FORMAS FARMACEUTICAS SÓLIDAS

CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA

PARTE III

QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas QFB. Marco Tulio Morales Delgado Grupo Gylsa SA de CV Tel. 56114565

Introducción

Las cápsulas de gelatina blanda son una forma de dosificación sólida constituida por un líquido o un semisólido protegido por una cubierta externa elástica herméticamente sellada. Son formadas, dosificadas y selladas en una operación continua, preferentemente por un proceso rotatorio. Dependiendo del polímero que forma la

cubierta, pueden ser subdivididas en dos categorías, cápsulas blandas fabricadas con gelatina y cápsulas blandas no fabricadas con gelatina. La mayoría de las cápsulas blandas son fabricadas con gelatina debido a sus propiedades físicas únicas, que la hacen un excipiente ideal para un proceso rotatorio. Las cápsulas de gelatina blanda fabricadas en la actualidad no derivan de gelatinas sintéticas o alternativas de gelatina, sin embargo algunos prototipos han sido patentados y otros se han incorporado recientemente al mercado.

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Cápsulas de Gelatina Blanda Originalmente desarrolladas en el siglo diecinueve para enmascarar sabores y olores de los principios activos. tecnología (alta uniformidad de contenido en dosis bajas de activos) aspectos de seguridad (reduce la contaminación del operador y del medio ambiente con compuestos altamente potentes o citotóxicos) y preferencia del consumidor (fácil de digerir). una selección apropiada de la cubierta y de la composición interna y la 2 . Las cápsulas de gelatina blanda en el campo farmacéutico se están eligiendo cada vez más por razones estratégicas (línea de extensión). 1). por ejemplo mejorando la biodisponibilidad y disminuyendo la variabilidad del plasma realzando las técnicas de solubilidad y absorción Un apropiado diseño para una cápsula de gelatina blanda requiere una formulación especifica. (Fig. las cápsulas de gelatina blanda son usadas en muchas aplicaciones como son: en la industria farmacéutica. productos nutricionales. Los avances más interesantes se han realizado recientemente en el área de desarrollo de formulaciones liquidas y semisólidas en cápsulas de gelatina blanda para tratar particularmente el biodesempeño. Diferentes Tamaños y Formas de Cápsulas de Gelatina Blanda. Figura 1. aplicaciones cosméticas al igual que en productos de recreación como bolas de pintura.

Ventajas y Desventajas de las Cápsulas de Gelatina Blanda. Ventajas y Desventajas En la Tabla 1. Se enlista algunas de las farmacéutica. En adición puede contener 3 . Banner.optimización de las dos se debe de tomar en consideración para una producción eficiente y la obtención de un producto química y físicamente estable con propiedades biofarmaceuticas deseables. se encuentra en contacto más intimo con la cubierta. por ejemplo. COMPONENTES DE LAS CAPSULAS DE GELATINA BLANDA Composición de la Cubierta La cubierta de las cápsulas de gelatina blanda esta compuesta de gelatina. Scherer. que en el caso de las cápsulas de gelatina dura por lo cual hay que cuidar más el aspecto de la estabilidad No adaptable a la incorporación de más de una forma farmacéutica dentro en la misma capsula (comparado con las capsulas de gelatina dura) Fácil de deglutir Apariencia elegante Enmascaran sabores desagradables Larga vida media Rápida acción Fácil y flexible formulación. etc. Tabla 1. Es más costoso producirlo que las tabletas o las cápsulas de gelatina dura El material de relleno. un plastificante o una combinación de plastificantes y agua. Ventajas Mejora la biodisponibilidad ventajas y desventajas de esta forma Desventajas Generalmente la gelatina es distribuida por un número limitado de empresas especializadas.

Independientemente de la fuente estas pueden ser divididas en dos tipos: La gelatina de tipo A es extraída por un proceso de pretratamiento ácido. extraídas de diferentes fuentes de colágeno como. colorantes o agentes opacificantes y saborizantes. por este medio se extrae la gelatina de origen bovino regularmente. huesos y pieles de animales como bovinos. El agua sirve como solvente para hacer moldeable la masa de gelatina.7 – 5. la mayoría del agua es extraída por secado. Después de la formación de la cápsula. Gelatina La gelatina es una mezcla heterogénea de proteínas solubles en agua de alto peso molecular.5 – 6. sustancias gastrorresistentes y en casos especiales compuestos activos. esta es una unidad aceptada internacionalmente. Características de los Tipos de Gelatina Los grados Bloom son la medida de la fuerza del gel de la gelatina. La relación entre el peso del agua y la gelatina seca puede variar de 0.3 dependiendo de la gelatina que sea utilizada. llevando la capsula a una humedad final de 4 al10 %. cerdos. Coli Salmonella Tipo A 175 – 195 30-35 4. pescado e incluso de origen sintético.7 90 1% <1000 UFC/g Negativo Negativo Tipo B 150-160 35-40 5.conservadores. posiblemente azúcar para impartir características masticables a la cubierta. Un Bloom se define como los gramos necesarios para que un pistón de 5 mm de diámetro rompa un gel al caer perpendicularmente sobre este. 4 .7 a 1. se enlista las características principales de los tipos de gelatina. Características Poder gelificante (Bloom) Viscosidad. La gelatina de tipo B es extraída por un proceso de pretratamiento alcalino.5 90 1% <1000 UFC/g Negativo Negativo Tabla 2. En la Tabla 2. pH Transmitancia 620 nm Cenizas Cuenta total E. por este medio se extrae la gelatina de origen porcino.

La relación entre el peso del plastificante seco y la gelatina seca (P/G) determina la fuerza de la cubierta y el material de relleno y varía entre 0. por ejemplo. El tipo y la concentración del plastificante en la cubierta se relaciona con la composición de la solución. El glicerol ( 85% y 99% p/p). así como grados especiales de sorbitol acuoso no cristalizable y combinaciones de sorbitol/sorbitan son también utilizadas. Esta capacidad plastificante es el resultado principal de una interacción directa con la gelatina y solo ligeramente permite la higroscopicidad dando un efecto adicional indirecto de humedad. Por otro lado el sorbitol es un plastificante indirecto relevante al actuar como un agente humectante con agua siendo un plastificante efectivo. pero es limitado su uso. Por razones económicas. combina una alta efectividad de plastificante. durante la manufactura y el almacenamiento. La adición del plastificante debe de servir de contrapeso a la tensión a la que es inducida la película de gelatina al secarse. propilenglicol y polietilenglicol de bajo peso molecular (PEG 200) son también usados. como los polialcoholes. 5 . las posibles interacciones con la solución. es el plastificante más frecuentemente usado para las cápsulas de gelatina suave.3 y 1. la adición de ingredientes activos en la capa de gelatina no es usualmente recomendada y esta limitada a compuestos económicos en cápsulas masticables.0. El glicerol. algunos componentes opcionales son adicionados a la capa de gelatina. Comparado con el glicerol esta capacidad plastificante es directa y muy reducida. Otros Aditivos Además de la gelatina. los plastificantes y el agua. la elasticidad de la formación de la cápsula durante y después del proceso de secado. que son aprobados por las farmacopeas oficiales. el tamaño y forma de la capsula. pocos son los plasticantes utilizados. El uso de polímeros insolubles en agua proveen características de liberación controlada a las cápsulas de gelatina suave debido a su compatibilidad limitada con la masa de gelatina. en el uso final del producto y las condiciones de almacenamiento adecuadas. por ejemplo. La elección apropiada de la formula de la capa de gelatina con respecto a la combinación de gelatina/plastificante es crucial para la estabilidad física de las capsulas. una suficiente compatibilidad y una baja volatibilidad con la habilidad para interactuar específicamente con la gelatina al permitir una formación estable de una red de gel termorreversible. La adición.Plastificantes La formación de las cápsula de gelatina blanda requiere del uso de plastificantes no volátiles en adición con agua y que garantice la estabilidad mecánica. Prácticamente.

por ejemplo. fármacos con sabores y olores desagradables como vitaminas del grupo B o extractos herbales. para asegurar la homogenidad máxima de la suspensión. La especificación de la temperatura es necesaria. solución o suspensión. debe de considerar factores tecnológicamente importantes como son la temperatura. los sólidos suspendidos deben de poseer un tamaño de partícula por debajo de 200 Micras. Antes de elegir un color este debe de ser evaluado y comprobar que no decolore u oscurezca la capa de gelatina de la cápsula durante su almacenamiento. La formulación de la solución es desarrollada individualmente para satisfacer los siguientes requerimientos:  Para optimizar la estabilidad química de los compuestos activos. en caso de las suspensiones. no pueda interferir en la formación de la cubierta Las soluciones o suspensiones lipofilicas básicas han sido tradicionalmente más usadas para la formulación del contenido de las cápsulas de gelatina blanda desde el pasado. Finalmente la estabilidad del producto se relaciona con la compatibilidad de la cubierta de gelatina y el material de relleno. así como fármacos de dosis baja o de 6 . D y E. fármacos con estabilidades criticas. suspensiones o microemulsiones preconcentradas. la actividad superficial del material de llenado. Debido a ciertas tolerancias generalmente deben de estar entre un rango de 37 a 40 del equipo de encapsulación. Líquidos o combinaciones de líquidos para encapsulación deben de poseer la suficiente viscosidad para ser exactamente dosificados por bombas dislocadas a una temperatura de 35o C o por debajo de esta. el tamaño de partícula del fármaco suspendido. Composición Del Material de Llenado En las cápsulas de gelatina suave pueden ser dispensados compuestos activos que son formulados en soluciones liquidas y soluciones semisólidas.Agentes colorantes y opacificantes son usados frecuentemente para dar a la capa de gelatina el color final deseado y apropiado. Estas se han aplicado con éxito para formular aceites y activos de bajo punto de fusión como las vitaminas A. Por otra parte.  Para tener un eficiente y seguro llenado. Como una regla general el color de la capa debe ser más oscuro que el color del material de relleno.  Para alcanzar la estabilidad física de la cápsula. debido a las condiciones de la capa de gelatina la cual 0 C. En las cápsulas de gelatina blanda. la operación de llenado. como resultado de una reacción entre el agente colorante y otros componentes de la capa o de la solución.  Para mejorar la biodisponibilidad del principio activo. por ejemplo fármacos sensibles al oxigeno o a la luz. para proteger la capa de gelatina y el contenido de relleno de la luz y enmascarar soluciones desagradables a la vista. viscosidad y la actividad superficial del material de llenado y.

por un mayor grado de homogeneidad es posible en líquidos no volátiles. almacenamiento. Los vehículos usados para este propósito son líquidos lipofilicos o semisólidos. como aceite de castor hidrogenado o cera de abeja. Los líquidos lipofilicos son especialmente refinados en aceites como. son bien conocidos los problemas asociados con la encapsulación de los fármacos que contienen grupos reactivos como lo son los grupos aldehídos. o para dispensar dosis bajas o fármacos con alta potencia. Los antioxidantes son usualmente adicionados para estabilizar los fármacos sensibles al oxigeno. etc. secado. por ejemplo para mejorar la baja solubilidad de fármacos poco solubles. aceite de castor y/o triglicéridos de mediana cadena.alta potencia. Nifedipino. como el PEG 400 y PEG 600 son los más frecuentemente usados. La uniformidad de contenido de ± 3 7 . Los polietilenglicoles de bajo peso molecular son usualmente usados en soluciones liquidas.. Las dos tipos de interacciones mas frecuentes son:  Reacciones químicas de los componentes del contenido. al actuar como modificantes de viscosidad de los aceites líquidos. así como el uso opcional de surfactantes. los polietilenglicoles de bajo peso molecular (PEG 300-600) son mezclados con polietilenglicoles sólidos de alto peso molécular como PEG 4000-10000. para mejorar el contenido de uniformidad. Formular cápsulas de gelatina blanda tiene varias ventajas con respecto a otras formas farmacéuticas como lo son las tabletas. la migración de los componentes del contenido a través de la capa de gelatina y viceversa. Los semisólidos. Para el desarrollo de formulaciones semisólidas o suspensiones. El contenido hidrofilico de las cápsulas de gelatina blanda son formulados en base a polietilenglicoles (PEG´S). Estrategias de Formulación Las estrategias para la formulación de las cápsulas de gelatina blanda deben de considerar las especificaciones cubierta/contenido. para obtener un producto estable. el de fríjol de soya. con la gelatina y el plastificante. Digoxina. para incrementar la viscosidad. interacciones que pueden ocurrir durante la manufactura. Temazepam e Ibuprofeno son compuestos activos que han sido formulados con éxito en capsulas de gelatina de suave con soluciones PEG.  Interacciones físicas. El entrecruzamiento ligado de la gelatina puede conducir a problemas de solubilidad de la cubierta. son hidrogenados especialmente en aceites o ceras. por ejemplo. Las formulaciones a base de PEG son a menudo elegidas para resolver problemas de biodisponibilidad. Surfactantes como la lecitina pueden estar presentes para mejorar la dispersión de partículas suspendidas de fármacos. por su mayor disolución.

0 30.0 7 5.172-0.37 0.320-0.2-2. una suspensión.0-9. vitaminas.355-1.197-0.0-41. MINIMS CC 2 1.% se puede obtener en los procesos actuales con máquinas encapsuladoras rotatorias de cápsulas de gelatina blanda.12 0. una emulsión o un gel.0 0.0-7.43 0. Las formas de las cápsulas pueden ser redondas. para mantener los principios activos dispersos en suspensión. El formular en ausencia o con trazas de solventes polares como el agua u otros alcoholes provoca que la migración disminuya drásticamente.860-3. suplementos alimenticios. etc.074-0.431-0.0-30.0 3 2.136-0.55 1. pueden ser formulados en este tipo de forma farmacéutica. así como una infinidad de nutrientes.08 1. El material de llenado puede estar conformado por un líquido oleoso.0 6 4. ovaladas. Formular productos con principios activos entre 0. cosméticos.9712. Principios activos que son sensibles al oxígeno o degradación activa por el oxígeno atmosférico son estables en esta forma farmacéutica durante su periodo de vida de anaquel por el almacenamiento hermético en la cápsula de gelatina blanda.0-50. Todos los factores pueden afectar o impactar en el perfil de disolución. Formas y Tamaños de las Capsulas de Gelatina Blanda Redondas NO. tamaños de partícula controlados que favorezcan la dispersión se encuentran alrededor de 200 micras.0 32..24 0.2-5.8-4.526 4 5 6 8 0 1 4 8 0 Ovaladas 8 .308-0. Para el caso en que se formulen activos polares el tamaño de partícula es muy importante.0 5 3.0 4 2. minerales.84 1.6-6.2-3. oblongas o cualquier forma que se desee.18 0.30 0.0 9 7.025 – 100 microgramos o mayores son ideales. una pasta.0 28 40 50 22.

0-22.46 0.61 0.0 4 3.5-11.24 0.0 17.98 1.0-6.24 0. MINIMS CC 2 1.0 8 6.4-3.0 4 3.0 6 5.37 0.511-0.30 0.770-0.109-1.5-14.0 5 4.18 0.23 1 5 6 8 0 2 6 9 6 2 Oblongadas NO.23 1.3-5.0 6 5.98 0.NO.0 0.246-0.400-0.0 11 8.5-8.092-0.3-3.30 0.0-16.0 0. el espesor del sellado de la cápsula y la presión de sellado.0-20.0 12 8.142-0.3-12. el espesor de la lámina.0 7 1/2 6.0-4.148-0.11 0.86 0. Considerar que para una formulación del material de llenado esta debe contener: El principio activo disuelto o disperso Un Aceite  Aceite de coco fraccionado  Triglicéridos de cadena media 9 .8 3 2.49 0.462-0. oblongas y un sin fin de diferentes formas.0 5 4.0 18.35 5 6 8 0 3 8 2 6 2 5 1 mínima equivale a 0.18 0.67 0.308-0.524-0.764-0.5-1.047-1.1-4.0 14.2-6.0 16 20 12.191-0.5-10.0 14 16 20 22 12.0-20. La humedad de la lámina de gelatina es una determinación crítica porque afecta la pared de la capa de la gelatina.862-0.265-0.0-5.185-0.320-0.382-0.5 10 17.37 0. MINIMS CC 3 2.986-1.73 0.4-16.0613333 centímetros cúbicos y las formas son tan variadas como redondas ovales.2-7.0 16.

Lutro F64 Cremophor RH 40 Una Formulación Típica Para Fabricar una Cubierta de Gelatina es la Siguiente: Gelatina de piel porcina de 175 blooms y viscosidad de 30 – 35 (47.  Polietilenglicol 400  Propilenglicol  Etanol 99.1% considerar que los rojos provocan mayor degradación en la gelatina) 10 .5% Un Antioxidante.) Agua purificada (36. etc.5 %) Glicerol (Plastificante a un 12 %. Labrafil M2125 CS Agentes Solubilizantes o Emulsificantes     Lecitina de soya Tween 40.     dl-alfatocoferol Propil galato BHT BHA Estabilizantes o modificadores de la viscosidad      Povidona C15 PVP K30. Óxidos de hierro (0. maltitol. Aceite de cacahuate ultrapuro (Arachis Oil)  Aceite mineral  Aceites vegetales doblemente refinados) Un Cosolvente. también se puede utilizar propilenglicol sorbitol.6%). COMPRITOL 888 ATO PRECIROL ATO-5.

hechas de gelatina fluida solidificadas en los rodillos de la máquina y selladas por formatos cilíndricos. En el proceso. Scherer inventó el proceso de encapsulado rotatorio. propilparabeno. Opacificadorores (Dióxido de titanio) Modificadores de la liberación (Poloxamer 188 237 407 máximo 2 %. Hidroxietilcelulosa máximo 5% Etilcelulosa máximo 5 % Metilcelulosa máximo 5% Alcohol polivinílico máximo 5 % Hidroxipropilmetilcelulosa máximo 5% Sorbitol máximo 15 % Este es un ejemplo de las cantidades que se pueden utilizar para la fabricación de una cubierta de gelatina. 2 11 . las cantidades y el número de excipientes pueden variar de acuerdo a las necesidades de la formulación o del laboratorio. ácido propiónico). las cápsulas de gelatina blanda se obtienen por un proceso continuo uniendo dos laminas de gelatina blanda. benzoatos.Conservadores (metilparabeno. Fig. Robert P. Proceso de Fabricación: En 1933.

Figura 2. Esquema General de una Encapsuladora para Cápsulas de Gelatina Blanda PASOS DE FABRICACION Y CONTROLES DURANTE EL PROCESO 12 .

viscosidad de la masa. los cosolventes. pH. Fig. antioxidantes. Fig. colocar el sistema de dosificación correcto. En la marmita disolver los componentes que así lo requieran. Bombear la gelatina manteniendo la temperatura a 56 °C. uniformidad de contenido. El sellado de la cápsula se forma a 30°C. Para los activos sensibles al oxígeno utilizar nitrógeno. peso de llenado. Controles: Espesor de la lamina de gelatina. tamaño de Inicio de encapsulación. viscosantes. humedad en el llenado. 5 13 . el plastificante y el opacificador. Para el caso de activos sensibles a la luz utilizar luz amarilla o roja.Fabricación de la gelatina. Vaciar a los tanques de servicio. principios activos. Controles: Viscosidad. peso de la capa de la gelatina húmeda. aplicar vacío para retirar el aire acumulado. Fig.4 En la máquina encapsuladora rotatoria colocar el formato requerido para la forma y las mínimas. los solubilizadores.. espesor de sellado. gravedad específica. En el homogeneizador dispersar el color en el agua. colocar en el tanque de fabricación el aceite. Controles: Temperatura de la preparación. contenido de humedad. La formación de la lamina de gelatina se forma enfriando en los rodillos a 20°C. contenido de humedad. y mezclar hasta homogeneizar. Para activos sensibles a temperatura enfriar entre 18 y 25 °C. color de la masa de gelatina. etc. filtrar y vaciar a los tanques de servicio. 3 Fabricación del material de llenado. Hidratar la gelatina con una porción de agua. viscosidad de la masa. calentar el plastificante en otra porción de agua a 60 °C con agitación constante y los conservadores. En el homogeneizador colocar las suspensiones. Medir las RPM y temperaturas. Homogeneizar todos los componentes en el tanque de fabricación.

desintegración. dureza de la cápsula. Las cápsulas se mantienen en cuarentena mientras se aprueba el granel. Los cojines eliminan el aceite mineral. uniformidad de contenido. tiempo de secado primario. El proceso se lleva acabo de 12 a 25 horas dependiendo del producto. Proceso se puede llevar de 40 a 80 minutos. Las cápsulas húmedas pasan por los tambores de secado. Una vez que la cápsula pasa por el secado rotatorio en los rodillos. espesor de sellado. temperatura de secado priMario. dureza de la cápsula. etc. disolución. Una vez aprobado el granel se acondiciona en blister o en frasco y se empaca en su empaque secundario. De la cápsula. uniformidad de contenido. Fig. tiempo de secado secundario. El aire en los tambores también elimina un alto porcentaje de agua de la gelatina de la cápsula. Controles: Uniformidad de peso. se colocan las cápsulas en las charolas en el cuarto de secado donde tiene la temperatura y humedad controladas 25 a 28 °C con 18 % HR. 6 Proceso de secado estacionario. Uniformidad de peso. Cuarentena y acondicionado. Controles: humedad de la capa de gelatina. desintegración. 14 . variación de peso. Humedad de la capa de gelatina y dureza. tiempo en las charolas.Encapsulación y secado rotatorio.

Tanque para la Fabricación de Gelatina 15 .Fig 3.

6 Tambores de Secado 16 . Tanque para la Fabricación del Material de Llenado Fig 5. Maquina Encapsuladora de Cápsulas de Gelatina Blanda Fig.Fig 4.

DISTRIBUCION DE UN AREA DE FABRICACION DE CAPSULAS DE GELATINA BLANDA ALMACÉN DE MATERIA PRIMA 22-24OC 45% HR PESADO DE 22-24OC 35% HR PREPARACIÓN DE MATERIAL DE LLENADO ENCAPSULACIÓN PREPARACIÓN DE LA GELATINA 22-24OC 15-20% HR SECADO 22-24OC 15-20% HR INSPECCIÓN 22-24OC 35% HR ACONDICIONAMIENTO 22-24OC 35% HR ALMACENAMIENTO DEL PRODUCTO FINAL Controles de Calidad 22-24OC 35% HR 17 .

Las cápsulas de gelatina blanda deben cumplir con diferentes controles como son:           Apariencia Color Olor Valoración pH Tiempo de Desintegración Perfil de Disolución Porcentaje de Humedad Limites Microbianos Uniformidad de Contenido Fig. 7 Cápsulas de Gelatina Blanda Bibliografía 18 .

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