A. Kaluguina y A.

González Revisión Nefritis Lúpica

TEMA DE REVISIÓN

NEFRITIS LUPICA

1.- DEFINICION:
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES):
Enfermedad autoinmune sistémica y órganoespecifica de etiología desconocida, que afecta
predominantemente a las mujeres en edad fértil (15 – 40 años). El compromiso renal del LES constituye
hasta en un 90 % de los casos.
NEFRITIS LUPICA (NL):
Compromiso renal del Lupus Eritematoso Sistémico (LES), constituye uno de los más importantes
factores que determinan la evolución y pronostico del paciente (morbimortalidad) y que según el grado de
compromiso renal puede llegar a la perdida completa de la función renal en el curso de unas semanas o
algunos años.

2.- DIAGNOSTICO:
2.1-CRITERIOS CORREGIDOS PARA LA CLASIFICACION DEL LUPUS ERITEMATOSO
SISTEMICO DEL COLEGIO AMERICANO DE REUMATOLOGIA (1997).
CRITERIO DEFINICION
1. ERUPCION MALAR Eritema fijo sobre la región malar, que tiende a respetar los
pliegues nasolabiales
2. ERUPCION DISCOIDE Erupción eritematosa en parches, con queratosis y oclusión
folicular.
3. FOTOSENSIBILIDAD Erupción cutánea como resultado de una reacción inusual a la
luz solar.
4. ULCERAS ORALES Ulceraciones orales o nasofaringeas, usualmente indoloras.
5. ARTRITIS Artritis no erosiva que compromete dos o más articulaciones
periféricas, caracterizada por sensibilidad a la palpación, edema
o efusión.
6. SEROSITIS a. Pleuritis.
b. Pericarditis
7. COMPROMISO RENAL a. Proteinuria persistente > 0.5 g/d o > 3+
b. Cilindros celulares.
8. COMPROMISO a. Convulsiones.
NEUROLOGICO b. Psicosis.
9. COMPROMISO a. Anemia hemolítica.
HEMATOLOGICO b. Leucopenia < 4000 x mm3
c. Linfopenia < 1500 x mm3
d. Trombocitopenia < 100.000 x mm3
10. ALTERACONES a. Anticuerpos anti-DNA nativo
INMUNOLOGICAS b. Anticuerpos anti-Sm.
c. Anticuerpos anti-fosfolipidicos demostrados por:
1- Anticuerpos anticardiolipina de los isotipos IgG o IgM.
2- Anticoagulante lúpico positivo.
3- Serología luética falsamente positiva.
11. ANTICUERPOS Titulo anormal de ANA en cualquier momento y en ausencia de
ANTINUCLEARES drogas conocidas asociadas a LES inducido por drogas.
Nota: Con el propósito de identificar pacientes en estudios clínicos, se dice que una
persona tiene LES si cuatro o mas de los 11 criterios están presentes, simultanea o
serialmente, durante cualquier periodo de observación.

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A. Kaluguina y A. González Revisión Nefritis Lúpica

INTERPRETACION DE SLEDAI:
Inactividad: 0 – 2.
Leve: > 2<4.
Moderada: >4<8.
Severa o grave: > o = 8.
El aumento de escasamente tres puntos puede hablar de cambios dramáticos en la actividad y por ende,
tratamiento y respuesta, a saber:
Recaida: aumento de > 3.
Mejoría: reducción de > 3.
Persistencia de actividad: cambia +/- 3.
Remisión: = 3.

2.2- DIAGNOSTICO DE NEFRITIS LUPICA:

El diagnostico de Nefritis Lúpica es clínico-laboratorial, y la determinación de clase y actividad y/o

cronicidad, y por ende del pronóstico se basa en hallazgos histológicos. Las indicaciones para la biopsia
renal en NL incluyen:

• Hematuria y proteinuria;
• Disfunción renal;
• Hipertensión;
• Niveles bajos de complemento C3;
• Presencia de lesiones renales crónicas; y
• Modificaciones de la terapia: inicio, cambios (al término de la terapia de inducción, al año y a los
2 años del tratamiento, y cuando haya falla al tratamiento o recaida), o descontinuación.

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A. Kaluguina y A. González Revisión Nefritis Lúpica
Los objetivos de la biopsia renal en NL son:
• Diagnostico de nefritis lúpica
• Pronostico de acuerdo a:
- Clase histopatológica
- Índices de actividad y cronicidad
• Elección del tratamiento
• Control del tratamiento
Clasificación de Nefritis Lúpica de la Sociedad Internacional de
Nefrología/Sociedad de Patología Renal/ 2003
Clase I Nefritis Lúpica con cambios Mesangiales Mínimos

Glomérulos normales en microscopía óptica, depósitos inmunes mesangiales en

inmunofluorescencia
Clase II Nefritis Lúpica Mesangial Proliferativa

Hipercelularidad mesangial de cualquier grado o

Expansión de la matriz mesangial por MO, con depósitos inmunes en mesangio
Algunos depósitos aislados subepiteliales o subendoteliales pueden ser visibles por IF o
microscopia electrónica, pero no por MO.
Clase III Nefritis Lúpica Focal

Glomerulonefritis focal, segmentaria o global endo- o extracapilar, activa o inactiva, que

afecta < 50 % de todos los glomérulos, típicamente con depósitos inmunes subendoteliales
focales, con o sin alteraciones mesangiales
Clase III Lesiones activas: nefritis lúpica proliferativa focal
(A)
Clase III Lesiones activas y crónicas: nefritis lúpica proliferativa focal y esclerosante
(A/C)
Clase III Lesiones crónicas inactivas con esclerosis glomerular: nefritis lúpica focal esclerosante
(C)
Clase IV Nefritis lúpica difusa
Glomerulonefritis difusa segmentaria o global endo- o extracapilar activa o inactiva que
compromete > 50 % de todos los glomérulos, típicamente con depósitos inmunes
subendoteliales difusos, con o sin alteraciones mesangiales. Esta clase se divide en NL
difusa segmentaria (VI – S) donde < 50 % de los glomérulos comprometidos tienen
lesiones segmentarias y NL difusa global (IV – G) donde > 50 % de los glomérulos
comprometidos tienen lesiones globales. Segmentaria se define como una lesión
glomerular que compromete menos de la mitad del penacho glomerular. Esta clase incluye
casos con depósitos difusos en asas de alambre, pero con leve proliferación glomerular o
sin ella.
Clase IV-S Lesiones activas: NL proliferativa difusa segmentaria
(A)
Clase IV-G Lesiones activas: NL proliferativa difusa global
(A)
Clase IV-S Lesiones activas y crónicas: NL proliferativa y esclerosante difusa segmentaria
(A/C)
Clase IV-G Lesiones activas y crónicas: NL proliferativa y esclerosante difusa global
(A/C)
Clase IV-S Lesiones inactivas crónicas con esclerosis: NL esclerosante difusa segmentaria
(C)
Clase IV-G Lesiones inactivas crónicas con esclerosis: NL esclerosante difusa global
(C)
Clase V Nefritis lúpica membranosa
Depósitos inmunes subepiteliales segmentarias o globales o sus secuelas morfológicas por
MP y por IF o ME, con o sin alteraciones mesangiales.
NL clase V puede ocurrir en combinación con clase III o IV, en tal caso la NL clase V
diagnosticada podrá mostrar esclerosis avanzada
Clase VI Nefritis lúpica esclerosante avanzada
> 90 % de los glomérulos son esclerosados globalmente sin actividad residual

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A. Kaluguina y A. González Revisión Nefritis Lúpica

INDICE BIÓPSICO (HILL 2000)

3.- PRONOSTICO

El LES tiene un curso clínico diverso, variando de una enfermedad relativamente benigna a una
rápidamente progresiva con falla fulminante de órganos y muerte. Se han establecido factores que indican
un mal pronóstico desde el punto de vista de daño renal:

A. Demográficos:
- Raza: negra
- Sexo: masculino
- Edad: extremos de la vida
- Estado socioeconómico bajo

B. Clínico-laboratoriales:

1. Al diagnosticar NL:
- Sedimento nefrítico y/o síndrome nefrótico
- Más de seis meses sin tratamiento de inducción
- Hipertensión severa
- Anémia (Hto < 26 %)
- Hipocomplementémia
- Hiperazoémia
- Síndrome antifosfolipídico
- Gestación
- Daño de otros órganos blanco
2. Al culminar el tratamiento de inducción:
- Falla de tratamiento
- Pobre compliance
- Empeoramiento progresivo de la función renal
- Recaída, sobre todo nefrítica.

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C. Histológicos:
- Índice histológico: actividad > 7, cronicidad < 3.
- Sobre todo: proliferación intensa, necrosis fibrinóide, semilunas celulares, amplios
depósitos subendoteliales, fibrosis intersticial.

FACTORES PRONÓSTICOS Y ESTRATIFICACIÓN DE LOS PACIENTES DE ACUERDO A

LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD RENAL:
NEFRITIS PROLIFERATIVA (CLASE III O IV)
Enfermedad leve Nefritis proliferativa focal (Clase III) sin factores histológicos de mal pronóstico, como los
crecientes, necrosis fibrinóide o índice de cronicidad > 3, o factores clínicos.
Enfermedad - Enfermedad leve sin respuesta o con respuesta parcial después de la terapia inicial de
moderada a inducción, o remisión prolongada (> 6 meses), o
severa - Nefritis proliferativa focal con factores histológicos de mal pronóstico incremento de hasta 30 %
de creatinina sérica, o
- Nefritis proliferativa difusa (Clase IV) sin factores histológicos de mal pronóstico.
Enfermedad - Enfermedad moderara a severa pero sin remisión después de 6 – 12 meses de terapia
severa - Enfermedad proliferativa (focal o difusa) con alteración de la función renal y necrosis fibrinóide o
crecientes en > 25 % de glomérulos, o
- Nefritis mixta membranosa y proliferativa, o
- Nefritis proliferativa solamente con alta cronicidad o en combinación con alta actividad (p.ej. IC >
4, o IC > 3 e IA > 10), o
- Glomerulonefritis rápidamente progresiva (duplicación de la creatinina sérica en 2 – 3 meses).
NEFROPATIA MEMBRANOSA (CLASE V)
Enfermedad Proteinuria < 3 g/día con función renal normal
leve
Enfermedad Proteinuria en rango nefrótico con función renal normal
moderada
Enfermedad Proteinuria en rango nefrótico con alteración de la función renal (incremento de creatinina en
severa hasta 30 %)

4.- TRATAMIENTO:
Se establece de acuerdo a criterios clínicos, laboratoriales, histológicos y factores de pronostico.
Clase histológica Sin factores de mal pronóstico Con factores de mal pronóstico
Clase I y II No requiere tratamiento específico Prednisona 0.5 – 1.0 mg/kg en días
alternos por 8 semanas.
Clase VI No requiere tratamiento especifico
Es un consenso que los pacientes con NL Proliferativa (clase III y IV) y Membranosa (Clase V) deben
recibir un tratamiento oportuno y eficaz, que se divide en dos fases: de inducción y de mantenimiento. Los
objetivos de la inducción son: disminución de la injuria, recuperación de la función renal e inducción de la
remisión. Y la fase de mantenimiento esta indicada para consolidar la remisión y prevenir las recaídas.

Severidad de Terapia de inducción Terapia de mantenimiento

la enfermedad
NEFRITIS PROLIFERATIVA
Leve - Corticosteroides en altas dosis (PDN 0.5-1.0 mg/kg/día
por 4-6 semanas, con disminución gradual a 0.125 mg/kg
cada 2 días en 3 meses) solo o en combinación con AZA
(1-2 mg/kg/día)
- Si no hay remisión en 3 meses, tratar como la moderada-
severa.
Moderada - MMF (0.5-3 g/día) o AZA (1-2 mg/kg/d) con
corticoesterodes en altas dosis. Si no hay remisión
después de los 6 meses, pasar al siguiente esquema:
- Pulsos mensuales de CFM (0.5-1.0 g/m2) solo o en
combinación con pulsos de corticoesteroides (MTP 1 g/m2
en 3 días) por 6 meses (total 7 pulsos), más PDN 0.5-1.0
mg/kg/día por 8 semanas, luego disminuir 5 mg/día cada 2
semanas hasta llegar a 20 mg/día, luego disminuir 2.5
mg/día cada 4 semanas hasta llegar a 10 mg/día al 6º
mes.
- En pacientes de raza blanca, considerar 6 pulsos
quincenales de CFM de 500 mg más PDN según el
esquema anterior.
Severa - Pulsos mensuales de CFM en combinación con pulsos
de MTP por 6-12 meses. PDN según el esquema anterior.
- Si no se obtiene respuesta, considerar MMF (0.5-3
mg/día) o Rituximab (4 dosis semanales de 375 mg/m2)
solo o con CFM, MMF o PDN.
- Plasmaferesis.
- Corticosteroides en bajas dosis (PDN
< o = 0.125 mg/kg en días alternos)
solo o con AZA (1-2 mg/kg/día)
- Considerar disminución gradual al
final dE cada año de tratamiento
- Si hay remisión a los 6-12 meses:
MMF 1.5 g/día por 6-12 meses, luego
1 g/d. PDN en dosis bajas. ó
- AZA 1 mg/kg/día + PDN en dosis
bajas, ó
- 2 Pulsos trimestrales de CFM + PDN
en dosis bajas.
- Pulsos trimestrales de CFM hasta
por 1 año después de remisión*, ó
- AZA 1 mg/kg/día*, ó
- MMF 1.5 g/día por 1 año, luego 1
g/día^*.
*Asociar con PDN en dosis bajas.

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A. Kaluguina y A. González Revisión Nefritis Lúpica
NEFROPATIA MEMBRANOSA
Leve Corticosteroides en altas dosis (PDN 0.5-1.0 mg/kg/día Corticosteroides en bajas dosis
por 4-6 sem con disminución gradual) solos o en solos o con AZA
combinación con AZA (1-2 mg/kg/día)
Moderada a - 6-7 pulsos de CFM (bisemanales o mensuales de - PDN en dosis bajas sola o con
severa acuerdo al grado de severidad) solos o con MTP* AZA, ó
- CsA (3-5 mg/kg/día) sola o con AZA por 6 meses* - AZA 1 mg/kg/día.
- MMF (0.5 – 3 g/día) con PDN en altas dosis.
* Asociar con PDN 0.5-1.0 mg/kg/día por 6-8 semanas,
con disminución gradual, hasta llegar a 10 mg/día al 6º
mes.
Lectura
CFM – ciclofosfamida, AZA – azatioprina, PDN – prednisona, MTP – metilprendisolona,
MMF – micofenolato mofetil, CsA – ciclosporina A.

PAUTAS EN ADMINISTRACIÓN DE LOS INMUNOSUPRESORES:

PULSO DE CICLOFOSFAMIDA:
- Dosis indicada diluir en 500-1000 ml de Dextrosa al 5%, infundir EV en 2-3 horas.
- Administrar Ondansetron 8 mg EV antes y después del pulso.
- No requiere hospitalización.
- En siguientes 24 horas brindar una hidratación adecuada VO, asegurar una diuresis > 30 ml/hora.
- Protección gonadal con Hormona Estimulante de Gonadotropina en mujeres y Testosterona en hombres.
- Después de la administración del primer bolo de Ciclofosfamida, cuadro hemático a los 15 días. Ajustar
próxima dosis de acuerdo al siguiente esquema:
Leucocitos entre 3000-5000/mm3 : igual dosis.
Leucocitos <3000 /mm3: 0,5 g/m2.
Leucocitos >5000 /mm3: 1 g/m2
PULSO DE METILPREDNISOLONA:
- Dosis indicada diluir en 100 ml de suero fisiológico, administrar EV en 60 min, repetir cada 24 horas
(total 3 dosis).
- En estos tres días suspender la prednisona oral.
INMUNOSUPRESIÓN EN GENERAL:
SUSPENDER EL TRATAMIENTO SI:
1) Leucocitos < 2000/mm3 2) Complicaciones:
Plaquetas < 50.000/mm3 Lupus cerebral
Hb < 8.0 g/dl Infección severa.
3) Gestación.
DISMINUIR LAS DOSIS A LA MITAD SI:
1) Leucocitos 2000-4000/mm3
2) Plaquetas 50.000-100.000/mm3

EVALUACIÓN DE LOS RESULTADOS DEL TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN Y DE

MANTENIMIENTO:
Remisión completa
Remisión parcial
Falla de tratamiento
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
- Proteinuria < 1.0 g/día y/o U/P Creatinina < 0.2,
- Albúmina sérica normal,
- Sedimento urinario inactivo (< 5 glob. rojos x c, cilindros = 0),
- Función renal estable o normal,
- Serología lúpica inactiva (anti-DNA ds, ANA).
- Disminución significativa de proteinuria:
> ó = 50 % a < 3g/día si la proteinuria basal fue nefrótica,
< ó = 1 g/día y sin criterios de remisión total, si la proteinuria basal fue no nefrótica
- Mejoría de la función renal.
Proteinuria persistente > ó = 3 g/día ó
Cualquier grado de proteinuria + albúmina sérica < 3 g/dl ó
Deterioro progresivo de la función renal (incremento de creatinina sérica > ó = 33 % ó >
0.3 mg/dl del basal) luego de 6 -12 meses de tratamiento.

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A. Kaluguina y A. González Revisión Nefritis Lúpica

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
(en pacientes que alcanzaron remisión)
Recaída (flare) Proteinúrica*:
- Incremento de proteinuria > 2 g/día ó
- Incremento de proteinuria > 0.5 g/día con albúmina sérica < 3.5 g/dl
- Incremento de proteinuria > 50 % en caso de remisión parcial con proteinuria
nefrótica
Nefrítica*:
Leve: sedimento urinario activo (> 5 eritrocitos x c, > 5 leucocitos x c) con
eritrocitos dismórficos y cilindros celulares.
Moderada: sedimento urinario activo + proteinuria > ó = 1 g/d
Severa: sedimento urinario activo + incremento de creatinina sérica > 30 %
en el periodo < ó = 6 meses.
*- Evidencia histológica de nefritis activa clase III, IV o V en los últimos 3
meses.
- Score SLEDAI:
> 3 : recaída leve - moderada
> 12: recaída .severa.

TRATAMIENTO DE RECAIDAS
• Considerar la eficacia del tratamiento de inducción previo. Usar el esquema de inducción si tuvo
éxito.
• Considerar la toxicidad potencial y acumulativa del tratamiento.
• La terapia e mantenimiento deberá ser más eficiente y más larga.
ESQUEMAS SUGERIDOS*:
A. Ciclofosfamida EV mensual 0.5 – 1.0 g/m2 + Metilprednisolona EV 1.0 g/m2 en 3 días por 4 - 6
meses, luego el mantenimiento.
B. Ciclofosfamida 500 mg EV bisemanal mg por 6 dosis, luego Azatioprina ó Micofenolato mofetil
(MMF).
C. Micofenolato mofetil 3 g/día dividido en 2 – 3 dosis.
D. MMF más Rituximab.
* Asociar con Prednisona en dosis altas (0.5 – 1.0 mg/kg/día por 8 semanas con disminución gradual
hasta llegar a 10 mg a los 6 meses).
¿CUANDO SUSPENDER EL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR?
• La enfermedad debe ser inactiva clínica, serológica e histológicamente.
• La suspensión del tratamiento debe ser en forma gradual y lenta, monitorizando los niveles de
títulos de anti-DNA-ds y complemento C3 y C4.
• Duración del tratamiento no menos de 2 años en los pacientes con NL Clase I, II, y Clase III y V
de grado leve sin factores de mal pronostico.
• Duración del tratamiento en NL Proliferativa y membranosa (Clase III, IV y V) debe ser no menor
de cinco años. En los pacientes con múltiples factores de mal pronóstico no suspender el
tratamiento completamente.

TRATAMIENTO COADYUVANTE:
Estados agravantes Manejo
Hipertensión Objetivo: P/A < 130/80 mmHg si la proteinuria < 1.0 g/día, P/A < 110/70
mmHg si la proteinuria > 1.0 g/día.
Drogas de primera línea:
- Inhibidores de la enzima convertidota de Angiotensina
- Bloqueadores de los receptores de la Angiotensina 2
- Diuréticos.
Hiperlipidémia Objetivo: LDL-colesterol < 115mg/dl ó < 100 mg/dl (con múltiples factores
de riesgo cardiovascular), Triglicéridos
< 150 mg/dl.
Drogas: estatinas, fibratos.
Hipercoagulabilidad Ácido acetilsalicílico o anticoagulación (sd. Antifosfolipídico)
Osteopenia u Calcio, vitamina D3, bifosfonatos.
osteoporosis
Gestación Anticoncepción (método de barrera).
Falla renal Terapia de sustitución renal. Trasplante renal.

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NEFRITIS LÚPICA Y EMBARAZO

Si la nefritis lúpica estuvo inactiva, no habrá reactivaciones durante la gestación. La actividad de NL se
relaciona con pérdida del embarazo. La combinación de proteinuria > 300 mg/24 h y disminución de la
depuración de creatinina es una señal de peligro.

Diagnóstico diferencial entre la hipertensión arterial inducida por embarazo,

preeclampsia y actividad lúpica.
HTA inducida por Preeclampsia Actividad por LES
Embarazo
P/A alta Alta N ó alta
Plaquetas N ó alta N ó alta N ó alta
Proteinuria alta alta Alta
Hematuria Macro- No Micro-
Cilindros No No Si
Calcio urinario Normal Bajo Normal
Anti-DNA ds Negativo Negativo Positivo
CH50% Normal Normal Disminuido
C3 y C4 Normal Normal Disminuidos
CH50% = Complemento hemolítico

Uso de medicamentos durante la gestación:

Medicamentos permitidos Medicamentos contraindicados
Corticosteroides AINEs
Aspirina (dosis baja) Clorambucil
Hidroxicloroquina Metotrexato
Azatioprina Ciclosporina
Metildopa Betabloqueadores
Hidralazina Calcioantagonistas
IECA

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