FORMAS FARMACEUTICAS SÓLIDAS

CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA

PARTE III

QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas QFB. Marco Tulio Morales Delgado Grupo Gylsa SA de CV Tel. 56114565

Introducción

Las cápsulas de gelatina blanda son una forma de dosificación sólida constituida por un líquido o un semisólido protegido por una cubierta externa elástica herméticamente sellada. Son formadas, dosificadas y selladas en una operación continua, preferentemente por un proceso rotatorio. Dependiendo del polímero que forma la

cubierta, pueden ser subdivididas en dos categorías, cápsulas blandas fabricadas con gelatina y cápsulas blandas no fabricadas con gelatina. La mayoría de las cápsulas blandas son fabricadas con gelatina debido a sus propiedades físicas únicas, que la hacen un excipiente ideal para un proceso rotatorio. Las cápsulas de gelatina blanda fabricadas en la actualidad no derivan de gelatinas sintéticas o alternativas de gelatina, sin embargo algunos prototipos han sido patentados y otros se han incorporado recientemente al mercado.

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(Fig. aplicaciones cosméticas al igual que en productos de recreación como bolas de pintura. Las cápsulas de gelatina blanda en el campo farmacéutico se están eligiendo cada vez más por razones estratégicas (línea de extensión). Los avances más interesantes se han realizado recientemente en el área de desarrollo de formulaciones liquidas y semisólidas en cápsulas de gelatina blanda para tratar particularmente el biodesempeño. Diferentes Tamaños y Formas de Cápsulas de Gelatina Blanda. una selección apropiada de la cubierta y de la composición interna y la 2 . por ejemplo mejorando la biodisponibilidad y disminuyendo la variabilidad del plasma realzando las técnicas de solubilidad y absorción Un apropiado diseño para una cápsula de gelatina blanda requiere una formulación especifica.Cápsulas de Gelatina Blanda Originalmente desarrolladas en el siglo diecinueve para enmascarar sabores y olores de los principios activos. las cápsulas de gelatina blanda son usadas en muchas aplicaciones como son: en la industria farmacéutica. tecnología (alta uniformidad de contenido en dosis bajas de activos) aspectos de seguridad (reduce la contaminación del operador y del medio ambiente con compuestos altamente potentes o citotóxicos) y preferencia del consumidor (fácil de digerir). productos nutricionales. 1). Figura 1.

Scherer. Banner. COMPONENTES DE LAS CAPSULAS DE GELATINA BLANDA Composición de la Cubierta La cubierta de las cápsulas de gelatina blanda esta compuesta de gelatina. Tabla 1. por ejemplo. Se enlista algunas de las farmacéutica. Ventajas y Desventajas de las Cápsulas de Gelatina Blanda. etc. Ventajas Mejora la biodisponibilidad ventajas y desventajas de esta forma Desventajas Generalmente la gelatina es distribuida por un número limitado de empresas especializadas. se encuentra en contacto más intimo con la cubierta. que en el caso de las cápsulas de gelatina dura por lo cual hay que cuidar más el aspecto de la estabilidad No adaptable a la incorporación de más de una forma farmacéutica dentro en la misma capsula (comparado con las capsulas de gelatina dura) Fácil de deglutir Apariencia elegante Enmascaran sabores desagradables Larga vida media Rápida acción Fácil y flexible formulación. En adición puede contener 3 .optimización de las dos se debe de tomar en consideración para una producción eficiente y la obtención de un producto química y físicamente estable con propiedades biofarmaceuticas deseables. Ventajas y Desventajas En la Tabla 1. un plastificante o una combinación de plastificantes y agua. Es más costoso producirlo que las tabletas o las cápsulas de gelatina dura El material de relleno.

posiblemente azúcar para impartir características masticables a la cubierta. Independientemente de la fuente estas pueden ser divididas en dos tipos: La gelatina de tipo A es extraída por un proceso de pretratamiento ácido. 4 . la mayoría del agua es extraída por secado. sustancias gastrorresistentes y en casos especiales compuestos activos. Un Bloom se define como los gramos necesarios para que un pistón de 5 mm de diámetro rompa un gel al caer perpendicularmente sobre este. pH Transmitancia 620 nm Cenizas Cuenta total E.conservadores. La gelatina de tipo B es extraída por un proceso de pretratamiento alcalino. por este medio se extrae la gelatina de origen porcino. Características de los Tipos de Gelatina Los grados Bloom son la medida de la fuerza del gel de la gelatina.5 90 1% <1000 UFC/g Negativo Negativo Tabla 2. colorantes o agentes opacificantes y saborizantes. Características Poder gelificante (Bloom) Viscosidad. Después de la formación de la cápsula. llevando la capsula a una humedad final de 4 al10 %. cerdos. Coli Salmonella Tipo A 175 – 195 30-35 4.5 – 6. El agua sirve como solvente para hacer moldeable la masa de gelatina. Gelatina La gelatina es una mezcla heterogénea de proteínas solubles en agua de alto peso molecular. pescado e incluso de origen sintético.7 a 1. En la Tabla 2.7 90 1% <1000 UFC/g Negativo Negativo Tipo B 150-160 35-40 5.3 dependiendo de la gelatina que sea utilizada. esta es una unidad aceptada internacionalmente. extraídas de diferentes fuentes de colágeno como.7 – 5. huesos y pieles de animales como bovinos. se enlista las características principales de los tipos de gelatina. por este medio se extrae la gelatina de origen bovino regularmente. La relación entre el peso del agua y la gelatina seca puede variar de 0.

Plastificantes La formación de las cápsula de gelatina blanda requiere del uso de plastificantes no volátiles en adición con agua y que garantice la estabilidad mecánica. la adición de ingredientes activos en la capa de gelatina no es usualmente recomendada y esta limitada a compuestos económicos en cápsulas masticables.3 y 1. la elasticidad de la formación de la cápsula durante y después del proceso de secado. las posibles interacciones con la solución. por ejemplo. propilenglicol y polietilenglicol de bajo peso molecular (PEG 200) son también usados. Otros Aditivos Además de la gelatina. como los polialcoholes. La adición. pero es limitado su uso. los plastificantes y el agua. El uso de polímeros insolubles en agua proveen características de liberación controlada a las cápsulas de gelatina suave debido a su compatibilidad limitada con la masa de gelatina. algunos componentes opcionales son adicionados a la capa de gelatina. así como grados especiales de sorbitol acuoso no cristalizable y combinaciones de sorbitol/sorbitan son también utilizadas. durante la manufactura y el almacenamiento. El tipo y la concentración del plastificante en la cubierta se relaciona con la composición de la solución. Por razones económicas. 5 . La relación entre el peso del plastificante seco y la gelatina seca (P/G) determina la fuerza de la cubierta y el material de relleno y varía entre 0. por ejemplo. El glicerol ( 85% y 99% p/p). es el plastificante más frecuentemente usado para las cápsulas de gelatina suave.0. el tamaño y forma de la capsula. La elección apropiada de la formula de la capa de gelatina con respecto a la combinación de gelatina/plastificante es crucial para la estabilidad física de las capsulas. El glicerol. Por otro lado el sorbitol es un plastificante indirecto relevante al actuar como un agente humectante con agua siendo un plastificante efectivo. que son aprobados por las farmacopeas oficiales. una suficiente compatibilidad y una baja volatibilidad con la habilidad para interactuar específicamente con la gelatina al permitir una formación estable de una red de gel termorreversible. La adición del plastificante debe de servir de contrapeso a la tensión a la que es inducida la película de gelatina al secarse. combina una alta efectividad de plastificante. Comparado con el glicerol esta capacidad plastificante es directa y muy reducida. pocos son los plasticantes utilizados. Prácticamente. en el uso final del producto y las condiciones de almacenamiento adecuadas. Esta capacidad plastificante es el resultado principal de una interacción directa con la gelatina y solo ligeramente permite la higroscopicidad dando un efecto adicional indirecto de humedad.

En las cápsulas de gelatina blanda.  Para alcanzar la estabilidad física de la cápsula. Finalmente la estabilidad del producto se relaciona con la compatibilidad de la cubierta de gelatina y el material de relleno. Composición Del Material de Llenado En las cápsulas de gelatina suave pueden ser dispensados compuestos activos que son formulados en soluciones liquidas y soluciones semisólidas.  Para tener un eficiente y seguro llenado. Debido a ciertas tolerancias generalmente deben de estar entre un rango de 37 a 40 del equipo de encapsulación. debe de considerar factores tecnológicamente importantes como son la temperatura. en caso de las suspensiones. como resultado de una reacción entre el agente colorante y otros componentes de la capa o de la solución. por ejemplo. no pueda interferir en la formación de la cubierta Las soluciones o suspensiones lipofilicas básicas han sido tradicionalmente más usadas para la formulación del contenido de las cápsulas de gelatina blanda desde el pasado. la operación de llenado. fármacos con sabores y olores desagradables como vitaminas del grupo B o extractos herbales. Antes de elegir un color este debe de ser evaluado y comprobar que no decolore u oscurezca la capa de gelatina de la cápsula durante su almacenamiento. Estas se han aplicado con éxito para formular aceites y activos de bajo punto de fusión como las vitaminas A. los sólidos suspendidos deben de poseer un tamaño de partícula por debajo de 200 Micras. debido a las condiciones de la capa de gelatina la cual 0 C. para proteger la capa de gelatina y el contenido de relleno de la luz y enmascarar soluciones desagradables a la vista. Por otra parte. por ejemplo fármacos sensibles al oxigeno o a la luz. La especificación de la temperatura es necesaria.  Para mejorar la biodisponibilidad del principio activo. el tamaño de partícula del fármaco suspendido. La formulación de la solución es desarrollada individualmente para satisfacer los siguientes requerimientos:  Para optimizar la estabilidad química de los compuestos activos. viscosidad y la actividad superficial del material de llenado y. D y E. Líquidos o combinaciones de líquidos para encapsulación deben de poseer la suficiente viscosidad para ser exactamente dosificados por bombas dislocadas a una temperatura de 35o C o por debajo de esta. solución o suspensión. fármacos con estabilidades criticas. la actividad superficial del material de llenado. Como una regla general el color de la capa debe ser más oscuro que el color del material de relleno.Agentes colorantes y opacificantes son usados frecuentemente para dar a la capa de gelatina el color final deseado y apropiado. para asegurar la homogenidad máxima de la suspensión. así como fármacos de dosis baja o de 6 . suspensiones o microemulsiones preconcentradas.

El contenido hidrofilico de las cápsulas de gelatina blanda son formulados en base a polietilenglicoles (PEG´S). Los semisólidos. para obtener un producto estable. Los antioxidantes son usualmente adicionados para estabilizar los fármacos sensibles al oxigeno. Formular cápsulas de gelatina blanda tiene varias ventajas con respecto a otras formas farmacéuticas como lo son las tabletas. con la gelatina y el plastificante. como aceite de castor hidrogenado o cera de abeja. Los líquidos lipofilicos son especialmente refinados en aceites como. Surfactantes como la lecitina pueden estar presentes para mejorar la dispersión de partículas suspendidas de fármacos. El entrecruzamiento ligado de la gelatina puede conducir a problemas de solubilidad de la cubierta. Las formulaciones a base de PEG son a menudo elegidas para resolver problemas de biodisponibilidad. etc.. Las dos tipos de interacciones mas frecuentes son:  Reacciones químicas de los componentes del contenido. interacciones que pueden ocurrir durante la manufactura. secado. Estrategias de Formulación Las estrategias para la formulación de las cápsulas de gelatina blanda deben de considerar las especificaciones cubierta/contenido. la migración de los componentes del contenido a través de la capa de gelatina y viceversa. almacenamiento. por ejemplo para mejorar la baja solubilidad de fármacos poco solubles.alta potencia. para incrementar la viscosidad. así como el uso opcional de surfactantes. Digoxina. por su mayor disolución. son bien conocidos los problemas asociados con la encapsulación de los fármacos que contienen grupos reactivos como lo son los grupos aldehídos. para mejorar el contenido de uniformidad. son hidrogenados especialmente en aceites o ceras. Los polietilenglicoles de bajo peso molecular son usualmente usados en soluciones liquidas. Para el desarrollo de formulaciones semisólidas o suspensiones. La uniformidad de contenido de ± 3 7 . o para dispensar dosis bajas o fármacos con alta potencia. como el PEG 400 y PEG 600 son los más frecuentemente usados. aceite de castor y/o triglicéridos de mediana cadena. Temazepam e Ibuprofeno son compuestos activos que han sido formulados con éxito en capsulas de gelatina de suave con soluciones PEG. por un mayor grado de homogeneidad es posible en líquidos no volátiles. por ejemplo. el de fríjol de soya. al actuar como modificantes de viscosidad de los aceites líquidos.  Interacciones físicas. los polietilenglicoles de bajo peso molecular (PEG 300-600) son mezclados con polietilenglicoles sólidos de alto peso molécular como PEG 4000-10000. Los vehículos usados para este propósito son líquidos lipofilicos o semisólidos. Nifedipino.

172-0.0-7.074-0.55 1.9712.2-3. etc.0 32. una pasta.8-4.860-3.431-0.2-5. para mantener los principios activos dispersos en suspensión. tamaños de partícula controlados que favorezcan la dispersión se encuentran alrededor de 200 micras.308-0. oblongas o cualquier forma que se desee. vitaminas.0 9 7.2-2.0 6 4.30 0. cosméticos. una emulsión o un gel.0 3 2.43 0.0 5 3. Todos los factores pueden afectar o impactar en el perfil de disolución.025 – 100 microgramos o mayores son ideales.6-6. suplementos alimenticios.0-9. El material de llenado puede estar conformado por un líquido oleoso. así como una infinidad de nutrientes.24 0.526 4 5 6 8 0 1 4 8 0 Ovaladas 8 . una suspensión. Principios activos que son sensibles al oxígeno o degradación activa por el oxígeno atmosférico son estables en esta forma farmacéutica durante su periodo de vida de anaquel por el almacenamiento hermético en la cápsula de gelatina blanda. pueden ser formulados en este tipo de forma farmacéutica.136-0.0 0.08 1.0-30.0-41. minerales..320-0.18 0.0 4 2. El formular en ausencia o con trazas de solventes polares como el agua u otros alcoholes provoca que la migración disminuya drásticamente. ovaladas.% se puede obtener en los procesos actuales con máquinas encapsuladoras rotatorias de cápsulas de gelatina blanda.0 28 40 50 22. Formular productos con principios activos entre 0.0 7 5.37 0.0 30. MINIMS CC 2 1.0-50. Para el caso en que se formulen activos polares el tamaño de partícula es muy importante.197-0.84 1.12 0. Formas y Tamaños de las Capsulas de Gelatina Blanda Redondas NO. Las formas de las cápsulas pueden ser redondas.355-1.

191-0.8 3 2. La humedad de la lámina de gelatina es una determinación crítica porque afecta la pared de la capa de la gelatina.148-0.0613333 centímetros cúbicos y las formas son tan variadas como redondas ovales.0-20.18 0.0-6. MINIMS CC 3 2.0 16 20 12.0 17.30 0.0 5 4.0 14 16 20 22 12.0 8 6.0 0.0 0.986-1.35 5 6 8 0 3 8 2 6 2 5 1 mínima equivale a 0.37 0.0-16.400-0.0 7 1/2 6.49 0.98 0.67 0.0 18.0 4 3.11 0.764-0.246-0. el espesor del sellado de la cápsula y la presión de sellado.5-1.0 14.73 0.308-0.3-5.5-8. oblongas y un sin fin de diferentes formas.4-16.1-4.0 12 8.382-0.185-0.18 0.23 1 5 6 8 0 2 6 9 6 2 Oblongadas NO.0 6 5.5-10.5 10 17.2-7.0 4 3.320-0.862-0.3-3. Considerar que para una formulación del material de llenado esta debe contener: El principio activo disuelto o disperso Un Aceite  Aceite de coco fraccionado  Triglicéridos de cadena media 9 .0 16.462-0.5-14.092-0.265-0.46 0.23 1.0-5.0 11 8.5-11. el espesor de la lámina.2-6.24 0.61 0.142-0.30 0.37 0.86 0. MINIMS CC 2 1.0-20.3-12.047-1.511-0.NO.4-3.0 6 5.98 1.0-4.524-0.770-0.109-1.24 0.0-22.0 5 4.

etc. Óxidos de hierro (0. Labrafil M2125 CS Agentes Solubilizantes o Emulsificantes     Lecitina de soya Tween 40.) Agua purificada (36.5% Un Antioxidante. Aceite de cacahuate ultrapuro (Arachis Oil)  Aceite mineral  Aceites vegetales doblemente refinados) Un Cosolvente. maltitol.  Polietilenglicol 400  Propilenglicol  Etanol 99. también se puede utilizar propilenglicol sorbitol.6%).     dl-alfatocoferol Propil galato BHT BHA Estabilizantes o modificadores de la viscosidad      Povidona C15 PVP K30.5 %) Glicerol (Plastificante a un 12 %. COMPRITOL 888 ATO PRECIROL ATO-5. Lutro F64 Cremophor RH 40 Una Formulación Típica Para Fabricar una Cubierta de Gelatina es la Siguiente: Gelatina de piel porcina de 175 blooms y viscosidad de 30 – 35 (47.1% considerar que los rojos provocan mayor degradación en la gelatina) 10 .

ácido propiónico). Fig. las cantidades y el número de excipientes pueden variar de acuerdo a las necesidades de la formulación o del laboratorio. En el proceso. Robert P. Opacificadorores (Dióxido de titanio) Modificadores de la liberación (Poloxamer 188 237 407 máximo 2 %. Scherer inventó el proceso de encapsulado rotatorio. hechas de gelatina fluida solidificadas en los rodillos de la máquina y selladas por formatos cilíndricos.Conservadores (metilparabeno. benzoatos. las cápsulas de gelatina blanda se obtienen por un proceso continuo uniendo dos laminas de gelatina blanda. propilparabeno. Proceso de Fabricación: En 1933. Hidroxietilcelulosa máximo 5% Etilcelulosa máximo 5 % Metilcelulosa máximo 5% Alcohol polivinílico máximo 5 % Hidroxipropilmetilcelulosa máximo 5% Sorbitol máximo 15 % Este es un ejemplo de las cantidades que se pueden utilizar para la fabricación de una cubierta de gelatina. 2 11 .

Esquema General de una Encapsuladora para Cápsulas de Gelatina Blanda PASOS DE FABRICACION Y CONTROLES DURANTE EL PROCESO 12 .Figura 2.

Bombear la gelatina manteniendo la temperatura a 56 °C. uniformidad de contenido. Controles: Viscosidad. Fig. filtrar y vaciar a los tanques de servicio. aplicar vacío para retirar el aire acumulado.4 En la máquina encapsuladora rotatoria colocar el formato requerido para la forma y las mínimas. colocar el sistema de dosificación correcto. gravedad específica. En el homogeneizador colocar las suspensiones. viscosantes. pH. etc. antioxidantes. La formación de la lamina de gelatina se forma enfriando en los rodillos a 20°C. Fig. viscosidad de la masa. viscosidad de la masa. espesor de sellado. tamaño de Inicio de encapsulación. En la marmita disolver los componentes que así lo requieran. contenido de humedad. Controles: Temperatura de la preparación. Fig. los solubilizadores. calentar el plastificante en otra porción de agua a 60 °C con agitación constante y los conservadores. Para activos sensibles a temperatura enfriar entre 18 y 25 °C. Medir las RPM y temperaturas. principios activos.. Vaciar a los tanques de servicio. 3 Fabricación del material de llenado. los cosolventes. color de la masa de gelatina. 5 13 . humedad en el llenado.Fabricación de la gelatina. el plastificante y el opacificador. colocar en el tanque de fabricación el aceite. Para el caso de activos sensibles a la luz utilizar luz amarilla o roja. Controles: Espesor de la lamina de gelatina. y mezclar hasta homogeneizar. En el homogeneizador dispersar el color en el agua. El sellado de la cápsula se forma a 30°C. contenido de humedad. Para los activos sensibles al oxígeno utilizar nitrógeno. peso de la capa de la gelatina húmeda. Hidratar la gelatina con una porción de agua. peso de llenado. Homogeneizar todos los componentes en el tanque de fabricación.

Encapsulación y secado rotatorio. desintegración. El proceso se lleva acabo de 12 a 25 horas dependiendo del producto. De la cápsula. uniformidad de contenido. Controles: humedad de la capa de gelatina. Controles: Uniformidad de peso. Una vez aprobado el granel se acondiciona en blister o en frasco y se empaca en su empaque secundario. Los cojines eliminan el aceite mineral. Las cápsulas se mantienen en cuarentena mientras se aprueba el granel. 14 . Una vez que la cápsula pasa por el secado rotatorio en los rodillos. dureza de la cápsula. Proceso se puede llevar de 40 a 80 minutos. Cuarentena y acondicionado. uniformidad de contenido. dureza de la cápsula. El aire en los tambores también elimina un alto porcentaje de agua de la gelatina de la cápsula. tiempo de secado secundario. Las cápsulas húmedas pasan por los tambores de secado. etc. tiempo en las charolas. se colocan las cápsulas en las charolas en el cuarto de secado donde tiene la temperatura y humedad controladas 25 a 28 °C con 18 % HR. Humedad de la capa de gelatina y dureza. espesor de sellado. disolución. Fig. 6 Proceso de secado estacionario. temperatura de secado priMario. Uniformidad de peso. desintegración. tiempo de secado primario. variación de peso.

Fig 3. Tanque para la Fabricación de Gelatina 15 .

Maquina Encapsuladora de Cápsulas de Gelatina Blanda Fig. 6 Tambores de Secado 16 .Fig 4. Tanque para la Fabricación del Material de Llenado Fig 5.

DISTRIBUCION DE UN AREA DE FABRICACION DE CAPSULAS DE GELATINA BLANDA ALMACÉN DE MATERIA PRIMA 22-24OC 45% HR PESADO DE 22-24OC 35% HR PREPARACIÓN DE MATERIAL DE LLENADO ENCAPSULACIÓN PREPARACIÓN DE LA GELATINA 22-24OC 15-20% HR SECADO 22-24OC 15-20% HR INSPECCIÓN 22-24OC 35% HR ACONDICIONAMIENTO 22-24OC 35% HR ALMACENAMIENTO DEL PRODUCTO FINAL Controles de Calidad 22-24OC 35% HR 17 .

Las cápsulas de gelatina blanda deben cumplir con diferentes controles como son:           Apariencia Color Olor Valoración pH Tiempo de Desintegración Perfil de Disolución Porcentaje de Humedad Limites Microbianos Uniformidad de Contenido Fig. 7 Cápsulas de Gelatina Blanda Bibliografía 18 .

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