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Universidad Nacional del Nordeste

Facultad de Medicina
Cátedra de Bioquímica

CITOQUINAS

CITOQUINAS ......................................................................................................... 1
Propiedades generales de las citoquinas ........................................................ 1
Estructura proteica .......................................................................................... 2
Principales tipos de respuesta por la acción de las citoquinas ....................... 2
RECEPTORES DE CITOQUINAS ........................................................................ 3
Transducción de señales ................................................................................. 5
Mecanismo de regulación de citoquinas.......................................................... 6
QUIMIOQUINAS..................................................................................................... 8
Clasificación ..................................................................................................... 9
Receptores....................................................................................................... 9
INTERFERON ...................................................................................................... 10
Inductores de la síntesis de interferón ........................................................... 11
Receptores y mecanismo de acción .............................................................. 12
Factores estimuladores de colonias .............................................................. 12
Factor estimulante de colonias granulocítico-macrófago (Fsc-Gm)........ 12
Factor estimulante de colonias granulocíticos (Fsc-G) ........................... 13
Factores de crecimiento................................................................................. 13
Factores de necrosis tumoral......................................................................... 14
Resumen........................................................................................................ 15
Bibliografía general ........................................................................................ 18
Referencias específicas ................................................................................. 18
Referencias en la web ................................................................................... 18

Bioq. M. V. Aguirre de Avalos. Profesora Adjunta. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina.
U.N.N.E.
Bioq. R.Quintana. Jefe de Trabajos Prácticos. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina.
U.N.N.E.
Dra N. Brandan. Profesora Titular. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. U.N.N.E.

- 2002 -

La caracterización de las funciones específicas de cada citoquina y el desarrollo de la tecnología del DNA recombinante. interferones. Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos. factores de necrosis tumoral. Dentro de este nombre se agrupan: interleuquinas. células endoteliales) por lo que se le dio un nombre más amplio: citoquinas o citocinas. Por ejemplo: el IFN-gamma bloquea el cambio de clase promovido por IL-4. La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria). éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades: Pleiotropía: múltiples efectos al actuar sobre diferentes células. Durante la activación celular que sigue como respuesta a un estímulo. Estudios posteriores permitieron determinar que tales sustancias eran producidas por diferentes tipos celulares del sistema inmune (macrófagos. CATEDRA DE BIOQUIMICA 1 FACULTAD DE MEDICINA – U. se hablaba. de bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa) Aunque existen muchos tipos de células productoras de citoquinas. quimioquinas. iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica. de linfocinas. se producen y se unen de forma transitoria a receptores específicos de membrana. Por otro lado al actuar sobre diferentes tipos celulares ejercen múltiples efectos (pleiotrópicas) e igualmente comparten muchos de ellos (redundantes). monocinas o interleucinas según fuesen producidas por los linfocitos. Funcionalmente presentan retrorregulaciones positivas y negativas entre sí y por lo general no actúan solas sino con otras citoquinas.N. de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica. Por ejemplo: la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que produzcan Ig E. entre otras. . producidas por la misma célula pudiendo inducir. el agente extraño) En muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media. linfocitos T. los monocitos-macrófagos o los leucocitos polimorfonucleares. así fue que las primeras denominaciones hacían referencia a las células que las producían. una vez activadas por el contacto con las correspondientes CPA (células presentadoras de antígeno) . Algunos autores consideran las citoquinas como inmunohormonas que ejercen su acción en forma autocrina o paracrina. que ha permitido obtener cantidades importantes de cada citoquina purificada. potenciar o inhibir la producción de otras citoquinas y/o modular negativa o positivamente los efectos de dichas citoquinas. limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo (es decir. Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto. los macrófagos son las células más comprometidas en la síntesis de citoquinas. dentro del sistema inmune natural. Sinergismo: dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función.N. Citoquinas Citoquinas Se tenía el conocimiento que ciertas sustancias de naturaleza proteica eran capaces de mediar e interactuar entre diferentes células. la regeneración tisular y la angiogénesis. PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS Las citoquinas son un grupo de proteínas o glucoproteínas secretadas. Considerando las diversas citoquinas. mientras que en el sistema inmune específico son las células T colaboradoras (TH) ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune. despertaron el interés por investigar la utilidad de estas proteínas en el tratamiento de diferentes enfermedades. factores de crecimiento. produciendo efectos muy variables que comprenden: la modulación de la respuesta inmune.E. el crecimiento y diferenciación de las células hematopoyéticas. factores estimuladores de colonias. NK) y células no inmunes (fibroblastos.

donde se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas.Facultad de Medicina – U. Activación de los mecanismos de inmunidad natural: a. y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices alfa.N. 4. 3. PRINCIPALES TIPOS DE RESPUESTA POR LA ACCIÓN DE LAS CITOQUINAS Generalmente actúan como mensajeros intercelulares produciendo: 1. Las citoquinas siendo inespecíficas respecto del antígeno.N. pueden ejercer acciones de modo específico. 6. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea. activación de los macrófagos y otros fagocitos. Al igual que con las hormonas. 5. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta.N. del -15 -12 orden de lo femtomolar (10 M) a lo picomolar (10 M). Son varios los mecanismos que explican esta particularidad: Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores se expresan en determinadas células una vez que éstos han interaccionado con el antígeno Requerimientos de contactos estrechos célula a célula: la citoquina sólo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células interactuantes. con escasos dominios en lámina beta. . Reparación tisular. activación de los eosinófilos. activación de las células NK. c. Figura 1: Acción de las citocinas sobre las células. Intervención en la reacción de inflamación. Intervención en la respuesta celular específica. b. por ejemplo las "bolsas" que se forman en el complejo TH:B. la acción de las citoquinas se puede clasificar en: Autocrina Paracrina Endocrina clásica (en pocas ocasiones) ESTRUCTURA PROTEICA Muchas de las citoquinas pertenecen a la llamada familia de las hemopoyetinas. hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos. tanto aguda como crónica. inducción de la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado 2. Activación y proliferación de células B. CATEDRA DE BIOQUIMICA 2 FACULTAD DE MEDICINA – U.E.Cátedra de Bioquímica .N.E.

Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana. PAF ( Factor activador de plaquetas) Receptores de factores de crecimiento transformante (TGF): pertenecen a ésta familia TGF α y TGF β. IL 9. IL 1 . GM-CSF (factor estimulante de colonias granulocitos-monocitos) y G-CSF ( Factor estimulador de colonias de Granulocitos). IL 16. RANTES.β. entre 300 a 2800 receptores por célula). Ejemplos de ligandos: TNF. Interaccionan. con la porción citoplasmática con proteínas de señalización triméricas (Proteína G) que unen GTP. Ejemplos: IL-8. megacariocitos.E. pero se pueden agrupar en seis familias: Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas: que poseen varios dominios ª B extracelulares de tipo Ig. El receptor para el GM-CSF se expresa en los PMN como una clase única de alta afinidad (Kd de 199 pM. Se han reconocido en este grupo. las siguientes citocinas: IL 2. IL 15. Receptores de factores de crecimiento hemopoyéticos o CLASE I. Los progenitores mieloides. en común. monocitos y células mieloides leucémicas expresan receptores.γ. IL-3. células endoteliales. macrófagos. IL 13. las dos últimas de afinidad intermedia (Kd de 10 a 40 pM) y el resto de baja afinidad (Kd <2 pM) Figura 2: Receptores de IL-3. eosinófilos.α. en las cercanías de la zona donde se produjeron. Familia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas.N. IL 6. eritrocitos. TNF. con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas CATEDRA DE BIOQUIMICA 3 FACULTAD DE MEDICINA – U. Ejemplos: interferón (IFN-α y β) y el IFN. IL-5. Citoquinas Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos: lo que asegura que sólo van a actuar en un estrecho margen de tiempo. CD40.N. una proteína anclada a membrana. La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas) Todos sus miembros tienen. células dendríticas. IL-5. . IL 7. GM-CSF Familia de receptores de interferones o familia de clase II: tienen receptores alfa y beta. con 7 hélices alfa insertas en la bicapa lipídica. Receptores de Citoquinas Existen diferentes clases de receptores de membrana para citoquinas. células plasmáticas. ciertos linfocitos T. beta y gamma. Como ejemplo:IL 1 . Pertenecen a la familia de receptores alfa.

N. sin capacidad de enviar señales al citoplasma. (efectos antagónicos) CATEDRA DE BIOQUIMICA 4 FACULTAD DE MEDICINA – U. Cadena beta.E. . provocan los mismos efectos biológicos (redundancia): proliferación de eosinófilos y degranulación de basófilos. Las tres citoquinas compiten entre sí por la unión de un número limitado de cadenas beta con las alfa específicas de cada receptor. que a menudo no es específica de una sola citoquina.N. este hecho permite explicar dos cualidades a las que ya hemos aludido: la redundancia y el antagonismo. que es la subunidad específica de la citoquina. Cada una de las tres citoquinas citadas.Cátedra de Bioquímica .Facultad de Medicina – U. La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana: Cadena alfa.E. Figura 3: Receptores de Clase l. Esta cadena beta es del tipo que hemos descrito más arriba (motivos CCCC y WSXWS) Por ejemplo: consideremos los receptores de IL-3. Figura 4: Afinidad de los receptores de IL-2. una subunidad transductora de señal. al tener receptores que tienen el mismo tipo de cadena beta. comparten el mismo tipo (llamado KH97) de cadena β. cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser) Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación. sino que es compartida por receptores de otras citoquinas.N.N. IL-5 y GM-CSF.

. las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor. Recientemente se ha demostrado que las mutaciones o eliminaciones de la cadena gamma del receptor de la IL-2 constituyen la base molecular de la inmunodeficiencia grave combinada ligada al cromosoma X (IDGC). La orquestación simultánea de varias respuestas y la redundancia del sistema inmunitario queda quizá mejor ilustrada a través de la estructura de algunos de los receptores de interleucinas.N. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor. Las JAK se autofosforilan. El receptor de la IL-2 consta de tres cadenas: alfa. La expresión de las tres cadenas da lugar al receptor de IL-2 de alta afinidad. 6. en el caso de las quimioquinas se produce la dimerización de sus receptores. la IL-9 y la IL-15. lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas. 4. esta cadena se denomina ahora cadena gamma común (γc) El receptor de la IL-15 comparte las cadenas beta y gamma con el receptor de la IL-2. la IL-7. Al quedar fosforiladas.E. con lo que se esas quinasas se activan. La cadena α del receptor de la IL-13 es idéntica a la cadena alfa del receptor de la IL-4. llamada STAT (transductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor. y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. He aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II: 1. 5. TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Recientemente se han producido avances importantes en la dilucidación de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de STATs) CATEDRA DE BIOQUIMICA 5 FACULTAD DE MEDICINA – U. Esta aparente discrepancia se debe a que la cadena gamma del receptor de la IL-2 es también parte del complejo receptor para la IL-4. 3. La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas alfa y beta). Citoquinas Figura 5: Subunidad gamma común de receptores de IL-2.N. quedando cerca de las JAK. Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor. Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (JANUS QUINASAS) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor. La cadena alfa representa sólo un receptor de afinidad baja. 2. 7. Resulta interesante señalar que las mutaciones de las cadenas alfa o beta del receptor de la IL- 2 no dan lugar a la IDCG (al menos en modelos animales). Entonces proteínas de otra familia. La expresión de las cadenas beta y gamma da lugar sólo a un receptor de IL-2 de afinidad intermedia. beta y gamma.

donde actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes. Las dos poblaciones linfocitarias están sujetas a finos controles cruzados. 8.N.Cátedra de Bioquímica . algunas bacterias) Figura 7: Efectos biológicos de Th 1 y Th 2. al unirse a secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las porciones codificadoras.Facultad de Medicina – U.E. IFN. CATEDRA DE BIOQUIMICA 6 FACULTAD DE MEDICINA – U. .γ y TNF-β.N.E. protozoos. Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula. Las células TH1: producen IL-2.N.N. Son responsables de funciones de inmunidad celular (activación de linfocitos TC e hipersensibilidad de tipo retardado). destinadas a responder a parásitos intracelulares (virus. Figura 6: Transducción de señales MECANISMO DE REGULACIÓN DE CITOQUINAS El distinto espectro de citoquinas secretadas por las dos subpoblaciones de linfocitos TH1 y TH2 determina los efectos biológicos diferenciales durante el curso de la respuesta inmune.

y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. IL-8 y otras citoquinas. Por su lado. Figura 8: Regulación de las subpoblaciones de Th1 y Th2. Citoquinas Las células TH2 producen: IL-4. los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2 (de nuevo una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares) CATEDRA DE BIOQUIMICA 7 FACULTAD DE MEDICINA – U.N. destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad. Obsérvese que los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen citoquinas (como la IL-12.La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. y que sirven para presentar antígenos peptídicos a linfocitos T) Además. Esta inhibición en realidad no es directa: la IL-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las células presentadoras de antígeno. mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de TH2. También están implicadas en reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de IgE y la IL-5 activa a los eosinófilos) En los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células TH1 y TH2: en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1. la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de IL-2 e IFN-gama por parte de las TH1. IL-10 e IL-13. IL-5. MHC-II: determinan glucoproteínas de membrana de células presentadoras de antígeno (macrófagos.γ. así como la secreción por estos macrófagos de IL-1. linfocitos B). Este interferón inmune ayuda en la mayor activación de macrófagos. que sirven para presentar antígenos peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC). IL-6.E. Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2: El IFN-gama secretado por las TH1 inhibe la proliferación de las TH2. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulación positiva entre macrófagos y TH1. Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado. las TH2 inhiben por sus citoquinas la producción en macrófagos del óxido nítrico (NO) y otros bactericidas.N. Actúan como colaboradoras en la activación de las células B. Por otro lado. células dendríticas. que aumentan la producción de IFN. que por lo tanto ya no pueden ejercer bien su papel de activar a las TH1 (Recordemos: MHC-I: determinan glucoproteínas de membrana que aparecen en casi todas las células nucleadas. Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y TH1. descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez funciones inmunes efectoras (ver tabla l). .

y otra que se liga a la IL-1.Cátedra de Bioquímica . p. monocitos y macrófagos. in vitro se ha visto que si un TH se activa por antígeno en presencia de IL-4. IL-4R. IL-7R.N. se desarrolla hasta TH1.γ R.N. CATEDRA DE BIOQUIMICA 8 FACULTAD DE MEDICINA – U. ya que regulan el tráfico y afluencia al sitio de la inflamación de varios tipos celulares leucocitarios: eosinófilos. los poxvirus codifican una proteína soluble que se une al TNF-α. que bloquea la unión de IL-1α α o IL-1ββ. Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas. un subgrupo de receptores de transmembrana acoplados a la proteína G. y que corresponde a los 192 aminoácidos N-terminales de la subunidad alfa. Con ello logran reducir el alcance e intensidad de los mecanismos inflamatorios naturales que forman parte de la defensa del hospedador.Facultad de Medicina – U. QUIMIOQUINAS El término de quimioquina que hace referencia a un tipo de citoquinas de bajo peso molecular (8-11 kD) con función quimiotáctica (de ahí su nombre) y que tienen un papel crítico como iniciadoras y promotoras de las reacciones inflamatorias. NOTA: las dos citocinas clave en la patogénesis de la Artritis Reumatoidea (AR) son la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa ( TNF-α) Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina.E. impidiendo su interacción con el auténtico receptor de membrana. Desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. con lo que esto supone un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T. Su acción se lleva a cabo a través de la interacción con sus receptores específicos. Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo. Mecanismos regulatorios adicionales: antagonismos fisiológicos La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas: Los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste.γ. TNF-α R. mientras que si el entorno de activación es rico en IFN. Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL- 1Ra). En la actualidad se está investigando su potencial clínico en el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica. linfocitos T y B. IFN. y determinan un incremento de su adhesión a las células endoteliales y/o su activación. . Ej. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R. El mejor caracterizado es el sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina 2). son producidas por una gran variedad de células en respuesta a estímulos exógenos o endógenos.N. Por ejemplo.E. Este sIL-2R se puede unir a la IL-2. de las enfermedades autoinmunes. que se libera durante la activación crónica de los linfocitos T. rechazo de injertos y SIDA. células dendríticas. Los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta.N. neutrófilos. Este inhibidor se usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación crónica. TNF-β R. se desarrolla hasta TH2.

Según el número y la situación de la cisteína las quimioquinas se han clasificado en cuatro grupos (la C hace referencia al residuo de cisterna. virus del Herpes) contienen receptores funcionales homólogos de quimioquinas humanas que hacen CATEDRA DE BIOQUIMICA 9 FACULTAD DE MEDICINA – U. como los identificados recientemente en el gen TER1. También existen receptores de los que no conocen su ligando (receptores huérfanos). El VIH-1 o el VIH-2 utilizan algunos receptores CCP o CXC como cofactores de entrada en la células. la proteína inducible por el IFN gama (g.N. GRO-b y GRO-g una proteína que deriva de células epiteliales y es activadora de neutrófilos. vivax. el conjunto que forman GRO-a. porque todos sus miembros están asociados genéticamente. RANTES. muchas veces. MIP-1b.). movimiento o migración. se los ha denominado con la letra R de receptor y un número (así CXCR-1. basándose en criterios estructurales y en la localización cromosómica. está asociada con una falta de expresión DARC como en el caso del CCR5 con deleción 32. CXCR-2. . la quimioquina puede serlo. GRO-GAMA. Las quimiocinas alfa (cromosoma 4): Las primeras actúan principalmente sobre los neutrófilos. puesto que los procesos biológicos iniciados después del acoplamiento pueden ser muy diferentes. por ejemplo las CXC tendrían un solo aminoácido –X. etc. Citoquinas CLASIFICACIÓN Este conjunto de aproximadamente 40 proteínas forma una familia. en la malaria y el VIH. Están ampliamente distribuidos en las células hematopoyéticas. Se sabe que algunos receptores de las quimioquinas juegan un papel en la patogénesis o susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. RANTES y varias más. diferentes según las clasificaciones que se utilicen.entre dos residuos cisteína) C (LINFOTAXINA) CC (EOTAXINA.) CXC (GRO-ALFA. etc. Un rasgo característico de todos los receptores de las quimioquinas es tener una estructura como una serpentina que se ha llamado de ‘siete dominios transmembrana’. MCP-1. fibrosantes o granulomatosas. Algunos receptores fijan diferentes quimioquinas mientras que otros son más selectivos. usualmente a lo largo de un gradiente de concentraciones de quimioquinas. Otras quimiocinas son: La proteína básica de las plaquetas (PBP). las ha dividido en dos subfamilias: 1. el DARC (antígeno de Duffy de los eritrocitos) es un cofactor para la entrada de Plasmodium vivax en los eritrocitos. De las cuales se conocen MIP-1a. Diferentes virus de la familia Herpes (virus de Epstein-Barr. que han sido inducidas experimentalmente en animales de laboratorio. Las quimocinas beta (cromosoma 17): actúan sobre los monocitos. 2.N. si bien se referencian con nombres.IP10) La proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2). el hecho de que una quimioquina pueda acoplarse a más de un receptor no significa que los receptores sean redundantes. Citomegalovirus. Las partes extracelulares están implicadas en la unión de las quimioquinas mientras que las partes intracelulares están implicadas en el envío de señales a la célula de las que pueden resultar alteraciones de las funciones celulares tales como activación.) CX3C (FRACTALQUINA) Otras clasificaciones. La quimiocina MCP-1 ha sido relacionada con la patogenia de varias enfermedades pulmonares. ETC. ETC. RECEPTORES Según se han ido identificando.E. la resistencia a P. GRO-BETA. TCA3.

ha sido probablemente la base teórica de las investigaciones que han conducido a la caracterización a finales de 1995 de diferentes quimioquinas (RANTES. Cualquier efecto atribuido a un IFN o a cualquier otra citoquina puede ser diferente bajo condiciones distintas. que pueden desempeñar un papel importante en la susceptibilidad al VIH y en la progresión de la enfermedad. hace falta lo que se llama un cofactor. pero fueron sus propiedades antivirales las que primero llamaron la atención de los científicos y las que hoy día sirven como base para el bioensayo.N. o la falta de progresión. El nombre hace referencia a un factor celular inducible que interfiere con la capacidad de una amplia gama de virus para infectar células. MIP-I alfa (MIP-1a) y MIP-1 beta (MIP-1b) que producidas por los linfocitos CD8 son capaces de inhibir la replicación in vitro de algunas cepas del VIH-1. Existen proteínas de la superficie de la célula que ligan las quimioquinas. El hallazgo de estos correceptores tenía encandilados a los especialistas que pensaban que. que llevan unas moléculas en su superficie a las que se llama CD4. El contacto de la quimiocina con su receptor específico presente en el leucocito induce la activación de ésta célula. Si bien dicho factor no se ha aislado de momento. se ha propuesto una serie de criterios sobre lo que constituye un IFN. para la mayor parte de ellas. sino que influyen y son influidos por la mezcla de citoquinas y las demás situaciones celulares en las que intervienen.N. Tener una actividad celular que demuestre la necesidad de una síntesis concurrente de proteínas y ARN. No obstante. Desde hace más de 10 años se ha hipotetizado sobre la presencia de un ‘factor celular antiviral’ (Levy) que inhibiría la replicación del VIH dentro de las células infectadas y que sería producido por los linfocitos CD8 y que podría explicar la evolución lenta. Atendiendo especialmente a sus efectos antivirales. Los IFN poseen propiedades inmunomoduladoras y antiproliferativas.que han sido bautizadas como CXCR4 y CCR5 y que actúan junto al CD4 como correceptor indispensable para la infección del virus. Mostrar una pérdida de la actividad biológica después de un tratamiento con enzimas proteolíticas.N. La diana más importante del virus del SIDA es un grupo de linfocitos. aún no se sabe si se aplican al ser humano in vivo. Mostrar la neutralización de su actividad biológica por un anticuerpo específico. puesto se conocía también la existencia de unas moléculas llamada RANTES capaces de competir con los receptores mencionados y bloquearlos. No estar relacionado con efectos tóxicos inespecíficos en las células que limiten el crecimiento viral. CATEDRA DE BIOQUIMICA 10 FACULTAD DE MEDICINA – U. Pero el CD4 no es suficiente para que se produzca la infección. otra molécula más. el conseguir cerrar la puerta al virus no ha sido una empresa sencilla.N. o correceptores. o células T. Diferenciarse de cualquier actividad de interferencia por viriones vivos o inactivados. . Las acciones de los IFN se han estudiado principalmente in vitro y en modelos animales y.E. La identificación de personas que estando expuestas persistentemente al VIH no se infectaban condujo al estudio de las características genéticas que estas personas presentan. Mostrar una relativa especificidad de especie.Facultad de Medicina – U. el uso de esta proteína y otras quimioquinas de sus características podría ser un mecanismo nuevo que impidiera que el virus cumpliera su siniestra misión. Un IFN debe: Ejercer efectos inhibidores sobre una amplia gama de virus no emparentados entre sí.E. Los IFN no actúan aisladamente. es decir. pensar que algunos virus pueden usar estos receptores para subvertir los efectos de las quimioquinas del huésped. La quimiocina se encuentra unida a proteoglicanos de la superficie endotelial los cuales impiden que las quimiocinas sean arrastradas por el flujo sanguíneo. Desde 1996 se investigan unas moléculas que existen en la superficie de los linfocitos CD4 y macrófagos -los dos tipos de células del sistema inmune que usa el VIH para replicarse. INTERFERON El término interferón (IFN) fue acuñado en 1957 por Isaacs y Lindenmann.Cátedra de Bioquímica . que algunos sujetos infectados presentan.

Parece ser que otras moléculas generadas durante la replicación viral también pueden inducir la transcripción de los genes del IFN. por regla general. beta. Citoquinas Según sus características y la similitud de sus secuencias de nucleótidos los IFN se clasifican en tres grupos principales: IFN α. Las infecciones por bacterias (especialmente aquellas que se replican dentro de las células). mientras que la diversificación del IFN-α habría tenido lugar mucho más recientemente. El gen del IFN-β se habría separado del gen del IFN-α hace unos 500 millones de años. Este grado de homología hace pensar que los genes del IFN-β y del IFN-α provienen de un gen ancestral común del que se generaron mediante duplicación génica. localizado en el brazo largo del cromosoma 12. omega y tau comparten similitudes estructurales y constituyen el tipo I (antiguamente denominado "tipo leucocitario y fibroblástico"). Los IFN alfa. unos 6 de IFN-γ y sólo 1 de IFN-β. careciendo todos ellos de intrones y formando una superfamilia de genes agrupados en el brazo corto del cromosoma 9. Por eso los virus DNA. los linfocitos natural killer (NK) y los macrófagos. que se une al receptor de tipo II. El estímulo principal para su producción parece ser la formación de RNA viral de doble cadena durante la replicación viral dentro de la célula. interleucinas 1 y 2 (IL-1. IFN β e IFN γ. CATEDRA DE BIOQUIMICA 11 FACULTAD DE MEDICINA – U.N. Figura 9: Síntesis de IFN por las células NK. las células epiteliales y los macrófagos. El INF-γ es codificado por un solo gen con 3 intrones. ya que se unen al mismo receptor (receptor de tipo I) El IFN γ es estructuralmente distinto a los demás y constituye por sí solo el tipo II ("tipo inmune"). En el hombre hay unos 20 genes de IFN-α. son inductores menos potentes de la síntesis de IFN que los virus RNA. micoplasmas y protozoos también pueden inducir la síntesis de IFN. Los virus son los más potentes inductores de la expresión de los genes de IFN. Las únicas células productores conocidos de IFN-γ son los linfocitos T. . IL-2) y el factor de necrosis tumoral (TNF) En ocasiones. factores estimuladores de colonias (CSF-1). También pueden inducir síntesis de IFN ciertas citoquinas y factores de crecimiento como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Virtualmente toda célula nucleada puede producir IFN α o IFN β. La secuencia de aminoácidos del IFN-b presenta un 30 % de homología con la de los IFN-α y la secuencia de nucleótidos un 45%. Los principales productores de IFN-β son los fibroblastos. INDUCTORES DE LA SÍNTESIS DE INTERFERÓN Diversos agentes pueden inducir la síntesis y secreción de IFN.E. incluso el IFN beta puede inducir la producción de IFN gamma.N. A éstos deben añadirse los IFN omega y tau. No obstante. los principales productores de IFN-α son los linfocitos B. los macrófagos y las células NK.

proliferación. reguladores importantes de la respuesta inmune y de la homeostasis tisular. además. . La mayoría de las células poseen receptores de alta afinidad para IFN con una densidad de 103-104 sitios/célula. Factor estimulante de colonias granulocítico-macrófago (GM-CSF) El factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) pertenece a la familia de glicoproteínas que modulan la hematopoyesis. El complejo receptor IFN-α /β está constituido por dos proteínas transmembrana y requiere la intervención de dos proteínas citoplasmáticas con actividad tirosina-quinasa para Figura 10: Receptores y mecanismo de acción del IFN.N.N. La capacidad funcional de los leucocitos maduros. una codificada en el cromosoma 6. sus acciones sobre las células fagocíticas incluyen incremento en la síntesis de citoquinas (IL-1. TNF alfa) de la capacidad fagocítica y destrucción de patógenos (aumentando la generación de radicales derivados del oxígeno y la citotoxicidad dependiente de anticuerpos) regula. que consta de al menos 2 subunidades transmembrana. transmitir la señal (Tyk-2 y JAK 1). el tráfico de los leucocitos. Son además. aunque con diferente afinidad. diferenciación y capacidad funcional de los progenitores hematopoyéticos con actividades frecuentemente superpuestas. FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS Los factores de crecimiento medular o factores estimuladores de colonias más frecuentemente estudiados son: El factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) El factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF) El factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) Eritropoyetina Trombopoyetina Estas citoquinas estimulan la diferenciación de células pluripotenciales y progenitoras mieloides hacia distintas líneas celulares y aceleran su maduración. también actúan directa o sinergísticamente con otros factores de CATEDRA DE BIOQUIMICA 12 FACULTAD DE MEDICINA – U. El INF-gamma se une a un receptor diferente (receptor tipo II).N.Facultad de Medicina – U.N. RECEPTORES Y MECANISMO DE ACCIÓN Los IFN actúan mediante la unión a receptores específicos de la superficie celular.E.E. IFN-α e IFN-β comparten el mismo receptor (receptor tipo I). otra en el cromosoma 21. controlan la sobrevida. y requiere de la intervención de 2 tirosina-quinasas para funcionar (JAK 1 y JAK 2) .Cátedra de Bioquímica .

además se ha planteado su aplicación local en la mucositis después de la quimio y radioterapia.N. pueden tener efecto en las necesidades de transfusión plaquetaria. enfermedades autoinmunes. junto con los factores de células madres. Otros factores estimulantes de colonias: IL-3. Por sus características. inician la mitogénesis. artritis reumatoidea. siendo las principales los factores de crecimiento. Eritropoyetina : La eritropoyetina es el principal factor regulador de la producción eritroide. hipotiroidismo. obteniendo una más temprana recuperación de la neutropenia y una reducción de los episodios febriles. megacariocítica y de células precursoras multipotenciales. estos son tirosin-quinasas o serina/treonina-quinasas. adyuvante de vacunas. los días de fiebre y reduciendo el número de infecciones. Estos mecanismos deben regularse a su vez. estimulan la migración de las células producen cambios en los fenotipos que influyen en la invasión celular o la apoptosis Estos factores actúan a muy baja concentración (pico gramo). Todos los factores de crecimiento poseen receptores en las células. El G-CSF ejerce fuertes efectos en los precursores granulocíticos sin influir mucho sobre plaquetas o macrófagos. células endoteliales. desnutrición y anemia del prematuro. acortando el periodo de neutropenia. también actúa directa o sinergísticamente con otros factores de crecimiento para la estimulación eritroide. El nombre de factor de crecimiento es incorrecto debido a que la misión de estas moléculas no constituye solo la promoción del crecimiento celular sino que poseen otras acciones importantes.E. y en las úlceras crónicas. IL-6 y trombopoyetina. SIDA. Su efecto es un estímulo de la proliferación de los precursores de neutrófilos y una aceleración de su maduración. para ello existen otros mecanismos que controlan esta activación genética. monocitos y fibroblastos. a distintos niveles: CATEDRA DE BIOQUIMICA 13 FACULTAD DE MEDICINA – U. el GM-CSF humano se comercializó y ha despertado un gran interés por investigar su utilidad en el tratamiento de diferentes enfermedades. desmosomas) moléculas de bajo peso molecular y proteínas . Desde su aislamiento mediante la tecnología del DNA recombinante. Esto refleja la liberación de neutrófilos maduros del combinado ("pool") de almacenamiento y acortamiento del ciclo de maduración en las células progenitoras. La sobreexpresión de Epo está asociada con policitemias primarias y secundarias. así mantienen la sobrevivencia celular. Los niveles deficientes de producción de Epo están en conjunción con ciertas formas de anemia que incluyen las debidas a falla renal. particularmente en la quimioterapia de órganos sólidos. se está utilizando para la recuperación hematopoyética. megacariocíticas y endoteliales. tratamiento de enfermedades infecciosas. que permiten que transduzcan señales a su interior. GM-CSF y G-CSF. Al ser estimulados se fosforilan y activan una cascada de señales que finaliza en la activación de un conjunto de genes. con menos efectos adversos al no activar macrófagos ni eosinófilos. infecciones crónicas. Citoquinas crecimiento para la estimulación eritroide. Estas citoquinas has sido usadas en la prevención y en el tratamiento precoz. Es una proteína reguladora producida naturalmente por linfocitos T. transplante de médula ósea y tratamiento de las leucemias. Factor estimulante de colonias granulocíticos (G-CSF) El G-CSF se libera en los monocitos. La Epo actúa sobre células progenitoras eritroides. junto con antimicrobianos. . FACTORES DE CRECIMIENTO Los factores de crecimiento forman parte de uno de los tres mecanismos que poseen las células para interrelacionarse: complejos que las unen ( ej. han demostrado la capacidad de acelerar la recuperación de la cifra de neutrófilos y mejorar su función. de la infección en el enfermo neutropénico.N. fibroblastos y células endoteliales actuando sobre células progenitoras mieloides y de neutrófilos. megacariocítica y de células precursoras multipotenciales. La forma circulante de Epo (30kd) es una glicoproteína producida a nivel renal y en menor medida por hígado y macrófagos de médula ósea.

E. provocando la activación de los linfocitos T y B. Estas células pueden entrar de nuevo en fase G1 por estímulos externos y proliferar. Este consistirá en el control interno del ciclo celular Por otro lado puede suceder que las células cesen de proliferar.N. es la denominada quiescencia celular. se realiza por moléculas a las que se han denominado factores de crecimiento Mediante estudios con cultivos de células se observó que estos factores de crecimiento eran transportados por el suero. a esta fase le sigue la fase G2 en que la célula posee doble contenido de DNA. Los factores de crecimiento se hallan agrupados en varias familias: PDGF (Factor de crecimiento derivado de plaquetas) Factor de crecimiento transformante . antes de que se duplique su DNA y se reinicie el proceso. la oclusión vascular sea la causa de la necrosis tumoral. Son producidos por gran número de células y los requerimientos son muy variables entre las células. e interleucina 8) en el líquido y tejido sinovial. En la Artritis Reumatoidea (AR) se demostró un aumento de TNF-α sèrico. probablemente. de donde proviene el nombre. La liberación de TNF-α produce activación local del endotelio vascular. liberación de óxido nitroso con vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. vital para mantener localizadas las infecciones. por ello se denomina control externo del ciclo celular.N. inmediatamente se produce la fase M. en correlación con la severidad de la enfermedad y.N. Además estos receptores se encuentran en estado solubles en el suero y en el líquido sinovial. . Este ciclo se halla integrado por varias fases dependiendo del contenido de DNA de la célula. que se caracteriza por la división del DNA del núcleo y división celular ( Mitosis) Las células hijas pasaran por una fase G1. interleucina 1.beta y alfa (TGF-β y TGF-α) Factores de crecimiento de los fibroblastos ( FGF) Factor de crecimiento de la epidermis ( EGF ) Factores de crecimiento similares a la insulina ( ILGF 1 y 2 ) FACTORES DE NECROSIS TUMORAL El factor de necrosis tumoral (TNF) tiene un importante rol en el sistema inmunitario del huésped. así existe una fase. CATEDRA DE BIOQUIMICA 14 FACULTAD DE MEDICINA – U. Las acciones del TNF se deben a sus ligaduras a 2 receptores celulares diferentes que se hallan en células distintas como neutrófilos. denominada profase o S en que se duplica el DNA sin que aparezca división celular. Transcripción y traslación del gen del factor de crecimiento Modulación de emisión de señal por el receptor Control de la respuesta celular por moléculas con acción opuesta a la respuesta inicial Control extracelular por la disponibilidad del factor de crecimiento que es atrapado en la matriz extracelular Los factores de crecimiento afectan el ciclo celular. la duración de este ciclo es variable. Es un mediador de la inflamación local. células endoteliales y fibroblastos.Cátedra de Bioquímica .N. Son posibles dos nuevos enfoques para disminuir la actividad de TNF: tratamientos con anticuerpos anti-TNF-α y la administración de receptores solubles de TNF. interleucina 6. Esto lleva al reclutamiento de las células inflamatorias.Facultad de Medicina – U. sistemáticamente son desastrosos llevando a síndromes como el shock séptico y la coagulación diseminada. Aunque localmente los efectos del TNF-α son benéficos. mejoría clínica cuando la terapéutica se dirige contra TNF. Dentro de un mismo tipo de células. así las células se dividirán hasta que permanezcan definitivamente en la fase G1 y se produce la senescencia. donde se ejerce la regulación del proceso El número de divisiones que una progenie de células realizará se halla programado. También aumenta la activación y adhesión plaquetaria y. inmunoglobulinas y complemento. pero retengan la capacidad de dividirse posteriormente.E. también se denomina a esta detención del proceso en G1 como fase G0. aumento de los productos de los macrófagos (TNF-α. lo más importante. y depende fundamentalmente de la duración del G1.

suelen ser de acción local. para mantener el número celular inmunocompetente en el organismo a través de: GM-CSF factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos). reclutar células a la zona de conflicto e inducir la generación de nuevas células a partir de los precursores hematopoyéticos. factores de crecimiento transformante. Citoquinas RESUMEN Para cualquier respuesta inmune se necesitan siempre dos tipos de señales: Una es el contacto directo entre células y sus respectivos receptores. interleucinas. IFN γ. son sintetizadas generalmente por células del sistema inmune. M-CSF (factor estimulante de colonias monocíticas. etc. Dentro de este nombre se agrupan: quimiocinas. Los objetivos últimos consisten en : eliminar el patógeno y reparar los tejidos dañados. IL-10. Son producidas en los primeros instantes de la activación celular. aunque pueden ser distintas entre sí. interferones y factores estimuladores de colonias.N. proliferación.N. factor necrótico de tumores.IL-12. Mediar en la inmunidad innata e inflamación. Los principales productores son macrófagos (regulan la respuesta innata) y Linfocitos T (respuesta específica) Estas moléculas sólo activan a las células con receptores específicos para ellas. tienen bajo peso molecular. Actúan a bajas concentraciones y pueden hacerlo sobre varios tipos celulares a la vez. Atraer a células inmunocompetentes (quimiocinas como IL-8 ó MCP) Mediar la activación. diferenciación y muerte de los linfocitos T y B (IL-2. alertando a las diferentes células que poseen receptores para ellas en su membrana (que suelen ser varias subunidades que transmiten la señal al interior celular) Sus funciones son regular la duración y la amplitud de la respuesta inmune. las citocinas. Entre las funciones más importantes cabe destacar: Actuar como hormonas del Sistema Inmune. y la segunda señal suele ser siempre una pequeña proteína que recibe el nombre de citocina. Sin embargo. son producidas de novo cuando comienza la activación celular y tienen una vida media muy limitada. . IL-4. En todos los casos.) Estimular la hematopoyesis. CATEDRA DE BIOQUIMICA 15 FACULTAD DE MEDICINA – U.E. G-CSF (factor estimulante de colonias granulocíticas). tanto innata como específica. a menudo glicosiladas y monoméricas.

Células endoteliales y IL-18 ? Inmunomodulatoria. TNF-β 25 Linfocitos Idem anterior. proliferación de la célula IL-4 20 Células T. induce la proliferación de plasmocitomas e hibridomas. acción con la IL-2 en la producción de Proteinas de Células de la médula IL-7 25 Fase Aguda por lo hepatocitos. acción sinérgica con la IL-3 en la IL-12 75 microambiente producción de megacariocitos. mastocitos. Células del Estimula la producción de Ac. epiteliales y fibroblástica. IL-13 10 algunas células B y Activa a las NK para secretar IFN-gamma. acción sinérgica con la IL-3 en la ósea y del estroma tímico producción de la célula hematopoyética.N. Monocitos. FACTORES DE NECROSIS TUMORAL (TNF) Fibroblastos. sinergiza con la IL- IL-5 45 Células T. TNF-α neutrófilos. Incrementa la expresión de antígenos de clase I y II HLA. Cátedra de Bioquímica . células IL-8 (quimioquina) 6. Induce la proliferación y diferenciación de células B e inhibe la IL-14 ? Células T producción de IL-1. Agente neovascularizante y 17 (caquectina) células endoteliales y estimulante de la resorción ósea.N. potencia la IL-10 17-21 Células T proliferación del mastocito inducida por la IL-3. producción de IL-6 Y CSF. sueño. IL-9 30-40 Induce la proliferación de algunas células T. astrositos. fibroblastos. inflamación. macrófagos Induce la quimiotaxis y activación de neutrófilos y células T. Mastocitos. induce la diferenciación del LTc. Potencia a las NK y LAK (agresoras activadas por linfoquinas) Induce la proliferación del mastocito. induce la expresión y liberación de CD 23.N. IL-3 14-28 Células T. IL-17 20-30 musculares diferenciación de la célula NK. IL-8 y G-CSF a partitr de las células endoteliales.coestimula la proliferación de la célula B. Y la Fibroblastos y células IFN-β 20 actividad de células NK. IL-16 56 Células T Induce la proliferación de la célula B Células no linfoides. activación linfocitaria.E. antitumoral. Linfocitos CD 4+ y CD Posee efectos antivirales e inmunomodulatorios.E. células NK. coestimula la proliferación y IL-2 15-15 Células T diferenciación de la célula B. mastocitos 3 en la proliferación del mastocito.la clase ll del CMH en la células B. la clase l en los fibroblastos. anorexia. estimula los mastocitos y cambia de TH a TH2.5 endoteliales. Induce la proliferación de las células pro y pre B de los linfocitos inmaduros Monocitos. alveolares. monocitos. Es quimiotáctico IFN-γ 20-25 8+. IL-6 23-30 Monocitos. Inhibe la activación del MAC. induce la secreción de la IFN-α 18-20 Linfocitos IL-6. INTERFERONES Coestimula la producción de la célula T.N. cambia TH a TH1. Mastocitos hematopoyética pluripotencial Induce la proliferación de la célula T y la generación de LTC. células NK y Th 1. estimula la producción de Ig E e Ig G 4. TABLA 1 – CITOCINAS Peso Citocina Molecular Origen Principales efectos (Kd) INTERLEUQUINAS IL1-α Fiebre (pirógeno endógeno). Induce la proliferación de la célula T.Induce el factor Inductor del IFN-gamma amnióticas similar a la IL-1. macrófagos. células B IL-11 24 activadas y monocitos. Fibroblastos Induce la diferenciación de eosinófilos y la producción de Ig A Pirogénica. la producción de Ac. . estimula los progenitores del hematopoyético macrofago. 15-17 Monocitos-Macrófagos expresión de CD 54 en las células endoteliales y liberación del IL-1β factor tisular. Induce la proliferación y citotoxicidad de las células de las NK. (linfotoxina) CATEDRA DE BIOQUIMICA 16 FACULTAD DE MEDICINA – U. para monolitos y aumenta en ellos la expresión de HLA clase I. aumenta la producción de Ig. Proinflamatorio.Facultad de Medicina – U. células del músculo liso.estimula la producción de célula B y Células T. cambia de TH a TH2. inhibe la producción de Ig E inducida por la IL-4. IL-15 14-15 Células B y macrófagos Induce la secreción de Ig E.

placenta. CATEDRA DE BIOQUIMICA 17 FACULTAD DE MEDICINA – U. Induce la angiogénesis . NK. Induce la proliferación del granulocito. actividad tumoricida del monocito.principalmente actúa regulando PDGF Plaquetas mecanismos de adherencia . y mieloideos.En menor proporción progenitoras megacariocíticas . MIP-1b. RANTES. Aumnenta la producción en bazo y células ítem. fibroblastos. Estimulación de proliferación y diferenciación de precursores GM-CSF 14-35 macrófagos. Estimula la proliferación y diferenciación de la línea de G-CSF 18-22 células T. CD8 activados. LINFOTAXINA (LPTN) C-C varios ej: MIP-1a. Funcionalidad de monolitos y fibroblastos. plaquetaria . MCP-1 Y MCP-3 CXC (varios ej: Variable Induce la quimiotaxis de las células T. Variable Induce la quimiotaxis de las células Ty NK mastocitos EOTAXINAS. potencia las funciones de neutrófilos y monocitos fibroblastos maduros (lisis y fagocitosis) Monocitos-macrófagos.N.E. FACTORES ESTIMULADORES DEL CRECIMIENTO Activa la activación plaquetaria. Células intersticiales peritubulares renales. Monocitos-macrófagos. macrófagos maduros. células endoteliales. IP-10. la Variable conservados) Ej: hueso. la proliferación de los queratinocitos. endoteliales. resorción ósea y la proliferación tumoral. Estimulación de diferenciación de precursores hemopoyéticos M-CSF 70-90 células endoteliales y hacia la línea monolítica . riñón. . activa a los macrofagos.N. fibroblastos y los monocitos. neutrófilos y granulocitos neutrófilos. Estimula la actividad de PMN maduros. ILGF-2 respectivamente QUIMIOCINAS C (carece del primer y tercer residuo cisteina Plaqueta. Regula la producción de eritrocitos en condiciones normales y Eritropoyetina 30 hígado y macrófagos de recuperación post anemica. médula ósea. fibroblastos y TGF-β 25 Induce la proliferación de monocitos células endoteliales Proliferación de fibroblastos. Monocitos. Citoquinas TABLA 1 – CITOCINAS (continuación) Masa Citocina Molecular Origen Principales efectos (Kd) FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS (CSF) Células T. IL-18. síntesis de colágena y FGF Tejido conectivo macromoléculas de matriz intersticial Células de lámina basal EGF Crecimiento y diferenciación de epitelios epidermal ILGF-1 Hígado y células del Promueve proliferación y diferenciación de múltiples tejidos 55-70 sincitiotrofoblasto contribuyendo al desarrollo corporal postnatal y embrionario. riñón y músculo Estimula la proliferación y la diferenciación de las células Trombopoyetina 18-70 liso. células T y B. basófilos y eosinófilos. aumenta producción de TGF-α 5-20 células endoteliales Leucotrienos en el eosinófilo. Hígado. Induce la proliferación de los progenitores de los granulocitos y de Monocitos. SDF.

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