco vascula-
rizadas son prácticamente resistentes a los ci-
tostáticos y escapan mejor a la vigilancia del
1.6 Factores psico~ociales
sistema inmune.
Las metástasis cerebrales son consideradas
absolutamente resistentes a muchos citostáti-
Las alteraciones psíquicas, tan frecuentes en cos, al no poder atravesar éstos la barrera he-
los enfermos que padecen cáncer, pueden con- matoencefálica. Situaciones parecidas tienen
dicionar el correcto tratamiento de la enferme- lugar en las metástasis pulmonares y perito-
dad. Es frecuente el intento de abandonar toda neales, donde la concentración de los fárma-
terapéutica, por desesperanza y por los tras- cos no alcanza valores citocidas.
lOS PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

2.2 Cinética tumoral 3 Fa~tores dependientes


Recordemos que el cáncer se desarrolla, por
de los citostáticos
divisiones sucesivas a partir de una célula que
escapa a los mecanismos que controlan el cre-
cimiento de los tejidos diferenciados y a la vi- La elección del tratamiento es de capital im-
gilancia inmutaria. portancia. Para establecer qué tratamiento es
El crecimiento tumoral está condicionado el más adecuado, hay que tener en cuenta la di-
por la duración del ciclo celular, el coeficiente ferente respuesta de las células normales y tu-
de proliferación y la pérdida celular. La dura- morales a la acción citocida, los fenómenos de
ción del ciclo celular es relativamente constan- resistencia y toxicidad, y la biología del tumor
te, aunque aumenta con el crecimiento del que se va a tratar. Desgraciadamente, no se
tumor. dispone aún de citostáticos basados en diferen-
El tiempo de duplicación (TD) depende de la cias cualitativas entre las células tumorales y
duración del ciclo celular y, sobre todo, del las normales. La acción de los agentes antineo-
coeficiente de proliferación; los tumores con plásicos es esencialmente antiproliferativa, y
TD corto son muy sensibles al tratamiento con las posibilidades de éxito en la terapéutica an-
citostáticos, mientras que los que tienen un titumoral están basadas en las diferencias exis-
tiempo de duplicación muy largo son resisten- tentes entre el coeficiente de proliferación de
tes. las células normales y el de las células tumora-
les.
Los estudios realizados sobre los distintos
mecanismos de acción de los citostáticos en
2.3 Tamaño tumoral cultivos de células normales y tumorales per-
miten clasificarlos en tres grupos:
-Grupo I. Son fármacos que afectan por
En un tratamiento quimioterápico, cuanto me- igual a las células tumorales y a las nor-
nor sea el tamafto del tumor, mayor será la males. Las curvas dosis-supervivencia en
probabilidad de obtener una respuesta brillan- las dos poblaciones celulares son expo-
te o su curación; por el contrario, en los tumo- nenciales.
res grandes la probabilidad es escasa. Esta ma- -Grupo II. Son fármacos que dafian a las
la respuesta está condicionada por la mayor células que se encuentran en una determi-
duración del ciclo celular y, fundamentalmen- nada fase del ciclo celular, por lo que son
te, por la disminución del coeficiente de proli- denominados «especificos de fase». Las
feración. curvas dosis-supervivencia obtenidas en
Además, es sabido que Ja destrucción celu- poblaciones celulares normales y tumora-
lar por citostáticos sigue una cinética de pri- les presentan forma de meseta. Las dife-
mer orden, es decir, el porcentaje de muerte rencias de supervivencia encontradas en-
celular es constante; cuanto mayor sea el nú- tre ambas poblaciones celulares se expli-
mero de células que componen el tumor, ma- can por el diferente potencial proliferati-
yor será el número de éstas qUe quedan vivas vo de cada una de ellas.
después del tratamiento. -Grupo III. Son fármacos que afectan a las
Así, por ejemplo, es muy probable que se células que se encuentran en ciclo, por lo
cure un tumor compuesto por cien células que que se las denomina «específicos de ci-
reciba un tratamiento capaz de destruir el 99 clo». Las curvas dosis-supervivencia son
por 100 de las células tumorales; sin embargo, exponenciales, tanto para las células tu-
este mismo tratamiento fracasará si es aplica- morales como para las normales; las dife-
do a un tumor compuesto por un millón de cé- rencias de mortalidad entre ambas se ex-
lulas. plican por el menor potencial proliferati-
vo de las células normales.
FACTORES DEPENDIENTES DE LOS CITOSTÁTICOS 109

Posteriormente ha podido comprobarse que


los fármacos del grupo I se comportan como 3.1 Poliquimioterapia
los del grupo 111, por lo que actualmente los ci-
tostáticos se clasifican en agentes específicos
de fase y específicos de ciclo (Tabla 4.9).
3.1.1 Sincronización y reclutamiento
Tabla 4.9
El conocimiento de la cinética celular y la dis-
Fdrmacos Fdrmacos ponibilidad de fármacos eficaces en una sola
especf/icos de fase especfjicos de ciclo fase del ciclo celular han permitido la utiliza-
ción de tratamientos llamados de «sincroniza-
Metotrexato Dacabarbacina ción».
Hidroxiurea 5-fluorouracilo
El uso continuado de fármacos específicos
6-mercaptopurina Nitrosoureas
Citosinarabinósido Alquilantes
. de fase produce la muerte de las células que es-
Vinblastina<l> CDDP tán en esa fase y de las que a 10 largo de la pro-
Vincristina Mitomicina C gresión del ciclo celular entran en ella, de ma-
Otros Actinomicina D nera que con el tiempo aumenta el número de
Adriamicina<l> células que se encuentran en la fase inmediata-
Daunoblastina<l> mente anterior. Al terminar el efecto del citos-
Otros tático, todas las células siguen de forma sin-
crónica la progresión del ciclo; administrando
entonces otro fármaco activo (agente ejecutor)
Los fármacos específicos de fase, de acuer- se consigue una gran destrucción celular (Fig.
do con los estudios realizados en el laborato- 4.4).
rio, deben administrarse repetidamente o en Desde el punto de vista teórico, el trata-
perfusión, con objeto de que alcancen el ma- miento sincrónico tiene ventajas indudables.
yor número posible de células en fase sensible. Sin embargo, hay una serie de interrogantes
Al ser insensibles las células madre o clonogé- que están sin aclarar todavía; así, por ejemplo,
nicas a este tipo de fármacos, su toxicidad es no se sabe, cuanto tiempo debe durar la sin-
moderada. Si la duración del tratamiento se cronización. Parece lógico pensar que lo ideal
prolonga, las células clonogénicas entran en ci- sería que la duración de la fase de sincroniza-
clo y la toxicidad del fármaco aumenta. ción fuera igual a la duración del ciclo celular
Los agentes específicos de ciclo deben admi- o, al menos, a la duración del ciclo celular me-
nistrarse a dosis altas e intermitentes, con in- nos la duración de la fase en la que se efectúa
tervalos de amplitud suficiente para permitir la la sincronización. Pero existe el inconveniente
recuperación de los tejidos normales. de que, en la mayoría de los casos, la duración
En efecto, la administración de un fármaco del ciclo celular es desconocida; se ignora asi-
específico de fase, tal como el citosinarabinó- mismo cuánto duran las concentraciones de
sido, en aplicación repetida o en perfusión ha fármaco en el plasma y cuándo debe adminis-
resultado ser la forma más eficaz. La sarcolisi- trarse el agente ejecutor.
na, fármaco específico de ciclo, es más eficaz Así pues, los fracasos de la sincronización
cuando se administra a dosis altas e intermi- pueden producirse porque la fase de sincroni-
tentes. zación sea demasiado breve, porque el interva-
Estos esquemas de tratamiento son válidos lo transcurrido entre la terminación de la sin-
cuando se administra un solo fármaco, pero cronización y la administración del agente eje-
únicamente los tumores que tienen una veloci- cutor no tenga la duración adecuada, o porque
dad de crecimiento muy elevada pueden ser las concentraciones de este agente en el plasma
tratados con monoquimioterapia. En el resto, sean escasas o no se mantengan el tiempo sufi-
o cuando se ha presentado resistencia, es im- ciente.
prescindible la combinación de varios fárma- Aun cuando la &incronización se desarrolle
cos (poliquimioterapia). correctamente, sólo es eficaz frente a las célu-
5 Introducción
Bajo el nombre de terapia de soporte, terapia
Terapia de de apoyo o terapia de sostén, se engloban una
serie de medidas terapéuticas que hay que apli-
soporte del car desde el mismo momento en que se estable-
ce el diagnóstico de cáncer, no ya sólo por el
enfermo neoplásico trauma psíquico que la enfermedad representa
en sí, sino porque el curso de la misma irá ja-
lonado de complicaciones relacionadas más o
menos directamente con el tumor y su trata-
miento.
En la aplicación de estas medidas de apoyo
participan todos los profesionales de la medi-
cina, oncólogos o no, porque el enfermo de-
pende directamente de la actitud que aquellos
adopten con relación a su enfermedad.
Este capítulo es evidentemente muy comple-
jo y requeriría por sí solo un tratado, porque
todo tumor tiene siempre una terapia de apo-
yo, tanto médica como psíquica; por otra par-
te, es obvio que no es lo mismo atender a un
enfermo con un mieloma que a un enfermo
con un cáncer de laringe. No obstante, vamos
a intentar repasar los aspectos más importan-
tes y comunes desde el punto de vista general,
aunque, insistimos, cada tumor es un caso par-
ticular y cada enfermo un mundo aparte, al
menos en cuanto a sus problemas psíquicos y
de rehabilitación.
De modo esquemático y para facilitar la ex-
posición, vamos a establecer tres apartados:
-Aspectos generales.
-El dolor y su tratamiento.
-Aspectos psiquiátricos.

1 Aspectos generales

1.1 Alteraciones físicas generales

Se deben a tres tipos de causas: las derivadas


de la localización del tumor, las producidas
por el tratamiento y las secundarias a otra pa-
tología asociada.

116
ASPECTOS GENERALES 117

Localización del tumor. En los carcinomas esto se suma el estado hipercatabólico debido
sólidos, las alteraciones físicas generales vie- al crecimiento tumoral activo y a la infección
nen condicionadas por la propia localización; muchas veces frecuente en el cáncer, junto con
así, la presencia de una tumoración que inflil- el síndrome de malabsorción que origina el
tra piel y mucosas, la obstrucción de una vísce- tratamiento quimioterápico, se comprende
ra hueca o la compresión de estructuras, serán que el enfermo de cáncer en estadio avanzado
las responsables de las manifestaciones clíni- presente un síndrome caquéctico más llamati-
cas, al menos en cuanto a la producción de in- vo a veces que la propia sintomatología tumo-
fección, dolor y hemorragia. ral.
Dentro de estas alteraciones físicas genera- Como es bien sabido, todos los fármacos
les, hay que señalar por su elevada frecuencia empleados en el tratamiento médico del cáncer
los trastornos alimentarios, ya sean produci- producen efectos secundarios de mayor o me-
dos por la localización tumoral (cáncer de la nor intensidad, y estos efectos condicionan en
esfera ORL) o por la anorexia concomitante al parte la evolución del enfermo, obligando en
cáncer en general. ocasiones a la suspensión del tratamiento y
La anorexia es un síntoma del cáncer en ac- siempre a la instauración de una terapéutica
tividad; etiológicamente, responde al estado complementaria con antieméticos, sedantes,
tóxico que origina el tumor, a la perturbación estimulantes del apetito, etc.
psíquica que lo acompafia y a los efectos del Patología asociada. Hay que tener en cuen-
tratamiento (cirugía, radioterapia, quimiote- ta, además, que el enfermo de cáncer puede
rapia). Por otra parte, en ciertos tumores, co- presentar otra patología asociada, muchas ve-
mo los de la actividad oral, es casi constante la ces resultante de factores etiológicos (tabaco,
disminución de la agudeza gustativa y olfato- alcohol); así, se observan con frecuencia bron-
ria, lo cual, unido a la índole radical de la ciru- quitis y alteraciones hepáticas que, con el cur-
gía oncológica, deja al paciente con escasa ca- so de la enfermedad y la terapéutica, sufren
pacidad para ingerir alimentos. Por último, la brotes agudos que aumentan la sintomatología
irradiación de la cavidad bucal acarrea la pér- y obligan a la instauración del adecuado trata-
dida del gusto con los consiguientes efectos miento.
psicológicos y nutricionales. Si el campo irra- Tratamiento. Si bien es cierto que el apetito
diado incluye las glándulas salivares, puede ce- mejora y el paciente aumenta de peso al entrar
sar la secreción de saliva, provocando ulcera- en remisión la enfermedad, de lo expuesto an-
ciones bucales, caries y micosis, las cuales po- teriormente se deduce la importancia de las
tenciarán la anorexia por la sensación urente medidas nutricionales y del papel que desem-
que originan. peftan para sostener el estado general hasta el
Otro tanto ocurre en los cánceres del tracto momento en que el tratamiento anticanceroso
digestivo, como los de localización esofágica y consiga controlar el proceso de la enfermedad
gástrica, donde la mera presencia del alimento de fondo.
o su ingestión produce dolor, con el consi- Además de unas condiciones de ambiente fí-
guiente rechazo por parte del enfermo; en los sico y psíquico agradables y del optimismo que
enfermos colostomizados, la presencia de una hay que crear en torno al enfermo, de un me-
bolsa colectora determina en no pocos casos el dio aireado y limpio, y de las distracciones y
rechazo de una alimentación correcta. paseos necesarios, se ha de atender a una co-
Tratamientos realizados. Los tratamientos a rrecta alimentación y a la conservación de las
base de quimioterápicos, cuando se utilizan es- constantes sanguíneas (corrección de la ane-
tos agentes a dosis terapéuticas máximas, pro- mia, la hipoproteinemia, etc.).
vocan anorexia, náuseas y vómitos en las 12-24 El régimen alimenticio debe tender al resta-
horas siguientes a su administración. Al repe- blecimiento del metabolismo normal. En las
tir los ciclos de tratamiento con estos fárma- tumoraciones en las que la cirugía atenta con-
cos, puede sobrevenir o acentuarse un notable tra la masticación y la deglución (gloseetomía,
debilitamiento, que compromete considerable- mandibulectomía, etc.) algunos enfermos po-
mente el estado nutricional del enfermo. Si a drán ser adiestrados para la .ingestión de ali-
118 TERAPIA DE SOPORTE DEL ENFERMO NEOPLÁSICO

mentos por boca mientras que otros requeri-


t mitad de los pacientes con tumores sólidos que
rán una alimentación por sonda. En cualquier presentan una enfermedad diseminada.
caso se cubrirán las necesidades de agua mi-
t t Varios son los factores que hay que tener en
nerales principios inmediatos y vitaminas,
t cuenta en las infecciones de los enfermos can-
procurando mantener el sabor y olor de los ali- cerosos, por ejemplo, la localización, la exten-
mentos. sión del tumor y los tratamientos realizados.
Con cierta frecuencia la ingestión es doloro- Localización del tumor. Es un factor impor-
sa, por lo que es aconsejable administrar un tante porque la piel y mucosas constituyen la
analgésico de quince a treinta minutos antes de primera línea de defensa frente a los gérmenes
cada comida. Si, a pesar de ello, las molestias y están con frecuencia alteradas por el tumor,
provocadas por la deglución siguen siendo como ocurre en el carcinoma de la cavidad
muy marcadas, es preferible colocar una son- oral o en tumoraciones en las que la piel se ul-
da nasogástrica, permitiendo así la mejoría de cera (sarcomas t mama, etc.), aparte de los
las lesiones en cuanto a sus manifestaciones in- problemas mecánicos vasculares que se produ-
flamatorias e infecciosas. cen en los edemas (braquial, de extremidades
La alimentación por sonda se puede hacer ip,[eriores, etc.).
mezclando los alimentos que el paciente suele F.n cuanto el tumor rompe la barrera anató-
consumir y licuándolos, añadiendo prepara- mica, se ofrece la oportunidad para la infec-
dos proteínicos, suplementos de leche y ali- ción local y la subsiguiente entrada de gérme-
mentos infantiles (papillas de carne verduras,
t nes en el torrente circulatorio. Además hay
etc.); en cualquier caso en última instancia se
t que tener en cuenta que, tanto en la piel como
comprobará que la dieta asegura una nutrición en la cavidad oral t yen el tubo digestivo bajo
adecuada. y las vías urinarias, existe una flora habitual
Cuando la situación lo requiera, y. especial- no patógena (estreptococos, estafilococos,
mente en los enfermos terminales, hay que re- hongos, etc.) pero capaz de producir una en-
currir a la vía parenteral t que, aunque antifi- fermedad sistémica cuando se ha roto la barre-
siológica para la nutrición, se muestra útil en ra defensiva.
los pacientes que no pueden ser alimentados Extensión del tumor. Suele acompañarse de
correctamente de otra forma. En estos casos, depresión inmunitaria, bien por la propia exis-
además de cubrir las necesidades basales tencia del tumor, bien por los tratamientos
(agua t iones, proteínas t etc.) y mantener con- aplicados (radioterapia t quimioterapia). La
troles de osmolaridad, ionograma y pH, debe neutropenia, frecuente en estos enfermos dis-
t

prestarse especial atención al control de even- minuye su capacidad defensiva y los hace pro-
tuales infecciones mediante hemocultivos, cul- pensos a sufrir infecciones producidas por mi-
tivos de puntas de catéter, conexiones, etc. croorganismos poco patógenos para el indivi-
Muchos enfermos mejoran temporalmente duo sano y, en ocasiones, a septicemias. Con
cuando se instaura un tratamiento de corticoides frecuencia el paciente fallece por infecciones
y hormonas androgénicas como coadyUvantes debidas a bacilos gramnegativos, fundamen-
del tratamiento dietético; el apetito mejora y talmente Pseudomonas, Proteus y Klebsie/la,
aumenta el peso cuando dichos tratamientos se gérmenes habituales en el medio hospitalario.
mantienen durante períodos prolongados. Tratamientos realizados. La cirugía, extien-
de los defectos de la barrera anatómica y
aumenta los riesgos de infección. Los trata-
1.2 Infección mientos radioterápicos producen siempre ra-
diomucositis y radioepitelitis, y más raramente
necrosis óseas. Estas alteraciones favorecen la
Aunque los carcinomas sólidos presentan una infección produciendo ocasionalmente osteo-
baja incidencia de infecciones generalizadas mielitis, con secuestros óseos y, de manera casi
(15-40 por 100) si se comparan con los proce- constante, micosis, fundamentalmente candi-
sos hematológicos t la infección es, no obstan- diasis que son muy molestas para el enfermo
t

te, causa de muerte en aproximadamente la y le originan dolor y trastornos en la alimenta-


EL DOLOR Y SU TRATAMIENTO 119

ción (tumores de la cavidad oral y el tubo di- nos tóxico que entre dentro del espectro más li-
gestivo alto). Además, según algunos autores, mitado y que alcance mayores concentraciones
la irradiación va seguida de la aparición de en el lugar de la infección.
herpes z6ster, hasta en un 20 por 100 de los ca- Un tema que se presta a discusión, aunque
sos, en las metámeras de los campos irradia- sobrepasa los límites de este capítulo, es la
dos. conveniencia de una antibioterapia preventiva.
En la quimioterapia, que utiliza fármacos Diversos trabajos han llegado a la conclusión
cada día más agresivos, la infección es un pro- de que los tratamientos profilácticos con anti-
blema muy frecuente, ya que muchos de ellos bióticos no reducen la incidencia de las infec-
ocasionan problemas intestinales, además de ciones; es más, algunas estadísticas ponen de
neutropenia y linfopenia, que interfieren la manifiesto una mayor incidencia de sepsis pro-
respuesta inmunitaria, favoreciendo así la pro- ducidas por gérmenes gramnegativos en pa-
gresión de la infección. Es más, las ulceracio- cientes tratados con antibióticos de amplio es-
nes en el tracto intestinal se convierten en fo- pectro a título profiláctico.
cos de infección, casi siempre por gérmenes En cualquier caso, una medida oportuna
anaerobios y gramnegativos.. consiste en estudiar los gérmenes que coloni-
zan el tumor y en estar preparados para admi-
Tratamiento nistrar el antibiótico que se muestre más eficaz
en el antibiograma, empleándolo a la dosis
El elevado riesgo de infecciones en los pacien- adecuada y durante un tiempo suficientemente
tes cancerosos durante los períodos de trata- prolongado para lograr que desaparezca la in-
miento mielosupresivo ha realzado la impor- fección.
tancia de las oportunas medidas profilácticas: En el medio hospitalario, cuando la infec-
limpieza de las lesiones ulceradas, cambio de ción esté y~ establecida, habrá que determinar
apósitos y aplicación de antibióticos locales, cúal es el germen responsable; ahora bien, co-
extracción de caries, pincelaciones de los dien- mo ya hemos indicado, las infecciones se de-
tes con fluoruro sódico, cambio de sondas y ben generalmente a bacilos gramnegativos,
cambios posturales. Se trata, en definitiva, de por lo que, mientras se identifica el germen, es
emplear cualquier medida que permita evitar aconsejable utilizar asociaciones de carbenici-
cuidados ulteriores. . lina, gentamicina y cefalotina, revisando pos-
También es importante señalar que cuando terioremente el régimen establecido en función
se establece el edema braquial (o de cualquier de los resultados del informe bacteriológico.
otra localización) son frecuentes los brotes lin-
fangíticos e infecciosos, cuya puerta de entra-
da son casi siempre las pequefias heridas que se 2 El dolor su y
producen en los quehaceres cotidianos, por lo
que hay que informar al enfermo de la necesi- tratamiento
dad que tiene de lavarlas con agua y jabón y
de emplear antisépticos locales.
En el tratamiento del cáncer de mama, que
requiere en ocasiones perfusiones prolongadas
con agentes antitumorales, algunos de los cua- 2.1 Generalidades
les pueden causar necrosis tisulares al extrava-
sarse, son frecuentes las infecciones por este
motivo, por lo que se recomienda que, siempre El dolor es un fenómeno mucho más complejo
que sea posible, dichas perfusiones se efectúen de lo que los antiguos conocimientos de una
en el brazo opuesto al de la mastectomía. vía y sistema únicos hacían suponer. El dolor,
Si la infección tumoral está ya instalada an- como toda función abstraída de un concepto
tes de la cirugía, la selección del antibiótico de- biológico, plantea una serie de problemas de
be basarse en las pruebas de sensibilidad in limitación que ya se están convirtiendo en tra-
vitro, optándose por el antibótico eficaz me- dicionales en el marco de las investigaciones
120 TERAPIA DE SOPORTE DEL ENFERMO NEOPLÁSICO

psicofisiológicas. Se ha creado una densa ma- ra el enfermo un problema realmente alarman-


raña de datos que dificulta el análisis objetivo te. En estos estadios evolutivos avanzados, la
de todas las investigaciones biológicas y psi- ansiedad, la angustia y otros sentimientos ne-
quiátricas sobre este problema. gativos dificultan en gran medida las posibili-
Es necesario concretar en cada caso los de- dades terapéuticas de la actuación médica.
terminantes individuales que hacen de cada su- Es necesario hacer un diagnóstico diferen-
jeto un ser único, sin dejar por ello de estar so- cial entre los cuadros algógenos neoplásicos y
metido a las condiciones propias de la especie. los catalogados con una etiqueta diferente, ya
La característica fundamental del dolor hu- que se puede llegar a agotar la terapéutica an-
mano es su subjetividad intrínseca y su depen- tálgica, sin obtener resultados satisfactorios
dencia de los elementos que constituyen la per- por no actuar sobre los factores etiológicos de
sonalidad del individuo y el contexto social que la entidad nosológica.
lo rodea. Por ello, el tratamiento del dolor exige Con cierta frecuencia el rostro oculto del
la valoración de las circunstancias en que nace cáncer se manifiesta por cuadros dolorosos an-
y del entorno en que se desarrolla y manifesta. tes de la aparición clínica de la ubicación pri-
Las diferencias individuales de reacción ante maria del tumor. Toda neuropatía periférica
el dolor y su consiguiente valoración son enor- sin catalogar debe investigarse en busca de un
memente variables, así como la respuesta a los proceso neoplásico subyacente; los estudios
fenómenos del placebo, la hipnosis e incluso la necrópsicos han revelado que esta patología
sugestión al mismo analgésico. radica en lesiones degenerativas primarias lo-
De la etiología del dolor depende su modo calizadas a nivel del ganglio espinal posterior.
de iniciación, localización, duración e intensi- En la neuropatía paraneoplásica, además
dad. La valoración de estos factores determi- del dolor hay ataxia y abolición de los reflejos,
nará en buena medida la terapéutica a seguir: como consecuencia de la lesión degenerativa
farmacológica, quirúrgica, bloqueos anestési- . del ganglio espinal dorsal. Durante la evolu-
cos, etc. ción de este proceso se ha podido observar
El dolor cróÍ1ico repercute sobre la personali- que, al producirse un aumento del dolor, éste
dad del individuo, de la misma manera que in- va acompañado de una disminución de la sen-
fluyen sobre la reacción al dolor los factores am- sibilidad profunda que puede preceder a la ins-
bientales o culturales. La percepción del dolor tauración de la paresia muscular.
agudo es diferente de la del dolor crónico y, en Desde el punto de vista clínico, se observa
consecuencia, el tratamiento es distinto. un síndrome álgico intenso y rebelde, debido a
En el planteamiento clínico que debe efectuar- que las fibras mayores (Ao) se deterioran en
se ante un enfermo neoplásico con dolor, el mé- mayor número y antes que las más delgadas
dico debe seguir unos esquemas prácticos para (C), produciéndose un desequilibrio entre los
lograr un enfoque integral del mismo. Ha de impulsos excitatorios coordinados por las fi-
realizar un estudio clínico completó, incluyen- bras más delgadas amielínicas y los impulsos
do análisis complementarios y de laboratorio, inhibitorios conducidos fundamentalmente
radiólogicos, etc. Si el enfermo ha sido previa- por las fibras mielínicas de mayor diámetro.
mente estudiado, es necesaria una revisión de Esta ruptura del equilibrio desencadena el do-
sus antecedentes patológicos recientes y de to- lor intenso y profundo característico de la neo-
do su historial clínico. plasia.
Ha de planificarse un esquema terapéutico en
relación con el estadio evolutivo, la intensidad
del dolor, la localización, las repercusiones ge- 2.2 Conceptos modernos de la
nerales, los condicionamientos sociales, etc. transmisión del dolor
En condiciones ideales, el enfermo debería
llegar al especialista en un estadio inicial de su
proceso álgico para que la terapéutica pudiera En la fisiología del dolor intervienen recepto-
proporcionarle buenos resultados. Pero, en res, conductores y mecanismos centrales inte-
general, se espera a'que el dolor represente pa- gradores.
EL DOLOR Y su TRATAMIENTO 121

No existen receptores específicos para cada den de la presencia o ausencia de elementos ca-
tipo determinado de sensación; Sherrington, talizadores (ATP, como donante de energía;
en 1903, denominó nociceptor al receptor que SH; Na + ; Ca + + ; vitamina B6) y de otros que
detecta la existencia de un estímulo nocivo. autolimitan o modulan distintos eslabones me-
Se admite la existencia de tres clases de re- tabólicos que, en la bioquímica del dolor,
ceptores del dolor (nociceptores): orientan la magnitud y la interacción de los
-los nociceptores de umbral alto; distintos neurotransmisores.
Cabe pensar que en un futuro próximo el
-los nociceptores al calor;
concepto de neurotransmisor se sustituirá por
-los nociceptores polimodales, que respon- el de neuromodelador, más acorde con las últi-
den a estímulos lesivos, térmicos, mecáni- mas adquisiones sobre su mecanismo de
cos y químicos. acción.
Estos tipos de receptores presentan la pro- Las endorfinas, identificadas a partir del
piedad de la sensibilización cuando se ven so- descubrimiento de los receptores mórficos en
metidos a estímulos muy intensos, prolonga- el SNC, derivan de una hormona hipofisaria,
dos, o durante la regeneración consecutiva a la la (3-lipotropina (de 91 aminoácidos), que se
lesión de un nervio. fragmenta por acciones enzimáticas específi-
Durante la fase de sensibilidad, el umbral de cas en cadenas de 5 aminoácidos, la metio-
activación es bajo y los receptores responden a nina-encefalina y la leucina-encefalina. Estos
estímulos que en circunstancias normales no pentapéptidos contrastan con la acción más
producirían respuesta. Esta característica pue- duradera de las endorfinas más complejas, co-
de explicar la hiperpatía que se observa des- mo son la a, (3 y 'Y, que tienen un número ma-
pués de una quemadura o la lesión de un yor de aminoácidos y en el final de cuyas cade-
nervio. nas se detecta el pentapéptido metionina-ence-
Según diversos autores, la estimulación de falina. En el contexto de los procesos álgicos,
estos receptores tiene un marcado carácter quí- las principales acciones de las endorfinas son:
mico, aun cuando los estímulos mecánicos por analgesia, aumento de la tolerancia, depen-
sí solos pueden producir dolor. dencia y catatonia.
Como consecuencia de una estimulación Es posible que la interacción endorfinas-
mecánica sobre los tejidos, se produce una le- receptor opiáceo forme parte de un sistema in-
sión tisular con liberación de sustancias quími- hibidor de la transmisión dolorosa. La estimu-
cas, que constituyen el mediador entre el estí- lación del tálamo medio da lugar a un aumen-
mulo y el receptor del dolor. to de la analgesia y un incremento de la con-
Los mediadores químicos conocidos son: la centración central de endorfinas.
histamina, la serotonina, las bradiquininas y la Estos fenómenos no pueden ser estudiados
sustancia P de Lewis, que se encuentran en la en un sentido lineal y aditivo. Existe un com-
sangre y/o los mastocitos. Aunque las prosta- plejo orden molecular, subordinado a los nive-
glandinas no producen dolor, incrementan la les superiores, con los que establecería, a su
capacidad algógena de las demás sustancias vez, numerosas relaciones de interacción.
endógenas; por ello se los considera también A partir de la estimulación de los nocicepto-
elementos importantes en la iniciación de la es- res, los impulsos dolorosos son vehiculados
timulación dolorosa. La acción analgésica de por las fibras mielínicas (AS) y las amielínicas
los antitérmicos se debe en parte a la inhibi- (e). Según .la teoría de Bishop y otros autores
ción de la síntesis local de prostaglandinas. (1959), las fibras mielínicas (AS) se conectan,
Durante la lesión tisular se produce una libe- en la médula espinal, con el sistema espinota-
ración del K + intracelular, así como cambios lárnico directo (lemniscal) y las amielínicas
en el pH, la osmolaridad, la presión osmótica, (C), con el sistema polisináptico (extralemnis-
etc. Estos elementos pueden actuar sinérgica- cal).
mente con la histamina en la producción del Las fibras AS son las responsables de la pri-
dolor. mera experiencia del dolor, que se inicia rápi-
A nivel molecular, estos fenómenos depen- damente; este dolor es de localización precisa
122 TERAPIA DE SOPORTE DEL ENFERMO NEOPLÁSICO

y corresponde al dolor epicrítico de Head, cuyas nos peculiares del dolor y también el hecho de
características son la intensidad, la breve dura- que las emociones y otros procesos cerebrales
ción y la escasa respuesta psicológica. La acti- puedan mediar sobre la experiencia dolorosa.
vidad de las otras vías está relacionada con la El dolor, según los citados autores, es el re-
segunda experiencia del dolor, más lento, de ma- sultado de la interacción de varios sistemas
yor duración y de localización imprecisa; es una neurales, cada uno de ellos con una función
sensación más quemante y dolorosa. Esta vía propia y específica.
está más profundamente situada en la médula En la actualidad, la teoría de la puerta de
y posee múltiples conexiones interneurales y entrada no es defendible en todo su contexto,
complejos circuitos reverberantes; se explicaría aun cuando sigue teniendo un valor concep-
así el dolor crónico, lento, protopático, que tual, porque sirve para expresar la plasticidad
afecta al individuo intensamente. de la experiencia dolorosa en términos de con-
Todas estas fibras llegan al asta posterior de fluencia espaciotemporal de la influencia efe-
la médula espinal, estructura anatómica de rente, procedente de centros superiores, ocu-
gran importancia que, por su propia arquitec- rriendo dicha confluencia a nivel medular, jus-
tura y función, posee una capacidad filtrante to a la entrada de los estímulos del SNC. De
o discriminatoria sobre los estímulos doloro- esta forma se explica también la posibilidad de
sos que en ella penetran. Por otra parte, exis- inhibición de impulsos aferentes, de carácter
ten estructuras y centros nerviosos más supe- álgico, mediante la estimulación de fibras de
riores que emiten sus prolongaciones axónicas mayor calibre, así como la permanencia del
para controlar la entrada y ulterior progreso dolor en ciertos casos en que estas fibras su-
de los impulsos nociceptivos, formando el sus- fren lesiones degenerativas.
trato conocido como eferente de la sensibili-
dad dolorosa.
A los elementos anatómicos anteriormente 2.3 Proyección ascendente y
reseñados, han de añadirse en el mecanismo de
entrada en el asta posterior las células de la centros superiores espinales
sustancia gelatinosa de Rolando (láminas II y
III) Ylas células de la lámina V de Rexed, que Muchas de las células de la sustancia gelatino-
son células transmisoras a otras estructuras del sa de Rolando 1 y 2 envían sus cilindroejes ha-
SNC. ciaestructuras cerebrales, mientras que otras
Según la sugestiva teoría del control de en- forman reflejos espinales y nociceptivos con
trada propuesta por Melzack y Wall (1965), conexiones sencillas o múltiples segmentarias,
existiría un mecanismo neural en el asta dorsal que producirían respuestas reflejas motoras y
de la médula espinal, que actuaría como com- vegetativas. Las fibras ascendentes se proyec-
puerta para incrementar o para disminuir el in- tan hacia el tálamo por el cuadrante anterola-
flujo de impulsos nerviosos de las fibras peri- teral del lado opuesto (contralateral), forman-
féricas al SNC. do dos sistemas que se denominan neospinota:-
La percepción de estímulos nocivos en el ce- lámico y paleospinotalámico.
rebro y la respuesté} motora apropiada se ini- La vía neospinotalámica, que es filogenéti-
cian en el sistema de acción que se pone en mo- camente la más moderna, está situada más la-
vimiento cuando la corriente de las células de teralmente en la médula espinal y se compone
disparo sobrepasa un determinado umbral. La de fibras largas, que establecen conexiones di-
actividad de las células de disparo está, a su rectas con el tálamo ventroposterolteral (VPL)
vez, influida por el paso de impulsos regulado- y el tálamo posterior (TP), y de ot.ras que co-
res en la S.O. (sustancia gris). Los impulsos nectan con la formación reticular troncoence-
descendentes del cerebro pueden modificar es- fálica, donde establecen sinapsis con un tercer
te delicado equilibrio presináptico, mediante grupo de fibras que se proyectan a la corteza
un control central que contrarresta el control somatosensorial.
de entrada. Este sistema neospinotalámico presenta una
Esta teoría ayuda a explicar ciertos fenóme- discreta organización somatotópica y propor-
EL DOLOR Y SU TRATAMIENTO 123

ciona información discriminativa referente a b. Áreas localizadas en la sustancia gris pe-


la localización del estímulo periférico en espa- riacueductal y periventricular, relacionadas
cio, tiempo e intensidad, pero carece del tono con sensaciones desagradables, acompafiadas
desagradable y difuso que caracteriza el dolor de las reacciones vegetativas antes mencio-
propiamente dicho. Estas funciones están in- nadas.
fluidas también por el sistema del cordón pos- c. Núcleos localizados en la formación reti-
terior del menisco, que se proyecta asimismo cular mesencefálica; la estimulación eléctrica
al tálamo posterior y la corteza. de los mismos ha demostrado que tienen un
La vía paleospinotalámica o extralemniscal, carácter claramente inhibidor de la sensibili-
más antigua filogenéticamente, está situada dad dolorosa y relacionado con el contro~ efe-
más medialmente y se compone de fibras cor- rente del dolor. La importancia del mesencéfa-
tas multisinápticas; conecta y se relaciona con lo, dentro de la fisiopatología del dolor, ad-
numerosos centros de gran importancia: nú- quiere, pues, mayor relevancia en el contexto
cleos de la formación reticular, centros hipota- de la terapéutica antálgica, porque esta estruc-
lámicos y sistema límbico, hasta llegar a los tura es el punto crítico en la acción de los me-
núcleos intralaminares del tálamo. Estas cone- jores y más potentes analgésicos, debido a un
xiones múltiples son las responsables de los si- mecanismo de inhibición de la vía ascendente
guientes fenomenos importantes: nociceptiva y de activación del control eferente
-la tonalidad desagradable, difusa y que- sobre la actividad del asta posterior de la mé-
mante, que caracteriza el dolor; dula.
-las reacciones vegetativas y motoras, de
diversa naturaleza, que tan frecuentemen- Las vías neospinotalárnicas, como las pe-
te acompafian al dolor, como son naú- leospinotalámicas, terminan en el tálamo (en
seas, sudor, vómitos, cambios en la pre- los núcleos ya resefiados). Tienen, por tanto,
sión arterial y la respiración y emisión de un carácter integrador y, por ello, el tálamo ha
sonidos. sido el objetivo quirúrgico de primera catego-
ría; sin embargo, los resultados obtenidos has-
En resumen, este viejo sistema no se encuen- ta ahora no han sido muy satisfactorios.
tra organizado para facilitar una información A un nivel superior, la corteza cerebral in-
discriminativa, sino que está en conexión con terviene en la determinación precisa del lugar
respuestas reflejas suprasegmentarias relativas de origen del dolor, así como en la discrimina-
a funciones circulatorias y endocrinas. ción de su naturaleza y la gradación de su in-
Un núcleo reticular, de particular importan- tensidad.
cia, es el núcleo gigantocelular del bulbo. Sus . El lóbulo parietal se encuentra relacionado
neuronas responden de modo máximo a la ac- con la apreciación del dolor. El lóbulo frontal
tivación de las fibras Aó y e, o a los estímulos se asocia con la emoción y la atención del mis-
intensos de la piel, o a las inyecciones intraar- mo y la región temporal con su memorización.
teriales de bradiquinina (sustancia que posee Otros autores, como Laborit, Hyden, Lange y
una gran potencia algógena). Las neuronas de Greengard, consideran que el sistema límbico
este núcleo del bulbo parecen estar más rela- desempefia un papel importante en los proce-
cionadas con el componete afectivo de los estí- sos de memorización a largo plazo, el cual se
mulos nociceptivos, ya que responden de ma- corresponde, a nivel molecular, con la activa-
nera máxima y poco específica a los estímulos ción de la adenilciclasa y la formación de
dolorosos sin capacidad de localización. AMP cíclico, el cual estimula la fosforilización
El mesencéfalo constituye una encrucijada de histonas directamente relacionadas con la
dentro de las vías de la sensibilidad dolorosa. biosíntesis del RNA mensajero.
En él se observan: El control eferente de la sensibilidad noci-
a. Núcleos y vías que deben modificar la ceptiva está constituido por un sistema inhibi-
transmisión nociceptiva; esta modificación dor, que nace en diversos puntos de la sustan-
puede' ser gratificante o puede tener un carác- cia gris mesencefálica y de la porción más infe-
ter aversivo. rior del diencéfalo; dicho sistema se proyecta
124 TERAPIA DE SOPORTE DEL ENFERMO NEOPLÁSICO

de forma descendente, para terminar en el asta Es difícil establecer un esquema general


posterior de la médula, inhibiendo en particu- pues no debe olvidarse que existen variaciones
lar las neuronas tipo 2 de la lámina V de Re- individuales de unos pacientes a otros y que, a
xed. En su recorrido descendente, parece co- veces, es necesario manejar diferentes fárma-
nectar con algunos núcleos del rafe, en espe- cos hasta encontrar el más adecuado e incluso,
cial con el núcleo magnus de naturaleza sero- en algunos pacientes se produce un grado de
toninérgica, de las cuales parten fibras, cuyas habituación a un determinado tratamiento
terminaciones serotoninérgicas han sido clára- cuando éste se prolonga recomendándose pau-
mente localizadas en los alrededores del asta tas rotativas con diferentes preparados.
posterior. Existen, además, otras conexiones Desde el punto de vista práctico, pueden
encefálicas y corticales recientemente revisa- considerarse tres grandes estadios de la enfer-
das por Pird. medad, basados fundamentalmente en la espe-
Este sistema inhibidor del dolor está hoy en ranza real de vida.
día de máxima actualidad debido al descubri- En el primer estadio, se engloban los dolores
miento de los polipéptidos endogénos cerebra- que aparecen antes o después de una interven-
les, las encefalinas, que activan los receptores ción, radiación o tratamiento quimioterápico.
opiáceos por poseer típicas características Este tipo de dolor no es frecuente y desaparece
opiáceas. Su localización se encuentra a lo lar- en general con el tratamiento específico.
go de todo el neuroeje, incluída médula. En el segundo estadio, se incluyen todos los
La metionina puede formar parte como ele- pacientes con un cáncer generalizado y una es-
mento neurotransmisor del sistema eferente peranza de vida de muchos meses o de años.
inhibidor de la nocicepción, dado que la mor- En un elevado porcentaje de estos pacientes, el
fina necesita para su ~cción de la integración dolor puede permanecer, desaparecer o pre-
de este sistema inhibidor. Se puede suponer sentarse de nuevo, según sea la eficacia del tra-
que su acción analgésica se debe en parte del tamiento terapéutico específico que se haya
sistema de control eferente. aplicado.
El tercer estadio corresponde a los pacientes
que presentan múltiples metástasis y una espe-
ranza de vida inferior a 3 o 4 meses. En estos
2.4 Orientaciones en el tratamiento enfermos las condiciones físicas o mentales
médico del dolor neoplásico pueden indicar la pauta a seguir en el trata-
miento del dolor.
Estos tres grandes grupos se dividen en tres
El dolor en el cáncer puede aparecer en dife- subgrupos, de acuerdo con la intensidad del
rentes estadios de evolución de la enfermedad dolor: ligero, moderado y agudo.
neoplásica. En algunos casos, puede ser el pri- Conociendo de antemano el pronóstico des-
mer dato subjetivo del comienzo de un proceso corazonador de estos enfermos neoplásicos
neoplásico; en otros, puede ser la consecuencia avanzados, el problema del dolor merece un
de una extensión difusa del cáncer avanzado. planteamiento sistemático para su alivio y se
El tratamiento sintomático, no debe basarse debe intentar conservar las funciones físicas,
en una utilización indiscriminada de fármacos, mentales y morales del paciente, así como su
porque ello podría provocar nuevos problemas utilidad social y familiar.
de habituación en la misma enfermedad. Las causas que participan en el proceso álgi-
Al comienzo de todo tratamiento analgésico co neoplásico, pueden ser debidas a los si-
hay que considerar: guientes factores patológicos:
-el estadio de la enfermedad, 1) Reacciones inflamatorias o procesos sép-
-las causas del dolor, ticos de tejidos que rodean el tumor.
-la vida activa del paciente, 2) Obstruccion de vísceras huecas.
-los tratamientos analgésicos previos. 3) Obstrucción de -vasos sanguíneos por·
Los dos primeros apartados cubren la ma- compresión o infiltración por una masa
yor parte de la información. tumoral.
EL DOLOR Y SU TRATAMIENTO 125

4) Compresión de raíces nerviosas o infil- 3) Derivados del P-aminofenol:


tración de estructuras nerviosas. -paracetamol
5) Infiltración de tejidos ricamente inerva- -fenacetina
dos por nervios sensoriales (fascias, peri- -acetaminofenol
toneo, etc.).
4) Derivados de ácidos orgánicos:
Aun aceptando el valor de los esquemas, en
- fenilacético
términos generales, los tratamientos han de ser
-indolacético
individualizados, ajustándolos a las caracterís-
-antranílica
ticas de cada caso y ciñéndolos con todo rigor
a la farmacología de cada producto a utilizar, Los analgésicos menores deben ser utiliza-
de tal manera que la dosis, frecuencia e inter- dos selectivamente durante el primero y segun-
valos de administración sean aficaces. do estadio de la enfermedad ya que no inducen
A pesar de los indiscutibles avances que se hábito y sus resultados son eficaces en un gran
han producido en las últimas décadas, el pro- número de procesos álgicos.
blema del dolor crónico presenta, todavía, la- El mecanismo de acción de este amplio gru-
gunas que requieren posterior investigación. po de analgésicos menores, consiste en la inhi-
La terapia antálgica actual se apoya en dos bición de la síntesis de prostaglandinas, al blo-
grandes grupos farmacológicos, los denomina- quear la prostaglandinsintetasa a nivel perifé-
dos analgésicos menores y los analgésicos po- rico. Esto conlleva una disminución de la libe-
tentes o mayores derivados del opio. ración de sustancias algógenas, impidiendo de
El primer grupo de fármacos comprende esta manera la sensibilización de los receptores
una serie de sustancias de muy distintas estruc- nerviosos a la irritación mecánica o química.
turas clínicas. Este hecho ha sido repetidas veces comproba-
Dentro de los analgésicos menores, nos en- do y supone aceptar que las prostaglandinas
contramos con dos grandes apartados: desempeñan un papel especial en la transmi-
A. Derivados opiáceos: sión del dolor a nivel periférico, en la regula-
-codeína ción de la temperatura yen los procesos infla-
- D-propoxifeno matorios.
-diviminol Los salicilatos permiten un control positivo
-tilidina de m~chas situaciones, en administración oral
-pentazocina (oral) o parenteral, el ácido acetilsalicílico de lisina,
es un gran analgésico, sin demasiados efectos
B. Analgésicos antipiréticos y antiinflama-
colaterales, incluso a dosis de 6-8 gr/día.
torios.
Las aminofilinas se han visto sustituídas por
En un somero esquema, podemos distinguir la dipirona (sales sodio o magnesio), por su
los siguientes subgrupos: gran solubilidad, pueden incluso utilizarse por
1) Derivados del ácido salicílico: ~a endovenosa.
-salicilato Tienen un apropiado lugar en el tratamiento
-salicilamina del dolor en los pacientes neoplásicos, espe-
-acetilsalicílico cialmente en los estadios primero y segundo,
-acetilsalicílico de lisina. poseen cierta actividad espasmolítica, por lo
2) Derivados pirazolónicos y de la pirazo- que son útiles en algunos dolores de origen vis-
lindíndiona: ceral. A diferencia de los salicilatos, estos fár-
-aminopirinas macos, al no ser ácidos, producen menor irri-
-dipirona tación gástrica y menos alteraciones metabóli-
-fenilbutazona cas, se absorben bien por vía digestiva, se unen
-monofenilbutazona poco a las proteínas plasmáticas y se metaboli-
-oxifenbutazona zan por vía hepática.
-hidroxifenbutazona Estos analgésicos no producen hábito, pero
-suxibuzon~ sus efectos colaterales sobre la crasis sanguí-
-sulfinpirazolona. nea (agranulocitosis) obliga a revisar periódi-
126 TERAPIA DE SOPORTE DEL ENFERMO NEOPLÁSICO

camente el hemograma del enfermo para evitar Los grupos de psicofármacos más utilizados
que se produzcan cuadros de aplasia medular. son los siguientes:
Tanto las fenacetinas como los paracetamo· a. Los antidepresivos tricíclicos (imiprami-
les, tienen una analgesia equipotente al ácido na, clorimipramina).
acetilsalicílico y pueden sustituir a éste en en- b. Algunos neurolépticos ansiolíticos y se-
fermos con molestias gástricas o en los alérgi- dantes.
cos a los salicilatos y en casos de hipocoagula- c. Combinaciones de a más b.
bilidad.
Los analgésicos pertenecientes al último Los antidepresivos tricíclicos actúan blo-
subgrupo tienen una mayor indicación en pro- queando los fenómenos de recaptación de la
cesos inflamatorios musculares o articulares, serotonina en las terminaciones serotoninérgi-
en casos de dolores por artritis reumatoidea o cas, localizadas principalmente en los alrede-
en crisis aguda de gota. dores del asta posterior; se reduce de esta ma-
Los derivados ·opiáceos menores son útiles nera el influjo nociceptivo ascendente, aparte
en una primera fase de tratamiento antálgico, de que se alivia o mejora el síndrome depresivo
se pueden utilizar sólos o asociados al ácido que se asocia frecuentemente en el enfermo
acetilsalicílico, dipironas, paracetamoles, etc., con dolor crónico.
su margen de dosificación suele ser amplio, Los neurolépticos (fenotiacinas) bloquean o
producen menos depresiones respiratorias que interfieren la actividad de los extensos sistemas
los opiáceos mayores y no suelen crear far- noradrenérgicos y dopaminérgicos centrales
maco-dependencia. relacionados con la reacción al dolor y los pro-
Con frecuencia se requiere la asociación del cesos de la memoria y experiencia, que se su-
analgésico no narcótico con diferentes fárma- man para aumentar la tonalidad desagradable
cos psicotrópicos (ansiolíticos y antidepresi- del dolor, y alteran la información que los sis-
vos), con el fín de aumentar la eficacia de los temas aferentes sensitivos introducen a través
mismos y disminuir su toxicidad y efectos co- de la información reticular; por otra parte, po-
laterales. Esta asociación es necesaria en enfer- tencian fuertemente la acción analgésica de los
mos que presentan cuadros francamente de- opiáceos y reducen la acción emetizante.
presivos e incluso depresiones enmascaradas. La combinación de antidepresivos tricíclicos
Es un hecho evidente que ciertos psicofár- (imipramina, c1orimipramina) con neurolépti-
macos combinados entre sí o con analgésicos cos yansiolíticos, puede ser particularmente
clásicos ejercen una actividad analgésica de útil, especialmente en los pacientes que res-
gran valor. ponden a los analgésicos no narcóticos; inclu-
Si bien el dolor persistente condiciona o mo- so estos fármacos son capaces por sí sólos de
dula el comportamiento de un paciente, la per- producir analgesia.
sonalidad de éste puede acentuar a su vez la per- Los analgésicos mayores constituyen un gru-
cepción dolorosa y su reacción ante la misma. po de fármacos casi míticos. Mucho se ha es-
Las ventajas del tratamiento del dolor inten- crito sobre este apasionado capítulo de los opiá-
so con psicofármacos con las siguientes: ceos y en la actualidad, tras el descrubrimiento
del complejo sistema inhibidor del dolor, se
1) Aplicable a enfermos que han desarrolla- abren nuevas perspectivas por las amplias po-
do resistencias a los analgésicos clásicos. sibilidades farmacológicas y terapéuticas.
2) Potencia el efecto analgésico de otros La acción analgésica, conlleva supresión del
fármacos. dolor y modificación del componente afectivo,
3) Reduce la utilización de analgésicos. con lo cual, aunque se perciba el dolor, éste no
4) Impide la farmacodependencia. importa ni molesta. Actúa fundamentalmente
Se recomienda utilizar primero los psicofár- a nivel de las estructuras nerviosas del sistema
macos antes de pasar a los analgésicos mayo- nervioso central bloqueando las sinapsis co-
res. Si no queda otro remedio, se utilizarán los rrespondientes a las fibras nerviosas de trasmi-
narcóticos y los psicofármacos, con lo que se sión de los impulsos que producen la sensación
conseguirá disminuir la dosis de los opiáceos. dolorosa.
EL DOLOR Y su TRATAMlENTO 127

Todos estos medicamentos presentan im- Entre los narcóticos analgésicos, la morfina
portantes efectos colaterales, como la depre- (clorhidrato) y la meperidina son los fármacos
sión respiratoria y el peligro de habituación a de uso más frecuente, sobre todo en el tercer
los mismos; el uso prolongado de estos analgé- estadio.
sicos implica un progresivo incremento de las Durante el tratamiento del dolor crónico
dosis y la reducción de los intervalos eficaces, con opiáceos, no deben ser sustituídos o adi-
con lo que se crea un aumento de angustia en cionados éstos con otros fármacos que puedan
torno al enfermo. poseer propiedades antagonistas (por ejemplo,
Entre los compuestos empleados sobresalen la pentazocina) con la pretensión de disminuir
los siguientes: la capacidad de producir dependencia, ya que
A. Agonistas puros: no sólo no puede reducir la capacidad analgé-
sica, sino que se puede desencadenar un sín-
-morfina drome de abstinencia. La combinación juicio-
-meperidina sa de los opiáceos con otros psicofármacos que
-metadona actúan a diferentes niveles, permiten reducir la
-fentanyl dosis de narcóticos y la dependencia· física al
B. Agonistas y antagonistas: medicamento.
Los narcóticos agonistas y antagonistas, ad-
-pentazocina
-nalorfina ministrados en periodos intermitentes, suelen
conseguir una rápida resolución del dolor. El
-butorfanol
-buprenorfina criterio de elección del fármaco narcótico se
basa en el estadio de evolución de la neoplasia
C. Antagonistas puros: y en la intensidad del dolor.
-naloxona Se trata de conseguir la disminución de la
-naltresona dosis eficaz junto con el mayor tiempo de

DoJor Leve Moderado Intenso

Salicilatos
Salicilatos H
H Combinación de varios Combinación de analgésicos
Ur estadio Dipironas analgésicos menores con psicotropos
H H H
Psicotropos Combinación de analgésicos Opiáceos
menores con psicotropos.

Salicilatos y amino.pirinas en
combinación con otros
Salicilatos analgésicos menores Combinación de aminopiri-
H tt nas con otros analgésicos
2. 0 estadio Dipironas Narcóticos antagonistas y psicofármacos
H (pentazocina) H
Psicotropos t! Narcóticos
Psicotropos

Salicilatos y aminopirinas en
Salicilatos Combinación de opiáceos
combinación con otros
tt analgésicos menores y
y analgésicos menores
3.er estadio Dipironas con o sin psicotropos
psicofármacos
t! H
t! Opiáceos y psicotropos
Psicotropos
Narcóticos
128 TERAPIA DE SOPORTE DEL ENFERMO NEOPLÁSICO

analgesia posible. Este principio es aplicable so, el problema puede plantear dificultades
tanto a la monofarmacia como a la polifarma- que obliguen a recurrir a otros campos del sa-
cia. ber médico, particularmente a la neurocirugía
En casos de dolor agudo, la administración y, en no pocas ocasiones, a la psiquiatría.
previa de un narcótico a dosis terapéutica, Cualquier método activo para aliviar el do-
puede ser imprescindible para obtener el efecto lor crónico tiene una actividad limitada, dado
analgésico del fármaco que se esté utilizando. que el organismo es capaz de crear vías colate-
En la actualidad, se están administrando rales que originan una derivación en las estruc-
opiáceos por vía epidural para el tratamiento turas sobre las que se está actuando; de esta
de dolores intensos, agudos y crónicos, y en manera, el cuadro álgico primitivo pueda rea-
todos los casos se han obtenido mejorías evi- parecer en ocasiones con mayor intensidad por
dentes. La analgesia se debe a la acción directa la entrada en acción de nuevas vías de conduc-
sobre los receptores opiáceos específicos loca- ción algógenas. Esta circunstancia impone la
lizados en las células de la sustancia gelatinosa utilización, en el tiempo, de técnicas diferen-
de las astas posteriores del cordón espinal y en tes, previa valoración del territorio de localiza-
otras estructuras. ción y de las cualidades y repercusiones del
La morfina, el fármaco más antiguo y efi- proceso doloroso.
caz, puede ofrecer todavía gran alivio a la hu- Las técnicas más frecuentemente empleadas
manidad sufriente. en este contexto son las siguientes:
A título orientativo, hemos incluido en la
página anterior el esquema que Ventafridda y
Spreafio han establecido para el tratamiento 2.5.1 Rizotomía craneal
del dolor crónico en las enfermedades neoplá-
sicas durante los diferentes estadios evolutivos Sus indicaciones fundamentales las constitu-
del proceso. yen los cuadros neurálgicos de localización fa-
cial y cervical. Entre estas técnicas destaca la
rizotomía del ganglio de Gasser, al cual se lle-
ga a través del agujero oval. La destrucción del
tejido nervioso se consigue por medio de solu-
2.5 Técnicas especiales y ciones alcohólicas o por la acción de corrientes
neuroquirúrgicas para el galvánicas.
tratamiento del dolor rebelde En los cuadros álgicos de la orofaringe , pue-
de intentarse la denervación de los pares cra-
neales IX y X, aunque casi siempre es necesa-
Cuando las medidas conservadoras, en el tra- rio el bloqueo adicional de las raíces posterio-
tamiento del dolor, no son suficientes para lo- res de los nervios cervicales I y 11, junto con el
grar unos objetivos aceptables, es necesario re- de las ramas afectadas del nervio trigémino o
currir a una serie de procedimientos que, bien del ganglio de Gasser in toto. Dado que inevi-
potenciando la terapéutica analgésica medica- tablemente se produce una parálisis de los
mentosa o por la acción directa de los mismos, músculos deglutorios de la faringe, el bloqueo
permitan controlar el cuadro álgico morboso sólo debe realizarse en un lado.
con todas sus repercusiones neuropsicológicas
y aun sociales.
Se procede, dentro de una secuencia lógica, 2.5.2 Rizotomía espinal
desde técnicas simples, como la neurolisis quí-
mica, la estimulación transcutánea y, en casos Muchos de los dolores localizados en el tron-
determinados, la acupuntura o la auriculotera- co, que abarcan una o varias metámeras, pue-
pia, hasta procedimientos más cruentos y so- den ser tratados eficazmente mediante blo-
fisticados, como la cordotomía percutánea, la queos con agentes neurolíticos (sulfato amóni-
neuroadenolisis, etc. co, fenol, etc.) de los nervios espinales a través
Dada la complejidad del fenómeno doloro- de una vía de acceso paravertebral; este méto-
EL DOLOR Y SU TRATAMIENTO 129

do permite evitar un buen número de craniec- mente, se requiere la repetición de la técnica


tomías o laminectomías en pacientes con ele- para conseguir bloqueos completos de las vías
vado riesgo quirúrgico. dolorosas. Conviene recordar que, debido al
diferente grado de osmolaridad de los agentes
neurolíticos en relación con el líquido cefalo-
2.5.3 Simpatectomía rraquídeo, es indispensable una posición exac-
ta del paciente para llegar correctamente hasta
Sus indicaciones principales las constituyen los las raíces que se han determinado previamente
dolores viscerales por invasión de los tejidos como objetivo terapéutico.
perivasculares por células tumorales. Se dispone actualmente de sustancias no
neuroliticas para el tratamiento del dolor cró-
Bloqueos del ganglio estrellado nico. Hitchcock (1967) descubrió que podían
ser útiles la solución salina cerca de un punto
Sus indicaciones son las siguientes: crioscópico, inyectada por vía intratecal, o el
-Afecciones causálgicas. suero salino hipertónico; sin embargo, han
-Síndrome del hombro doloroso. perdido vigencia hoy en día por sus complica-
-Dolor anginoso cardiaco. ciones neurológicas y la necesidad de una anes-
-Síndrome y enfermedad de Raynaud. tesia general, recurriéndose a ellas solamente
-Procesos neoplásicos que invaden el sim- en casos excepcionales.
pático cervical. Otro procedimiento, dentro de este capí-
-Paresias secundarias a una sección retro- tulo, es el bombeo del líquido cefalorraquí-
gasseriana. en territorios craneales. deo, cuya acción terapéutica se relaciona con
el efecto de la presión local sobre la médula
Bloqueos del simpático lumbar espinal, que origina una degeneración de la
misma. Esta técnica requiere ser repetida en
Están indicados en los dolores coxálgicos por ocasiones hasta un total de quince veces; sus
isquemia vascular de los miembros inferiores y partidarios afirman que consiguen remisio-
en los tumores que afectan las estructuras sim- nes del dolor durante períodos relativamente
paticonerviosas, así como en procesos trauma- largos.
tológicos y cuadros neurálgicos y metabólicos
(mal perforante plantar).
2.5.5 Bloqueos epidurales
Bloqueos del plexo celiaco
La analgesia epidural segmentaria (con o sin
Están indicados en los cuadros álgicos del ab- catéter de polivinilo) constituye un medio efi-
domen superior (cánceres de estómago, pán- caz para conseguir b10queos terapéuticos in-
creas, hígado, vesícula biliar, etc.). En los ca- yectando en dicho espi lcio sustancias neuro-
sos de dolor visceral puro los resultados suelen líticas, que también pun iten obtener una
ser espectaculares. Desgraciadamente, como analgesia de varios días de du'-ación. En la ac-
en los demás casos, estos resultados son sólo tualidad, es de gran utilidad y efie acia en el
temporales debido a la aparición de nuevas tratamento de dolores rebeldes terminales, uti-
vías álgicas, como anteriormente quedó ex- lizando compuestos mórficos a dosis mínimas,
puesto. con eficacia farmacológica por actuar directa-
mente sobre los receptores opiáceos localiza-
dos, en parte, en las sustancias gelatinosas de
2.5.4 Bloqueos intratecales las astas posteriores de la médula espinal. La
analgesia es superior a la conseguida con la ad-
La inyección de sustancias neurolíticas en el ministración de narcóticos por las vías conven-
espacio intradural produce una rizotomía pos- cionales, el peligro de habituación se encuen-
terior, que resulta un procedimiento útil en el tra minimizado y el nivel de conciencia no su-
tratamiento del dolor neoplási~o. Habitual- fre modificaciones.
130 TERAPIA DE SOPORTE DEL ENFERMO NEOPLÁSICO

2.5.6 Operaciones estereotáxicas esta ayuda por su enorme eficacia en la delimi-


tación exacta de la zona que se va a intervenir.
Es necesaria la repetición de la neuroadeno-
Interrumpen el sistema eferente espinotalámi- lisis a la semana; con la primera se controla el
co y los sistemas polisinápticos de la forma- dolor, con las sucesivas, la progresión tumo-
ción reticular del tronco del encéfalo y el tála- ral. Si este último postulado fuera cierto (Mo-
mo. Ahora bien, son métodos de difícil ejecu- rica), habría que admitir que nos hallamos, no
ción y requieren un instrumental 'iofisticado. sólo ante un tratamiento sintomático del do-
lor, sino ante un método de tratamiento de las
complicaciones metastásicas de los cánceres
2.5.7 Lobotomía prefrontal hormonodependientes.

Operación de gran riesgo y poco eficaz, que


implica marcados cambios de la personalidad 2.5.10 Acupuntura
sin beneficios sustanciales para el cuadro
álgico.
Actualmente, ha suscitado gran interés la
eventual validez de la acupuntura como trata-
2.5.8 Cordotomía cervical miento del dolor. El método es indudablemen-
percutánea te eficaz en algunos casos. El mecanismo en
virtud del cual actúa se basa en una estimula-
ción ligera de ciertas «células reguladoras de la
Método de elección para los dolores crónicos entrada de dolor», íntimamente ligadas al tála-
malignos localizados entre los segmentos espi- mo, hipotálamo y corteza cerebral, que blo-
nales es-ss. Dadas la eficacia de los resultados quea dichas células, por lo que las sensaciones
y la baja incidencia de complicaciones cuando dolorosas no pueden transmitirse a la corteza
es unilateral, este método terapéutico se está cerebral.
consolidando como uno de los medios más efi-
caces de tratamiento del dolor neoplásico.

2.6 Conclusión
2.5.9 Neuroadenólisis hipofisaria O
hipofisectomía química
Todos los métodos destinados a aliviar el do-
lor crónico mediante un procedimiento des-
Sus indicaciones específicas las constituyen los tructivo producen una resolución efectiva del
dolores óseos secundarios a metástasis de tu- dolor durante algún tiempo. Eventualmente,
mores hormonodependientes. al cabo de días, semanas, meses o años, se pro-
Se trata de conseguir la destrucción del teji- duce la recuperación y el dol9r reaparece, in-
do nervioso mediante la introducción de pe- cluso después de una cordotomía quirúrgica
queñas cantidades de alcohol absoluto en la hi- percutánea. Por ello, estos métodos paliativos
pófisis a través de una o varias agujas, por vía del dolor son de máxima utilidad en los pa-
transesfenoidal, en el interior de la silla turca. cientes portadores ,de neoplasias avanzadas
La actuación sobre zonas nerviosas muy que presentan una esperanza de vida corta.
concretas y de mínimas dimensiones, que se Modelo de historia clínica en el Hospital
pretenden destruir con agentes neurolíticos, Provincial de Madrid, Departamento de On-
obliga a una localización topográfica exquisita cología en enfermos con síndromes álgicos.
de las mismas. Este objetivo sólo puéde conse- En las páginas siguientes damos el modelo
guirse recurriendo a la fluoroscopia con panta- de historia clínica que se utiliza en el Hospital
lla de ampliación. De hecho, los bloqueos con Provincial de Madrid, Departamento de On-
agentes neurolíticos requieren necesariamente cología, en enfermos con síndromes álgicos.
EL DOLOR Y SU TRATAMIENTO 131

HOSPITAL PROVINCIAL DE MADRID

SERVICO DE ANESTESIA-REANIMACION OINICA Da DOLOR

Fecha ..

N.ll Historia .

Apellidos ..
Nombre Edad '" ..••. Estado •.. Cama .
Profesión .••. Natural................................. Provincia .
Residencia Domicilio .
Enviado por· ••... ........•••. ..•.. . .
Diagnóstico .
Diagnóstico anatomopatol6gico .

ANAMNESIS

............................................ ~ ~ .

Terapia previa .
Intolerancia medicamentosa .

DOLOR: SINTOMATOLOGIA ACTUAL


Comienzo Localización " .
Distribución metamérica Intensidad .
Sintomatologia colateral , .
Parestesia o disestesia 1 .

Hiperestesia ..
Hipoestesia ..
Limitación articular .
Coloración y .

Edema .
Termometrlo ~ ~ .
Sudoración , .
Requerimientos diarios de analgésicos .
Tipo de dolor: Simpático - Somático - Visceral - Central - Simulado
Valoración psicológica .
Radiología .
E. M. G : .
Analrtica ~ .
Otros ; .

DAT~ QAVE
132 TERAPIA DE SOPORTE DEL ENFERMO NEOPLÁSICO

~ .
HIPOESTES. ANESTESIA.

ANALGESIA.
0000
0000
OOOQ
DISESTESIA.

TERMOANE5TE5.
EL DOLOR Y SU TRATAMIENTO 133
TERAPBlTICA Y aliSO EVOLUTIVO

ROlA TECNICA (1) CARACTERISlICAS (2) OBSERVAOONES


134 TERAPIA DE SOPORTE DEL ENFERMO NEOPLÁSICO

TERAPEUTICA y OJRSO EVOLUTIVO

feCHA rECNICA (1) CARACTERISTlCAS (2) OBSERVACIONES

(1) TECNICA: TNS, Tipo de bloqueo, acupuntura, auriculo-medicina, medicación, etc.


(2) CARACTERISTICAS: TNS (tipo es~imulador, frecuencia. intensidad, amplitud y tiempo estimulación)
BLOQUEO (zona, agente, dosis y concentración)
ACUPUNTURA y AURICULO·MEDICINA (meridianos y puntos. Tiempo de
estimulación)
MEDlCAOON (dosÍ$ y forma de administración)

VALORACION y EVOLUCION Da DOLOR

A
Sin dolo.
Ligero ,
o 16
,..
15
INTENSIDAD Molmo 2
SUBJETIVA InlenlO 3 13
lmaportoble 4 12
11
o,
;
Nunca 10
Raramente 9
8 Frecuentemente 2
FRECUENCIA 8
Muy frecuentemente 3
Continuo ... !I 7
6
5
e
Ninguno
Ocoslonalmente
O
1
Q

~ ..
CONSUMO CE
ANAlGESICOS
Regulory~
R.or y muchol
2
3 I , 3
2
Muchlll..- 4 i o
Ninguno o
Ligero 1

~
D En poro '0. .010 2
lNCAPAClTACIOH N_ltoayucla 3
Inútil total ..
ALTERACIONES PSÍQUICAS 135

moración, y a veces repudiado por la propia


familia, con un diagnóstico de cáncer que sólo
3 Alteraciones psíquicas ésta dice conocer, creando en el enfermo un es-
tado de dependencia y ansiedad. Con este esta-
do de ánimo ingresa el paciente en un centro
hospitalario, muy distinto de su entorno habi-
No cabe duda de que el descubrimiento o el tual, compartiendo su intimidad con otros en-
diagnóstico de cáncer produce en el individuo fermos en iguales o peores condiciones. En es-
y su familia un intenso impacto psíquico. En tas condiciones, se instaura un círculo vicioso
general los trastornos psíquicos vienen condi- de ansiedad, angustia y depresión, que con-
cionados por varios factores: vierte al enfermo en un ser retraído que intenta
Factores familiares y socia/es. La familia, solucionar por sí solo sus problemas.
como elemento más cercano al paciente, parti- Actitud del médico. Con frecuencia el mé-
cipa de la enfermedad junto con éste, a veces dico, debido a su corta experiencia, por sus
ayudando y a veces agravando los problemas ideas acerca de la enfermedad o por el pesimis-
del enfermo. Son frecuentes las barreras de co- mo ante el pronóstico que supone el diagnósti-
municación entre la familia y el enfermo, con co de cáncer, bloquea uno de los medios más
objeto de asegurar que éste «no sepa nada» importantes que le quedan el paciente, evitan-
acerca de su proceso. La familia restringe de do su tratamiento y enviándolo de forma ur-
esta manera la actividad mental y física en el gente al hospital, sin informarle de lo que le
paciente, y en particular su capacidad de deci- ocurre, pero produciendo las peores impresio-
sión. nes en la familia, que ve aún más reducida la
Por otra parte, la actitud social frente al cán- esperanza de curación o de tratamiento.
cer es actualmente negativa, ya que se conside-
ra una enfermedad incurable, de peor pronós- Tratamiento
tico, por ejemplo, que el infarto de miocardio.
Es más, y todavía lo vemos en la actualidad se Debemos considerar que, en oncología, no só-
sigue haciendo, al menos en nuestro país, una lo es importante prolongar la vida, sino mejo-
cuestación nacional de lucha contra el cáncer, rar la calidad de la misma, y de poco nos vale
cuando la primera causa de muerte la constitu- conseguir una supervivencia muy larga si el en-
yen las enfermedades cardiovasculares. fermo tiene que permanecer todo ese tiempo
Factores provenientes del propio enfermo. ingresado en el hospital.
Varían de un individuo a otro y dependen fun- En la rehabilitación de estos enfermos hay
damentalmente de la localización de la lesión, que distinguir una rehabilitación funcional y
ya que no es lo mismo una lesión ulcerada en otra psíquica y ambiental.
cavidad oral, con producción de olor, defecto Rehabilitación funcional. En los tumores
físico, etc., que un cáncer de tiroides, por en los que ha sido posible la cirugía, es fre-
ejemplo, como tampoco es lo mismo un carci- cuente tener que resolver problemas funciona-
noma de estómago que un carcinoma de recto, les derivados del tratamiento realizado. Así,
etc., porque aunque el tumor fuese curable, en habrá que solucionar los defectos del habla, la
todos los casos, los efectos secundarios del tra- masticación y la salivación. Habrá que enseñar
tamiento no son iguales en todos ellos. al paciente a realizar el cambio de una cánula
En general, intervienen en el enfermo una o una bolsa colectora, ponerle un régimen de
serie de factores como la edad, ambiente fami- comida que favorezca tanto la masticación, si
liar, responsabilidad familiar, edad de los hi- está comprometida, como las deposiciones, en
jos, antecedentes oncológicos familiares, etc., caso de enfermos colostomizados, etc.
pero fundamentalmente el estadio de la enfer- Hay que informar al enfermo de la necesi-
medad. Es muy frecuente que', por causa de un dad de realizar ejercicios físicos en su casa con
diagnóstico tardío, el enfermo ingrese en el objeto de mejorar el síndrome doloroso de
hospital con un estado general deteriorado, en tracción en el vaciamiento radical cervical, o
ocasiones con infección y mal olor por la tu- de evitar la aparición de un braquiedema,
6 1 Introducción

La medicina nuclear Desde los comienzos de la medicina nuclear,


alrededor de 1940, se ha mantenido la esperan-
en oncología za de encontrar algún radionúclido o radiofár-
maco con afinidad s.electiva por los tumores en
general, independientemente del tipo histoló-
gico y del tejido original, o por un tumor en
particular.
Con el transcurso de los aftos ha ido aumen-
tando el papel que desempeftan los radionúcli-
dos en oncología como agentes de detección
tumoral, especialmente en dos aspectos funda-
mentales:
1) Evaluación de la exten~ión inicial del tu-
mor.
2) Evaluación de la respuesta al tratamiento
y detección de metástasis y recidivas.
En la actualidad, gracias a la mejora de los
equipos y técnicas de visualización, así como
al empleo de radiofármacos más modernos, el
oncólogo clínico dispone de un sistema de de-
tección tumoral súmamente sensible, rápido y
no invasivo, con el que complementar o susti-
tuir otros procedimientos diagnósticos.
Sin embargo, hay que resaltar que la utili-
dad de los radionúclidos como agentes de de-
tección tumoral presenta limitaciones:
1) Es necesario valorarlos en relación con
otros medios de diagnóstico (seguridad,
especificidad tumoral, coste, necesidad
de confirmación por otros medios diag-
nósticos, etc.).
2) Tendencia de un tumor específico para
incidir o metastizar en órganos o zonas
en los cuales el estudio tumoral sea prac-
ticable o la especificidad tumoral sea ele-
vada.
3) Hay problemas con la captación de fon-
do por el tejido normal.
Los radionúclidos pueden ser considerados
asimismo agentes terapéuticos (caso del yodo
131 en el cáncer de tiroides); ciertos radiofár-
macos actúan como predictores de la respuesta
tumoral a diferentes medicamentos anticance-
rosos, si bien este papel es todavía potencial.

138
MECANISMO DE FUACIÓN DE UN RADIOFÁRMACO 139

salida del citado material de un tejido depende


2 Mecanismo de fijación de su probabilidad de reingreso en el torrente
sanguíneo desde el líquido extracelular a través
de un radiofármaco de la pared capilar. o de su entrada en los va-
sos linfáticos. Por otra parte. la probabilidad
de encontrar un material en forma libre en el
espacio extracelular depende de la capacidad
del mismo para unirse a las superficies baña-
La fijación de un radiofármaco en un tumor es das por el líquido extracelular, de que sea
consecuencia de una alteración fisiológica re- transferido o no al interior de la célula. de su
gional debida a la existencia de dicho tumor, fijación intracelular y de su metabolismo (Fig.
siendo lógico pensar que esta fijación podrá 6.1).
producirse asimismo en otras enfermedades Una vez introducido el agente en el torrente
que se caractericen por una alteración fisioló- sanguíneo. su distribución depende de su mez-
gica regional análoga. clá en el espacio intravascular desde el punto
Los estudios se basan en un conocimiento de entrada hasta el lecho capilar alcanzado.
mejor y más racional de los factores que influ- Algunos productos muy insolubles en agua
yen en la fijación de los radiofármacos en ge- pueden adherirse al revestimiento de la pared
neral. si bien muchos de estos factores siguen vascular, mientras que otros pueden mostrar
siendo desconocidos hoy en día. afinidad por las proteínas plasmáticas (el cal-
La llegada de un material a un tejido depen- cio y el estroncio con respecto a la albúmina;
de fundamentalmente de la perfusión tisular el hierro. el galio y el indio con respecto a la
(flujo sanguíneo) y de la permeabilidad capilar transferrina) o por los componentes intracelu-
o endotelial con respecto a dicho material. La lares de las células sanguíneas. Una vez alcan-

Equilibrio del Salida Fijación,


liquido extracelular vasos linfáticos difusión o transporte
a través de la membrana celular

----~-----
Mezcla intravascular
Equilibrio intracelular
y metabolismo

Células

Inyección
Espacio Superficies
extracetular baf'\adas por
lIquido el<tracelular

Fig. 6.1. Mecanismos de fijación de un radiofármaco.


140 LA MEDICINA NUCLEAR EN ONCOLOGÍA

zado el lecho capilar, el agente puede deposi- Algunas pequeñas moléculas insolubles en
tarse mecánicamente allí si su diámetro efecti- grasas pasan rápidamente a través de los poros
vo es mayor que el diámetro interior del capi- del endotelio capilar, con exclusión de la vas-
lar. Si es suficientemente soluble en grasas y fí- cularización del sistema nervioso central (por
sicamente inerte, pasará fácilmente a través de ejemplo, sodio, potasio, rubidio, cesio, telu-
la membrana lipoproteica del endotelio capilar rio, amoniaco, cloro); su paso únicamente re-
(por ejemplo, Oz, COz y gases inertes como el sulta impedido por variaciones del tamaño de
neon, cripton, argon y xenon). Si el proceso los poros.
ocurre en los pulmones, el agente se acumulará Una vez que las moléculas de bajo peso han
en el gas contenido en los alveolos y será elimi- pasado al espacio intersticial, pueden volver al
nado por la respiración. En otros casos puede espacio intravascular a través de los mismos
entrar en contacto con depósitos grasos una poros del endotelio capilar. Por el contrario,
vez atravesada la pared capilar, equilibrándose las sustancias de alto peso molecular vuelven
con dichos depósitos. al espacio intravascular a través de los vasos
Las células del sistema reticuloendotelial, linfáticos; como consecuencia de ello, el retra-
que revisten los sinusoides del hígado, bazo, so en la neoformación de vasos linfáticos que
médula ósea y nódulos linfáticos, pueden ex- se produce en las neoplasias y en los procesos
traer, gracias a su actividad fagocitaria, las inflamatorios puede contribuir a aumentar la
partículas de material de la sangre que pasa concentración de macromoléculas en los teji-
por dicho sinusoide. Este comportamiento es dos anormales.
común tanto para partículas orgánicas (mi- Las moléculas que han alcanzado el líquido
croagregados de albúmina) como inorgánicas intersticial pueden adherirse o intercombinarse
(metales poliméricos hidrolizados). con las superficies bañadas por dicho líquido,
Las sustancias insolubles en grasas (electro- o bien pueden difundirse rápidamente o ser ac-
litos, la mayoría de los carbohidratos, aminoá- tivamente transportadas hacia el interior de la
cidos y proteínas) son incapaces de atravesar la célula. Una vez dentro de ésta, la cinética in-
barrera lipoproteica de la membrana del endo- tracelular será la responsable de los cambios
telio capilar. Su salida del espacio intravascu- en las concentraciones de radiactividad de los
lar se efectúa por pequefios poros que existen diferentes tejidos.
en las uniones intercelul~es del endotelio capi- Si el compuesto es metabolizado y da lugar
lar. El diámetro de dichos poros varía amplia- a una nueva molécula, habrá que tener en
mente de unos órganos a otros, siendo, por cuenta la cinética intracelular de esta nueva
ejemplo, mayor en el sistema reticuloendote- molécula, fundamentalmente cuando se utili-
lial hepático, esplénico y posiblemente de la cen isótopos de vida media larga, como el 14C
médula ósea y nódulos linfáticos, que en el en- o el tritio, ya que pueden ser reciclados a tra-
dotelio intestinal. Parece ser que los poros más vés de un gran número de procesos metabóli-
pequeños se encuentran en la red vascular ce- cos antes de ser eliminados del organismo.
rebral. En este sentido, es preciso sefialar que
los procesos de neovascularización pueden ori-
ginar endotelios capilares con poros anormal-
mente grandes, produciéndose dicha neovas-
cularización tanto en procesos neoplásicos o
inflamatorios como en detenninadas fases de
3 Características
un infarto. comunes
Las variaciones de la carga electrostática no
parecen tener tanta importancia como la for-
ma y tamafio de ciertas moléculas en el proce-
so de salida de éstas del espacio intravascular. Las neoplasias, los procesos inflamatorios y
Así, la cinética de la transferrina y la albúmina algunas fases del desarrollo de un infarto po-
es similar, a pesar de que difieren en cuanto a seen determinadas características comunes que
su carga electrostática. permiten explicar por qué es mayor el depósito
Los RADIONÚCLIDOS COMO AGENTES DE DETECCIÓN TUMORAL 141

de macromoléculas en los tejidos afectados: tegoría. Con estos agentes, las anormalidades
1) Aumento de la permeabilidad capilar. que se observan en una gammagrafía represen-
2) Neovascularización y, como consecuen- tan una alteración (áreas frías o defectos foca-
cia de ella, existencia de poros intercelu- les) o un desplazamiento del tejido normal
lares de mayor diámetro en el endotelio (muescas frías). En otros casos, la desestructu-
capilar. ración hística que origina la neoplasia produce
3) Frecuente aumento de la perfusión vas- la pérdida de funciones específicas, como ocu-
cular en relación con los tejidos vecinos.. rre en la alteración de la barrera hematoence-
4) Retraso en la neoformación de vasos lin- fálica. Así, cuando la neoplasia se detecta gam-
fáticos y, por lo tanto, aumento del tiem- magráficamente por la ausencia de actividad
po de permanencia de las macromolécu- (aparición de una zona fría) se habla de diag-
las en el líquido intersticial. nóstico negativo de los tumores, reservando la
5) Aumento de la actividad de los mácrófa- denominación de diagnóstico positivo para los
gos. Incremento de la pinocitosis. métodos que permiten objetivar la concentra-
6) Existencia de receptores específicos para ción activa de un radiofármaco en el tumor.
las macromoléculas en la membrana ce- Por otra parte, la lesiones que ocupan espa-
lular. Así, macromoléculas como la albú- cio pueden ser debidas a procesos no malignos
mina, el fibrinógeno o la gammaglobuli- (quistes, abscesos) o a tumores, por lo que es
na, marcadas con galio, indio y otros ra- necesario recurrir a otros métodos diagnósticos
dionúclidos, presentarían una fijación (biopsia hepática, ecografía, arteriografía, etc.)
aumentada. para definir la etiología del defecto focal visi-
7) Aumento específico de la permeabilidad ble en la gammagrafía. Además, generalmente
celular para ciertas sustancias, que en sólo se puede usar un compuesto de esta cate-
condiciones normales no ocurriría. Es el goría para cada órgano (hígado-bazo, hueso, ce-
caso, por ejemplo, de las tetraciclinas rebro, pulmón, etc.), por lo que se requieren casi
marcadas con 99mTc, los fosfatos, los fos- siempre nuevos estudios con otros radiofárma-
fonatos y ciertos agentes mercuriales. cos para evaluar la lesión de otros órganos.

4.2 Agentes de uso limitado',


específicos
4 Los radionúclidos Esta categoría comprende los agentes que son
relativamente específicos de un órgano en par-
como agentes de ticular o de un determinado tipo de tejido, pe-
detección tumoral ro que, gracias a alguna propiedad especial del
tumor, penniten distinguir entre éste y el teji-
do normal. Ejemplos de este tipo de radiofár-
Como muy bien propone Lilien, los radionú- macos son el 1311 para el cáncer de tiroides,
elidos pueden clasificarse en tres categorías, en 19-yodocolesterol (131 1) para tumores de la cor-
función de su captación específica por un tu- teza suprarrenal funcionantes, 16-metilbencil-
mor y de que su uso esté o no limitado a un ór- guanidina (131 1) para el feocromocitoma y los
gano. anticuerpos antitumorales marcados.

4.1 Agentes de uso limitado, no 4.3 Agentes de uso general,


específicos específicos

La mayoría de los radiofármacos habitual- Se han realizado grandes esfuerzos para des-
mente utilizados pertenecen a esta primera ca- arrollar los compuestos de este tercer grupo.
142 LA MEDICINA NUCLEAR EN ONCOLOGíA

Tabla 6.1. Indicaciones de las exploraciones isotópicas en el diagnóstico oncológico·.

Localización de la Exploraciones Exploraciones Determinaciones in vitro


neoplasia primitiva gammagráficas indicadas gammagráficas indicadas indicadas
en el diagnóstico de la en el diagnóstico de las
neoplasia primitiva metástasis

Pulmón Citrato de 61Ga"" + Ósea + + CEA + + +


Pulmonar + Hepática+ + PTH+ +
Cerebral"" + ACTH+ +
HCO·¡3+
Microgloblulina ¡3{
Mama Ósea'" + + CEA + + +
Hepática+ + CEA y microglobulina ¡3{ +
Calcitonina + +
K-caseína + +
Lisozima+ +
Colón y recto Hepática"" + + CEA + + +
CEA y HCO-¡3+
CEA y Microglobulina 132+
Hígado Hepática+ + + AFp+'" ...
Cítrato 610a + + Ác. biliares + +
CEA +
Tiroides Tiroidea"" + + RCT (si captan t31I) + + + Tiroglobulina + + ""
Carcinoma medular Tirocalcitonina + + +
Sistema nervioso central Cerebral+ + HCO·¡3 (en metástasis de
Cisternografía + coriocarcinoma) + + +
RiMn Renal+ "" Ósea+ + Entropoyetina + + +
Citrato de 670a Hepática + + CEA+
Hepática Cerebral +
Tumor de Wilms Hepática+ +
Próstata ósea + + +
Vejiga Hepática"" + CEA en orina +
Ósea + +
Páncreas Pancreática + + Hepática + + CEA"" ...
Tripsina+ +
Insulinoma Insulina'" + +
C·péptido + + +
Síndrome de Zollinger Oastrina + + +
ElIison
Vías biliares Hepática+ + Hepática+ + Ác. biliares + +
CEA+
Hueso Ósea'" + Ósea (captación partes
blandas)'" + +
Suprarrenal Suprarrenal'" +
Neuroblastoma Hepática+ + CEA + +
Resto del aparato digestivo
(estómago, esófago,
intestino delgado. etc.).
Resto del aparato Hepática ... CEA +
urogenital
Testlculo A·FP y HCG.¡3+ + +
Linfomas y leucosis Citrato de 67Ga'" ... Hepática + Microglobulina-¡3{ ...
Esplénica + Lisozima"" +
Ósea"" Vit.Bi'i+

RCT: resección completa de tiroides


+ + + = muy útil
+ ... = útil
+ = útil en ocasiones•
... Según Galofré Ruibal (Monografias Médicas, Medicina Nuclear. págs. 323-324).
Los RADIONÚCLIOOS COMO AGENTES DE DETECCIÓN TUMORAL 143

Idealmente, serían atrapados específicamente etc., y tiene especial importancia en los


por el tumor y podrían ser usados para un am- pacientes en quienes están contraindica-
plio espectro de tumores. En la actualidad no das las técnicas intervencionistas.
se ha conseguido todavía ningún agente que 3) El seguimiento de los pacientes tratados
reúna estas características, aunque en la prác- con cirugía, radioterapia y/o quimiotera-
tica clínica corriente existen dos agentes tumo- pia a los que previamente se había reali-
rales que se aproximan mucho a ellas: el Citra- zado un estudio con 67Ga.
to de 67Ga y la Bleomicina@ marcada con di- 4} La búsqueda de lesiones malignas ocultas
ferentes productos (S7CO, ll1In y 99mTc). Pue- ~ en pacientes que presentan síntomas su-
den ser empleados en una gran variedad de tu- gestivos de enfermedad neoplásica y en
mores, aunque no cabe considerarlos verdade- quienes no ha sido posible demostrar és-
ros agentes tumorales específicos;' ya que pre- tas por otras técnicas diagnósticas.
sentan falsos positivos y falsos negativos, lo
cual limita su uso. Hay que resaltar que la captación del 67Ga
La realización de un estudio con 67Ga está por parte del tejido tumoral depende de los si-
indicada para: guientes factores:
1) Ayudar al diagnóstico de una lesión ma-
ligna sospechosa, primaria o secundaria, -Actividad metabólica del tumor y veloci-
particularmente en el carcinoma de pul- dad de crecimiento.
món, la enfermedad de Hodgkin y ciertos -Histología de la lesión tumoral.
linfomas tal como se puede apreciar en la - Localización de la lesión.
tabla 6.2, en la que se desglosan según la -Grado de vascularización.
variedad- histológica. -Grado de necrosis.
2) Colaborar en la clasificación de los pro- -Volumen total de tejido tumoral.
cesos mencionados. En estas ocasiones, -Tumor primario o secundario.
puede ayudar a la planificación de una -Estudio inmunitario del paciente.
laparotomía, linfografía, tomografía, -Historia de terapéuticas anteriores.

Tabla 6.1. Estudios con galio 67. Sensibilidad y especificidad según la clasificac::ión histológica de los \infomas·.

Localización Verdaderos Localización Verdaderos


Autores Histología Sensibilidad Especificidad
tumoral total positivos normal total negativos

Tumer y cols. EH 67 45 0,67 228 214 0,94


Horro y cals. EH 69 5' 0,74 119 106 0,89
McCoffrey y coIs. EH 124 65 0,52 Aprox.O,95
Yohuston y cols. EH 224 141 0,63 0,95
Greenlaw y cols. LH 76 54 0,71 0,95
Levi Y coIs. LH 37 29 0,78 0,92
Hom y coIs. LH 20 12 0,60 40 35 0,87
McCoffrey y cols. LH 27 17 0,63 Aprox.O,95
Greenlaw y cols. LLy LM 107 65 0,61 0,95
Levi y cols. LLy LM 191 102 0,53 0,92
Hom y cols. LLy LM 56 14 0,25 24 O 1,00
McCoffrey y cols. LLy LM 39 21 0,54 Aprox.0.95

• Según Tumer (Gallium 67 <dmaging in the management of Hodgkin's Disease and other Malignant Limphomas.» Semi-
nars in Nuclear medicine, Vol. VIlI, 3 (Julio, 1978).
EH: Enfermedad de Hodgkin.
LH: Linfoma histiocítico.
LL: Linfoma Linfocítico.
LM: Linfoma mixto.
144 LA MEDICINA NUCLEAR EN ONCOLOGÍA

ovario. Sin embargo, muchas de estas técnicas


presentan grandes limitaciones, puesto que
5 Papel de los son caras y tienen una evidente morbilidad
asociada, lo cual limita su uso en algunos pa-
radionúclidos en la cientes o su repetición frecuente en el segui-
definición de la miento del proceso de estos enfermos.
Por el contrario, los procedimientos diag-
extensión del tumor· nósticos empleados en medicina nuclear son de
fácil realización, presentan una menor morbi-
lidad y una alta sensibilidad, y pueden repetir-
se tantas veces como sea necesario.

Para el oncólogo y el radioterapeuta es muy


importante conocer con la mayor exactitud
posible el grado de extensión del tumor, con 5.1 Linfomas malignos
objeto de elegir la tera{>éutica apropiada. Una
clasificación inadecuada puede dar lugar a un
tratamiento defectuoso o excesivo. Esta necé- Los linfomas malignos se diseminan de una
sidad ha conducido a realizar progresos en manera relativamente característica, de acuer-
muchos campos: técnicas nuevas (mejora de do con el tipo histopatológico, la historia na-
los equipos de endoscopia, tomografía compu- tural, etc.
tarizada), pruebas de laboratorio (radioinmu- En la enfermedad de Hodgkin es poco fre-
noensayo para el antígeno carcinoembrionario cuente la lesión inicial de esqueleto, hígado y
u otros marcadores tumorales) y técnicas ra- cerebro, mientras que en los Iinfomas no
diográficas (tomografía pulmonar total, linfo- hodgkinianos es casi habitual.
grafía). Con frecuencia se utilizan incluso pro-
cedimientos quirúrgicos adicionales: punción Gammagraffa ósea
medular y biopsia hepática en ciertos linfomas
no hodgkianos, laparotomía exploradora con La lesión linfomatosa del esqueleto es poco
esplenectomía en la enfermedad de Hodgkin, y frecuente en el diagnóstico inicial, salvo en los
la laparoscopia en pacientes con cáncer de enfermos que presentan un dolor óseo locali-

Tabla 6.3. Utilidad relativa de los radionúclidos para la clasificación de las neoplasias·.

Tipo de gammagrafía
Tipo de tumor
Hueso Hígado-bazo Cerebro Uso general

Linfomas 2+ 1+ ± 2+
Mieloma múltiple 1+ O * ±
Mama 4+ 1+ O 1+
Melanoma 2+ 2+ 2+ 3+
Pulmón 3+ 3+ 3+ 1+
Colon O 3+ O 3+
Otros tumores gastrointestinales O 2+ O 3+
Tumores ginecológicos O 1+ O 3+
Sarcomas 2+ 2+ O 3+
Próstata 4+ 1+ O ±

* Según Jones y Salmon.


PAPEL DE LOS RADIONÚCLIDOS EN LA DEFINICIÓN DE LA EXTENSIÓN DEL TUMOR 145

zado O datos analíticos que apoyan esa posibi- res. Pensamos que actualmente el citrato de
lidad. 670a puede utilizarse en la evaluación de enfer-
Algunos autores han sugerido la convenien- mos portadores de linfomas malignos, incluso
cia de realizar una gammagrafía ósea rutinaria antes de haber establecido el diagnóstico histo-
para el diagnóstico y clasificación de la enfer- lógico, porque puede servir de ayuda en la lo-
medad de Hodgkin, al haber observado lesio- calización de diferentes zonas con vistas a una
nes óseas en enfermos libres de dolor, con aná- posible biopsia en caso de sospecha diagnósti-
lisis normales y radiografías normales o no es- ca de linfoma. Asimismo resulta útil en la cla-
pecíficas. sificación inicial de la enfermedad e, induda-
En el estadio inicial de los linfomas, cree- blemente, en la evaluación de los enfermos
mos que debe efectuarse un rastreo óseo cuan- una vez que se ha instaurado la terapéutica
do está clínicamente indicado (existencia de adecuada. Los falsos negativos constituyen un
dolor óseo, elevación del cálcio sérico o de la problema evidente y obedecen a factores técni-
fosfatasa alcalina sin causa que lo justifique) o cos, al tamafio de la lesión o a un fallo en la
cuando el hallazgo de una lesión ósea pudiera captación por parte del tumor (se ha compro-
influir en la elección de la terapéutica. bado que esta captación depende fundamen-
talmente del tipo histopatológico).
Gammagrafía hepática
La lesión hepática linfomatosa varía con los
diferentes tipos histológicos (linfoma de celu-
laridad mixta, linfoma de depleción linfocíti- 5.2 Mieloma múltiple
ca. Valorar dicha lesión en función de la exis-
tencia de hepatomegalia o de pruebas de fun-
ción hepática alteradas es poco fiable; por otra Los estudios gammagráficos convencionales
parte, el hepatograma también tiene sus limi- tienen poco valor en el mieloma, puesto que el
taciones, ya que los hallazgos más comunes hígado, el bazo y el cerebro se ven afectados
son una hepatomegalia o una captación irregu- rara vez en los momentos iniciales del cuadro.
lar, que pueden deberse o no al cuadro linfo-
matoso. Por lo tanto, la confirmación de una
lesión de este tipo deberá basarse en un exa- Gammagrafía ósea
men histológico detenido del hígado y el bazo.
Las lesiones óseas que aparecen en el mieloma
Gammagrafía cerebral son fundamentalmente de carácter osteolítico,
con muy escasa neoformación ósea, motivo
La lesión linfomatosa del sistema nervioso por el cual es mínimo el depósito de los radio-
central es rara en los estadios iniciales de la en- fármacos convencionales, en contraste con las
fermedad, por lo que está poco indicado este metástasis óseas de otros tumores. La gamma-
estudio, salvo cuando existen signos específi- grafía ósea tiene cierta utilidad para determi-
cos de lesión neurológica. Sin embargo, hay nar la existencia de zonas con lesión mieloma-
que tener en cuenta que, en nifios y cuando tosa, aunque no permite definir con exactitud
hay linfomas linfoblásticos, la lesión del siste- el grado de lesión ósea. Está todavía por de-
ma nervioso central es más frecuente. mostrar el papel que puede desempeñar en el
estudio de la evolución de estas lesiones osteo-
Agentes específicos de uso general líticas después de la quimioterapia.

Para la evaluación de los pacientes con linfo-


ma se han utilizado dos radiofármacos: la Agentes de uso general
Bleomicina@ _111 In y el citrato de 670a. Cada
uno de ellos presentan sus ventajas e inconve- Tienen una utilidad muy limitada en el estudio
nientes, y los ·resultados varían según los auto- del mieloma múltiple.
146 LA MEDICINA NUCLEAR. EN ONCOLOOfA

5.3 Cáncer de mama Gammagrafía cerebral


La gammagiafía cerebral tiene poco valor en
enfermas con cáncer de mama en estadios ini-
Gammagrafia ósea ciales, savlo en los casos que presenten una pa-
tología definida o síntomas neurológicos.
En los últimos años se han suscitado grandes
controversias acerca del valor del rastreo óseo Agentes tumorales de uso general
a título preoperatorio .en enfermas portadoras
de cáncer de mama. En la mayoría de los casos, los estudios reali-
Debería efectuarse un rastreo óseo en todas zados con citrato de 670a o BleomicinaC!l .111 In
las enfermas que presenten indicios clínicos o no proporcionan más datos de los que puede
mamográficos de ser portadoras de cáncer de obtener el oncólogo con un cuidadoso examen
mama, ya que un hallazgo positivo podría físico, analítico y radiográfico o con los estu-
condicionar la asociación de una quimiotera- dios isotópicos anteriormente mencionados.
pia a la cirugía, o excluir de una terapia agresi- La utilización potencial de estos radiofárma-
va a algunas enfermas que, en virtud de sus cos radica, al parecer, en la predicción de la in-
metástasis óseas, no se verían beneficiadas por vasión preoperatoria de los ganglios linfáticos
ella. axilares, lo cual está todavía en estudio.
Si el rastreo no pudiera efectuarse en el
preoperatorio, debería realizarse lo antes posi-
ble después de la intervención, porque no pue-
de olvidarse que más del 50 por 100 de las pa- 5.4 Cáncer de pulmón
cientes con cáncer de mama desarrollan su pri-
mera metástasis en hueso, sobre todo aquellas Los radionúclidos desempefian un papel im-
que ya presentaban invasión de los ganglios portante en la evaluación inicial de los pacien-
linfáticos axilares. tes portadores de un carcinoma bronc6geno,
Por otra parte, parece demostrado que este fundamentalmente en los carcinomas de célu-
estudio es más sensible que el estudio radioló- las escamosas y de células en grano de avena,
gico, y que los falsos negativos son mu~ poco así como en la detección precoz de metástasis
frecuentes. Debería aceptarse, pues, réalizar hepáticas, óseas y cerebrales, aunque dichas
un rastreo óseo previo a la intervención, así metástasis sólo se detectan en aproximada-
como 6, 12, 18 Y 24 meses después de la mis- mente el 5 por 100 de los enfermos portadores
ma. de dicho tumor.
Los agentes de uso general, tales como el ci-
trato de 670a y la Bleomicina@ _lllIn, se depo-
Gammagrafia hepática sitan en el 75-95 por 100 de estos tumores,
aunque no resultan de gran utilidad, ya que se
En general este estudio está indicado cuan- les puede diagnosticar fácilmente con un senci-
do existe una clara sospecha de metástasis llo estudio radiológico.
hepática, como es el caso de una hepatome-
galia, de pruebas de función hepática alte-
radas que no se justifican por otras causas, 5.5 Melanoma
etc.
Hay que tener en cuenta que pueden encon-
trarse desde claros defectos focales hasta pe:- Los estudios gammagráficos convencionales de
quefias lesiones miliares o una infiltración di- hígado, hueso y cerebro tienen utilidad prácti-
fusa, por lo que resulta indispensable una con- ca en la detección precoz de metástasis, siem-
fmnación mediante otros procedimientos pre que la situación clínica así lo indique, habi-
diagnósticos: ecografía, biopsia percutánea o da cuenta de que este tumor afecta frecuente-
laparoscopia con biopsia. mente al hígado y al sistema nervioso central.
PAPEL DE LOS RADIONÚCLIDOS EN EL ESTUDIO DE LA EVOLUCIÓN DE LOS ENFERMOS CANCEROSOS 147

En cuanto a la utilidad de los agentes tumo- este último se acumula fisiológicamente a nivel
rales de uso general, hay opiniones contradic- abdominal (hígado, intestino, etc.).
torias. Según Jones y Salmon, se obtiene una
visualización positiva de metástasis del 90 por
100 con la Bleomicina® _111In, mientras que
con el citrato de 67Ga sólo se alcanza el 70 por
100. Por el contrario. para Romolo y sus cola-
boradores (1979) no es de tanta utilidad el em-
pleo de estos agentes tumorales.

5.6 Tumores sólidos de origen 6 Papel de los


abdominal radionúclidos en el
estudio de la evolución
Los tumores que se originan .en el tracto gas-
trointestinal o en la cavidad pélvica pueden de los enfermos
metastatizar en pulmón, hueso o cerebro, pero
normalmente se diseminan dentro del abdo-
cancerosos
men. En consecuencia, la gammagrafía hepáti-
ca preoperatoria es de gran utilidad en estos
casos dado que la confirmación de una metás-
tasis hepática conduciría a una actitud quirúr-
gica más agresiva. El cirujano deberá realizar Una vez instaurada la terapéutica adecuada,
una biopsia intraoperatoria, porque no todos dispone el oncólogo de varios estudios gam-
los nódulos existentes en la superficie hepática magráficos para valorar la ulterior evolución
ni todos los defectos focales encontrados en la de estos enfermos, así como para detectar las
garnmagrafía se deben al tumor. eventuales recidivas antes de que sean clínica-
El 70-90 por 100 de estos tumores pueden mente objetivables. En la tabla 6.4 aparece
captar la Bleomicina® _111In, cuyo rendimien- una valoración de estos estudios (según Jones
to es superior al del citrato de 67Ga, puesto que y Salmon).

Tabla 6.4.

Tipo de gammagrafía
1.'ipo de tumor
Hueso Hígado-bazo Cerebro Uso general

Linfomas 3+ ± 2+ 2+
Mieloma múltiple 2+ O * ±
Mama 4+ 2+ 3+ 1+
Melanoma 2+ 2+ 3+ 3+
Pulmón 3+ 2+ 3+ 3+
Colon O 3+ O 3+
Otros tumores gastrointestinales O 2+ O 3+
Tumores ginecológicos O 1+ O 3+
Sarcomas 1+ 1+ 1+ 3+
Próstata 4+ 1+ O ±

* Según Jones y Salmon.


148 LA MEDICINA NUCLEAR EN ONCOLOOÍA

Mediante el uso de estos radionúclidos, se


han preparado formas radiactivas de diferen-
7 Avanees en Medicina tes sustancias con importancia biológica, para
ser utilizadas como trazadores de numerosos
Nuclear procesos biológicos.
Hasta la fecha, las mayores experiencias clí-
nicas se han obtenido en el estudio del cerebro
7.1 Tomografía computarizada y corazón. Se han descrito métodos para medir
por emisión la utilización regional del oxígeno, glucosa,
aminoácidos y ácidos grasos, así como el flujo
sanguíneo regional.
Fue descrita por Kuhl y Edwards en 1963. Sin Gracias a esto, es posible cuantificar «in vi-
embargo, han tenido que transcurrir una serie vo» y de forma no invasiva, una multitud de
de años, antes de disponer de sistemas tomo- procesos bioquímicos tisulares. En el campo
gráficos comercialmente válidos y ello gracias de la oncología, supondrá la objetivación de la
a la mejora en las técnicas de adquisición y re- respuesta tumoral al tratamiento.
construcción de imágenes, como consecuencia
asimismo del avance en las técnicas computari-
zadas.
Este sistema, permite la visualización tridi- 7.3 Estudio tumoral con
mensional de la distribq.ción de los radionúcli- substratos metabólicos
dos en los diferentes órganos, eliminando la
influencia de la actividad de fondo así como de
las estructuras adyacentes. Los patrones metabólicos de los tumores difie-
Los resultados preliminares de estudios ren de los correspondientes a a los tejidos de
efectuados sobre el hígado, hablan de una ma- los cuales derivan. Característicamente presen-
yor sensibilidad con respecto a la garnmagrafía tan una glicolisis acelerada y síntesis de ácidos
convencional, en la detección de lesiones ocu- nucleicos, patrón metabólico que ha sido lla-
pantes de espacio. Algunos autores sugieren mado el «fenotipo bioquímico de maligni-
una mayor sensibilidad con respecto a la to- dad».
mografía axial computarizada y los ultrasoni- Mediante la combinación de la tomografía
dos. por emisión de positrones y dicho fenotipo de
malignidad, varios autores han utilizado una
variedad de substratos metabólicos: aminoáci-
dos no naturales marcados llC, para el estudio
7.2 Tomografía por emisión de de linfomas y varios tumores pulmonares; glu-
positrones tamina marcada con 13N, en el diagnóstico de
tumores óseos primarios.
Esta nueva técnica nos ofrece dos grandes
ventajas:
1. La posibilidad de cuantificar la distribu- 7.4 Anticuerpos antitumorales
ción de la radiactividad dentro del cuerpo de marcados
forma tridimensional, pudiéndose medir la ac-
tividad en un órgano en particular o sobre una
región de interés, sin que exista interferencia La utilización de anticuerpos marcados especí-
por parte de la actividad de fondo y/o de los ficos para diferentes antígenos tumorales, pro-
tejidos vecinos. mete mejorar el diagnóstico tumoral.
2. La capacidad de visualizar la biodistribu- Así, han sido utilizados anticuerpos especí-
ción de isótopos emisores de positrones, parti- ficos para antígeno carcinoembrionario, alfa-
cularmente los de carbono (11C), oxígeno esO), fetoproteína, gonadotropina coriónica huma-
nitrógeno et 3 N), flúor eSF1), y galio r 8 Ga). na, antígeno carcinoma renal y ferritina. Sin
Los RADIONÚCLIDOS COMO AGENTES TERAPÉUTICOS 149

embargo, la captación tumoral de estos anti- La eficacia del tratamiento con 131 1 está es-
cuerpos marcados es muy baja en relación al trechamente relacionada con la captación de
fondo sanguíneo y estructuras adyacentes, li- éste por los restos tumorales y/o las metásta-
mitando por tanto la utilidad clínica de estos sis. En este sentido cabe resaltar que, dentro
métodos. de los diferentes tipos histológicos, los tumo-
Por el contrario el empleo de anticuerpos res de células diferenciadas, tales como el pa-
monoclonales, gracias a su especificidad bien pilar, el folicular o los mixtos, captan mejor el
131
definida, mejora la localización tumoral, pu- 1 que los indiferenciados.
diéndose obtener además en cantidades ilimi- Se indican a continuación los diferentes pa-
tadas. sos que se siguen en nuestro servicio desde el
Los trabajos han comenzado con un anti- ingreso de un enfermo:
cuerpo monodonal marcado (MoAB) y sus
fragmentos dirigidos contra el p97, antígeno 1) Estudio gammagráfico convencional,
asociado al melanoma. Con esta técnica, no que pone de manifiesto la existencia de
sólo mejorará el diagnóstico tumoral, sino que un nódulo frío.
abre una puerta de esperanza en el tratamien- 2) Intervención quirúrgica, con realización
to, ya que se podrán utilizar para proporcio- de una biopsia intraoperatoria. Si el estu-
nar altas dosis de radiación al tumor y sus me- dio anatomopatológico confirma la ma-
tástasis. lignidad, se practica una exéresis total, o
lo más amplia posible, con linfadenecto-
mía en los casos necesarios.
3) Realización de un rastreo corporal con
131
1 no antes de los 15-20 días siguientes
a la intervención. Si el rastreo es positivo
8 Los radionúclidos y dependiendo de los hallazgos quirúrgi-
cos se pueden tomar dos actitudes: si el
como agentes tumor no ha roto la cápsula la dosis abla-
terapéuticos tiva oscila entre 35 y 50 mCi, si el tumor
rompe la cápsula, invade el lóbulo con-
tralateral y/o hay invasión ganglionar, la
dosis terapéutica oscila entre 100 y 200
mCi (habitualmente se administran
150mCi). Cuando el rastreo es negativo,
8.1 Terapéutica endocrina con cabe adoptar dos posturas: o no adminis-
radionúclidos (yodo 131) trar 1311, o administrarlo ante la duda de
que puedan existir metástasis no detecta-
das por los aparatos actuales.
Este radionúclido desempefia un papel muy Cuando se ha administrado una dosis
importante en el tratamiento de determinados terapéutica elevada de 1311, el enfermo es
tipos histológicos de cáncer de tiroides, dando aislado en una habitación especial, con-
por supuesto que la primera actitud terapéuti- trolándose diariamente su estado gene-
ca es la quirúrgica. En lo que ya no existe tanto ral, la tolerancia a la dosis, etc. Normal-
acuerdo es en la extensión de la exéresis qui- mente es dado de alta de siete a diez días
rúrgica, sobre lo cual no vamos a entrar en dis- después de la administración de la dosis.
cusión; digamos tan sólo que en nuestro hospi- 4) Administración de hormonoterapia susti-
tal se practica una tiroidectomía total siempre tutiva con preparados comerciales a base
que es posible, ya que deja las manos libres pa- de T 3 Y T4 (habitualmente se utiliza
ra efectuar después de la intervención un ras- Diotroxin@ ).
treo corporal en busca de metástasis, haciendo 5) Se efectúa un control clínico, analítico y
así posible el posterior tratamiento de las mis- radiológico del paciente tres meses des-
mas con 1311. pués de finalizado el tratamiento.
150 LA MEDICINA NUCLEAR EN ONCOLOOíA

6) Se realiza un nuevo rastreo corporal con En el tratamiento de las leucemias, se utilizó


131 1 a los seis meses del primero. Para ello en un principio 24Na, con el que se obtenían
se suspende la medicación que estaba re- ciertas mejorías. A continuación se utilizó 32p,
cibiendo el paciente y se le administra que se convirtió en muchos centros en la pri-
otro preparado, que sólo contiene triyo- mera arma terapéutica para reducir el elevado
dotironina, durante veinte días, al cabo número de leucocitos en los enfermos portado-
de los cuales se suspende toda medica- res de leucemias granulociticas y linfocíticas
ción; el rastreo se realiza a los diez o doce crónicas. No obstante, es obvio que los agen-
días de dicha supresión, previa adminis- tes alquiJantes son superiores al 32p en el trata-
tración de 4 mCi de 1311. miento de las leucemias granulocíticas. Poste-
7) Si el rastreo es positivo, se administra riormente el 32p se ha utilizado en forma de
una nueva dosis terapéutica de 131 1 (100- fosfato sódico en la enfermedad de Hodgkin,
-200mCi). los linfomas no hodgkinianos, el mieloma
8) Nueva administración de hormonotera- múltiple y la micosis fungoide, al parecer sin
pia sustitutiva después de la administra- gran eficacia terapéutica.
ción de la dosis terapéutica, o inmediata-
mente cuando el rastreo ha sido negativo. Oro 198 coloidal
9) Este control se efectúa cada seis meses
durante los dos primeros aftos, una vez al La administracion de 198Au coloidal en el tra-
año hasta los cinco años y después cada tamiento de la leucemia granulocítica crónica
dos aftoso se realizó sin demasiado éxito en los años cin-
cuenta.
Asimismo se pensó en la utilidad de dicho
8.2 Terapéutica con fármaco para irradiar el sistema reticuloendo-
radionúclidos en hematología telial. Más recientemente, en enfermos porta-
dores de Hodgkin, y previa laparotomía de
Fósforo 32 comprobación de la lesión esplénica yio hepá-
tica, se han intentado tratamientos con 25-
El 32p se empezó a utilizar como agente tera- -30 mCi de 198Au coloidal, en dosis fraciona-
péutico en el tratamiento de la policitemia vera das, combinados con una irradiación externa
en el año 1938. El fósforo 32 es un emisor beta del tejido linfoide y el hígado, hasta alcanzar
puro, con una vida media de 14,3 días. Su pa- una dosis de 25 Gy en este último órgano. Los
pel terapéutico en la policitemia vera se debe a resultados han sido hasta ahora favorables y
sus propiedades mielosupresivas, pero no hay prometedores.
que olvidar su capacidad de producir leuce-
miase Otros radionúclidos en forma coloidal
En la actualidad, el PVSG (grupo de investi-
gadores dedicados al estudio de la policitemia Año tras año se han venido utilizando otros
vera) ha llevado a cabo un estudio comparati- e
muchos radionúclidos 2Mn, sSMn, 9ly, 9SZr,
vo entre los resultados obtenidos con 32p o clo- 95CO, 11lAg Y 18SW) con resultados que varían
rambucil y los obtenidos con la flebotomía so- según los autores y las técnicas empleadas.
la. Parece ser que con este último método exis-
ten grandes posibilidades de episodios trombó-
ticos, mientras que con los otros aumenta la 8.3 Terapéutica intralinfática con
incidencia de leucemias, especialmente en el
grupo de enfermos tratados c=0n clorambucil. radionúclidos
Ha sido utilizado por sus propiedades mie-
losupresivas en diferentes trombocitemias y en La administración intralinfática de ciertos ra-
la leucemia granulocítica crónica. Los estudios diofármacos, tales comO etiodol- 1311 o etiodol-
comparativos con la sarcolisina no arrojan di- _32 p, puede proporcionar una dosis de irradia-
ferencias significativas entre ambos. ción de 100 a 1000 Gy a los nódulos linfáticos
Los RADIONÚCLIDOS COMO AGENTES TERAPÉUTICOS 151

inguinales o iliacos. Ariel ha sugerido la utili- rosantes, aunque presentan diversos efec-
dad de la terapéutica intralinfática, especial- tos tóxicos: dolor, fiebre, hipotensión,
mente en los linfomas en estadio 1 y 11 infra- oliguria, etc. Sin embargo, no es éste el
diafragmático, basándose en sus propios resul- caso de las tetraciclinas, que, por su bue-
tados. na tolerancia, facilidad de administra-
Los coloides de ]98Au y 32p, administrados ción y buenos resultados, pueden consi-
por vía intralinfática, originan también linfo- derarse la terapéutica inicial de elección
citopenia e inmunosupresión sin cambios pa- en estos cuadros.
tológicos en el bazo o el hígado. 4) Quimioterapia sistémica: mediante este
Asimismo se ha sugerido la posibilidad de tratamiento rara vez se curan los derra-
alcanzar dosis terapéuticas de irradiación con mes pleurales y las ascitis.
la administración intravenosa o intralinfática 5) Métodos quirúrgicos: la instilación de si-
de un emisor beta puro, ligado a una inmuno- licatos o de talco en la cavidad pleural
globulina con especificidad por los antígenos permite conseguir una intensa pleuritis y,
tumorales. por tanto, la obliteración de dicha cavi-
dad. Asimismo, la pleurotomía constitu-
ye uno de los métodos de tratamiento
más eficaces, aunque presenta secuelas
8.4 Terapéutica intracavitaria de desagradables, tales como hemorragias,
los coloides neumonías o empiemas.
6) Agentes físicos: la radioterapia externa
no tiene gran aceptación por la posibili-
La existencia de un derrame pleural o una asci- dad de inducir una fibrosis pulmonar.
tis de origen maligno constituyen un problema En cuanto a los radionúclidos coloidales, se
evidente y bastante frecuente en el paciente utilizan fundamentalmente dos: 198Au coloidal
canceroso. Del total de derrames pleurales de y 32p en forma de fosfato crómico coloidal.
origen maligno que se observan en la clínica, Después de su administración intracavitaria,
entre el 25 y el 50 por 100 son secundarios a un el radionúclido se adhiere a la membrana me-
cáncer de mama. En ausencia de tratamiento, sotelial, de forma que a las 24 horas más del
el paciente portador de un derrame pleural 10 por 100 de la dosis administrada permanece
maligno se ve abocado a continuas toracocen- en el líquido pleural. Su mecanismo de acción
tesis y frecuentes hospitalizaciones. no se conoce con exactitud, pero parece ser
Las primeras aplicaciones intracavitarias de que actúa por irradiación de las células malig-
coloides radiactivos fueron realizadas por Mü- nas que flotan libres en el líquido, y por irra-
ller para el abdomen (1945) y para el tórax diación de las superficies serosas malignas
(1949). consiguiendo el efecto deseado, es decir, impe-
Para el tratamiento de estos cuadros se dis- dir la futura formación de nuevos líquidos,
pone actualmente de numerosas armas tera- tanto en el tórax como en la cavidad abdo-
péuticas, además de los radionúclidos coloida- minal.
les: En comparación con el 198Au, el 32p presen-
1) La sola práctica de la toracocentesis o pa- ta claras ventajas: vida media más larga y ma-
racentesis, con evacuación completa, no yor penetración beta, por ser un emisor beta pu-
evita la formación de nuevo líquido, sien- ro. Un ¡.tCi/g de 32p origina una radiación de
do únicamente útil en situaciones extre- 8,85 Gy, mientras que 1 ¡.tCi/g de 198Au sólo
mas y como acción paliativa. proporciona 0,76 Gy. Además, el l98 Au, por su
2) Agentes anticancerosos: su eficacia para gran energía gamma, originará más problemas
producir esclerosis pleural y obliteración en lo que se refiere a la protección cuando se
del espacio pleural es muy relativa. utilice a dosis terapéuticas (100-200 mCi), así co-
3) Agentes antimicrobianos: existen entre mo en su manejo y aplicación al enfermo.
ellos diferentes preparados cuyo modo de Esta terapéutica está indicada en los pacien-
acción se basa en sus propiedades escle- tes' que no han respondido a la radioterapia
152 LA MEDICINA NUCLEAR.· EN ONCOLOGÍA

convencional o a la quimioterapia, en los que que se publicaron los trabajos de Storasli,


requieren más de una punción al mes, y en los Maxfields y colaboradores.
que el derrame se ha originado varios meses Se sabia que el fósforo era metabolizado
antes del tratamiento, siempre que no existan más intensamente por el esqueleto que por los
masas o lesiones demostrables por rayos X y tejidos blandos, y quizá incluso en mayor gra-
que el paciente no presente anemia. Está con- do por los tejidos tumorales, aunque de forma
traindicada tanto en embarazadas y pacientes más lenta que en el esqueleto. Esto supondría
menores de 18 afios, salvo casos excepcionales, una doble irradiación del tumor óseo: primero
como en enfermos ya operados y cuando existe por el 32p localizado en el hueso adyacente y,
una ascitis tabicada. Por ello, Tulby y sus cola- en segundo lugar, por el 32p captado por las
boradores administran simultáneamente 2 mCi células tumorales. Según Hilts, existe un tercer
de sulfuro coloidal de 99mTc y 15-20 mCi de efecto, como consecuencia de la incorporación
32p en forma de fosfato crómico, con extrac- del 32p al DNA y RNA.
ción previa de 500 mI de líquido pleural o Diversos autores han utilizado diferentes
1000 mi de líquido ascítico, obteniendo imáge- métodos para favorecer y aumentar la capta-
nes en garnmacámara para comprobar la dis- ción de 32p: administración de esteroides an-
tribución del radiocoloide. drogénicos, aprovechamiento de la fase de re-
La mayoría de los pacientes toleran bien es- bote que se produce a raíz de la supresión de
ta terapéutica, aunque se observan de forma la PTH durante varios días, administración de
ocasional anorexia, náuseas y vómitos. La ad- testosterona, administración de 32p de dos a
ministracion de 198Au a dosis elevadas provoca cuatro semanas después de la adrenalectomía
una depresión del sistema hematopoyético, co- bilateral, etc.
sa que no ocurre con el 32p. Las dosis que se Por otra parte, hay que mencionar el princi-
utilizan con este último radionúclido oscilan pal inconveniente que presenta esta terapéuti-
entre 15 y 25 mCL ca, esto es, la irradiación consiguiente de la
Los resultados varían de unos autores a médula ósea. No obstante, constituye un im-
otros, debido fundamentalmente a un plantea- portante medio paliativo en los enfermos en
miento incorrecto de las indicaciones de esta quienes la terapéutica convencional no ha con-
terapéutica. Los resultados favorables pueden seguido reducir el dolor provocado por las me-
alcanzar hasta el 60-70 por 100 de los casos tástasis óseas. La dosis de 32p administrada y
tratados, tomando como criterios la medida las pautas de administración varían de unos
del perímetro abdominal, la radiografía de tó- autores a otros.
rax y el examen físico, y considerando que un Frusian y sus colaboradores, al observar la
resultado es bueno cuando no se produce una gran captación de análogos del calcio por las
nueva cantidad significativa de líquido duran- lesiones óseas, decidieron emplear 89Sr, que es
te un período de tiempo superior a un mes. también un emisor beta puro, con un pico de
En los derrames pericárdicos, la terapéutica energía beta algo menor que el del 32p, pero
habitual se basa en la irradiación externa. La que no provoca supresión medular. El empleo
terapéutica con coloides radiactivos, funda- de este radionúclldo se encuentra en sus inicios
mentalmente 32p, consigue unos resultados y es todavía demasiado pronto para saber si
muy parecidos al tratamiento habitual, con el los resultados que con él se obtienen son mejo-
inconveniente de que requiere una pericardio- res que los obtenidos con 32p.
centesis para introducir los radiofármacos.

8.5 Terapéutica de las metástasis 9 Marcadores tumorales


óseas con radionúclidos
El empleo de radionúclidos en el tratamiento Los marcadores tumorales pueden definirse
de las metástasis· óseas data de 1950, año en como una serie de productos químicos, con ac-
MARCADORES TUMORALES 153

ción biológica o sin ella, que son elaborados metidos a diferentes terapéuticas, en quienes
por un tumor o bien lo acompafian en su desa- pueden detectarse valores aumentados antes
rrollo y evolución, reflejando los cambios ge- de que exista una evidencia clínica de recidiva
néticos y bioquímicos que se producen al en- o metástasis. Su determinación urinaria puede
trar las células en estado neoplásico, o las alte- ayudar a establecer el diagnóstico de los tumo-
raciones endocrinometabólicas que se presen- res urogenitales, y la fecal el de los digestivos.
tan en el organismo como consecuencia de la
presencia del tumor. Alfafetoproteína (AFP)
Actualmente, gracias al radioinmunoanáli-
sis (RIA), el estudio y la utilización de estos Es una glucoproteína sintetizada durante la
marcadores tumorales han alcanzado gran im- vida embrionaria y fetal por un tipo especial
portancia. de células que pueden contribuir al proceso re-
Franchimont los clasificó, de acuerdo con generativo del hígado después de afecciones
sus características fisicoquímicas, inmunoquí- hepáticas, sean éstas de naturaleza neoplásica
micas y bioquímicas, en antígenos fetales, an- o no. Su empleo es útil en el seguimiento de los
tígenos placentarios, hormonas polipeptídicas, pacientes cirróticos, dado que su elevación in-
productos exocrinos y constituyentes celulares dica con frecuencia la implantación de un car-
normales. Generalmente se trata de proteínas cinoma primitivo de hígado. Es asimismo útil
y pequeftos péptidos que pueden originarse en en el diagnóstico de los teratocarcinomas.
cualquier parte de la célula, aunque proceden
en la mayoría de los casos del citoplasma y la Gonadotropina coriónica humana,
membrana, y carecen de acción biológica subunidad beta (HCG-(3)
conocida.
La gonadotropina coriónica es una glucopro-
teína de origen placentario que consta de dos
Antígeno carcinoembrionario (CEA) subunidades: alfa, común para todas, y beta,
Se trata de una glucoproteína presente en el te- específica de cada hormona.
jido embrionario. En un principio su presencia En los tumores trofoblásticos (mola y corio-
se relacionó con los tumores derivados del en- carcinoma) presenta unos valores muy eleva-
dodermo, pero, gracias al RIA, se ha compro- dos, habiéndose observado que existen otros
bado que también puede detectarse en indivi- tumores no trofoblásticos capaces de sintetizar
duos normales pequeñas concentraciones plas- y liberar esta hormona (algunos tumores ger-
máticas, susceptibles incluso de aumentar en minales). Dado que en condiciones normales
situaciones no tumorales tales como la colitis no tiene por qué detectarse, todo resultado po-
ulcerosa, el tabaquismo y la bronquitis cróni- sitivo indicará una alteración neoformativa,
ca. aunque existen, al parecer, otras patologías
Los valores normales oscilan según los auto- hepáticas y respiratorias que pueden producir
res, aunque cabe afirmar que los comprendi- también valores elevados.
dos entre 15 y 40ng/ml no tienen por qué co-
rresponder a un proceso neoplásico. Por el Prolactina (PRL)
contrario, los valores superiores a 40 ng/mI sí Como es bien sabido, se trata de una hormona
son reflejo de la existencia de metástasis en ca- adenohipofisaria que se encuentra claramente
so de tumores pulmonares, mamarios y diges- elevada en los casos de microadenomas pro-
tivos, aunque también pueden alcanzarse ci- ductores de dicha hormona. Mientras se man-
fras semejantes en otras patologías no tumora- tengan los valores elevados no podrá restable-
les, tales como hepatopalías crónicas, colitis cerse la función sexual normal.
ulcerosa, pancreatitis crónica e insuficiencias
renales crónicas. {j-2 microglobulina
Su utilidad clínica reside en el control siste-
matizado de los pacientes portadores de tumo- Es una proteína que se puede detectar en san-
res respiratorios, digestivos y mamarios, so- gre, líquido amniótico, líquido cefalorraquí-
1S4 LA MEDICINA NUCLEAR EN ONCOLOOÍA

deo, saliva, calostro y orina, así como en los lí- La valoración de esta proteína, ha supuesto
quidos ascítico y pleural. Aunque su aplica- sin duda, un gran avance en el seguimiento de
ción principal radica en el diagnóstico de las los enfermos portadores de cáncer diferencia-
nefropatías y el control de los trasplantes rena- do de tiroides.
les, puede utilizarse también en el diagnóstico
de tumores, sobre todo hematopoyéticos, ma- Calcitonina
marios, digestivos y genitourinarios.
Su empleo es muy útil en el diagnóstico, con-
Fosfatasa ácida prostática trol posquirúrgico y detección de las recidivas
de los carcinomas medulares tiroideos.
Es una fracción de la fosfatasa ácida que se
sintetiza en el epitelio de la glándula prostáti- Tripsina
ca. Por tanto, su principal utilidad clínica ra-
dica en el diagnóstico de las neoplasias prostá- Su determinación es útil en el diagnóstico del
ticas. carcinoma pancreático, aunque también pue-
den encontrarse valores altos en la pancreatitis
K-Caseína aguda y la insuficiencia renal.

Se ha encontrado en la sangre de pacientes BCFP


portadores de neoplasias de mama, de pulmón
y digestivas. Los valores normales son inferio- Es una proteína que se encuentra en el líquido
res a 25 ng/mI. quístico mamario; su determinación es útil en
el diagnóstico de los carcinomas de mama.
Tiroglobulina
La tiroglobulina es una yodoglucoproteína so- Bibliografía
luble de elevado peso molecular, y de origen ti-
roideo. Representa el 70-80 por 100 de las pro- HOFFER, P. B., SeHoR, R., ASHBY, D., et al,
teínas totales del tiroides. Se localiza en el co- Comparison of Ga-67 citrate images ob-
loide intrafolicular, dependiendo su concen- teindd with rectilinear scanner and large
tración de la situación funcional de la glándu- field Anger camera. J. Nud. Med., 18, 538,
la, ya que el «pool» de la tiroglobulina dismi- 1977.
nuye con el estímulo de la TSH. KUMAR, B., ALDERSON, P. O., GEISSE, G., The
La presencia de autoanticuerpos antitiroglo- role of 67 Ga citrate imaging and diagnostic
bulina interfiere con la medición de la tiroglo- ultraound in patients with suspected abdo-
bulina sérica (por el método RIA de doble an- minal abscesses. J. Nud. Med., 18, 534,
ticuerpo); por lo tanto, es necesario investigar 1977.
en todas las ocasiones la presenCia de dichos TEATES, C. D., HUNTER, J. G., Gallium scan-
anticuerpos para poder valorar correctamente ning as a screening test for inflarnmatory" le-
la cifra de tiroglobulina de un paciente. sions. Radiology, 116, 383, 1975.
Los valores normales oscilan según los auto- DousT, B. D., QUIROZ, F., STEWART, J. M.,
res y los métodos empleados. Ultrasonic distinction of abscesses from
Dado que la tiroglobulina sólo se produce en other intra-abdominal fluid collections. Ra-
la glándula tiroides, no debe ser detectada en diology, 125, 213, 1977.
los pacientes tiroidectomizados. Por este moti- PÉREZ, J., RIVERA, J. V., BERMÚDEZ, R. H.,
vo, su presencia en los pacientes operados de Peritoneal localization of gallium-67. Ra-
un cáncer diferenciado de tiroides indicará la diology, 123, 695, 1977.
existencia de metástasis o de restos tiroideos, in- BAILEY, T. B., PINSKY, S. M., MITTEMEYER,
duciendo a su búsqueda mediante rastreo con B. T., et al, A nes adjuvant in testis tumor
131
1, o mediante técnicas alternativas en el caso staging: Gallium-67 citrate. J. Urol., 110,
de que éstos den resultados negativos. 307, 1973.
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7 1 Introducción

Cáncer primario oculto


El cáncer primario oculto ha sido descrito co-
mo hallazgo curioso en múltiples series; su fre-
cuencia representa del 2,4 al 4 por 100 de la to-
talidad de los cánceres.
Se trata de una entidad que reviste especial
importancia por dos razones:
-Ante la sorpresa del propio clínico, en al-
gunos de estos pacientes se han descrito
supervivencias de más de' cinco años e in-
cluso de hasta 21 años después del trata-
miento. En consecuencia, su interés reside
en el hecho de que estamos en condiciones
de ofrecer una supervivencia considerable
en ciertos casos.
-La minuciosidad y el juicio clínico orien-
tarán la brújula del oncólogo en busca del
primario, teniendo presentes aquellos tu-
mores que, por su histogénesis y compor-
tamiento biológico, suelen manifestarse
en forma heterogénea y/o silente.

Neoplasias que presentan este patrón de


comportamiento

Tipo histológico Localización primaria más frecuente

Adenocarcinoma Próstata, tracto intestinal, mama, riñón, ti-


roides
Carcinoma indiferenciado Pulmón
Carcinoma epidermoide Cuello uterino, ORL, pulmón
Carcinoma transicional Urotelio
Melanoma maligno Retroperitoneo, tronco, extremidades
Coriocarcinoma Ovario, testículo; enfermedad gestacional del
trofoblasto
Sarcomas Hueso y.., partes blfindas
Linfoepiteliomas Nasofaringe, orofaringe
Linfomas Territorios extraganglionares

162
INTRODUCCIÓN 163

Manifestaciones clfnicas Sospecha de primario en:

Adenopatías
Cervicales Nasofaringe, orofaringe, hipofaringe, tiroides, glándulas salivares,
mama, pulmón, tracto gastrointestinal, melanomas

Supraclaviculares Pulmón, esófago, estómago, colon, cuello uterino, genitales exter-


nos, ovario, nasofaringe, tiroides, mama, testículo (seminomato-
sos y noseminomatosos),riñón,. próstata

Axilares Mama, melanomas

Inguinales Vulva y región anal; melanomas del tronco y extremidad inferior:


ovario, trompa uterina, tubo digestivo, próstata y vagina

Pulmonares y mediastínicas Riñón, testículo, mama, tiroides, estómago, colon; cuello uterino;
linfomas, sarcomas óseos y de partes blandas, melanomas, tumor
gestacional del trofoblasto

Hepáticas Encrucijada hepatobiliar, mama, pulmón, rifión, tubo digestivo,


cuello uterino, ovario, pene, melanomas, linfomas

Óseas
Líticas Mama, riñón, tiroides; pulmón; melanomas; mieloma múltiple,
Blásticas Próstata, mama, estómago
Formadoras de hueso
(muy raras) Sarcomas óseos y de partes blandas

NeureOlógicas Nasofaringe, pulmón, riñón, mama melanomas, tumorgestacional


del trofoblasto, sarcomas óseos y de partes blandas

Epidurales Mama, pulmón, próstata. tiñón, tiroides, testículos, linfoma

Endocrinas (síndromes
paraneoplásicos)
Eritremia Riñón, ovario
Anemia hemolítica Timoma, linfoma. mama, riñón, leucemias
Leucocitosis Pulmón
Mielofibrosis Mama, estómago, colon·
Hipercalcemia Leucemia; riñón, pulmón, mama, pr6stata, mieloma múltiple
Hipocalcemia Mama, paratiroides
Hipoglucemia Mesoteliomas. glucagonomas, tumores retroperitoneales
Hipotensión ortostática Riñón, colon
Virilización y feminización Testículo, suprarrenal, pulmón, ovario, hígado
Cushing Pulmón, hígado, timo
Addison Pulmón, mama, suprarrenal
Nefropatía litiásica Leucemia,.linfoma
Artritis, púrpura Linfoma, mieloma
Gonadotropina coriónica Pulmón, próstata, tumor gestacional del trofoblasto, coriocarcino-
ma (testicular, ovárico) .

Cutáneas Pulmón, colon, melanomas, linfomas, leucemia


164 CÁNCER PRIMARIO OCULTO

cer de pulmón: asbestosis, silicosis; mineros,


operarios que trabajan con material radiacti-
2 Cuadro clínico vo, deshollinaores, pescadores, etc.).
Los antecedentes traumáticos resultan espe-
Habitualmente lo que menos sospecha el clíni- cialmente interesantes en ciertos casos; por
co es que se trate de un cáncer, habida cuenta ejemplo, cuando aparecen manifestaciones
de lo irregular del cuadro clínico, que puede pulmonares en un adolescente que presenta
caracterizarse por la presencia de: una historia clínica de traumatismo (aunque
-Adenopatías (cervicales, supraclaviculres, no es lo más frecuente, puede ser portador de
axilares, inguinales). un sarcoma óseo) o ante una gran quemadura
-Manifestaciones pulmonares y mediastí- con zonas no cicatrizadas; en este último caso
mcas. debe sospecharse un cáncer epidermoide (úlce-
-Manifestaciones hepáticas. ra de Marjolin). Hay que tener en cuenta, por
-Manifestaciones óseas (líticas, blásticas, último, los antecedentes familiares de cáncer
formadoras de hueso). (ovario, mama) y los antecedentes tumorales
-Manifestaciones neurológicas. en el propio paciente, ante la posibilidad de
-Manifestaciones epidurales. que éste desarrolle un segundo primario.
-Manifestaciones endocrinas (síndromes Se impone, pues, individualizar los casos y
paraneoplásicos). recurrir a los estudios que complementan la
-Manifestaciones cutáneas. exploración clínica:
Citología: de esputo, lavado y cepillado
bronquial, colecciones líquidas en tórax y ab-
domen, secreciones genitales, etc.
Biopsias dirigidas: prueba de Schiller, azul
de toluidina, etc.
Análisis de laboratorio. Son de utilidad la
3 Diagnóstico del cáncer biometría hemática, la química sanguínea, el
análisis general de orina, la búsqueda de san-
primario oculto gre oculta en orina y heces, la determinación
de la gonadotropina coriónica, las pruebas de
Es indispensable recabar una historia clínica coagulación y las pruebas de función hepática
muy completa que oriente hacia el diagnóstico (SGOT, SOPT, deshidrogenasa láctica, fosfa-
de cáncer, haciendo hincapié en los an- tasa alcalina).
tecedentes: ginecológicos y obstétricos, trau- Exámenes radiológicos: radiografía de tórax
máticos y quirúrgicos, tumorales, familiares, en dos proyecciones (posteroanterior y late-
profesionales, hábitos personales. ral), urograma excretorio, arteriografías, serie
En las series consultadas, aparecen casos de gastroduodenal, enema opaco de colon, trán-
pacientes que habían sido sometidos con ante- sito esofágico, linfografía pedia bilateral, eco-
rioridad a extirpaciones quirúrgicas por nevos, grafía, tomografía axial computarizada, gam-
histerectomías imcompletas, etc., y que desa- magrafía, etc.
rrollaron en los años posteriores manifestacio-
nes sistémicas; ante el desconocimiento de la
citada intervención previa, se clasificó a estos
pacientes como portadores de un primario
oculto (en el 10 por 100 de los casos el prima-
rio no se llegó a identificar nunca, ni siquiera 4 Tratamiento
en la autopsia).
Es asimismo importante tener en cuenta la
profesion del paciente, puesto que existen en- Una vez identificado el tumor primario (en los
fermedades neoplásicas en las que este compo- casos en que se consigue), debe ser tratado co-
nente interviene de manera determinante (cán- mo un caso avanzado de dicha localización
BmuoollAFÍA 165

partiendo de la premisa de que el tratamiento bral, debe intentarse la descompresión y/o


es actualmente multidisciplinario. En conse- aplicarse radioterapia a dosis alta y durante
cuencia, debemos utilizar todo el armamento poco tiempo con una finalidad antálgica. Si
disponible, puesto que el tumor primario pue- son secundarias a una localización prostática o
de no haberse manifestado debido a, un auto- mamaria pueden utilizarse varios recursos:
control inmunológico, con lo que predomina- hormonoterapia ablativa o aditiva (castración,
rán la metástasis, a que fue extirpado con an- estilbestrol), radioterapia, etc.
terioridad, a que ha experimentado una regre- Manifestaciones neurológicas. Con relativa
sión espontánea, o a que no ha rebasado el es- frecuencia la primera manifestación tumoral
tadio de desarrollo microscópico. es una metástasis cerebral (tumores gestacio-
Manifestaciones ganglionares cervicales. Se nales del trofoblasto, de mama, de pulmón,
recomienda practicar una disección radical del etc.); en este caso cada paciente debe ser indi-
cuello, incluso en ausencia de primario conoci- vidualizado. Son habitualmente tributarias de
do, seguida de radioterapia; en función de los la radioterapia, pues el tratamiento quirúrgico
resultados del informe anatomopatológico, se es excepcional y sólo posible en casos muy
asociará o no una quimioterapia sistémica. seleccionados.
Manifestaciones ganglionares axilares. Si el Manifestaciones epidurales. Estas manifes-
informe anatomopatológico habla de adeno- taciones son en general secundarias a un pro-
carcinoma, está justificado en buena clínica ceso de compresión a nivel de la médula espi-
sospechar la presencia de un cáncer de mama nal (testículo, mama, pulmón, mieloma múlti-
homolateral; en este caso deberá practicarse ple, linfomas, próstata, riñón, tiroides); se las
una disección de la axila en continuidad con trata mediante cirugía descompresiva, segui-
una mastectomía radical. Si, por el contrario, das de radioterapia.
el informe habla de melanoma, está indicada Respuesta al tratamiento. La respuesta al
una disección radical de la axila, seguida de in- tratamiento depende, en primer lugar, del tipo
munoterapia y quimioterapia sistémica. histológico del tumor y, en segundo lugar, de
Manifestaciones ganglionares inguinales. Si la localización del mismo y del tratamiento
el informe anatomopatológico habla de mela- que se le aplique. En cualquier caso, debe
noma, deberá practicarse una disección radical plantearse siempre un tratamiento multidisci-
de la ingle, seguida de inrnunoterapia y qui- plinario.
mioterapia. Si se trata de un adenocarcinoma
debe instaurarse una quimioterapia sistémica.
Manifestaciones pulmonares y mediastíni- Bibliografía
caso El tratamiento depende del informe del
patólogo. Si se trata de un síndrome de vena HORTON, J. YHaL, O. J.: MetaStasic cancer of
cava superior y se confirma la malignidad del unknown primary site in clinical oncology,
proceso, no hay que dudar en aplicar inicial- Saunders, 684, 1977.
mente radioterapia, para continuar posterior- SMITH, P. E., KNEMENTZ, E. T., y CHAPMAN,
mente con quimioterapia. Si, por el contrario, W.: Metastasic carcinoma without a detec-
se trata de un nódulo pulmonar solitario o de table primary site. Amer J. Surg., 113, 633,
varios nódulos en un solo lado, se recomienda 1967.
practicar una toracotomía con exéresis o con MOUNTAIN, D. F.: Surgical management of
excisión en cuña, seguida de quimioterapia. pulmonary metastases. Postgrad. med., 48,
Manifestaciones hepáticas. Se recomienda 128, 1970.
una perfusión intraarterial con metotrexato o MOUNTAIN, D. F.: The basis of surgical resec-
con 5-fluorouracilo, canalizando la arteria he- tion of pulmonary metastases. Radiat. On-
pática. _ col. Biol. Phys. 1, 743, 1976.
Manifestaciones óseas. Se las trata general- MOERTEL, C. O., REITEMEIER, R. J., ScHUTT,
mente en función de su localización y del in- A. J. Y HAHN, R. G. Treatment of the pa-
forme del patólogo. Si ocasionan dolor y se lo- tient with adenocarcinoma of unknown ori-
calizan en una zona como la columna verte- gin. Caneer, 30, 1469, 1972.
166 CÁNCER .PRIMARIO OCULTO

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8 1 Introducción

Síndromes
El aumento de incidencia de los· cánceres en la
paraneoplásicos mayoría de los países desarrollados, y el estu-
dio más rígido y sistematizado de los mismos,
más frecuentes han conducido a un incremento n.otable del
número de síndromes paraneoplásicos (SPN)
diagnosticados.
Hay que distinguir entre las manifestaciones
propias de la neoplasia, la cual, dependiendo
de su localización, puede provocar obstruc-
ción de órganos, dolor, síndromes deficitarios,
etc., y las manifestaciones que la célula tumo-
ral produce a distancia, por vía humoral. Se
puede definir el síndrome paraileoplásico co-
mo el conjunto de signos y síIitomas que
acompafian la clínica del cáncer; el SPN puede
presentar las características de cualquier cua-
dro clínico sobreafiadido o autónomo, y puede
preceder en un período de tiempo muy varia-
ble a las manifestaciones clínicas propias de la
neoplasia. Los autores norteamericanos pre-
fieren hablar de «efectos sistémicos de las neo-
plasias», puesto que no siempre se presenta un
síndrome, sino que pueden aparecer signos o
síntomas aislados. Por este motivo, sólo nos
ocuparemos de los síndromes paraneoplásicos
propiamente dichos.
A veces, resulta bastante engorrosa la divi-
sión de las manifestaciones del proceso malig-
no en las propias de la neoplasia y las paraneo-
plásicas. El interés de esta distinción radica en
que las manifestaciones paraneorHásicas pue-
den presentarse precozmente, ayudando a sos-
pechar y establecer un diagnóstico temprano
de la tumoración.

Clasificación de los síndromes


paraneopl.ásicos
-Síndromes paraneoplásicosendocrinos:
a. Por producir sustancias hormonales.
b. Por producir sustancias de acción hor-
monal.
c. Por producir sustancias de acción enzi-
mática.

167
168 SíNDROMES PAllANEOPLÁSICOS MÁs FRECUENTES

-Síndromes paraneoplásicos que modifi-


can la reacción inmunitaria del huésped Teoría basada en el sistema APUD
(autoanticuerpos y anticuerpos antitumo-
rales). Ha sido preconizada por Pearse, basándose en
que las células APUD (amine precursor uptake
and decarboxylation) proceden de la cresta
neural, están distribuidas por todo el organis-
mo y presentap gran semejanza con el sistema
reticuloendotelial. Tienen la posibilidad de
captar y descarboxilar precursores de aminas
2Síndr:omes biógenas. pudiendo segregar cantidades míni-
paraneoplásicos mas de diversas hormonas y aminas biógenas
durante el desarrollo fetal, capacidad que no
endocrinos cesa en el organismo adulto; cuando éste es in-
fluenciado por el entorno local, reaparece la
capacidad de producir hormonas. Pe'arse pone
como ejemplo el síndrome de secreción inade-
cuada a ADH asociado a tuberculosis o a pro-
Las endocrinopatías paraneoplásicas (E~) han cesos bronconeumónicos.
sido objeto de estudio desde que J. Brown Sin embargo, la presencia de gonadotropi-
(1928) describió por primera vez la presencia nas, parathormona y tirotropina no corres-
de un síndrome de Cushing asociado a carci- ponde a la naturaleza característica del sistema
noma pulmonar. Podemos definir los síndro- APUD, por lo que esta teoría no permite justi-
mes endocrinos paraneoplásicos como endo- ficar la formación de dichas hormonas.
crinopatías debidas a sustancias con acción
hormonal elaboradas por tejidos de. tumores
Teoría basada en la codificación
no endocrinos. Quedan excluidos, por tanto,
los síndromes hiperfuncionantes por adeno- genética
mas y carcinomas que tienen su origen en glán-
Propone que todas las células del organismo
dulas endocrinas, así como las hipofunciones
contienen material genético codificado con la
glandulares debidas a infiltración neoplásica
misma infoJ1Ilación, y que las histonas repri-
de la glándula.
men los genes responsables de la síntesis de
La incidencia de las EP es mucho mayor de
sustancias hormonales. Por este motivo, la
lo que se creía a mediados del presente siglo.
proliferación neoplásica desencadenaría una
La gran mayoría de los carcinomas bronquia-
desrepresión del genoma. dando lugar a la sín-
les y hepáticos pueden acompailarse de secre-
tesis hormonal.
ciones hormonales ectópicas. El considerable
La naturaleza polipeptídica de las hormonas
desarrollo que ha experimentado el radioin-
ectópicas es la base de esta teoría, dado que la
munoensayo (RIA) ha contribuido a una de-
síntesis de esteroides requiere una secuencia
tección más fidedigna de las hormonas hipo-
ordenada de procesos enzimáticos específicos
fisarias y de su relación con las hormonas que el tejido ectópico no presenta.
hipotalámicas.
La naturaleza de las hormonas ectópicas es
proteica en su totalidad. Aunque la secuencia Teoría basada en la presencia de DNA
de aminoácidos no es la misma que la de la anómalo
hormona «verdadera», su acción hormonal es
idéntica. Ello ha ocasionado numerosas difi- De acuerdo con ella, el DNA anómalo de las
cultades a la lhora de aclarar el mecanismo de células neoplásicas determina una síntesis pro-
síntesis ,de las hormonas ectópicas. Veamos al- teica alterada, dando lugar a la formación de
gunas de las teorías que han sido más acepta- sustancias hormonalmente activas distintas de
das: la hormona normal.
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS ENDOCRINOS 169

La importancia de conocer qué tipo de tu- en afecciones neurológicas, enfermedades pul-


mores producen hormonas o sustancias hor- monares inflamatorias, etc.
monalmente activas reside en el hecho de que Procesos patológicos en los que puede apa-
éstas pueden servir de índice de la actividad recer SIADHS (según Bartter y Schwartz).
neoplásica y, como anteriormente hemos ex- a. Tumores malignos:
puesto, en la posibilidad de detección precoz
1) Carcinoma de pulmón.
de la neoplasia, las recidivas y las metástasis.
2) Carcinoma de duodeno.
Aunque han sido descritas numerosas endo-
3) Carcinoma de páncreas.
crinopatías paraneoplásicas, aquí nos ocupa-
4) Timoma.
. remos sólo de las más conocidas:
b. Trastornos que afectan al sistema nervioso
-Síndrome paraneoplásico de secreción central:
inadecuada de hormona antidiurética 1) Meningitis.
(SIADHS; secreción ectópica de ADH y 2) Traumatismos craneales.
oxitocina). 3) Abscesos cerebrales.
-Hipercorticismo(síndrome de Cushing) 4) Tumores cerebrales.
paraneoplásico (secreción ectópica de 5) Encefalitis.
ACTH y MSH). 6) Síndrome de Guillain-Barré.
-Hipercalcemia o hiperparatiroidismo pa- 7) Porfiría aguda intermitente.
raneoplásicos (secreción ectópica de PTH S) Hemorragia subaracnoidea.
y calcitonina).
-Hipertiroidismo paraneoplásico (secre- c. Enfermedades del pulmón:
ción ectópica de TSH). 1) Neumonía. .
-Secreción ectópica de gonadotropina 2) Tuberculosis.
(LH, HCG, FSH). 3) Cavitación (aspergilosis).
-Galactorrea paraneoplásica (secreción ec- d. Causas desconocidas.
tópica de prolactina).
-Poliglobulia paraneoplásica (secreción ec-
tópica de eritropoyetina). Cuadro clínico
-Osteoartropatía pulmonar hipertrófica
Se caract'eriza por la presencia de hiponatre-
(OAHP) paraneoplásica (secreción ectó-
pica de STH). - mia e hiposmolaridad' plasmática mientras
y

que en la orina aparece el fenómeno contrario,


-Hipoglucemias paraneoplásicas (secre-
es decir, hipematriuria e hiperosmolaridad
ción ectópica de insulina).
urinaria, que puede interpretarse como una in-
toxicación hídrica por resorción indiscrimina-
da de agua en el túbulo renal. El agua total y
2.1 Síndrome paraneoplásico de el volumen del líquido extracelular están eleva-
dos, existiendo hiponatremia dilucional. La
secreción inadecuada de hipernatriuria agrava y mantiene esta hipona-
ADH (SIADHS: síndrome de tremía.
Schwartz-Bartter) La sintomatología puede estar ausente si el
sodio en plasma es superior a 125 mEq/l.
Cuando desciende por debajo de este nivel, se
La asociación de hiponatremia y cáncer de presentan los primeros síntomas: trastornos
pulmón fue descrita por primera vez en 1938 digestivos (anorexia, náuseas y vómitos) y per-
por Winchler. Quince años más tarde, Schwartz turbaciones psíquicas (irritabilidad, cambios
relacionó la hiponatremia con niveles elevados de la personalidad,. etc.). Si la natiliemia des-
de ADH, dando a esta asociación el nombre de ciende hasta el nivel de 110 mEq/l, los trastor-
síndrome de secreción inadecuada de hormona nos neurológicos son constantes: disminución
antidiurética. Este síndrome puede presentarse o abolición de los reflejos profundos, presen-
no sólo en procesos tumorales, sino también cia de reflejos o signos pato!ógícos, (signo de
170 SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS MÁs FRECUENTES

Babinski)~ obnubilación, estupor, convulsio- mores pulmonares, tales como adenomas, ade-
nes y muerte. nocarcinomas y carcinoides y, en menor pro-
Debe sospech;,useestesíndrome siempre que porción~ a carcinomas epidermoides. La pro-
se pres~nte hiponatremi~ que no sea debida a ducción de ACTH ectópica en tumores extra-
insuficiencia renal ni suprarrenal~ ni secunda- pulmonares se ha presentado muy raras veces
ria a un tratallliento diurético. en tumores pancreáticos, tímoma maligno, he-
Se impone el diagnóstico diferencial con las patomas y carcinoma tiroideo. Se discute si la
patologíé1S que producen hiponatremia: pérdi- producción de ACTH ectópica es la etiopato-
da de sodio PC;>f vía digestiva (vómitos, dia- genia más frecuente del síndrome de Cushing,
rreas, fístulas o drenajes biliares, gástricos o excluyendo la yatrógena.
pancreáticos); p~r.dida de sodio por vía cutá-
nea (transpiración excesiva, enfermedad fe- Cuadro clínico
bril~ fill,lCoviscidosis); enfermedad renal (nefri-
tis tubul()intersticialagud~, insuficiencia renal En muy raras ocasiones las manifestaciones
crónica); insuficiencia cardiaca, e insuficiencia clínicas de hipercorticismo preceden a las pro-
hep~tica. pias de la neoplasia. Por otra parte, la rápida
evolución tumoral impide que lleguen a pre-
Tratamiento sentarse manifestaciones de hipercorticismo.
Es muy difícil observar un cuadro clínico
El síndrome paraneoplásico de secreción ina- florido de síndrome de Cushing en este tipo
decuadª de ADH desap¡uece con la extirpa- etiopatogénico. Su clínica su~le ser leve e in-
ción del tUfllor primitivo. Su persistencia indi- completa, quedando enmascarado el cuadro
ca que la exéresis ha sido incompleta o que por la suma de las manifestaciones neoplási-
existen metástasis. El tratamiento clínico se cas: astenia, pérdida de la masa muscular y
basª en la restricción hídricaacompaftada de piel fina y lisa.
admUlistrélción de ácido etacrínico, fármaco La pigmentación melánica de tipo addiso-
de elección en este caso por su propiedad de niano es una constante muy útil para el diag-
aumenta,r la diuresis sin producir una excesiva nóstico. Se debe principalmente a la secreción
eliminación de sodio. excesiva de MSH.
Los hallazgos analíticos son los típicos del
síndrome de Cushing, con la .salvedad de que
los niveles de cortisol plasmático y urinario~
2.Z BipercQrticisDlo (síndrome de los 17-hidroxicorticoides y los 17-cetosteroi-
Cushing) pp..aneoplásico des, están más elevados que en el síndrome de
Cushing de origen hipofisario. El ritmo circa-
El síndrome delCushing puede presentarse ba- diano está ausente. La prueba de supresión
jo cuatro formas etiopatogénicas y anatomo- con dexametasona (8 mg/dia) es negativa,
patológicas: mientras que en el síndrome de Cushing por
hiperplasia es positiva la mayoría de las veces.
1) Por tumor corticosuprarrenal (adenoma Los niveles deACTH de origen hipofisario
o carcinoma). son· mínimos; como ya hemos· indicado, la
2) Secundario a un tumor adenohipofisario. ACTH ectópica parece tener características
3) Por hiperplasia suprarrenal debida a biológicas, fisicoquímicas e inmunológicas se-
ACTH ectópica. mejantes a las de la ACTH hipofisaria. Ac-
4) Yatrogénicamente~ por hormonas exóge- tualmente está en estudio la extracción de sus-
nas. tancias parecidas a la ACTH del tumor primi-
Alrec.iedQr del 60 por 100 de los casos de sín- tivo~ pero hasta la fecha no se dispone de un
dromes de Cushing por A(:THectópica son patrón establecido.
consecutivos.a ca.rcinomas. broncopulmpnares No solamente hay secreción de ACTH ectó-
del tipo «de células en grano de avena» (oot- pica, sino que ésta va acompaftada, además,
cel/); el resto. puede corresponder a otros tu- de secreción ectópica de MSH (de estructura
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS ENDOCRINOS 171

distinta a la de la MSH hipofisaria). También afección ósea. No suelen llegar a presentar el


puede producirse ADH, PTH, gastrina y sero- síndrome endocrino clásico debido a la corta
tonina. supervivencia.
Entre los signos biológicos más destacados se
Tratamiento encuentran: gran hipercalcemia, anemia normo-
cítica, hipoc1oremia y aumento de las fosfata-
Algunas escuelas preconizan la adrenalecto- sas alcalinas. Los niveles de fosfatos del suero.
mía total bilateral previa a la intervención so- pueden ser normales o estar disminuidos.
bre el tumor causal; en caso de que no sea po- Este síndrome ha sido denominado también
sible realizar la exéresis del tumor, deberá apli- seudohiperparatiroidismo y su diferenciación
carse una terapia combinada: la propia contra del hiperparatiroidismo primario es bastante di-
el tumor y quimioterapia a base de bloqueado- fícil. Para ayudar al diagnóstico, puede resul-
res enzimáticos (op'DDD y aminoglutetimi- tar útil la comparación de estas dos entidades.
da), con la intención de anular la secreción de La mayoría de los tumores responsables de
esteroides. Estas formas de tratamiento no hiperparatiroidismo paraneoplásico (60 por
han dado los buenos resultados que se espera- 100 de los casos) son carcinomas de origen re-
ban. nal y de células escamosas del pulmón. El resto
(40 por 100) 10 componen tumores de ovario,
útero, parótida, vejiga y con menor frecuen-
cia, la mayor parte de los tumores gastrointes-
2.3 Hipercalcemia O tinales. Algunas enfermas con carcinoma de
hiperparatiroidismo mama sin signos de metástasis esqueléticas
paraneoplásico pueden presentar hipercalcemia asociada a
una cifra de fosfato sérico normal o elevada.
En estos casos se han identificado esteroles os-
En 1941, Albright sugirió la posibilidad de que teolíticos (acetato de estigmasterol y acetato de
ciertos tumores malignos no endocrinos se 7-deshidroxitosterol) en el tejido mamario car-
asociasen a hipercalcemia en ausencia de me- cinomatoso. Estos esteroles tienen actividad
tástasis óseas demostrables, afirmando que la hipercalcemiante, aunque autores tales como
responsabilidad podría corresponder a la se- Avioli y Haddad no opinan lo mismo.
creción de parathormona (PTH) o de una sus-
tancia parecida. Lafferty (1966) comprobó Tratamiento
que el 15 por 100 de los casos de hipercalcemia
pertenecen a esta categoría. Simultáneamente, Se basa, en caso de no poder lograr una resec-
Connor y Thomas demostraron que la extirpa- ción total del tumor, en la reducción de la in-
ción quirúrgica del tumor primario o su regre- gestión de calcio y el aumento de la diuresis.
sión después de radioterapia, producen un des- Los resultados obtenidos con la utilización de
censo del calcio sérico. Un año más tarde, fosfatos inorgánicos en perfusión o con corti-
Sherwood y colaboradores detectaron la pre- costeroides a altas dosis, en general por vía in-
sencia de hormona paratiroidea en extractos travenosa, han sido escasos, a excepción de al-
tumorales gracias al método radioinmunoló- gunos carcinomas mamarios. La terapéutica
gico. de elección es la calcitonina.

Cuadro clínico
Este síndrome se caracteriza por presentarse 2.4 Hipertiroidismo
en individuos del sexo masculino, de más de 50 paraneoplásico
años de edad, que no están afectados de litiasis
renal ni de enfermedad ósea y que han experi-
mentado una pér<;lida de peso de más de 8 kg, En 1956, Gennes y sus colaboradores publica-
con ausencia total de signos radiológicos de ron varios casos de hipertiroidismo, apareci-
172 SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS MÁs FRECUENTES

Tabla 8.1. Características del seudoperparatiroidismo y del hiperparatiroidismo primario·.

Características Seudohiperparatiroidismo Hiperparatiroidismo primario

Historia Breve, rápidamente progresiva. Larga, lentamente progresiva.


De 2 a 6 meses por término Más de 12 meses por término
medio. medio.
Síntomas principales Pérdida de peso considerable Pérdida de peso mínima
(8-20 kg)
Ausencia de cálculos renales. Cálculos renales.
Nunca hay pancreatitis. Pancreatitis y úlcera péptica.
Calcio sérico Muy alto: >14mg/l00ml Moderadamente elevado:
(75 OJo de los casos). > 14 mg «25 OJo de los casos).
Supresión de esteroides Reducción variable del calcio Rara vez desciende el calcio
sérico. sérico.
Fosfato de suero Normal o disminuido Normal o disminuido
Fosfatasa alcalina Elevada: promedio: 16 UKA Raramente elevada, salvo enfer-
(SO OJo de los casos). medad ósea avanzada.
Radiología Normal. Frecuentes erosiones subperiós-
ticas.
Cloruro sérico Bajo (~1 02 mEq/l). Alto (>I02mEqll).
Bicarbonato sérico (poder com- Elevado. Normal/bajo.
binador del C02)

• BuCTlLE, R. M., McMILLAN, M., y MALuNSON, C.: Ectopic secretion oC paratbyroid hormone by a renal adenocarcino-
roa in a patient with hyperca1caemia. Brit. Med. J. 4,724-726, 1970.

dos en personas de edad avanzada, asociados nalmente activa, aunque inmunológicamente


siempre a procesos malignos que tenían su ori- distinta de la TSH hipofisaria.
gen en tejidos desprovistos de esta actividad Por otra parte, hay que destacar la asocia-
endocrina; a partir de entonces se inició el es- ción de ciertas neoplasias tiroideas con signos
tudio de los síndromes hipertiroideos paraneo- clínicos de tirotoxicosis. Estos tumores no son
plásicos. Hay que hacer notar que el hiperti- de tipo epitelial (no producen hormonas tiroi-
roidismo paraneoplásico se cuenta entre los te- deas). Garnmagráficamente son hipocaptado-
mas en los que se ha avanzado menos dentro res. Producen una sustancia TSH-like, la cual
de los síndromes de secreción hormonal ectó- probablemente estimula el resto del parénqui-
pica. ma tiroideo normal. Este hipertiroidismo, a
Es de presentación muy infrecuente; los tu- pesar de que la hormona que lo provoca sea
mores capaces de producir dicho síndrome producida por el tiroides, se considera un sín-
son, por orden decreciente de frecuencia: cán- drome endocrino paraneoplásico, porque el
cer del tubo digestivo, hemopatías malignas, tumor no secreta la hormona propia de la
cáncer bronquial,' cáncer de próstata y carci- glándula donde está asentado, sino que produ-
noma renal. ce una sustancia con acción tirotropa que ori-
Aunque algunos autores incluyen el corio- gina una secreción ectópica.
carcinoma y la mola hidatiforme, nosotros ex-
cluimos todo tumor que, como los citados, Cuadro clínico
tenga su origen en tejidos trofoblásticos, ya
que se ha descrito la producción normal de Se caracteriza por la presencia de signos de hi-
una hormona TSH-/ike de origen placentario perfunción tiroidea en varones mayores de 50
y, por-lo tanto, podemos considerar dichos te- años y mujeres posmenopáusicas. Entre los
jidos como productores normales de TSH, signos más frecuentes destacan: taquicardia,
aunque ~u origen sea distinto. hiperhidrosis, nerviosismo y ligera hiperter-
La TSH ectópica es una sustancia hormo- mia. Oalton señaló que en muchos de estos ca-
SíNDROMES PARANEOPLÁSIcos ENDOClUNOS 173

sos no hay bocio y el cuadro hiperfuncionante Cuadro clínico


es muy incompleto, faltando el exoftalmos.
Analíticamente, el síndrome es típico, con La producción ect6pica de gonadotropinas no
captaciones elevadas, al igual que la prueba de suele provocar síntomas cUnicos. En la infan-
la TRH. cia da lugar a la aparici6n de pubertad precoz
isosexual. En el adulto resuha complicado
diagnosticar dicho síndrome, ya que en gene-
Tratamiento ral es asintomático. Ocasionalmente puede ex-
El tratamiento se dirigirá contra los factores teriorizarse por la presencia de ginecomastia
etiológicos. Si es factible la cirugía, habrá que unilateral o bilateral algo dolorosa y sin galac-
plantearse la disyuntiva de correr el riesgo de torrea. en el hombre, y por trastornos mens-
una tormenta tiroidea o aplazar la cirugía has- truales, tales como amenorrea, polimenorrea y
ta que esté controlado el hipertiroidismo me- menometrorragias, en la mujer. Si la gineco-
diante fármacos antitiroideos (carbimazole). mastia se acompafia de osteoartropatía y cán-
Como esto último puede implicar una impor- cer de pulmón, se trata entonces del síndrome
tante pérdida de tiempo en un paciente porta- de Bariety y Coury; hasta la fecha hay en la li-
dor de un tumor maligno, recomendamos el teratura alrededor de 70 casos confirmados.
uso de propanolol preoperatorio. En lo que se Para diagnosticar este cuadro clínico es de
refiere a la radioterapia, aún no se han publi- utilidad la positivización de las pruebas de em-
cado series fiables. barazo (por aumento de gonadotropinas en la
orina). Las determinaciones de gonadotropi-
nas en plasma por RIA muestran niveles muy
elevados. Las pruebas de supresi6n con testos-
2.5 Secreción ectópica de terona, progesterona o dexametasona son ne-
gativas.
gonadotropinas
Tratamiento
Debido a los grandes progresos que han expe-
rimentado las técnicas de radioinmunoensayo La terapia se dirigirá contra la neoplasia. Si és-
(RIA) y al estudio de la síntesis de las gona- ta es susceptible de cirugía, la ginecomastia
dotropinas con métodos más sensibles, es de puede desaparecer a los pocos días de la extir-
esperar que en lo sucesivo sean detectados pación del tumor. La radioterapia y la quimio-
más tumores con secreción ectópica de gona- terapia han dado escasas respuestas, por tra-
dotropinas. En la infancia, el tumor maligno tarse de tumores muy poco radiosensibles y
que con mayor frecuencia produce gonado- quimiorresistentes. El seguimiento posquirúr-
tropinas es el hepatoblastoma. Los tumores gico podrá realizarse mediante determinacio-
trofoblásticos deben ser excluidos de este sÍn- nes periódicas de las gonadotropinas. Los ni-
drome paraneoplásico, puesto que se compo- veles dirán si la exéresis fue completa o no. o
nen de un tejido que secreta normalmente go- si se han presentado recidivas y/o metástasis.
nadotropinas. Lo mismo ocurre con los tumo-
res cerebrales tales como el hamartoma, locali-
zados a nivel del hipotálamo posterior, que 2.6 Galactorreas (prolactinemias)
producen pubertad precoz por causas desco-
nocidas.
paraneoplásicas
Otros tumores que frecuentemente produ-
cen secreciones eetópicas, son los cánceres Hasta hace poco tiempo la etiopatogenia de la
broncopulmonares, principalmente los indife- galactorrea era completamente desconocida
renciados de células grandes. También son res- para el endocrinólogo y, en consecuencia, del
ponsables de la secreción ectópica de gonado- 50 al 60 por 100 de los casos eran diagnostica-
tropinas los teratomas embrionarios de me- dos como de origen idiopático.
diastino y los melanomas. El radioinmunoensayo demostró que la ma-
174 SÍNDRoMES P ARANEOPLÁSICOS MÁS FRECUENTES

yoría de las g~actorreas son consecuencia de 2.7 Poliglobulias paraneoplásicas


hiperprolactinemia. Klimberg sefialó en 1971
que en alrededor del 10 por 100 de las galacto- Las poliglobulias paraneoplásicas son secun-
rreas no es posible detectar niveles elevados de darias a la secreción tumoral de una sustancia
prolactina; a la inversa, los niveles altos de con características (fisicoquímicas, biológicas
prolactina no siempre producen galactorrea. e inmunológicas) análogas a las de la eritropo-
Antes de afirmar que la causa de galactorrea yetina. Deben excluirse de este grupo el carci-
es un tumor, es preciso descartar otros oríge- noma renal y los tumores hepáticos, en los que
nes: la poliglobulia no puede considerarse paraneo-
a. Lesiones orgánicas hipotalámicas secun- plásica, puesto que la eritropoyetina se produ-
darias a sarcoidosis, meningitis basales, ce normalmente en hígado y rifión.
tumores o sección del tallo hipofisario. Los tumores productores de hormona ectó-
pica más frecuentes son: hipernefroma, he-
b. Lesiones funcionales del hipotálamo.
mangioblastoma cerebeloso y feocromocitoma
c. Origen hipofisario. en niños. También se han descrito poliglobu-
d. Origen hormonal: galactorrea neonatal y lias en asociación con tumores de glándulas su-
por hipotiroidismo. prarrenales, grandes miomas uterinos y adeno-
e. Origen neurógeno e idiopático. mas de ovario, aunque en estos casos no se ha
hallado actividad de eritropoyetina.
Las que más nos interesan en este capítulo
<¡on las galactorreas producidas por tumores Cuadro clínico
no endocrinos secretores de prolactina, tales
como el hipernefroma y el carcinoma bron- El cuadro clínico es escaso y no ofrece una sin-
quial. tomatología evidente, puesto que sólo se ob-
En el tumor renal se ha comprobado in vi/ro serva poliglobulia con un hematocrito eleva-
la producción de prolactina por las células tu- do, sin hemoconcentración. Es relativamente
morales. La actividad prolactínica es idéntica fácil distinguirlo del de la policitemia vera de
a la de la prola~tina normal, tanto en lo que se Vaquez-Osler, dado que no presenta leucocito-
refiere a la actividad biológica como a las ca- sis, trombocitosis ni hepatoesplenomegalia.
racterístic~s inmunológicas. Turkington seña- La poliglobulia paraneoplásica es muy poco
ló en 1971 la aparición de galactorrea en un frecuente; no se dispone todavía de tilla técni-
paciente con carcinoma broncógeno indiferen- ca de detección de la eritropoyetina en radioin-
ciado que mostraba niveles altos de prolactina munoanálisis (RIA) para lograr un diagnóstico
en plasmél. preciso. El método utilizado para la detección
de la eritropoyetina es el bioensayo.
Tratamiento
Tratamiento
Una vez diagnosticado el tumor, el tratamien- Como en todo síndrome paraneoplásico, el
to debe ir dirigido contra éste. La exéresis total tratamiento está encaminado a la erradicación
del hipernefroma provoca el descenso inme- del tumor. Una vez conseguida ésta, se norma-
diato de los niveles de prolactina. La radio- lizarán los niveles de eritropoyetina y con ello
terapia es otra arma que podemos utilizar desaparecerá la poliglobulia.
cuando no es posible la cirugía; la irradiación
de un tumor bronquial permite obtener los
mismos resultados que la cirugía. Los resulta- 2.8 Osteoartropatía pulmonar
dos de la bromoergocriptina frente a estos tu-
mores todavía no han sido confirmados, aun-
hipertrófica (enfermedad de
que su acción en la inhibición de la síntesis y Marie-Bamberger)
secreción de PRL por las células lactotropas
podría ejercerse asimismo a nivel de las células Fue descrita en 1890 por Marie y Bamberger.
tumorales. Se caracteriza por un comienzo clínico impre-
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS ENDOCRINOS 175

so y equívoco, poliartritis seronegativa, hipo- o ectópicas, que hasta el presente no ha podido


cratismo digital constante y tardío, y refuerzo ser demostrada.
perióstico de los huesos largos de las extremi- La teoría neurógena se basa en el hecho de
dades. que la vagotomía cervical o intratorácica su-
Alrededor del 85 por 100 de los casos de os- prahiliar y la sección de los nervios intercosta-
teoartropatía están asociados a una neoplasia les del 11 al VII determinan, al parecer, una
intratorácica: cáncer broncopulmonar, metás- mejoría o una remisión completa de las lesio-
tasis pulmonares de neoplasias de otra locali- nes óseas y articulares.
zación, mesotelioma pleural y tumores 'me- La teoría vascular se basa en el aumento de
diastínicos. Dentro de este grupo, el carcino- la circulación en la parte distal de las extremi-
ma bronquial se expresa por dicho síndrome dades y en los hallazgos anatomopatológicos
en el 20 por 100 de los casos. Puede presentar- descritos por Schumacher.
se asimismo en procesos broncopulmonares
crónicos. Cuadro clínico
La anatomía patológica se basa en estudios
realizados por Schumacher (1974) sobre la Este síndrome suele instaurarse de forma rápi-
biopsia sinovial. Este autor demostró, con da, llegando a completarse aproximadamente
ayuda del microscopio convencional, una dra- a los 20 días de iniciada de acropaquia.
mática congestión vascular en el 50 por 100 El hipocratismo digital simple o acropaquia
de los casos. La microscopía electrónica ha es un signo que se puede encontrar en múlti-
puesto de manifiesto un depósito de gránulos ples procesos no tumorales: formas familiares
densos en las paredes de laS vénulas; acompa- e idiopáticas, bronconeumopatías crónicas,
fiando a estos gránulos hay restos celulares y cardiopatías congénitas, etc. Se caracteriza
de fibrina. La lesión vascular se manifiesta en por una incurvación ungueal, tanto longitudi-
forma de discontinuidad lagunar entre las cé- nal como transversal, que confiere a la uña
lulas endoteliales de las vénulas en todos los una forma semejante a la del cristal de un reloj
pacientes. y queda separada por un surco del resto de la
Varias teorías han intentado justificar la re- ufia; afecta preferentemente a los tres prime-
lación entre este síndrome y los diversos cánce- ros dedos de las manos. La forma de palillo de
res mencionados anteriormente. Veamos las tambor se debe a la hipertrofia de la cara pal-
más importantes: mar de las últimas falanges, que puede incur-
La teoría hormonal supone que el síndrome varse hacia la cara dorsal y formar con ella un
es producido por la secreción ectópica hormo- rodete periungueal (radiológicamente se obser-
nal de las células tumorales. Puede existir hi- va en las acropaquias una desmineralización
pertrofia acromegaloide de las extremidades, epifisaria, así como un engrosamiento algodo-
con prognatismo y prominencia de los hues0' I
noso de la cortical diafisaria y del manguito
malares de la cara, tumefacción e hipertrotia perióstico en el tercio distal de la primera fa-
del tercio inferior del antebrazo y engrosa- lange).
miento de las mufiecas. Se han demostrado ni- El paciente presenta simultáneamente un
veles elevados de hormona somatotropa cuadro de poliartritis simétrica, rara vez mo-
(STH) en pacientes portadores de cáncer de noarticular, con dolores intermitentes infla-
pulmón. Otro punto de apoyo de esta teoría es matorios nocturnos, rigidez matutina de apari-
la asociación (8 por 100 de los casos) con gine- ción precoz, tumefacción y derrame articular,
comastia del lado del tumor torácico o bilate- que se localizan sobre todo en las grandes arti-
ral, rara vez dolorosa y funcionalmente silen- culaciones distales y, por orden de frecuencia,
te, atribuyéndose este fenómeno a la actividad en tobillos, muñecas, rodillas, codos, dedos de
gonadotrópica ectópica. La analogía entre la las manos y primer dedo de los pies.
osteoartropatía pulmonar hipertrófica y la Los hallazgos radiológicos fundamentales
acromegalia ha conducido a la búsqueda de consisten en: '
una anomalía en la secreción de somatostati- a. Periostosis con engrosamiento subperiós-
na, somatotropina y somatomedina normales tico co~céntrico; láminas de m~nguito de
176 SÍNDROMES PARANEOPLÁSIC08 MÁS FRECUENTES

1-1, Smm, con menor densidad radiológi- recer. Froesch y Ollesky detectaron valores su-
ca que la línea compacta subyacente. pranormales de insulina inmunorreactiva (IRI)
b. Elevación del periostio en gota de cera. en tejido tumoral (uno de los pocos estudios
c. Están afectadas principalmente las diáfi- descritos en la literatura contemporánea).
sis y las epífisis distales de los huesos lar- Lipssett (1968) encontró en diez pacientes que
gos, rebasando a veces en extensión las padecían carcinoma broncopulmonar una sus-
zonas de hipertrofia de las partes blandas tancia con actividad biológica insulin-Iike en el
y, especialmente, las regiones distales del tejido pulmonar. Al no ser detectables estos ti-
radio, cúbito, tibia y peroné. Alteracio- pos de hipoglucemia la gran mayoría de las ve-
nes similares se encuentran menos fre- ces por radioinmunoensayo (RIA), otros auto-
cuentemente en las diáfisis de los meta- res (Field y Yeurg) proponen la idea de que el
carpianos. tumor elaboraría sustancias polipeptídicas con
actividad semejante a la insulina, no dosifica-
Tratamiento bles por RIA. Frerichs y sus colaboradores de-
mostraron por medio de glucosa marcada con
El síndrome es rebelde al tratamiento con an- 14C que en un fibrosarcoma había una hiper-
tiinflamatorios y antálgicos. La intervención utilización de la glucosa. Es posible que la
en los pacientes operables conduce a una rápi- etiología de las hipoglucemias paraneoplásicas
da remisión del reumatismo poliarticular y a sea múltiple y dependa de cada neoplasia.
una progresiva regresión de las deformidades,
llegándose a la normalidad. Si el paciente es Cuadro clinico
inoperable, la vagotomía cervical o torácica,
así como la sección de los nervios intercostales Está basado en los signos y síntomas de la hi-
del II al VII, pueden tener valor paliativo y poglucemia; puede manifestarse ocasional-
practicarse durante la toracotomía en los pa- mente en forma de un estado de coma o una
cientes que no resistirían una cirugía más agre- hipoglucemia grave, o ser la primera manifes-
siva. Como en todos los síndromes paraneo- tación del tumor.
plásicos, la recidiva de la neoplasia reactivará El diagnóstico diferencial se hará principal-
dicho síndrome, con las mismas características mente con las hipoglucemias de origen insulí-
anteriores a la cirugía. nieo (insulinoma), ayudándose, si es posible, de
la evidencia del tumor, que suele ser volumino-
so, al contrario que los insulinomas. También
2.9 Hipoglucemias resultan útiles los valores de insulina inmuno-
rreactiva (IRI), que no están elevados en los tu-
paraneoplásicas mores de origen extrapancreático. En los insu-
linomas se detecta hiperinsulinemia basal y exis-
La presencia de hipoglucemia asociada a un te relación entre los niveles de glucosa plasmá-
tumor no endocrino es una entidad bastante tica y de insulinemia; en los tumores hipoglu-
infrecuente; resulta difícil diagnosticarla y cemiantes no pancreáticos ocurre lo contrario.
controlarla. La prueba de la tolbutamida (1 g por vía in-
Los tumores que producen este cuadro son travenosa) no va seguida de incremento de la
de origen mesenquimatoso (mesotelioma peri- insulina plasmática en las hipoglucemias para-
toneal o pleural, neurofibroma, fibrosarcoma, neoplásicas, pero sí en las hipoglucemias pro-
rabdomiosarcoma, linfoma, etc.), en el8D por ducidas por insulinoma, siendo los niveles de
100 de los casos y tumores primitivos de híga- insulina muy elevados. aunque algunos auto-
do en el 20 por 100 restante. res afirman lo contrario.
Hay que señalar que algunos tumores poten-
cialmente benignos pueden producir hipoglu- Tratamiento
cemias.
La fisiopatología de la hipoglucemia para- Como en la mayoría de las endocrinopatías
neoplásica tiene aún muchas lagunas por escla- paraneoplásicas, irá dirigido contra el tumor.
SíNDROMES PARANEOPLÁSICOS QUE AcTúAN MODIFICANDO LA REACCIÓN INMUNITARIA DEL HUÉSPED 177

Si se puede hacer una extirpación, el cuadro de medad de Hodgkin, carcinoma bronquial de


hipoglucemia cederá; puede dar el mismo re- células en grano de avena, hipernefroma, lin-
sultado el uso de telecobaltoterapia. foma linfocítico, leucemia linfoide crónica y
Si se presentan recidivas reaparecerá el sín- mieloma múltiple.
drome hipoglucemiante, que servirá entonces
como marcador clínico. Cuadro clínico
El uso de glucagón, corticoides y diazóxido
no permite controlar el cuadro hipoglucémico Como en los casos de síndrome nefrótico por
de estos tumores. La única terapia satisfacto- otras causas, el paciente consultará por un
ria es la exéresis o la irradiación del tumor. edema insidioso a nivel de la cara, de consis-
tencia blanda. Este síndrome puede ser la pri-
mera manifestación de una neoplasia y gene-
ralmente está ocasionado por el conflicto in-
munológico a nivel renal, siendo pocas veces
producido por la amiloidosis.
3 Síndromes
Tratamiento
paraneoplásicos que
actúan modificando la El síndrome nefrótico desaparecerá con la ex-
tirpación del tumor o con el tratamiento radio-
reacción inmunitaria quimioterápico del mismo. Puede reaparecer
si se produce recidiva tumoral.
del huésped
(autoanticuerpos y
3.2 Colagenosis paraneoplásicas
anticuerpos
antitumorales) En el síndrome nefrótico, como ya hemos indi-
cado, la patogenia se basa en una reacción antí-
geno-anticuerpo-complemento a nivel del riilón.
Las colagenosis paraneoplásicas también se in-
3.1 Síndrome nefrótico cluyen en este apartado por su comportamiento.
Hay dos entidades muy representativas den-
tro de las colagenosis: dermatomiositis y lupus
El síndrome nefrótico es el representante por eritematoso y diseminado.
excelencia de los síndromes paraneoplásicos
renales. La etiopatogenia se basa en las lesio-
nes difusas de los glomérulos. Se atribuyó ini- 3.2.1 Dermatomiositis
cialmente a trombosis de la vena renal, poste-
riormente a infiltración amiloide de los glomé- La dermatomiositis es la colagenosis de carác-
rulos y finalmente a glomerulosclerosis inter- ter paraneoplásico más frecuente; aproxima-
capilar. damente el 13 por 100 de los casos se asocian
Sin embargo, los últimos estudios confir- con un cáncer. Ha sido descrita en neoplasias
man que la mayoría de los síndromes nefróti- de estómago, pulmón, mama, ovarió, colon y
cos paraneoplásicos son secundarios a glome- próstata. Se presenta con mayor frecuencia en
rulonefritis membranosa, habiéndose descu- la segunda mitad de la vida.
bierto depósitos de complejos de inmunoglo-
bulina y de complemento C3 y C4 en la mem- Tratamiento
brana basal del glomérulo.
Las neoplasias que pueden originar estos Las alteraciones de la piel pueden preceder,
síndromes son, por orden de frecuencia: enfer- acompañar o seguir al síndrome muscular;
178 SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS MÁS FRECUENTES

adoptan la forma de un eritema difuso o loca- Cuadro clínico


lizado. También se pueden presentar en forma
de dermatitis eczematoide o de erupción macu- Poco florido y errático; las lesiones de piel
lopapular. Sin embargo, puede ser predomi- pueden ser los únicos signos, o puede predomi-
nante el cuadro osteomuscular, con artromial- nar el cuadro osteomuscular, como en la der-
gias, inicialmente rizomélicas, acompañadas o matomiositis paraneoplásica. Analíticamente
no de exantema eritematoscamoso en las zonas pueden encontrarse células LE y ocasional-
de extensión de los miembros y en la cara. mente hipergammaglobulinemia, leucopenia y
La elevación de los niveles de transaminasas trombocitopenia.
y de otras enzimas, tales como creatinfosfo-
quinasa (CPK), y aldolasa, proporcionan una Tratamiento
pista para llegar al diagnóstico.
Ocasionalmente pueden observarse niveles El cuadro osteomuscular no responde a los sa-
elevados de mioglobina en orina, principal- licilatos ni a los esteroides. Como en el caso
mente cuando la lesión muscular es muy grave anterior, la extirpación tumoral confirmará la
y aguda. relación del cuadro maligno con esta entidad.
El electromiograma revela un típico «patrón
miopático», con un potencial de acción muy
anormal, de bajo voltaje, que puede acompa-
fiarse de fibrilación de potencial y pausas de
actividad seudomiotónicas. Finalmente, se 4 Resumen
pueden demostrar anticuerpos antimúsculo y
antinuc1eares.

Cuadro clínico Se puede afirmar que los síndromes paraneo-


plásicos son poco frecuentes y han sido escasa-
Si la tumoración puede ser localizada y extir- mente estudiados; los más importantes son las
pada, el cuadro cederá en pocos días; en caso endocrinopatías y, dentro de éstas, el síndro-
contrario, pueden obtenerse también buenos me de Cushing. El estudio de estos síndromes
resultados con telecobaltoterapia y agentes es básico para el oncólogo, el radioterapeuta y
quimioterápicos. Las dermatomiositis para- el médico general; su interés radica en las for-
neoplásicas responden muy mal a los esteroi- mas precoces de presentación, que ayudan a
des, al contrario que las dermatomiositis no sospechar y establecer un diagnóstico tempra-
paraneoplásicas. no de la tumoración. La exéresis del tumor
provoca una rápida desaparición del síndrome
paraneoplásico en la mayoría de los casos, y
3.2.2 Lupus eritematoso diseminado una disminución de los niveles hormonales cir-
(LED) culantes cuando se trata de una endocrinopa-
tía. También ayudan estos datos al seguimien-
Se trata de una enfermedad, bastante estudia- to de un cuadro tumoral, porque la recidiva lo-
da por internistas y reumatólogos, de etiología cal o metastásica va seguida de un nuevo incre-
muy discutida. Vamos a centrarnos aquí sólo mento hormonal y de una reaparición del sín-
en el aspecto inmunológico~ dado que Koffler drome paraneoplásico.
describió la presencia de nefritis de origen in-
munológico en el LED.
Es muy poco frecuente la presencia de esta Bibliografía
entidad patológica como síndrome paraneo-
plásico. En efecto, ha sido descrita en relación
con el cáncer broncopulmonar en una propor- ALBRIOHT, F. Case records of the Massachu-
ción de 1/100000, y también en el cáncer gás- setts General Hospital. Case 27461. N.
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9 «Es muy fácil diagnosticar un cáncer en
fase avanzada, pero casi resulta inútil
desde el punto de vista terapéutico.
Nuestra misión es detectarlo y diagnos-
Estudio clínico del ticarlo en su fase de curabilidad y sobre
paciente neoplásico todo, prevenirlo».

1 Introducción

El diagnóstico temprano o detección (<<scree-


ning» en inglés «dépistage» en francés) del
cáncer, comprende tanto la recogida de una se-
rie de datos como la realización estandarizada
de las oportunas exploraciones de rutina en in-
dividuos aparentemente sanos, bien con obje-
to de descubrir el cáncer en su fase asintomáti-
ca, bien con el de seiíalar dentro de una locali-
dad, y para su debido control, qué individuos
son potencialmente portadores de enfermedad
cancerosa.
No debe confundirse esta detección o diag-
nóstico temprano del cáncer con el diagnóstico
propiamente dicho de la enfermedad. En el
primer caso se intenta identificar posibles en-
fermos de cáncer en la población que se supo-
ne sana; forma parte de un programa racional
y sistemático de control del cáncer. El diagnós-
tico de cáncer propiamente dicho, por el con-
trario, es el resultado de una serie de explora-
ciones realizadas en un individuo que consulta
al médico a consecuencia de haber experimen-
tado molestias o síntomas más o menos .especí-
ficos.

1.1 Ventajas del diagnóstico


temprano del cáncer
La práctica del diagnóstico temprano del cán-
cer está justificada porque:
-Los datos estadísticos señalan una consi-
derable mejoría en el pronóstico y curabi-
lidad del cáncer cuando éste ha sido detec-
tado precozmente, en su fase asintomáti-
ca.

180
TÉCNICA GENERAL PARA EL EXAMEN 181

-Constituye uno de los métodos profilácti- Q. Una familia.


cos más eficaces ya que permite sefialar y b. Una comunidad pequefia (grupo étnico,
eliminar lesiones que pueden ser precurso- municipio) .
ras de cáncer. c. Grandes masas de población (ciudad,
-Permite descubrir lesiones benignas o ma- provincia, región, nación).
lignas bien localizadas, las cuales pueden Pese a que en el último cuarto de siglo se
ser tratadas radicalmente en este período han propuesto numerosas pruebas para la de-
con un elevado porcentaje de curabilidad. tección del cáncer, estamos muy lejos aún de
poseer una prueba de validez universal. com-
parable al estudio serológico en el diagnóstico
1.. 2 Limitaciones de la sífilis. La dificultad estriba en la natura-
leza misma de la enfermedad cancerosa, y de
Hay como mínimo un 30 por 100 de localiza- aquí que la prueba más eficaz para su detec-
ciones que en el momento actual no son sus- ción sea el examen periódico y sistemático de
ceptibles de un examen de rutina efectivo. los individuos sanos. Este examen de rutina
Si bien una elevada proporción de cánceres permitirá dirigir la atención hacia determina-
tienen una fase de comienzo bien localizada y das personas sospechosas, que deberán ser es-
una evolución que dura meses o aftos, existen tudiadas médicamente y vigiladas con cierta
otras formas sistémicas y de carácter evolutivo periodicidad.
rápido. En cuanto a la ampliación de la prueba,
complementándola o no con un estudio clínico
más detallado, dependerá en cada caso parti-
cular del criterio del médico o grupo médico
1.. 3 Condiciones que debe reunir que la realice. Según su extensión, se pueden
distinguir los siguientes grupos por orden pro-
El diagnóstico temprano del cáncer debe ser: gresivo de importancia:
-Sencillo de realizar y lo menos molesto Q. Ficha y toma de muestras para estudio y
posible para la persona que se somete a la clasificación.
exploración. b. Fi~ha, examen, toma de muestras y clasi-
-Barato, para que pueda aplicarse a gran- ficación.
des masas de población. c. Breve historia clínica, examen, toma de
-Eficaz, es decir, que permita el diagnósti- muestras y control.
co de la enfermedad en su estado precoz d. Historia clínica, examen, toma de mues-
con el mínimo de falsos positivos o falsos tras, enjuiciamiento clínico y control pe-
negativos. riódico.
De estos cuatro tipos, es el c el más aconse-
jable. quedando limitado el d a casos muy
1.. 4 Clasificación de las especiales.
pruebas de detección del
cáncer

Por su alcance, podemos ordenarlas en:


2 Técnica general para el
- Pruebas limitadas a la detección del cán- examen
cer en una determinada localización u ór-
gano; por ejemplo. prueba ginecológica. 2.. 1 Selección
-Pruebas que tratan de sefialar la presencia
de esta enfermedad en cualquier zona del
cuerpo humano. Éstas se pueden practicar En general debe recomendarse la exploración
en: sistemática de toda la población masculina que
182 ESTUDIO CLÍNICO DEL PACmNTE NEOPLÁSICO

sobrepase los cuarenta y cinco aftos, y de toda -A la maftana siguiente, ingestión de dos
mujer mayor de treinta afios, así como de los vasos de agua mineral fría en ayunas. Du-
grupos o individuos que, por su vida o tipo de rante esa misma mañana, el paciente, co-
trabajo, están sometidos a factores que predis- locado en reposo sobre el lado izquierdo,
ponen a la aparición de cáncer. se pondrá enemas hasta que salga el agua
clara.
-En la consulta, y antes de la exploración
médica, la enfermera procederá a otro la-
2.2 Preparación de la vado con una nueva enema.
exploración En el caso de que existe algún proceso agudo
o subagudo que contraindique esta prepara-
Es aconsejable que las personas que van a su- ción, el médico aconsejará las medidas oportu-
frir la exploración reciban, en una hoja impre- nas para cada caso. Muchas veces bastarán los
sa, instrucciones para la preparación del lavados previos realizados por el propio pa-
examen. ciente y el lavado final inmediatamente antes
de la exploración.
Siempre es aconsejable:
2.3 Exploración ginecológica -Un período de ayuno de al menos cinco
horas antes del examen y, en algunos ca-
sos, desde la noche anterior.
-El examen será realizado hacia la mitad -En los casos en que sean necesarios análi-
del ciclo menstrual. sis de laboratorio Gugos, sangre, etc.) se
-La paciente no debe hacerse lavados vagi- realizarán tomas especiales para cada ca-
nales en un plazo de al menos 48 horas an- so.
tes de la exploración.
-Debe prohibirse el empleo de óvulos, su-
positorios y, en general cualquier medica-
ción vaginal con antelación a la explora-
ción.
3 Prueba estándar para
-Se explicará a la paciente que el fin que se
persigue es la obtención de células para
la detección del cáncer
examen microscópico.

2.4 Rectoscopia y sig~oidoscopia


1) Historia clínica.
2) Examen y exploración.
En una visita previa se determinará la existen- 3) Toma de muestras.
cia o no de contraindicación (por padecimien- 4) Control
to de otros procesos digestivos) para las si-
guientes medidas preparatorias:
-PrescripcióP- de illla dieta pobre en resi- 3.1 Historia clínica
duos, durante 48-70 horas antes de la ex-
ploración.
-Toma de 60 cm 3 de aceite de ricino 18 horas No somos partidarios de una historia clínica
antes del examen, que se realizará a la ma- estándar, y por ello no incluimos la que em-
ftana del día siguiente. El purgante tiene la pleamos en el Instituto Provincial de Oncolo-
ventaja de arrastrar y hacer accesible al sig- gía. Pero puesto que hay una serie de datos
moidoscopio sangre, moco y otras mate- que deben ser reseñados, señalamos a conti-
rias útiles para el estudio microscópico. nuación los más importantes.
PRUEBA ESTÁNDAR PARA LA DETECCIÓN DEL CÁNCER 183

3.1.1 Datos familiares -Exposición a agentes tóxicos.


-Duración de la exposición.
-Número de familiares directos (especifi- -Accidentes.
cando el parentesco). Exposici6n a radiaciones
-Episodios neoplásicos ocurridos en la
familia: -Tratamiento con radiaciones por padecer
número, otros procesos,tales como persistencia del
localización timo, acné, artritis y artrosis, hirsutismo,
edad prurito anal o vulvar.
tratados en evolución -Exploraciones repetidas con rayos X.
muertos de cáncer (especificando la Administraci6n de hormonas
edad).
- Lesiones posibles precursoras de cáncer. -Clase de hormona.
-Cantidad.
-Duración del tratamiento.
3.1.2 Antecedentes personales -Causa por la cual se administraron.

-Enfermedades anteriores. 3.1.4 Anamnesis


-Operaciones y hospitalizaciones.
-Traumatismos. Aspecto general
-Lesiones precancerosas.
-Hábitos. -Palidez de la piel y mucosas.
- Tipo de trabajo. -Pérdida del apetito.
- Pérdida de peso.
Los datos que no pueda proporcionar el pa- -Sensación de malestar general.
ciente serán solicitados directamente al médi- -Disminución de la actividad mental y
co, hospital o sanatorio encargado de su física.
asistencia.
Piel
-Nevos pigmentarios.
3.1.3 Situación personal actual -Nódulos.
--.:Verrugas en zonas sometidas a irritacio-
Debe recogerse información acerca de todos nes repetidas.
los factores que pueden ejercer influencia so- -Eczemas persistentes, etc.
bre el aumento de incidencia cancerosa, por -En general, cualquier signo de intranquili-
ejemplo: dad epidérmica (defectos de cicatrización,
hemorragias, cambio de pigmentación).
Tabaco -Son especialmente graves los nevos en
-Duración del hábito. palmas de las manos y plantas de los pies.
- Tipo de tabaco.
-Cantidad diaria (inhalación o no del Mama
humo) -Historia de la lactancia.
-Otros datos. - Traumatismos.
-Infecciones.
Alcohol -Retracción de pezón.
-Duración del hábito. - Descargas hemorrágicas.
-Tipo de bebida. -Ganglios axilares.
-Cantidad. - Padecimientos «benignos».
Tipo de trabajo Cabeza y cuello
-Exposición a agentes cancerígenos. -Fisuras o heridas de la piel y los labios,
184 ESTUDIO cLÍNICO DEL PACIENTE NEOPLÁSICO

que no cicatrizan sino que, por el contra-


rio, tienen tendencia a crecer. -Síntomas de prostatismo.
-Verrugas; papilomas bucales con tenden-
cia a sangrar Aparato genital femenino
-Ronquera persistente y cambios en el tono -Menorragia.
de voz. -Metrorragia.
-Dificultad para la deglución y deglución - Hemorragias intermenstruales.
en vacío. - Descargas vaginales.
-Ganglios o nódulos en el cuello. -Lesiones persistentes en la región vulvar.
-Historia obstétrica.
Tórax -Datos del último período o de la meno-
-Presencia de tos persistente. pausia.
-Cambio en el carácter de la tos. -Uso de anticonceptivos, especialmente
-Expectoración; características. diafragmas.
- Hemoptisis. -Tratamiento con hormonas, radiaciones o
-Molestias o dolor en tórax. cauterización.
-Estertores y sibilancias.
-Disnea. Sistema hematopoyético
-Crisis de neumonitis repetidas. - Tendencia hemorrágica.
-Encías sangrante.
Porción superior del tracto digestivo -Fatiga.
-Pérdida del apetito. -Palidez.
-Dificultad para la deglución. -Aumento de tamafio de los ganglios.
- Dispepsia gástrica.
-Episodios repetidos de indigestión.
-Síntomas de úlcera gastroduodenal. 3.2 Examen y exploración
-Hematemesis o melenas.
En caso de que exista algún signo sospecho-
so, debe procederse al estudio radiográfico y 3.2.1 Piel
endoscópico si se considera preciso.
Debe examinarse detenidamente toda la super-
Porción inferior del tracto digestivo ficie de la piel (para ello se requiere solamente
-Cambios en el hábito normal del intesti- una buena lupa) en busca de cualquier noduli- .
no. to, verruga, mancha pigmentada, nevo o heri-
-Estreñimiento. da de cicatrización tórpida, sobre todo cuando
-Diarrea. existen a nivel de ellos signos de intranquilidad
-Melena. . por roce o picor, o cuando sangran con
-Rectorragia o aparición de moco. facilidad.
-Episodios de disfunción del abdomen in-
ferior. 3.2.2 Cabeza y cuello
-Historia de pólipos, colitis ulcerosa, etc.
Aparato genitourinario Inspección directa
-Hematuria. -Labios (asimetría, tumefacción, etc.)
-Dolor. -Conductos y fosas nasales, con ayuda de
-Micciones frecuente. un espéculo.
-Incontinencia y necesidad urgente de eva- -Boca, con luz frontal y depresor de la len-
cuar. gua. (Retirar la dentadura postiza).
-Sensación de quemazón. -Mucosa bucal.
-Cólicos renales. -Paladar blando y duro.
-Fiebre sin causa justificada. -Suelo de la boca.
PRUEBA ESTÁNDAR PARA LA DETECCIÓN DEL CÁNCER 185

Fig. 9.1. Laringoscopia indirecta.

A B e o

\
E F G H

Fig. 9.2. Exploración ganglionar de cabeza y cuello.


186 ESTUDIO CLiNIcO DEL PACIENTE NEOPLÁSICO

-Lengua. 3.2.4 Mama (Figs. 9.3 y 9.4)


-Amígdalas y pilares.
-Faringe. Serán inspeccionadas y palpadas ambas ma-
-Laringe y zonas próximas, con ayuda de mas para poner de manifiesto asimetrías,
un espéculo ORL. (Fig. 9.1). anormalidades del pezón (retracciones, descar-
Palpación
gas, ulceraciones), nódulos, etc. Esta explora-
ción debe realizarse con la paciente en distintas
-Ganglios. Se debe tener un especial cuida- posiciones: sentada con los brazos, caídos,
do en la palpación de todas las localiza- sentada con los brazos elevados y en decúbito
ciones ganglionares del cuello y la cara. supino con una almohada bajo el tórax (bra-
a. Submentonianos y submaxilares (Fig. zos a lo largo del cuerpo y detrás de la cabeza).
9.2). Se palpará cada mama por cuadrantes, así
b. Preauriculares, parotídeos y cadena yu- como las regiones axilar y supraclavicular.
gular superior (Fig. 9.2).
c. Ganglios accesorios espinales, cadena yu- Autoexploración
gular inferior y retroclaviculares (Fig.
9.2). Por considerarla de un gran interés, incluimos
-Glándulas sublingual, submaxilar y aquí esta maniobra, que está demostrando una
parótida. efectividad muy acusada para el diagnóstico
-Tiroides. temprano. En los Estados Unidos, el 90 por
a. Cavidad ·oral: lengua, encías, paladar 100 de los cánceres de mama son señalados por
blando. la propia enferma gracias a la educación de la
mujer en esta técnica tan sencilla (Fig. 9.5).
Frente a un espejo, y con los brazos caídos,
3.2.3 Tórax la paciente observará la configuración y silueta
de cada mama y la posición del pezón. A con-
Exploración clásica del tórax (inspección, pal- tinuación colocará los brazos encima de la ca-
pación y auscultación). En caso de que exista beza para observar fenómenos de retracción y
algún signo sospechoso, se procederá a un es- movilidad de ambas mamas, así como cual-
tudio radiográfico y tomográfico. quier modificación de la silueta.

A B

Fig. 9.3. Inspección mamaria.


PRUEBA ESTÁNDAR PARA LA DETECCIÓN DEL CÁNCER 187

Fig. 9.4. Palpación de las mamas.

Después, tendida sobre la cama con una al- pación, percusión y auscultación. Desde el
mohada bajo el tórax, elevará el brazo izquier- punto de vista oncológico, debe centrarse la
do, manteniendo la cabeza apoyada .sobre la atención en:
cama. Con los dedos de la mano derecha pal- -Hígado.
pará suavemente cada uno de los cuadrantes -Bazo.
de la mama izquierda, teniendo en cuenta que -Riñón.
la palpación debe hacerse desde la posición pe- -Masas abdominales.
riférica hacia la zona del pezón; para la palpa- -Masas pélvicas.
ción de los dos cuadrantes externos se inclina,.
rá suavemente sobre el lado izquierdo. Coloca-
rá entonces el brazo izquierdo a lo largo del
cuerpo, y con los dedos de la mano derecha
3.2.6 Aparato genital masculino.
palpará suavemente la región axilar y la zona
del pectoral. Finalmente, descansando en de- -Cuidadosa exploración del escroto y slJ,
cúbito supino, presionará suavemente con la contenido.
palma de la mano sobre toda Ja mama. -Palpación detenida de la región inguinal.
La maniobra de palpación se repetirá para -Exploración del pene (piel, mucosa, ins-
la mama derecha. pección cuidadosa del glande y del surco
prepucial).
-Exploración de la próstata en la posición
3.2.5 Abdomen y Pelvis mahometana o en la posición lateral de
Sims. Con el dedo índice son perfecta-
Se usarán las técnicas habituales de explora- mente accesibles los lóbulos de la prósta-
ción del abdomen, es decir, inspección y pal- ta; hay que observar su tamafio, consis-
188 ESTUDIO cLÍNIco DEL PACIENTE NEOPLÁSICO

A B

~
e .-
~ - ::; .~.~

e F

.~
--~
o

G
E

Fig. 9.S. A..utoexploración de las mamas.


PRUEBA ESTÁNDAR PARA LA DETECCIÓN DEL CÁNCER 189

tencia, silueta y superficie (Fig. 9.6). A la vez -Inspección de la región perineal, monte de
que se toman estos datos, conviene explorar Venus, genitales externos y meato uretral.
las vesículas seminales, el estado y configura-
ción del conducto anal, y los tejidos y extruc- -Obtención de exudado del fondo de saco
turas perirrectales (Fig. 9.7). vaginal posterior. según indica en la figu-
ra 9.8. Una vez extendido sobre el porta.
se fija en una solución de éter y alcohol de
3.2.7 Aparato genital femenino 95° a partes iguales.
-Exploración del cérvix y la vagina con el
Con la paciente en posición ginecológica, y espéculo (Fig. 9.9). Se monta un algodón
disponiendo de una buena fuente de ilumina- en un palillo y se introduce en el endocér-
ción posterior. se procede a las siguientes ma- vix, imprimiéndole un pequeño movi-
niobras exploratorias: miento de rotación. La secreción así obte-

-------
-
~ ','::.

-\ ---------
, ."

" -
<: ==a...

B
A
Fig. 9.6. Tacto rectaL

~------ ....

l'1Y~
Fig.9.7. Exploración anal.
190 EsTuDIO CLÍNICO DEL PACIENTE NEOPLÁSICO

A B

Fig. 9.8. Toma para citología.

Fig.9.9. Exploración ginecológica.

nida se extiende sobre el porta y se fija del mis- -Palpación bimanual según el esquema que
mo modo que la muestra anterior. Si sobre el aparece en al figura 9.10. A veces puede
orificio cervical hay gran cantidad de secreción realizarse a la vez la doble palpación
mucosa, conviene limpiarla antes de tomar ei rectovaginal.
exudado. La toma de exudado endometrial no
puede ser incluida dentro de una exploración
de rutina. Puede aprovecharse este momento 3.3 Estudio de las muestras
para realizar la prueba de Schiller con tintura
de yodo al7 por 100. Cuando aparezcan zonas Las muestras obtenidas mediante toma de se-
yodo-negativas deberá remitirse a la paciente creciones, lavados especiales, punciones, drill-
para que se proceda a un estudio colposcópico biopsia o biopsia deben ser remitidas en condi-
de la zona, y si fuese necesario, un estudio ciones óptimas a los laboratorios especializa-
biópsico. dos. Una precaución que siempre es la de reali-
CATALOOACIÓN, ARCHIVO Y CONTROL 191

Fig. 9.10. Palpación bimanual.

zar una fijación inmediata de los frotis en una ¿Existe alguna lesión precursora?
mezcla de alcohol y éter (éter sulfúrico y alco- ¿Existe a1gun tumor benigno?
hol de 96°) a partes iguales. ¿Existe alguna otra alteración?
- La lesión descrita:
¿Era conocida por el paciente?
¿Ha sido un diagnóstico nuevo?
-Sintomatologia:
4 C~talogación, archivo ¿El paciente era asintomático?
y control ¿Presentaba síntomas que le preocupa-
ban?
-Con relación al diagnóstico:
¿Qué se le ha dicho al paciente?
¿Se le advierte de la necesidad de practi-
Después de practicada la historia clínica, la car otros estudios posteriores?
exploración y, si son necesarios los estudios Al final de la exploración es siempre aconse-
de laboratorios y rayos X, es aconsejable ex- jable mantener una breve charla con el pacien-
traer una impresión clínica del examen y re- te para informarle sobre:
flejarla esquemáticamente en el historial, pa- -Los hallazgos realizados y su significación
ra poder utilizarla en sucesivos controles o - La necesidad o no de exploraciones com-
con fines estadísticos. Asimismo es necesario plemetarias y/o tratamientos preventivos.
enviar un informe al médico de cabecera. -La periodicidad con la que debe someter-
-En primer lugar: se a controles, en caso de que éstos sean
¿Existe alguna lesión maligna '1 necesarios.
10 1 Introducción
El cáncer de la mama es el más frecuente de los
Cáncer de mama cánceres femeninos: 22 por 100 del total, sien-
do en algunos paises la principal causa de
muerte por cáncer del mencionado sexo. La ta-
sa de mortalidad es del 25 por 100000 en Ho-
landa, Gran Bretaña, Canadá; del 17 por
100 000 en Francia y solo del 3 por 100000 en
Japón. Esta tasa de mortalidad tan baja en
mujeres Japonesas se incrementa cuando emi-
gran a paises de incidencia elevada, lo que im-
plica que existen influencias ambientales en la
etiología del carcinoma mamario.
En España la mortalidad anual es de 2 000
a 3 000 pacientes. La incidencia está aumen-
tando en todos los paises occidentales hacien-
do que las tasas de mortalidad no disminuyan.
Ello ha dado pie a pensar que los avances en
el tratamiento de esta enfermedad han sido
muy escasos en las últimas décadas. En reali-
dad el avance ha sido notable tanto en méto-
dos de diagnóstico como en la terapéutica,
consiguiendo aumentar el número de diagnós-
ticos precoces (potencialmente curables) y pro-
longar la supervivencia de las pacientes con
carcinoma mamario recurrente. Por ésto el
pronóstico de esta enfermedad es considera-
blemente mejor hoy día que en el pasado. El
carcinoma de mama aparece raramente antes
de los 30 años (menos del 2 por 100). La curva
de incidencia en los paises occidentales mues-
tra dos picos: uno hacia los 45 años y otro a
partir de los 70-75 años.
La neoplasia de la mama también puede
afectar a los varones aunque la incidencia en
este sexo es 100 veces menor que en las muje-
res.

1.1 Factores etiológicos


Hasta el momento no se conoce con certeza
cual es la causa del carcinoma de mama. Los
estudios epidemiológicos han descubierto que
existen factores asociados a un mayor riesgo
de carcinoma de mama que se resume en el
cuadro l.

192
CLASIFICACIÓN ANATOMOPATOLÓOICA 193

Cuadro 1.

Raza: Es más frecuente en mujeres de raza blanca. Norteamericanas y Europeas, del


norte tienen un riesgo 6 veces mayor que la raza amarilla y negra.
Asociación familiar: El antecedente familiar de cáncer de mama aumenta la predisposición en un
10 por 100 a padecerlo. Estudios epidemiológicos han demostrado que el
cáncer de mama familiar se presenta en dos periodos definidos: premeno-
páusico, caracterizado por la tendencia final a la afectación bilateral, aso-
ciado a tumores ováricos, mastopatías con claro predominio del grupo san-
guíneo «O»; otro, postmenopáusico generalmente unilateral asociado fre-
cuentemente a hipertensión, diabetes y obesidad.
Embarazos: La edad del primer embarazo es un factor de riesgo. Enfermas que tienen el
primer hijo después de los 35 aftos tienen un riesgo mayor de cáncer que las
nulíparas. Cuanto más precoz es el primer embarazo mayor protección, in-
dependientemente del número total de embarazos y de lactancias.
Estado menstrual: Parece existir un alargamiento del período menstrual en pacientes con cáncer
de mama. Cuanto más precoz sea la menarquia y más tardía la menopausia
mayor es el riesgo. Enfermas con menopausia después de los 55 aftos tienen
un riesgos dos veces superior a las que la tuvieron a los 45 años. La castra-
ción antes de los 3S aftos reduce el riesgo de cáncer de mama a un 1/3.
Hormonas: El aumento de hormonas endógenas (tumores de la granulosa del ovario)
aumenta el riesgo de cáncer. La administración de hormonas en el varón
(cáncer de próstata, travestias, etc.) aumenta el riesgo de cáncer de mama.
La alteración cualitativa con aumento de la producción de estríol es un fac-
tor de riesgo.
Enfermedades previas: La existencia de fi?astopatía previa predispone al cáncer de mama. El antece-
dente de carcinoma en un pecho aumenta el riesgo de presentarlo en el otro
7 veces así como las que presentan papilomas. Es relativamente frecuente la
asociación de cáncer de mama con cáncer del colon, recto, ovario, endome-
trio, glándulas salivares.
Nutrición: Dietas ricas en grasas, azúcares y proteínas parecen favorecer el carcinoma de
la mama. La obesidad favorece el cáncer de mama en las postmenopáusicas.
Virus: El virus de Bither es el agente etiológico del cáncer de mama del ratón. En el
hombre se han encontrado partículas víricas similares al MTV, transcriptasa
inversa y anticuerpos frente al MTV que sugieren una cierta relación entre
virus y cáncer de mama.
Irradiación: Aumento de cáncer de mama en mujeres japonesas que recibieron más de 90
rads en las explosiones de Hiroshima y Nagasaki. Aumento en mujeres tu-
berculosas que fueron controladas con fluoroscopias, frecuentes por neu-
motórax. Aumento en las mastitis tratadas por i.-radiación.
Medicación: No existe claro evidencia de que los anovulatorios y l. 1 reserpina aumenten el
riesgo de cáncer mamario. .

Por su aspecto macroscópico pueden divi-


dirse en bien delimitados o circunscritos y en
mal delimitados o infiltrantes.
1.2 Clasificación Por la forma de crecimiento son no invasi-
anatomopatológica vos e invasivos.
Por el tipo celular se clasifican en tumores
de células mioepiteliales, ductales y ductula-
res.
Existen multítud de clasificaciones de carcino- Desde el punto de vista microscópico:
ma mamario. -Carcinoma escirro: En el que hay una
194 CÁNcER DE MAMA

reacción estromal marcada, las células no c. cribiforme


adoptan una disposición tubular. d. mucoso
-Adenocarcinoma: Cuando las células e. lobulillar
adoptan una disposición glandular típica. f. epidermoide
-Ductal: El crecimiento se hace en los con- g. Paget
duetos mayores y menores. h. formado a partir de fibroadenoma intraca-
-Medular: Cuando adoptan crecimiento nalicuJar celular.
en forma de cordones de varias células de
espesor con presencia.de estroma entre los
cordones celulares· individuales.
-Papilar: Las células adoptan formas de
cordones pero no hay estroma tisular que 1.3 Historia natural
separe unas de otras.
-Coloide:· Cuando los grupos de células
están rodeadas de material coloide.
Teniendo en cuenta criterios histológicos, En el cuadro 2 se resumen las alteraciones
topográficos, grado de invasión; ,la OMS ha morfológicas y estructurales que terminan con
propuesto la cJasificaciónsiguiente: la presencia de un carcinoma in situ, si lo per-
miten las condiciones etiológicas que iniciaron
I. Carcinoma intracanalicular e intralobular el proceso de cancerogénesis o regresan si se
no infiltrante. interrumpen dichas condiciones.
11. Carcinoma infiltrante. El carcinoma in situ puede regresar o pro-
III. Variedades especiales del carcinoma: gresar hasta hacerse invasivo. El periodo de la-
a. medular tencia entre carcinoma in situ e invasivo varía
b. papilar entre 15 y 20 aftoso

Cuadro 2.

Adenosis

+ proliferación (epitelial o conectiva)


Adenosis 1
Patológica

proliferación

Adenosis 1
Mastopatía
!
Esclerosante

Formación de quistes por ectasia

Fibroquística

Metaplasia mucosa, alteraciones de la

Mastopatía
1 mitosis, pérdida de la polaridad

Precancerosa

~
Cáncer
INTRODUCCIÓN 195

La velocidad de crecimiento de los tumores frecuencia dan afectación ganglionar axilar.


de mama es muy variable. 'La edad influye en Cuanto mayor es el tamaño ·del tumor, mayo-
el crecimiento siendo esternás rápido en las en- res son las posibilidades de colonización (19,2
fermas jóvenes. En estudios realizados sobre por 100 para los tumores no palpables y 'del 50
metástasis pulmonares se han encontrado por 100 para los de más de 5 cms).
tiempos de duplicación que oscilan entre 28 En las pacientes con un grupo axilar afecto,
días y 15 meses. SUponiendo una velocidad de podemos encontrar también colonización de
crecimiento constante y el origen unicelular, el los ganglios interpectorales, mamarios exter-
tiempo necesario para alcanzar un centímetro nos e interescapulares y nunca existe invasión
de volúmen (30 duplicaciones) oscila entre 2,3 aislada de los subclaviculareso del grupo de ,la
y 36,9 años y el tiempo necesario para produ- vena axilar.
cir la muerte entre 2,9 y SO años, suponiendo 2) Cadena mamar interna: La invasión de
una evoluci6n espontánea del tumor. Estos da- estos ganglios es má Frecuente cuando el tu-
tos secorre~pondenbastante bien con la super- mor es de origen ceiltralo de cuadrantes inter-
vivencia media de los tumores no tratados que nos. Hay una clara relación entre la ,invasión
oscila entre los 30 y 51 meses. La causa de axilar y la de la mamaria intetna. Cuando la
muerte en los carcinomas de mama suele ser la primera no está colonizada solo hay afectación
diseminación metastásicapero, con menos fre- de la segunda en el 14 por 100 y en el 65 por
cuencia, se debe 1 la extensa afectación lo~ 100 cuando hay invasión axilar masiva.
con ulceración, iilfección y hemorragia. .3) Supraclavicu/ares:son 'el escalón siguien-
El crecimiento intramamari;) sigue los pla- te de los subclaviculares:a partir de éstos se
nos de menor resistencia, progresa a través de afectan los ganglios situados en la confluencia
la grasa, por los ,canalículos y espacios peri- de las' venas subclavia y yugular. La recidiva
neurales siguiendo el trayecto de los vasos lin- supraclavicular Uegaa ser de un 21-27 por 100
fáticos, venosos y fascias. En su progresión después de la mastectomía radical.
llega a afectar la piel, dando lugar a la piel de 4) Por vía retrógrada, a través del plexo lin-
naranja, que en los estadios más tardíos se fático profundo pasando por debajo de la ma-
ulcera. ma, se pueden afectar los ganglios axilares
Otras veces el crecimiento intramamario no contralatera/es, eventualidad que ocurre en el
es expansivo, adoptando la forma de una pro- 6 por 100 de las autopsias de las enfermas
liferación fibrosa queretráeel pezón y la pro- muertas por cáncer de mama.
piaglándula mamaria, que queda reducida a S) A través de las múltiples conexiones que
una formación de piel dura, pezón casi inapa- existen entre los plexos SUPerficiales torácicos
rente y con frecuentes nódulos dérmicos. y abdominales se pueden colonizar los gan-
La diseminación linfática es un hecho fre- glios inguinales, cosa que -ocurre con poca fre-
cuente y muy precoz en el curso del cáncer de cuencia y suele ir acompañada de una gran in-
mama. vasión dérmica.
En los cortes anatomopatológicos es normal La metastatización por vía hemática se ha-
encontrar colonización de los vasos linfáticos, ce, bien por invasión intratumoral de los vasos
que por progresión o porembollsmo, son ca- venosos bien por drenaje de los linfáticos en
paces de colonizar los ganglios ,a partir de los las venas. En ambos casos, las células llegan a
cuales pueden afectarse otros grupos ganglio- las cavidades derechas del corazón desde don-
nares y por progresión, dentro del propio gan- de pasan a la circulación pulmonar quedando
glio. rompen la cápsula e invaden los tejidos atrapadas en el lecho vascular pulmonar.
bUmdosperiganglionares.Losgruposgangli~ Las metástasis pueden ser de dos tipos: No-
nares que pueden colonizarse son: dulares o linfangiticas.
1) Axilares: Son los más frecuentemente En el primer caso son nódulos redondeados
afectados y su colonización está relacionada y bien delinutados;en el segundo, son difusas,
con 'el tamaño tumoral y la localización del lineales, por invasión de la red linfática pul-
primario. Los tumores localiza~osencuadran- monar. La evolución común es hacia la inva-
tes centrales y:extemos son los que con mayor sión de las venas pulmonares, con paso de ém-
196 CÁNcER DE MAMA

bolos tumorales a la circulación mayor y me- La metastatización ocular es poco frecuente


tástasis en otros órganos. y suele localizarse en la cámara posterior.
La invasión pleural se presenta secundaria- La invasión dérmica pericicatricial (el cán-
mente, en general, a la metastatización pulmo- cer mamario es dermotropo) es muy frecuente.
nar por afectación de la red linfática superfi- Es debida a la colonización de los vasos linfáti-
cial que discurre por debajo de la pleura. Tam- cos de la piel; sin embargo, no es rara la afec-
bién puede colonizarse por permeación linfáti- tación de la piel en lugares alejados del territo-
ca a partir de la afectación de la pared rio mamario (cuero cabelludo) que correspon-
torácica. dería a metástasis por vía hemática. La afecta-
Las metástasis óseas son más frecuentes que ción tumoral de la segunda mama no es rara.
las pulmonares. La colonización puede hacer- Puede ocurrir como tumor primitivo o como
se por tres mecanismos diferentes: por vía he- invasión a partir del primero. Se considera co-
mática a partir de una afectación pulmonar mo secundario cuando la histología del tumor
previa, por invasión directa y a través del sfste- es idéntica, cuando hé\Y indicios de invasión
ma venoso vertebral. Por invasión de las venas linfática del surco intermamario o cuando hay
intercostales los émbolos ,tumorales llegan al metástasis generalizadas.
sistema venoso vertebral que discurre paralelo
a la cava y forma senos tortuosos dentro y fue-
ra del canal vertebral. En él, las condiciones 1.4 Cuadro clínico
para la anidación tumoral son ideales, al no te-
ner válvulas, ser un sistema de baja presión y
ser frecuente la circulación retrógrada. La im- El cáncer de la mama es prácticamente asinto-
portancia de esta vía en la metastatización mático en un comienzo, pudiendo presentar
ósea queda puesta de manifiesto por la gran algunas sensaciones disestésicas como pincha-
cantidad de pacientes con metástasis óseas sin zos, escozor, dolor, etc. En general, la pacien-
afectación pulmonar. te acude a la consulta por haberse notado un
Las metástasis óseas son de cuatro tipos: in- bulto o una dureza en una parte de la mama 'o
tertraveculares, osteolíticas, osteoblásticas y 1 en toda ella.

mixtas. Las más frecuentes son las osteolíticas A veces el primer síntoma que llama la aten-
que habitualmente van asociadas a alteracio- ción de la enferma es una secreción serosa, he-
nes arquitecturales como aplastamiento, frac- morrágica o serohemática por el pezón. En
tura, etc. otros casos la presencia de una lesión eczema-
La metastatización hepática puede hacerse tosa del pezón o la retracción de éste es la
por vía linfática y hemática. A través de la fas- causa.
cia del músculo recto, los vasos linfáticos dre- En los carcinomas avanzados pueden apare-
nan en los ganglios prepericárdicos a donde cer otros síntomas o signos nuevos como dolo-
también lo hacen los procedentes del hígado. res óseos, tos, disnea, nódulos dérmicos, ulce-
Por difusión retrógrada es posible entonces la ración, adenopatía, ictericia, fracturas, etc.
invasión hepática. La vía hemática es la más
frecuente. Los- émbolos tumorales llegan al hí-
gado a través de la artefta hepática. 1.5 Procedimientos diagnósticos
Otros lugares de metastatización menos fre-
cuente son (series de autopsias):
La exploración debe ser minuciosa y a nivel de
Cerebrales 29 010
la mama comprende dos partes que son la ins-
Hipofisiarias 28 010
pección y la palpación. Con la enferma senta-
Ováricas 20 010
da, debe hacerse una detenida inspección de
Suprarrenales 50 OJo
ambas mamas buscando cambios en la forma,
Con menor frecuencia están descritas metás- tamaiío, color de la piel, rugosidades (piel de
tasis a nivel del esófago, estómago, intestino naranja), retracciones de la piel o pezón, ulce-
delgado, colon y recto. raciones, nódulos, etc.
INTRODUCCiÓN 197

Es importante comprobar la movilidad de la La termografía puede alcanzar diagnósticos


mama al elevar los brazos para valorar la ad- exactos en el 87,5 Yla ecografía en el 91,5 por
herencia a los planos profundos. La palpación 100.
debe hacerse con la paciente sentada y luego en Lo mismo que ocurre con la palpación, la
decúbito supino. Debe hacerse en ambas ma- exactitud diagnóstica aumenta cuando 10 hace
mas y es importante anotar si los nódulos son el tamafto del tumor.
únicos o multiples, tamaño, forma, superficie, Otros métodos diagnósticos menos utiliza-
márgenes, consistencia, movilidad y sensibili- dos son los isotópicos, TAC, !infografía, arte-
dad. riografía, transiluminación y neumocistogra-
La presencia de múltiples nódulos indica ge- fía. La galactografía es muy útil en el diagnós-
neralmente, mastopatía fibroquística. Las for- tico y localización de lesiones intraductales.
mas redondeadas y multilobuladas hablan a La radiografía de tórax, con o sin tomogra-
favor de una tumoración benigna, sobre todo fía, es el método más útil para el diagnóstico
cuando los bordes son netos y la superficie li- de las metástasis pleuropulmonares.
sa. Por el contrario, las formas irregulares, de La radiología es inferior a la gammagrafía
márgenes difusos o impalpables son más típi- en el diagnóstico de las metástasis óseas. La
cas de tumoración maligna. gammagrafía ofrece un 90 por 100 de seguri-
La consistencia elástica, parenquimatosa o dad diagnóstica y permite encontrar alteracio-
adiposa son signos de benignidad, así como el nes mucho más precozmente que la radiogra-
dolor desencadenado a la palpación. La con- fía.
sistencia dura, la fijación a planos profundos La TAC es el método de elección para el
o superficiales es típica de malignidad. A ve- diagnóstico de las metástasis cerebrales.
ces, pellizcando entre dos dedos el nódulo, se Las metástasis hepáticas pueden detectarse
ve como se produce una retracción del piel y/o con la gammagrafía, aunque la ecografía y la
de la pezón que es sugestivo de malignidad. TAC dan una mayor seguridad diagnóstica.
Por masaje suave de la areola y pezón puede El laboratorio es poco útil en el diagnóstico
obtenerse secreción que cuando es hemática o del cáncer de mama, sobre todo en etapas ini-
serohemática es altamente sugestiva de malig- ciales de la enfermedad. En el carcinoma avan-
nidad. zado se pueden encontrar signos de anemia,
La palpación de ambas mamas debe com- además de hipercalcemia, elevación de la velo-
plementarse con una búsqueda detenida de cidad de sedimentación, alteraciones de la fos-
adenopatías axilares y supraclaviculares. fatasa alcalina, transaminasas, hidroxiprolina,
La exploración se complementará con una etc. Entre los marcadores biológicos el ACE,
exploración general (auscultación cardiaca y la isoferritina, la calcitonina, la dimetilguano-
pulmonar, palpación abdominal, exámen gi- sina, etc han sido empleados en el diagnóstico
necológico, percusión ósea, etc). y seguimiento de la enfermedad. Su utilidad en
La exploración clínica tiene una importan- ambos casos está aún por confirmarse.
cia fundamental en cuanto al diagnóstico. El diagnóstico de certeza solo se consigue
Cuanto mayor ·es el tumor, mayores son las por el exámen microscópico de la pieza. El
posibilidades de llegar a un diagnóstico exac- diagnóstico puede ser citológico mediante fro-
to. En conjunto, la palpación permite llegar a tis del exudado del pezón, impresión directa en
diagnosticar correctamente el 68 por 100 de las los carcinomas ulcerados o Paget o biopsia por
pacientes. aspiración. El diagnóstico histológico se puede
La precisión diagnóstica puede mejorarse hacer mediante biopsia por trócar, biopsia in-
con la mamografía, que arroja más de un 80 tracanalicular o biopsia quirúrgica a cielo
por 100 de resultados exactos. Es extraordina- abierto.
riamente útil en lesiones no palpables o situa- La citología permite el diagnóstico de la en-
das profundamente. La xerografía tiene apro- fermedad maligna con un índice de acierto su-
ximadamente el mismo valor diagnóstico que perior al 90 por 100. Además la histología per-
la mamografía y oscila entre el 79 y el 90 por mite conocer la arquitectura tumoral y por
100 de precisión diagnóstica. consiguiente afinar más en el diagnóstico.
198 CÁNCER. DE MAMA

1.6 Diagnóstico diferencial mografía permite el diagnóstico al encontrar


calcificaciones mas groseras que las del cáncer
de mama y con frecuencia bilaterales.
Hay lesiones mamarias benignas que pueden La ectasia de'los conductos, la mastitis agu-
ser confundidas con cánceres de mama. Estas da, la tuberculosis y las metástasis de otros tu-
son fundamentalmente: mores pueden confundirse con el carcinoma
Mastopat{a jibroquística: Se trata de una le~ primitivo de mamá.
sión difusa generalmente bilateral conmúlti-
pIes lóbulos redondeados, no adheridos, de lí- Clasificación
mites netos, sin retracciones de la piel ni del
pezón y generalmente dolorosa en el premens- La clasificación de la VICe es la más emplea-
truo. La mamografía y la punción biopsia per- da internacionalmente. Tiene en cuenta la ex-
miten establecer el diagnóstico. tensión anatómica de la neoplasia asignando
Fibroadenoma: Es más frecuente en enfer- una letra para el tumor (T), otra para los gan-
mas jóvenes sobre todo entre 20 y 25 años. Clí- glios (N) y otra para las metástasis (M); el con-
nicamente se trata de una tumoración redon- junto de las tres forman el TNM (1979).
deada, elástica, de bordes netos, móvil, no do- El tamaño del tumor se mide en centímetros
Jorosa, a veces multinodular. En la mamogra- y puede ser realizado mediante un calibrador
fía, se ven calcificaciones en placas coralifor- sobre la mama, en la mamografía o en el TAC.
mes que son bastante características. La medición sobre la mamografía arroja ta-
Papiloma intraductal: Se presenta en edades maños más pequeños que cuando se hace con
entre los 20 y 65 aftoso El síntoma principal es calibrador sobre la mama.
la salida por el pezón de líquido serohemorrá- Las mínimas alteraciones de la piel o del pe-
gico en forma intermitente o provocada por la zón, inferiores a las del T4 (edema, ulceración,
palpación. El análisis del líquido así como la infiltración o nódulos dérmicos), pueden pre-
galactografía permiten el diagnóstico. sentarse en los TI, T2 y T3 sin variar la catego-
Adenosis esclerosante: Es una afección fre- ría del tumor.
cuente entre los 20 y 35 años, debida a una Los carcinomas inflmatorios de la mama es-
proliferación 4e células mioepiteliales. La ma- tán clasificados como un grupo aparte.

Clasificación TNM preterapéutica. Tumor.

T = Tumor primario.
Tis = Carcinoma preinvasivo in situ, carcinoma intraductal no ¡nfiltrante o enfermedad de Paget del
pezón sin tumor palpable.
TO = No hay tumor demostrable en la mama.
TI = Tumor de 2cm o menos en su mayor dimensión.
TIa = El tumor no está fijo a la fascia del pectoral y/o músculo.
Tlb = Cuando está fijo a la fascia y/o músculo pectoral.
T2 = Tumor comprendido entre 2 y S cm en su diámetro mayor.
T2a = El tumor no está fijo a la fascia y/o músculo pectoral.
T2b = Cuando está fijo a la fascia y/o músculo pectoral.
T3 = Tumor de más de 5 cm de diámetro en su mayor dimensión.
T3a = El tumor no está fijo a la fascia y/o músculo pectoral.
T3b = Cuando está fijo a la fascia y/o músculo pectoral.
T4 = Tumor que, cualquiera que sea su tamaño, presenta extensión directa a la pared torácica (incluye
costillas, músculos intercostales y serrato anterior pero no el pectoral) Oi a la piel.
T4a = El tumor está fijo a la pared torácica.
T4b = Con edema,. infiltración o ulceración de la piel de la mama (incluye la. piel de naranja) o con
nódulos cutáneos satélites en la misma mama.
T4c = Cuando hay T4a y T4b.
Tx = Cuando los requisitos mínimos para llegar al diagnóstico no han sido hechos.
INTRODUCCiÓN 199

Clasificación TNM preterapéutica. Ganglios linfáticos regionales.

Nx = No se han hecho las mínimas exploraciones para saber s.i existen o no.
NO = No hay adenopatías en la región axilar homolateral.
NI = Hay adenopatías homolaterales axilares y desplazables.
Nla = Las adenopatías son consideradas clínicamente benignas.
Nlb = Las adenopatías son consideradas clínicamente malignas.
N2 = Adenopatías homolaterales axilares fijas entre sí o a otras estructuras y clínicamente malignas.
N3 = Adenopatías supraclaviculares o infraclavicu1ares homolaterales consideradas clínicamente malignas
o edema de brazo.

Clasificación TNM preterapéutica. Metástasis.

Mx = No ha sido valorada la posible existencia de metástasis.


MO = No hay evidencia de metástasis a distancia.
MI = Hay evidencia de metástasis a distancia.

Clasificación TNM postquirúrgica. Tumor primario.

PTx = Cuando no se ha valorado la existencia de tumor.


PTis = Carcinoma preinvasivo (tumor in situ).
PTO = No evidencia de tumor en el estudio histológico de la pieza quirúrgica.
PTla y PTlb = Corresponden a Tia y Tlb están subdivididos en:
1= Tumor de 0,5 cm o menos.
II = Tumor de más de 0,5 cm pero menos de l.
III = Tumor de más de 1 cm pero no mayor de 2 cm.
PT2a, PT2b equivale a T2a, T2b.
PT3a, PT3b equivale a T3a, T3b.
PT4a, PT4b, PT4c equivale a T4a, T4b, T4c.

Clasificación TNM postquirúrgica. Ganglios regionales.

PNx = No se ha valorado la invasión linfática.


PNO = No evidencia de afectación de ganglios regionales.
PNI = Evidencia de invasión de ganglios axilares homolaterales movibles.
PNla = Micrometástasis de 0,2 cm o menos de uno o más ganglios.
PNlb = Metástasis mayores de 0,2cm en uno o más ganglios:
1 = Metástasis de más de 0,2 cm en uno a tres ganglios de menos de 2 cm de diá·
metro.
II = Igual que el anterior pero en cuatro o más ganglios.
III = Rotura de la cápsula de ganglios de menos de 2 cm de diámetro.
IV = Ganglios linfáticos afectados de más de 2 cm de diámetro.
P!'l2 = Evidencia de invasión de ganglios axilares homolaterales fijos entre sí o a otras estruc-
turas.
PN3 = Evidencia de invasión de ganglios supraclaviculares o infraclaviculares.
La invasión de ganglios de la cadena mamaria interna puede incluirse en este grupo, pero debe
seftalarse.
200 CÁNcER DE MAMA

Grado bistopatológico.

Ox == No valorado.
01 == Alto grado de diferenciación.
02 == Moderado grado de diferenciación.
03 == Bajo grado de diferenciación o indiferenciado.

Para el uso rutinario del TNM es aconsejable utilizar la clasificación resumida.

Clasificación TNM resumida.

TI < 2cm
a = Sin fijación a la fascia o músculo.
T22-5cm [
b == Con fijación a la fascia o músculo.
T3 > 5cm
T4 con extensión a la pared torácica y/o pieL
a) Pared torácica.
b) Edema de piel, infiltración o ulceración.
e) Cuando hay ambas cosas.
NI == Movilidad axilar.
a) CUnicamente benignos.
b) CUnicamente malignos.
N2 == Fijación entre sí o otras estructuras..
N3 == Afectación de ganglios supra o infraclaviculares. Edema de brazo.

Fase evoluUva.

Pevt == Tumores en los que el diámetro se ha doblado en seis meses, sin otros signos clínicos,_ cual-
quiera que sea el tamaño del tumor. -
Pev2 = Tumores que se acompañan de signos pseudoinflamatorios localizados sobre el tumor o su ve-
cindad.
Pev3 = Formas masivamente inflamatorias (mastitis carcinomatosa).

Oasificación por estadios.

Estadio 1
TIa, TIb NO, NIa MO

Estadio 11
TO, TIa, T1b NIb MO
T2a, T2b NO, N1a MO
T2a. T2b N1b MO

Estadio 1110
T3a. T3b NO, NIa MO
TIa, T1b, T2a, T2b, T3a. T3b N2 MO

Estadio IlIb
TIa, TIb, T2a, T2b, T3a, T3b N3 MO
T4a, T4b, T4c Cualquier N MO

Estadio IV
Cualquier T Cualquier N MI
INTRODUCCiÓN 201

Clasificación clínica del Columbia.

Estadio A:
Sin edema de la piel, ni ulceración, ni fijación sólida del tumor a la pared torácica.
Ganglios axilares no comprometidos.

Estadio B:
Sin edema de la piel, ni ulceración, ni fijación sólida del tumor a la pared torácica. Ganglios clínicamen-
te afectados, pero con un diámetro transverso menor de 2,5 cm y no fijo a la piel que 10 cubre ni a las
estructuras más profundas de la axila.

Estadio C:
Cualquiera de cinco signos graves de carcinoma mamario avanzado:
l. Edema de la piel de extensión limitada (comprometiendo menos de 1/3 de la piel de la mama).
2. Ulceración de la piel.
3. Fijación sólida del tumor a la pared torácica.
4. Compromiso masivo de los ganglios linfáticos axilares (que miden 2,5 cm o más).
5. Fijación de los ganglios axilares a la piel que los recubre o a las estructuras profundas de la axila.

Estadio D:
Todas las pacientes con carcinoma de mama más avanzado, incluyendo:
l. Una combinación de cualquiera de dos o más de los cinco signos graves enumerados en el estadio C.
2. Edema externo de la piel (afectando más de 1/3 de la piel de la mama).
3. Nódulos satélites en la piel.
4. Carcinoma de tipo inflamatorio.
5. Ganglios linfáticos supraclaviculares afectados.
6. Metástasis mamarias internas.
7. Edema de brazo.
8. Metástasis distantes.

La letra N indica el estado de las adenopa- Después de la intervención quirúrgica hay


tías locorregionales. No se recoge en esta clasi- que reclasificar de nuevo. Las categorías de T
ficación el estado de los ganglios de la cadena y de N varías en la clasificación postquirúrgi-
mamaria interna. Con frecuencia se palpan ca, pero no las de M.
adenopatías axilares que son consideradas co- Es indudable que el TNM no recoge todos
mo banales; por ello, en la clasificación TNM los parámetros que sabemos influyen en el
se asigna el subíndice a o b para significar la pronóstico del cáncer de mama y particular-
impresión clínica de benignidad o malignidad. mente la capacidad evolutiva del tumor, por lo
La letra M significa metátasis a distancia. Se que es conveniente complementar el TNM con
consideran también localización metastásica la clasificación Pev (fase evolutiva) de uso ru-
las lesiones dérmicas por fuera del área de la tinario en los centros oncológicos franceses.
mama afectada. Las diferentes categorías de T, N y M que
Puede subdividirse la categoría MI de acuer- pueden existir, hacen aconsejable que se con-
do con la localización metastásicá (pulmón, densen en unos pocos grupos o estadios que,
hepáticas, óseas, etc.) y también de acuerdo por experiencia, sabemos tienen un pronóstico
con el número de localizaciones: 1) metástasis y/o tratamiento similar.
única; 2) metástasis múltiples, y 3) metástasis Haagensen propuso la clasificación seguida
en hígado o sistema nervioso central. en el Columbia Presbyterian Medica! Center.
. Estas subclasificaciones tienen un elevado En ella existen cuatro estadios en los que se tie-
valor pronóstico, ya que no es lo mismo una nen en cuenta el tamaño y características de la
localización dérmica que una hepática o del tumoración mamaria, elg rado de afectación
SNC. axilar y las metástasis a distancia.
202 CÁNCER DE MAMA

1.6.1 Pronóstico manera ordenada. De este modo durante un


tiempo la enfermedad estaría localizada en la
La experiencia acumulada en el tratamiento mama y despuésescalonadamente iría inva-
del cáncer de la mama nos ha ensefiado que diendo una tras otra las cadenas ganglionares
existen factores relacionados con el pronósti- y fmalmente, se produciría la diseminación
co: factores dependientes del tratamiento, del generalizada.
individuo enfermo, del tumor y del estadio, Este concepto de enfermedad locorregional
pero los más importantes son los dependientes impuso la terapéutica, salvo algunas excepcio-
del tumor y del estadio. Entre los primeros el nes, hasta la década de los sesenta.
tipo y grado histológicos y la presencia de re- Al hablar del tratamiento del cáncer de ma-
ceptores son los mas valiosos. ma lo dividiremos en dos grandes apartados:
Los cánceres medulares, papilares, tubula- terapéutica de la enfermedad locorregional, te-
res, aderroideoquístico y Paget tienen mejor rapéutica de la enfermedad avanzada y una
pronóstico. Los carcinomas inflamatorios y el breve mención del tratamiento de algunos ca-
de células en anillo de sello tienen un pronósti- sos especiales.
co muy desfavorable.
Los carcinomas bien diferencidos (grado 1)
tienen una supervivencia a los 5 años casi tres 1.8 Enfermedad locorregional
veces mayor que los indiferenciados (grado
III) (87 frente a 33 por 100).
La presencia de receptores para estrógenos o El tratamiento puede ser fundamentalmente
progestágenos en las células tumorales está re- quirúrgico (mutilante) o radioterápico (conser-
lacionada con un buen pronóstico. vador).
El estadio tumoral es el factor pronóstico El tratamiento mutilante consiste básica-
más importante. Tumores inferiores a 2cm se mente en la extirpación de la glándula mama-
acompañan de más del 90 por 100 de supervi- ria con un número mayor o menor de áreas
vencia a 5 aftoso Tumores de más de Scm tie- ganglionares, completando o no esta cirugía
nen una supervivencia a 5 años del 40 por 100. con radioterapia.
La presencia de adenopatías es un factor Los tipos de intervenciones quirúrgicas van
,pronóstico negativo. Los N- tienen un índice desde la mastectomía simple a la radical am-
de recidivas que oscila entre el 21-28 por 100, pliada. La mastectomía simple consiste en la
mientras que los N + con más de tres ganglios extirpación de la mama sin incluir los pectora-
recidivan entre 78-80 por 100 y la superviven- les. Una modalidad, la ampliada, incluye tam-
cia aSaños se reduce a 1/2 o 1/3 según la esta- bién el vaciamiento axilar. La mastectomía ra-
dística,cuando existen más de tres ganglios dical, cuyo prototipo es la intervención de
positivos. Halstead (1896), consiste en la extirpación en
La presencia de metástasis por vía hemática bloque de la mama, ganglios axilares y ambos
es un factor pronóstico muy desfavorable yel pectorales. Una variente muy empleada hoy en
caso debe considerarse como incurable. día es la intervención de Pateyque evita la ex-
Los autores franceses han dado muchaim- tirpación del pectoral menor. La mastectomia
portancia al Pev como factor pronóstico inde- radical ampliada que además de'la mama, pec-
pendiente de los otros factores. A mayor Pev torales y vaciamiento axilar incluye la disec-
peor pronóstico. ción de la cadena mamaria interna (4 primeros
espacios intercostales ipsolaterales) e interven-
ciones quirúrgicas más radicales, han sido
abandonadas.
1.7 Tratamiento La mastectomía simple estaría indicada fun-
damentalmente en tumores con axila clínica-
Durante años se consideró al cáncer de mama mente negativa. En un estudio del NSABP la
como un tumor de crecimiento local que poste- supervivencia a 5 años en este grupo fue sensi-
riormente invadía las cadenas ganglionares de blemente igual cuando se hizo mastectomía
INTRODUCCIÓN 203

simple, mastectomía radical o simple más ra- positivas había recidivado. El porcentaje de
dioterapia. recidiva es tanto más alto cuanto mayor es el
La mastectomía radical es la intervención tamaño del tumor y el númerO de ganglios
quirúrgica más practicada en el cáncer de ma- afectados. El concepto de cáncer de mama co-
ma. La supervivencia con dicha técnica a 5 mo enfermedad local que progresa ordenada-
años oscila entre el 60 yel 84 por 100. La mas- mente y que dá por último metástasis a distan-
tectomía simple mas radioterapia es igual de cia, no se puede seguir manteniendo a la vista
eficaz que la mastectomía radical. de estos resultados. La invasión ganglionar de-
La mastectomía radical ampliada solo be ser considerada como un índice de que ya
muestra ventajas sobre la radical para el grupo existen metástasis a distancia.
de pacientes con tumores T1-T2 YN + en los En las pacientes con ganglios negativos en el
que la supervivencia a 5 años se ve incrementa- momento de la mastectomía, el pronóstico es
da en un 19 por 100 frente a la mastectomía claramente mejor, pero a pesatoe ello el 25-30
radical. por 100 recidivarán.
La radioterapia en las enfermas sometidas a La terapéutica locorregional por ella misma,
mastectomía radical no mejora la superviven- es incapaz de curar más del 25 por. 100 de las
cia a 5 años, pero es capaz de disminuir en un pacientes con ganglios positivos y más del 75
50 por 100 las recidivas locorregionales. por 100 de los que eran negativos. Esto hizo
Los tratamientos no mutilantes encluyen: poner en duda el concepto tradicional del cán-
La tumorectomía y la mastectomía segmenta- cer de mama como enfermedad localizada y
ria seguidas de irradiación o el tratamiento ex- por ello se pensó en la necesidad de iniciar un
clusivo con radioterapia. tratamiento sistémico coadyuvanté del loco-
La tumorectomía, o excisión del tumor se- rregional. Las terapéuticas coadyuvantes pue-
guida de radioterapia, da índices de supervi- den ser: hormonales, quirnioterápkas o aso-
vencia a los 5 años para los TI y TI, NO que ciaciones de ambas. La terapéutica hormonal
oscilan entre el 91 y el 72 por 100. La segmen- más utilizada fue la castración. De los múlti-
tectomía, definida como una cuadrantectomía ples trabajos publicados se desprende la con-
con vaciamiento axilar, seguida de radiotera- clu~ión que la castración aumenta ell intervalo
pia, es actualmente objeto de 2 estudios segui- libre pero no es capaz de aumentar ,;laramente
dos en el Instituto de tumores de Milán y por la supervivencia. Recientemente Meatkin en-
el NSABP. Aunque ninguno está terminado, contró un aumento estadísticamente significa-
parece que los resultados son equivalentes a tivo del intervalo libre y de la supervivp.ncia en
los obtenidos con la mastectomía radical. un grupo de enfermas premenopáusicas trata-
Históricamente la radioterapia, como trata- das con castración y prednisona. Dao ha en-
miento locorregional exclusivo del cáncer de contrado que la ovario-suprarrenal@ctomía en
mama, fue aplicada en pacientes inoperables enfermas postmenopáusicas es capaz de
por el tamaño del tumor o por las condiciones aumentar el intervalo libre y la supervivencia
generales de la enferma, alcanzando supervi- de éstas comparándolas con el grupo control.
vencias en los estadios III del 30 por 100 a 5 Más recientemente, se ha empleado como
años. Posteriormente tumores estre 3 y 10 cm terapéutica adyuvante la hormonoterapia adi·
de diamétro NO ó NI, fueron tratados exclusi- tiva (tamoxifen, dietilestilbestrol, etc.). El tra-
vamente con radioterapia con resultados simi- bajo más importante (grupo de Copenague)
lares a los de la cirugía radical en cuanto a su- muestra que tanto en las enfermas preineno-
pervivencias, si bien es relativamente frecuente páusicas como en las menopáusicas, las recidi-
la necesidad de una amputación posterior por vas son menos frecuentes en el grupo tratado
redionecrosis o por recidiva. con tamoxifen o dietilestilbestrol que en el gru-
Las terapéuticas locorregionales hasta ahora po tratado con· placebos.
descritas no son capaces de curar al 100 por En el tratamiento adyuvante con quimiote-
100 de las enfefIll:as. A los 10 afios, en la ca- rapia se distinguen claramente dos periodos;
suística del Instituto de tumores de Milán, el uno en el que la terapéutica se realizaba en
75 por 100 de todos los casos con adenopatías el perioperatorio y otro, el actual, en el que
204 CÁNCER DE MAMA

se administra durante largos periodos de tiem- en aquellas que no superaban los 50 aftos de
po. edad y el subgrupo más beneficiado fue el que.
Hay dos trabajos fundamentales en los que tenía de uno a tres ganglios axilares positivos.
se emplea la quimioterapia en el postoperato..: Otro ensayo importante fue el que efectua-
rio inmediato y durante cortos periodos de tiem- ron en el Instituto de Tumores de Milán. En él,
po. El primero fue realizado por el NSABP con las enfermas tratadas con cirugía radical, fue-
thiotepa y el segundo por el grupo escandinavo ron randomizadas en dos grupos. El primero
con ciclofosfamida. En el primer trabajo se de- recibió CMF (ciclofosfamida, metotrexato, 5-
mostró que la supervivencia a los 5 y 10 años FU) Y es segundo grupo sirvió de control. El
es significativamente superior en el grupo tra- análisis a los 6 afios ha permitido comprobar
tado en relación con el control. El subgrupo más que la tasa de recidivas es significativamente
favorecido fue el de pacientes premenopáusicas menor en el grupo de enfermas tratadas, fun-
con 4 o más ganglios axilares invadidos. damentalmente a expensas de las pacientes
En el trabajo del grupo escandinavo el gru- premenopáusicas y con uno a tres ganglios axi-
po más favorecido resultó asimismo el de las lares positivos. Por el contrario, no existen di-
pacientes con ganglios axilares positivos y pre- ferencias estadísticamente signific~tivas en el
menopáusicas o castradas. En conjunto a los grupo de pacientes con más de tres ganglios
12 afios del estudio la supervivencia en el gru- axilares positivos ni en el de las enfermas pos-
po tratado es un 11,4 por 100 más alta. menopáusicas.
En el momento aetualla quimioterapia coad- Un análisis posterior de los resultados obte-
yuvante presenta otros planteamientos. No se nidos con pacientes posmenopáusicas, demos-
trata de destruir las células tumorales que pue- tró que los malos resultados estaban en rela-
dan desprenderse durante la intervención qui- ción con la dosis administrada (menor en és-
rúrgica, sino hacerlo con las micrometástasis ya tas), ya que cuando ésta era adecuada, los re-
existentes pero no visibles antes del acto quirúr- sultados podían compararse con los obtenidos
gico. La experiencia clínica nos ha enseñado que en las enfermas premenopáusicas. Los exce-
los tumores de gran tamafto y con ganglios axi- lentes resultados obtenidos en pacientes pre-
lares positivos presentan pocas posibilidades de menopáusicas indujeron a pensar que el efecto
curación con cirugía y por ello se trata de un podría ser debido a una castración química in-
grupo de alto riesgo, en los cuales, las metásta- ducida por los citostáticos. Esta suposición fue
sis ya se han producido antes de la intervención descartada al comprobar que no existe rela-
quirúrgica. Por el contrario, las pacientes con ción directa entre la amenorrea producida por
tumores pequeños y sin' ganglios colonizados los citostáticos y las recidivas. Para las pacien-
sería un grupo de bajo riesgo de metastatiza- tes tratadas con CMF y libres de enfermedad
ción previa (antes de la cirugía). a los cuatro afios el porcentaje con amenorrea
Esta experiencia clínica sirvió para seleccio- inducida por los citostáticos y sin ella era prác-
nar un grupo de enfermas en las que un trata- ticamente idéntico.
miento sistémico, además del locorregional, En el momento actual, el número de ensayos
estuviera indicado con el fin de aumentar las y combinaciones terapeúticas coadyuvantes en
curaciones. Este tipo de tratamiento fue inicia- el cáncer de mama es impresionante. En algu-
do por el NSABP (National Surgical Adyu- nos se ha empezado a utilizar combinaciones
vant Breast Proyect) en 1972. de quimiohormonoterapia que parecen estar
El fármaco elegido fue el Melfalán® admi- dando excelentes resultados. La combinación
nistrado por vía· oral a dosis de 0,15 de S-FU, Melfalán® y tamoxifén es claramen-
mg/kgl día durante 5 días y ciclos cada 6 sema- te superior a la de 5-FU y Melfalán® , sobre
nas. Las pacientes se estratificaron previamen- todo para el subgrupo de enfermas con más de
te acorde a la edad y la mitad recibió placebo 4 ganglios axilares positivos, posmenopáusicas
y la mitad melfalán. Las pacientes así tratadas y con receptores estrogénicos positivos supe-
(a los 4 años) presentaron un número menor rior a 20 fmll. El tamoxifén asociado al CMF
de recidivas en relación con el grupo control. fue superior. al CMF sólo en pacientes con re-
Las diferencias más llamativas se presentaron ceptores estrogénicos positivos.
INTRODUCCIÓN 205

En el momento actual no está exactamente Cuadro 3 Factores pronósticos de respuesta al tra-


defInida cuál es la terapéutica adyuvante ópti- tamiento hormonal.
ma ni el tiempo durante el cual debe ser
administrada. 1. Factores dependientes de la paciente.
Otro punto interesante es el análisis de si de- -Edad
-Estado general
ben ser tratadas las pacientes antes cataloga-
-Grupo sanguíneo
das de bajo riesgo (Ti, T2 Y No). Algunos tra-
bajos muestran que el grupo de enfermas tra- 2. Factores dependientes del tumor
tadas evidencian un número menor del que ca- -Tipo histológico
bría esperar de recidivas, aunque es pronto pa- -Grado de diferenciación
ra confirmarlo. -Grado de elastosis
-Corpúsculo de Barr
-Intervalo libre
1.8.1 Tratamiento de la enfermedad -Número de metástasis
avanzada -Lugar de metastatización

Es fundamentalmente médico. La ra,dioterapia 3. Factores endocrinos


tiene su aplicación en: -Estado menstrual
-Respuesta a una manipulación hormonal
-Las metástasis óseas con dolor incoherci- previa
ble o impotencia funcional y/o fractura -Niveles estrogénicos
patológica. -Niveles de gonadotrofinas
-Metástasis cerebrales; en presencia de sig- -Niveles de prolactina
nos neurológicos, hipertensión intracra- -Niveles de corticoides
neal o cambios en la personalidad. -Niveles de andrógenos
-Metástasis mediastínicas, pulmonares,
4. Presencia de receptores
que cursen con importante disnea, disfa-
gia o dolores opresivos retroesternales.
-Metástasis intrarraquídeas con alteración
de la sensibilidad motora y/o de esfínte- De todos ellos el más importante es la pre-
res. sencia de receptores (Cuadros 4 y 5).
-Metástasis coroideas con pérdida de la
visión. Cuadro 4 Estado de receptores y respuesta al trata-
La irradiación también puede ser utilizada miento hormonal.
en la castración. La cirugía juega algún papel
en el tratamiento del cáncer de mama local- Receptores Respuesta (%)
mente avanzado (infectado y hemorrágico) RE - .PgR- o
y/o metástasis pulmonar única (obviamente RE + .PgR- 41
casos cuidadosaÍnente seleccionados). Tam- RE + .PgR+ 81
bién puede estar indicada en las metástasis de
columna vertebral con riesgo de paraplejia (fi- Tomada de McGuire.
nalidad descompresiva) o en las fracturas
patológicas. Cuadro S Respuesta al tratamiento hormonal y es-
El tratamiento médico puede ser hormonal, tado de receptores para andrógenos y estrógenos.
quimioterápico o combinación de ambos.
La terapéutica hormonal se empezó a utili- Receptores Respuesta(%)
zar en 1896 por Beatson y de forma empírica
RE+ .DHTR+ 67
posteriormente por otros. RE+ .DHTR- 43
La experiencia acumulada, ha permitido co- RE - .DHTR+ 46
nocer que existen una serie de factores capaces RE- .DHTR- 23
de condicionar la respuesta al tratamiento hor-
monal (Cuadro 3). Tomada de Engelsman.
206 CÁNCER DE MAMA

No obstante, si no se dispone de receptores, Cuadro 6 Respuestas al tratamiento hormonal y


otros factores como la edad, intervalo libre, lu- terapéutica hormonal no ablativa (combinaciones).
gar y tipo de metastalización, son parámetros
muy útiles para sentar la indicación del trata- N. o casos Respuesta (OJo)
miento hormonal. En general se admite que la
Terapéutica:
respuesta al tratamiento es pobre, cuando la en- Castración 1674 33
ferma tiene menos de 35 años, el intervalo li- Suprarrenalectomía 3739 32
bre es menor de un año, en las metástasis he- Hipofisectomía 1174 36
páticas, cerebrales y linfangíticas pulmonares. Estrógenos 1683 26
La respuesta global a los distintos tipos de Andrógenos 2250 21
tratamiento que pueden ser utilizados (cuadro Corticoides 508 25
6) muestran que oscilan alrededor del 30 por Progestágenos
100 y con una duración media de la respuesta (a)tas dosis) 450 40
Antiestrógenos 1269 32
de 9 meses, y que ningún tratamiento es clara-
Aminoglutetimida 909 32
mente superior a los otros. Fármacos
Algunos de ellos, como los andrógenos, es- TAM más MAP 49 34
trógenos, suprarrenalectomía e hipofisectomía TAM más DES 32 38
están prácticamente en desuso. TAM más FLU 45 47
Un esquema útil de tratamiento hormonal TAM más L-dopa 19 42
del cáncer de mama pude ser el representado TAM más BR 25 26
en la figura 10.1. MAP más BR 61 81
El tratamiento con citostáticos es de adqui- MAP más A.O. 8 :50
sición mucho más reciente que el hormonal. TAM = tamoxifén.
Muchos fármacos se han mostrado útiles. Ex- MAP = medroxiprogesterona.
cepto la Adriamicillar , todos los demás son BR = bromocriptina.
menos eficaces en monoquimioterapia que en A.O. = aminoglutetimida.
asociación. Por ello la mayor parte de los tra- FLU = flumetosterona.

PREMENOPAUSICAS POSTMENOPÁUSICAS
Recidiva Recidiva
Primera ~ ~
Castración o tamoxifén Progestl\genos o antiestrógenos Más de 70 aflos
linea
~ (Altas dosis) Estrógenos
Recidiva ~
Recidiva 0

Segunda
lo.,;",,,
¿Progestágenos
~
1 -'"
Recidiva
¿Progestl\genos o antiestrógenos
línea Altas dosis (Altas dosis)? .-JI'

l
Recidiva
NO respuesta a progestágenos
o recidiva