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Estimulantes Del SNC

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Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias fisiológicas Cátedra de Farmacología Dra.

Ana Graciela Siso de Serrano. Abril de 2009.

ESTIMULANTES GENERALES DEL SNC

De predominio espinal de acción: Estricnina: Antagonista competitivo de glicina. Provoca convulsiones de tipo espinal. Utilizado anteriormente como raticida De predominio bulbar: Picrotóxina Pentilenotetrazol o Leptazol (Cardiazol) Los fármacos útiles para abolir las convulsiones inducidas por esta droga en el animal de experimentación, son generalmente útiles como antiepilépticos en el tratamiento de las denominadas “crisis de ausencia” o “pequeño mal epiléptico”. Doxapram, Etamivan y Niketamida. Alguna vez utilizados en el tratamiento de la intoxicación por depresores del SNC, con resultados poco satisfactorios, por la tendencia a provocar sobre-estimulación, convulsiones y finalmente mayor depresión. Actualmente el Doxapram es utilizado por algunos anestesiólogos para acelerar el tiempo de recuperación postanestesia general de algunos pacientes. Estimulantes del SNC de predominio cortical de acción: A) Psicoestimulantes o estimulantes psicomotores: Estimulan la conducta reduciendo por algún mecanismo, el umbral de los sistemas de alerta o vigilia. Causan excitación y euforia, disminuyen la sensación de fatiga e incrementan la actividad motora. Generalmente es aceptado que los estimulantes del SNC, incrementan los procesos de almacenaje en la memoria. Son ejemplos las Anfetaminas y derivados, Cocaína, Metil-xantinas y Nicotina. B) Drogas psicotomiméticas o alucinógenas: Producen cambios profundos en los patrones de pensamiento, percepción del entorno y del estado de ánimo o humor. Son ejemplos: La Dietilamida del ácido lisérgico (LSD), Fenciclidina y 9-tetrahidrocannabinol (Cannabis o Marihuana)

2 A) Psicoestimulantes o estimulantes psicomotores: 1- Anfetaminas: D-anfetamina y Metanfetamina Las anfetaminas bloquean la recaptación de Dopamina, Noradrenalina y Serotonina, provocan la liberación de Dopamina y Noradrenalina y son agonistas de los receptores adrenérgicos pre y post-sinápticos. D-anfetamina Se absorbe bien luego de su administración oral, apareciendo sus efectos a los 30-60 minutos, con una T1/2 de eliminación de 10 horas. Es metabolizada por el hígado, siendo sus metabolitos P-hidroxiefedrina y Norefedrina. Tanto los metabolitos como la droga madre son eliminados por la orina. Es importante señalar que la acidificación de la orina acelera la eliminación de la droga. Además de administrarse la D-anfetamina por vía oral, existe la forma fumable de Metil-anfetamina o Metanfetamina (Speed) o para inhalación de cristales de Metanfetamina (Ice) con inicio más rápido de sus efectos, pero de menor duración de acción. T1/2 de Metanfetamina: 5 horas. Anfetaminas y análogos tienen pocas indicaciones terapéuticas: Narcolepsia es una de los pocos usos terapéuticos de anfetamina. Tanto Anfetaminas como Cocaína provocan euforia y reforzamiento positivo de la administración de estas drogas por activación de las vías dopaminérgicas meso-límbicas y meso-corticales. Su consumo crónico ocasiona hipersensibilidad de los receptores D2 post-sinápticos. La dependencia se caracteriza por episodios de consumo sin control, seguidos de disforia con crisis de hiperfagia e hipersomnia, luego aparece una etapa de anhedonia y disfunción emocional y finalmente la aparición de un deseo apremiante e intermitente de consumir la droga. Las anfetaminas y la cocaína difieren en su estructura química, cinética y mecanismos de acción. Sin embargo sus efectos farmacológicos, toxicidad crónica y dependencia son similares. Efectos observados con la administración de Cocaína y Anfetaminas: Aumento de la excitabilidad general, del estado de alerta, sensación de elevada confianza en si mismo y sus capacidades, con bienestar y euforia. Estimulación psico-motora, disminución del apetito y de la sensación subjetiva de cansancio, así como del sueño. Posteriormente se experimenta sensación de disforia y decaimiento. De acuerdo a la dosis administrada, puede presentarse agitación, temblor, fiebre, temblor, insomnio y confusión. Inclusive en algunos casos se presentan ideas delirantes y/o paranoicas, pánico, conducta estereotipada, agresividad etc. A nivel periférico los psicoestimulantes ejercen efectos adrenérgicos alfa y beta: Taquicardia, hipertensión, midriasis, hiperglicemia, etc. Los psicoestimulantes todos, a dosis tóxicas, ocasionan hiperestimulación simpática, movimientos anormales de la mandíbula (bruxismo), estados extremos de excitación y activación psicomotora (logorrea, comportamiento estereotipado y repetitivo, megalomanía, hipersexualidad) ataques de pánico, psicosis tóxicas (esquizofrenia paranoide) y comportamiento sumamente agresivo. La toxicidad más frecuente de los psicoestimulantes es la cardiovascular (infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, arteritis necrosante, etc.)

3 El empleo de la vía endovenosa se asocia con riesgo elevado de contraer enfermedades infecciosas como hepatitis y sida. Es frecuente la aparición de trastornos emocionales como secuela, del tipo de psicosis paranoides y depresión. 2- Derivados anfetamínicos: De utilidad en el tratamiento del síndrome de déficit de atención de la infancia: Metilfenidato (Ritalin) Pemolina (Fenilona) 3- Metilenodioxianfetaminas: Compuestos con efectos predominantemente anfetamínicos (excitación psicomotora) pero también con alteraciones de la percepción (efectos alucinógenos) Se administran por vía oral, caracterizándose por incrementar la capacidad de interactuar con otras personas y disminución de sentimientos de alineación. Provocan además euforia, locuacidad, sensación de tranquilidad y una percepción alterada del tiempo MDMA (metilenodioximetanfetamina) o Éxtasis. MDA (metilenodioxianfetamina) o Píldora del amor MDE (metilenodioxietilanfetamina) o Eva Toxicidad: Además de la mencionada para los psicoestimulantes, su consumo se relaciona con hipertermia e hiperactividad que conduce a síndromes del tipo de “golpe de calor”, rabdomiolisis, coagulación intravascular diseminada y colapso cardiovascular Por otro lado especialmente el MDMA puede inducir degeneración de las neuronas serotoninérgicas. 4- Cocaína: La cocaína es un alcaloide que se extrae de las hojas de la planta de coca (Erythrxylon coca). Se consume habitualmente en forma de clorhidrato de cocaína por vía oral ó inyectada por vía endovenosa. Al ser fumada sufre combustión casi por completo Existen también formas fumables o inhalables tanto de cocaína base (free base y crack) como de sulfato de cocaína (Llamada pasta base, PBC o bazuco) en ellas la cocaína se vaporiza al se calentada, pudiendo ser inhalada. Esnifada se logra un Tmax a los 10-20 min. Fumada o por vía EV se logran los efectos máximos en unos 10 segundos, desapareciendo en pocos minutos. La rapidez de inicio y término de los efectos le confiere a estas vías de una gran capacidad reforzadora. La T1/2 de eliminación es de 1 hora, aunque la duración de sus efectos se relaciona más con la redistribución de la droga. Es frecuente el co-abuso de Etanol y Cocaína, resultando del consumo simultáneo de ambos fármacos, la formación por el hígado del metabolito cocaetileno el cual a bajas concentraciones refuerza el consumo de etanol mediante mecanismos

4 serotonérgicos y a altas concentraciones a través de activación de los circuitos dopaminérgicos de recompensa. Se metaboliza en el hígado, principalmente por hidrólisis de sus grupos ester, siendo sus metabolitos eliminados por la orina. Benzoilecgonina es el principal metabolito urinario detectable en la orina durante 2-5 días después del consumo. Mecanismo de acción: Inhibe la recaptación de las catecolaminas (Dopamina y Norepinefrina) y de Serotonina. Provoca liberación de NE, DA. Acción agonista sobre receptores adrenérgicos pre y postsinápticos. Además tiene acción anestésica local (Bloqueo de canales de Na voltaje dependientes) Sus efectos farmacológicos, toxicidad y fármacodependencia son similares a las de las anfetaminas. En el tratamiento de los pacientes dependientes a cocaína, el fármaco Modafinil que incrementa la síntesis de glutamato e inhibe la liberación de GABA, ha mostrado mejorar algunos síntomas de abstinencia como somnolencia, anhedonia, baja energía, ánimo deprimido, etc. Mazindol (estimulante anfetamínico) es otra alternativa farmacológica, en el tratamiento de la abstinencia a la cocaína. 5- Cafeína: Es una Metil-xantina. Principal ingrediente psicoactivo del café, té y bebidas con cola. Mecanismo de acción: Inhibición de la fosfodiesterasa de los nucleótidos cíclicos; Agonista parcial de los receptores de adenosina e Incremento de la liberación de catecolaminas. Cinética: Buena absorción por vía oral. Tmax: 30-45min T1/2: 3horas Metabolizada en un 90% Efectos farmacológicos: Diurético, con efectos inotrópico y cronotrópico positivos cardíacos, broncodilatador e incremento de la secreción ácida gástrica, además de sus acciones psicoestimulantes. Provoca dependencia que se manifiesta en un síndrome de supresión caracterizado por letargo, irritabilidad y cefalea. El chocolate y/o el cacao parecen tener efectos reforzadores atribuibles a su contenido de cafeína, teobromina (otra metil-xantina) y Anandamina (ligando endógeno del receptor cannabinoide). Toxicidad: Trastornos gastrointestinales (Dispepsia, pirosis, colitis) Su consumo crónico se considera un factor de riesgo de desarrollo de hipertensión arterial. 6- Nicotina: Es un estimulante del SNC, que además provoca liberación de catecolaminas que conducen a hipertensión arterial, taquicardia, aumento de la contractilidad y consumo de oxígeno por el miocardio y vasoconstricción periférica. Es agonista de los receptores nicotínicos, pudiendo la activación prolongada de dichos receptores dar lugar a desensibilización. Provoca fármacodependencia (Aumenta la dopamina extracelular en el núcleo accumbens) que debe ser tratada con terapia sustitutiva, técnicas conductuales y/o apoyo psicosocial.

5 Toxicidad: Enfermedades cardiovasculares, enfermedades crónicas bronco pulmonares de tipo obstructivo (provocadas por el alquitrán) y cáncer pulmonar, laríngeo, oral, esofágico, pancreático y vesical (productos de la combustión). Tratamiento farmacológico del tabaquismo: Terapia sustitutiva con nicotina en diversas presentaciones (Parches dérmicos, tabletas masticables, comprimidos para chupar y nebulizador nasal) Bupropion (Wellbutrin® Zyban®) inicialmente empleado como fármaco antidepresivo, de eficacia similar a la terapia sustitutiva, es droga de primera línea o alternativa a la terapia sustitutiva cuando esta está contraindicada ó no ha sido eficaz. Comenzando con 150mg diarios la primera semana, se prosigue con 150mg dos veces al día hasta los dos meses. Efectos adversos: Insomnio y sequedad de la boca. Rara vez convulsiones(0,1%) por lo que está contraindicado en pacientes con trastornos de la alimentación, uso de IMAOs y principalmente con antecedentes de convulsiones o traumatismo craneal, así como consumo de fármacos como el etanol que reducen el umbral convulsivo.

B) Drogas psicotomiméticas o alucinógenas:

El LSD: Es un compuesto semisintético relacionado con los alcaloides del cornezuelo de centeno. Periféricamente se comporta como antagonista de serotonérgico En el SNC actúa como agonista parcial 5HT2 pre y postsinápticos, así como agonista parcial de los receptores 5HT1A y 5HT1C. Activa también receptores dopaminérgicos. No se reporta dependencia tanto para el LSD, como el PCP, quizás porque es poco usual un uso frecuente de dichos fármacos. Toxicidad: Reacciones de pánico (“mal viaje”), psicosis agudas y reacciones depresivas. Fenciclidina, PCP o “polvo de ángel”: Derivado sintético que se introdujo originalmente como “anestésico disociativo” Actúa sobre receptores estrechamente relacionados, si es que no son los propios receptores sigma de los opiodes. Es un modulador negativo de los receptores NMDA del Glutamato, además de bloquear la recaptación de Dopamina Norepinefrina y Serotonina. La PCP produce desorientación, distorsiones de la imagen corporal y pérdida de la propiocepción, además de signos de estimulación central y simpática. Dado que la PCP se secreta hacia el estómago, su eliminación puede acelerarse por aspiración nasogástrica continuada. También sería conveniente acidificar la orina, en vías de acelerar la excreción de esta droga básica. Marihuana, cannabis o 9 tetrahidrocanabinol (Delta9-THC): Se obtiene de las hojas y flores de la Cannabis sativa y de la extracción de la resina de la planta, se obtiene el hachís.

6 Aunque se absorbe por vía oral, la vía de administración preferida es fumarla, ya que es casi equivalente a la vía endovenosa, sin sus inconvenientes, con un Tmax de 20-30 min, pudiendo persistir los efectos unas 2-3 horas. La alta liposolubilidad de la droga permite que se acumule en el tejido graso, pudiendo excretarse sus metabolitos hasta 1 semana después de una sola dosis. Mecanismo de acción: Interactúa con receptores específicos, CB1 y CB2 cuyo ligando endógeno es la Anandomida. El receptor CB1 (acoplado a proteínas G) se encuentra en varias áreas cerebrales, con las mayores densidades en hipocampo, cerebelo y estriado, estando las acciones farmacológicas centrales de los cannabinoides mediados por él. Este receptor media inhibición de la adenilato-ciclasa, inhibición de canales de calcio tipo N y P/Q, estimulación de canales de potasio y activación de proteincinasa activada por factores mitógenos. Estos receptores median los efectos psicoactivos de los cannabinoides. La marihuana tiene efectos analgésicos (Mediados por CB1) y antieméticos. Rimonabant antagonista CB1, se utiliza experimentalmente en seres humanos en el tratamiento del alcoholismo ya que disminuye la ingesta de alimentos y el consumo de alcohol El receptor CB2 es un receptor periférico, (Bazo y células hematopoyéticas) estructuralmente diferente del receptor central cuya existencia provee de bases moleculares para las acciones inmunosupresoras de la marihuana. Dicho receptor media inhibición de la adenilatociclasa y de la proteincinasa activada por factores mitógenos. Características de la intoxicación: Los efectos de la cannabis dependen de la proporción de los distintos cannabinoides existentes en la preparación, así como de la dosis, vía de administración, personalidad, expectativas, experiencias del consumidor y condiciones ambientales en las que se realiza el consumo. Clásicamente se describe un estado de relajación y bienestar eufórico, cambios en la percepción subjetiva del tiempo, incremento de la percepción sensorial, alucinaciones y trastornos de la capacidad de concentración y memoria reciente. Típicamente aumenta el apetito, altera la coordinación motora, provoca taquicardia y dilatación de los vasos conjuntivales y esclerales. Toxicidad: El consumo puede precipitar ataques de pánico y psicosis aguda tóxica. Hasta el 50% de los consumidores sufren episodios de ansiedad. Los déficit cognitivos que parecen persistir, aún después del retiro de al droga. La toxicidad de la marihuana ha sido subestimada durante largo tiempo. Hallazgos recientes revelan que delta9-THC induce muerte celular con atrofia neuronal y fragmentación del ADN, en el hipocampo. Toxicidad pulmonar: Asma, bronquitis y enfisema. Se desarrolla tolerancia y dependencia a sus acciones. La tolerancia es cruzada con el alcohol y otros depresores centrales. No tiene un alto potencial de dependencia. Sin embargo es conveniente resaltar que los cannabinoides psico-activos aumentan la actividad de las neuronas

7 dopaminérgicas del área tegmental ventral (Vía meso-límbicas) que van al núcleo accumbens Dado que este circuito juega un papel crucial en los efectos reforzadores o de recompensa de la mayoría de las drogas de abuso (Alcohol, cocaína, opiodes y nicotina) se piensa que la incrementada actividad dopaminérgica provocada por lo cannabinoides, son la base de las propiedades de refuerzo y abuso de la marihuana. El consumo es causa de preocupación social, sobre todo por asociarse a determinados estilos de vida y por ser el iniciador o una más de las drogas de abuso. Usos terapéuticos: Antiemético de segunda línea en quimioterapia anti-neoplásica, estimulación del apetito, analgesia, disminución de la presión intraocular y acción antiespástica. Dronabinol (Forma sintética de Delta9-THC) y Nabilona (Análogo de los cannabinoides aprobado como antiemético en el Reino Unido) son las formas medicamentosas más utilizadas Rimonabant antagonista CB1: Tratamiento experimental del alcoholismo y de la obesidad Inhalantes ó inhalables: El abuso de inhalables consiste en la aspiración de disolventes orgánicos volátiles o gases anestésicos, con fines intoxicantes. Es un grupo heterogéneo de sustancias gasolina, aerosoles, pinturas, barnices, lacas, pegamentos, adhesivos, limpiacristales, anticongelantes, etc. El inicio del consumo ocurre durante la adolescencia temprana. Mayoritariamente estos niños (Llamados “huele pega”) provienen de grupos de muy bajo nivel socioeconómico, viven en barrios con carencias básicas, pertenecen a familias disfuncionales y presentan bajo rendimiento escolar. Estas sustancias son llamadas drogas de la pobreza, por su bajo costo, accesibilidad y fácil administración Son depresores centrales que potencian las acciones de GABA Producen euforia transitoria por desinhibición, mareos, alteraciones visuales, incoordinación, ataxia. En dosis altas: apatía, letargia, estupor, coma y en ocasiones alucinaciones. Se han descrito casos de muerte súbita. Provocan toxicidad neurológica, renal y hepática.

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