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Antidepresivos

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Septiembre 2009 DR. HEBERTO SUAREZ ROCA Médico - Ph.D.

en Farmacología UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA CATEDRA DE FARMACOLOGIA

FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS

En esta unidad se revisarán los efectos terapéuticos y secundarios de los antidepresivos, las familias químicas de los psicofármacos antidepresivos y su utilidad clínica.

OBJETIVOS: El estudiante al finalizar la unidad debe:
1) Elaborar un concepto de psicofármaco antidepresivo. 2) Analizar los efectos terapéuticos de los antidepresivos. 3) Interpretar los efectos secundarios de los antidepresivos. 4) Identificar los diferentes grupos de antidepresivos de acuerdo a su clasificación química. 5) Esquematizar la utilidad e indicación terapéutica de los antidepresivos, marca de fábrica, modo de administración y dosis. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS Los trastornos afectivos están caracterizados por cambios anormales del humor. Pueden llegar afectar alrededor del 10 % de la población en el transcurso de la vida. Existen dos grandes grupos; 1) el humor bajo o DEPRESION, y 2) el humor aumentado o MANIA. La depresión es término que abarca múltiples entidades cada una de las cuales tienen tratamientos distintos. La depresión patológica debe ser distinguida de la tristeza como reacción normal a una situación. La discusión de estos aspectos diagnósticos esta fuera de los objetivos del curso, solo mencionaremos las características de la depresión mayor: 1) Humor depresivo (o irritabilidad en niños y adolescentes), 2) marcad disminución del interés o placer, 3) perdida o ganancia de peso, 4) insomnio o hipersomnia, 5) agitación o retardo psicomotor, 6) fatiga o pérdida de energía, 7) sentimiento de minusvalía o culpa, 8) disminución de la habilidad para pensar o concentrarse y 9) pensamientos recurrentes de muerte. La depresión puede ser secundaria a diversos trastornos orgánicos: 1)Trastornos neurológicos como: epilepsia, demencias, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, neoplasias, enfermedad de Parkinson, ACVA, traumas, migrañas, infecciones, etc.. 2) Procesos Infecciosos e Inflamatorios: SIDA, mononucleosis, artritis reumatoidea, tuberculosis, etc.. 3)Trastornos endocrinos: Hipo- o hipertiroidismo, enfermedad de Cushing, enfermedad de Addisson, hipopituitarismo, hipoparatiroidismo. 4) Neoplasias: Cáncer de la cabeza de páncreas, cáncer diseminado. 5)Drogas: AINES, opioides algunos antibióticos/antimicrobianos (ampicilina, sulfonamidas, metronidazol, tetraciclinas), antihipertensivos (alfametildopa, clonidina), antineoplásicos (vincristina, bleomicina), neurofármacos (bromocriptina, baclofen, levodopa, neurolepticos, sedativos/hipnóticos), esteroides (corticoesteroides, anticonceptivos orales) y muchas otras drogas, antagonistas beta-adrenérgicos

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(propranolol, pindolol,etc) . En algunos casos la depresión podría ser causada por los mismos mecanismos etiopatogénicos de la enfermedad primaria, por ejemplo la disminución de la actividad dopaminérgica y noradrenérgica en la Enfermedad de Parkinson; por lo cual se requiere tratar esencialmente la enfermedad primaria. En otros casos la depresión se produce porque el individuo se deprime al saber que tiene una enfermedad crónica incurable, por ejemplo en el cáncer, en este caso se requiere adicionar medicación antidepresiva al tratamiento especifico. En muchos casos, la depresión se produce por una combinación de ambas situaciones. Además la depresión puede ser un síntoma presente en otras enfermedades psiquiátricas esquizofrenia, adicción a drogas, alcoholismo, anorexia nervosa, bulimia, trastornos de ansiedad. En algunas depresiones " secundarias ", el primer objetivo es tratar la enfermedad primaria o suspender la administración del medicamento cuando esto sea posible, siendo los antidepresivos usados como complemento. Por ejemplo, si se trata de una depresión por medicamentos, pudiera cambiarse a otro medicamento de efectos terapéuticos similares o reducir la dosis del fármaco en cuestión adicionando un medicamento coadyuvante. La depresión " primaria " o que no tiene causa orgánica o farmacológica establecida se trata con drogas antidepresivas: ANTIDEPRESIVOS CICLICOS E INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA. Adicionalmente se usan ansiolíticos (en depresiones con altos niveles de ansiedad) y neurolépticos (en depresiones con alucinaciones y otros síntomas psicóticos). MARCADORES BIOLOGICOS DE DEPRESION Además de síntomas psiquiátricos la depresión esta asociada a una serie de alteraciones bioquímicas y electrofisiológicas cuya normalización por las drogas antidepresivas puede incluso preceder al mejoramiento del humor. La hipótesis mas aceptada afirma que la depresión es producida por una reducción de la transmisión neuronal mediada por los neurotransmisores serotonina y norepinefrina, y quizás dopamina. A esta disminución de la transmisión serotoninérgica y noradrenérgica a nivel del sistema nervioso central se asocian las siguientes alteraciones: 1.- Reducción de la latencia del sueño movimientos oculares rápidos (MOR): el tiempo que transcurrido entre el comienzo del sueño y la primera aparición del sueño MOR en el EEG, tiene un promedio normal de 90 min y en los deprimidos esta reducida. 2.- Altos niveles plasmáticos de cortisol (mayor de 4 mg/dl) que no son suprimidos por dexametasona, en el 50 % de los deprimidos mayores; esta es la llamada prueba de dexametasona positiva. 3.- Una incremento reducido de los niveles plasmáticos de TSH (menor de 5 microU/ml) a la estimulación con TRH i.v.. 4.- Bajos niveles de ácido 5-hidroxi-indol-acético (5HIIA) en líquido cefalorraquídeo, el principal metabolito de la serotonina. 5.- Disminución del número de bombas de recaptación de serotonina en las plaquetas, y como resultado, de la recaptación de serotonina. Estudios clínicos en humanos han llegado hasta ahora a la conclusión de que durante la depresión existe un aumento de la actividad beta-adrenérgica y una disminución de la actividad alfa-adrenérgica tanto central como periférica. Además, se ha observado una disminución de los receptores 5HT1 y un aumento de los receptores 5HT2. Finalmente, en muchos pacientes parece existir un descenso de la actividad dopaminérgica, especialmente aquellos el los cuales el retardo psicomotor es un síntoma predominante. El tratamiento de la depresión no solo farmacoterapia, sino psicoterapia y choque electroconvulsivo. La farmacoterapia se basa fundamentalmente en el uso de: 1) DROGAS ANTIDEPRESIVAS:

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Antidepresivos cíclicos e inhibidores de la MAO. 2) Ansiolíticos. 3) Neurolépticos. ANTIDEPRESIVOS CICLICOS E INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA

Historia: El primer antidepresivo cíclico (ADC) sintetizada fue la IMIPRAMINA (1958), como un análogo de la fenotiazinas, pero que en pruebas clínicas no demostró propiedades antipsicóticas sino antidepresivas. El primer inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO), IPRONIAZIDA, fue un sintetizado en 1951 como un análogo de la droga antituberculosa, Isoniacida. Sorprendentemente, la iproniazida mejoró el humor en pacientes tuberculosos. Estructura Química: Los primeros ADC tenían un núcleo de dibenzazepina, parecido a las fenotiazidas (antipsicóticos) pero sin un átomo de sulfuro en el anillo central de 7 átomos. Por tener 3 anillos se les llama ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS. Los nuevos ADC no tiene tres anillos. Los IMAO son derivados de la hidrazina. Clasificación química: Los ANTIDEPRESIVOS CICLICOS se clasifican en: 1) TRICICLICOS AMINAS TERCIARIAS (grupo amino unido a tres carbonos): R AMITRIPTILINA (tryptanol ) R CLOMIPRAMINA (anafranil ) R DOXEPIN (sinequan ) R IMIPRAMINA (tofranil ) R TRIMIPRAMINA (surmontil ) 2) TRICICLICOS AMINAS SECUNDARIAS (grupo amino unido a dos carbonos): R AMOXAPINA (asedin ) R DESIPRAMINA (norpramin ) R MAPROTILINA (ludiomil ) R NORTRIPTILINA (pamelor ) R PROTRIPTILINA (vivactil ) 3) ANTIDEPRESIVOS NO TRICICLICOS (nueva generación de ADC): 3.1.) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION SEROTONINA: R FLUOXETINA (prozac ) R FLUVOXAMINE (luvox ) R PAROXETINA (paxil ) R SERTRALINA (zoloft ) 3.2.) ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS: R BUPROPION (wellbutrin ) R NEFAZODONE (serzone ) R TRAZODONE (trittico ) R MIANSERINA (athimil ) R AMINEPTINA (provector ) R MIRTAZEPINA (remeron ) 3.3. INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACION DE 5HT Y NOREPINEFRINA

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VENLAFAXINA (effexor ) MILNACIPRAM DULOXETINA

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La importancia clínica de esta clasificación es que, por lo general, las tríciclicos animas terciarias tienen efectos secundarios o colaterales mas acentuados que las aminas secundarias y a su vez las aminas secundarias tienen mas efectos secundarios que los antidepresivos triciclicos. Ninguna de estas drogas a probado claramente tener una eficacia antidepresiva superior a la imipramina. Los INHIBIDORES DE LA MAO se clasifican en: 1) IRREVERSIBLES: 1.1.) HIDRAZINICOS: A) IPRONIAZIDA (no selectivo) B) FENELCINA (no selectivo) C) ISOCARBOXACIDA (no selectivo) 1.2.) NO HIDRAZINICOS: A) TRANILCIPROMINA (no selectivo) B) PARGILINA (no selectivo) C) CLORGILINA (selectivo para MAO-A) D) DEPRENILO (selectivo para MAO-B) 2) REVERSIBLES (selectivos para MAO-A) R A) MOCLOBEMINA (aurorix ) B) BROFAROMINA

EFECTOS FARMACOLÓGICOS: Efectos sobre el sistema nervioso central: En personas normales, dosis terapéuticas de antidepresivos produce somnolencia, sensación de " cabeza ligera ", leve caída de la presión arterial, ciertos efectos anticolinérgicos (Ej. boca seca, visión borrosa), sensación de cansancio, dificultad de pensar y concentrarse, en fin, todos estos efectos son percibidos como desagradables. Por lo contrario en un deprimido ocurre una elevación del humor, pero solo después de 2-3 semanas de tratamiento continuo por vía oral. Un tratamiento agresivo, altas dosis por vía parenteral (i.v., i.m.) suele acortar este efecto sobre el humor a una semana. Casi siempre ocurre una desaparición de la sensación de fatiga y aumento de la energía antes de que aumente el humor o desaparezcan los pensamientos de culpa, minusvalía, de muerte. Por lo tanto, en este período de transición (comienzo del tratamiento) el paciente debe ser vigilado por que aumenta el riesgo de suicidio. Efectos sobre el sueño: 1) Disminución del número de despertares. 2) Aumento del sueño no-MOR profundo (FASE 4). 3) Aumento de la latencia de sueño MOR a mas de 90 min. Esto es un signo temprano a los 2-3 días de tratamiento que nos predice que el antidepresivo mejorará el humor del paciente. 4) Efectos sedativos, facilitando la inducción del sueño, especialmente las aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, doxepina) y trazodone. Por esto se dan preferentemente de noche. Las aminas secundarias tienen menos efectos sedativos o incluso los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como la fluoxetina, estimulan la vigilia, administrándose de mañana. Efectos sobre la conducta animal: 1) Disminuye la actividad motora espontánea en roedores.

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2) Aumenta la agresividad producida por lesiones hipotalámicas. 3) Aumenta el tiempo de lucha para escapar de situaciones estresantes. Efectos neuroquímicos: 1) Los triciclicos inhiben tanto la recaptación de serotonina como de norepinefrina. Sin embargo, las aminas terciarias (Ej. Clomipramina) tienden a inhibir mas la recaptacíon de serotonina, mientras que las aminas secundarias (Ej. Desipramina) tienden a inhibir mas la recaptación de norepinefrina. 2) Algunos antidepresivos atípicos tienen mecanismos distintos. a) Nefazodone y Trazodone, que inhibiden débilmente de la recaptación de 5HT, y su metabolito común activo m-cloro-fenil piperazina (mCPP), son antagonistas de los autoreceptores inhibitorios presinápticos de serotonina tipo 5HT1 (por lo que aumentan la liberación de 5HT) y agonistas parciales de receptores 5HT post-sinápticos y antagonistas de los receptores 5HT2 . b) Mianserina, no es anticolinérgica, es un antagonista 5HT1c 5HT2 , 5HT3 y alfa2-adrenérgico, y dada crónicamente aumenta la transmisión serotoninérgica. c) Bupropion es un inhibidor leve de la recaptación de dopamina. d) Los triciclicos aminas secundarias y terciarias antagonizan competitivamente los receptores de histamina H1 y H2, colinérgicos muscarínicos, y alfa1-adrenérgicos. e) Amitriptilina (amina terciaria) bloquea canales de sodio. f) Otros efectos bioquimicos diversos: Disminuye la actividad de la proteína cinasa dependiente de AMP cíclico que fosforila el citoesqueleto. Disminuyen el crecimiento y arborización neuronal. Aumenta el número de receptores a glucorticoides en las neuronas. Aumenta la transcripciòn de ciertos genes que son regulados por AMP cíclico (llamados genes regulados por CREB). Aumenta los niveles del Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (conocido como BDNF – brain derived neurotropic factor), el cual esta reducido en pacientes deprimidos. Efectos electrofisiológicos: 1) Efectos agudos: disminuye la actividad eléctrica de las neuronas noradrenergicas en el locus ceruleus y serotoninergicas del núcleo del rafe magnus, y como resultado, disminuye la liberación de noradrenalina (NE) y serotonina (5HT) en el cerebro y tallo cerebral. Esto es debido a que al bloquearse la recaptación, aumentan los niveles sinápticos de NE y 5HT, estimulando autoreceptores presinápticos inhibitorios, alfa2adrenérgicos y 5HT1A/1D, cuya función es actuar como retroalimentación negativa para evitar el exceso de secreción de los neurotransmisores . 2) Efecto crónico (1-3 semanas de administración continua): La constante estimulación de los autoreceptores presinápticos inhibitorios produce la disminución del número de receptores alfa2adrenérgicos y 5HT1A/1D (regulación hacia abajo), desinhibiendose las neuronas. Esto ocasiona el incremento de la actividad de las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas con aumento de la liberación de NE y SER. Esto ocasiona a su vez una disminución de los receptores postsinapticos beta-adrenergicos. Por lo contrario, los receptores postsinápticos alfa1-adrenérgicos aumentan cuando se administran ADC (aminas secundarias y terciarias) que son antagonistas de dichos receptores. Acciones autonómicas: Pueden producir efectos anticolinérgicos por bloqueo de los receptores muscarínicoas como: retención urinaria, constipación, boca seca y visión borrosa. Las aminas terciarias (especialmente amitriptilna) son los más anticolinergicos, mientras que la nueva generación de ADC tienen poco o carecen de ellos. Acciones cardiovasculares: Los antidepresivos triciclicos son antagonistas de los receptores alfa1 adrenérgicos. De esta manera, el efecto secundario cardiovascular más común de estas drogas, administradas a dosis terapéuticas, es la hipotensión orstostatica. En casos de sobredosis e intoxicación, los antidepresivos producen efectos cardiovasculares peligrosos que pueden poner en peligro la vida. Estos efectos son:

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Taquicardia sinusal causado por bloqueo muscarínico y aumento de la liberación de NE de las fibras simpáticas, así como, e ionotropismo negativo causado por un efecto depresor directo sobre el músculo cardíaco (en parte por bloqueo de canales de sodio). Se observan alteraciones en ECG: aplanamiento de la onda T y bloqueo A-V especialmente a concentraciones plasmáticas de triciclicos sobre los 200 ng/ml. Las aminas terciarias (especialmente amitriptilna) son los más anticolinergicos, mientras que la nueva generación de ADC tienen poco o carecen de ellos, y por ello, estas ultimas deben usarse en individuos con problemas cardíacos, especialmente ancianos. RESUMEN DE LAS PROPIEDADES FARMACODINAMICAS DE LOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS
Inhibición de la recaptación NE 5HT Triciclicos aminas 3 Tipo de droga Amitriptilina Clomipramina Doxepin Imipramina Trimipramina Triciclicos aminas 2 Desipramina Nortriptilina Protriptilina ++++ +++ +++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++++ +++ ++ +++ ++ Efecto anticolinergico Sedación Hipotensión Ortostática Convulsión Anormalidades de conducción

++++ ++++ +++ +++ ++++

++++ ++++ ++++ +++ ++++

+++ ++ ++ ++++ +++

+++ +++ ++ +++ +++

+++ +++ ++ +++ +++

Atípicos a) Tipo Dibenzoxazepina: Amoxapinaa +++ Tetraciclidos Maprotilina Mirtazapina Nefazodona Trazodona Aminoketona Bupropion + +++ ++++ 0 0

++ + ++ ++ ++ +

+++ +++ + 0 0 +

++ +++ ++ +++ ++++ 0

++ ++ ++ +++ +++ 0

+++ ++++

++ ++ +

b) Tipo Triazolopiridines: ++ ++ +++ + + +

Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina Citalopran 0 Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina 0 0 0 0

++++ +++ ++++ ++++ ++++

+ 0 0 + 0

+ 0 0 + 0

0 0 0 0 0

++ ++ ++ ++ ++

0 0 0 0 0

Inhibidores duales de la recaptación de NE/5HT Venlafaxina ++++ Milnacipran ++++

++++ ++

+ 0

+ 0

0 0

++

+ 0

Inhibidores de la monoamina oxidasa Phenelzina ++ Tranilcipromina ++

++ +

+ +

++ +

++ ++

+ + +

++++ = alto; +++ = moderado; ++ = bajo; + = muy bajo; 0 = nada. a Solo bloquea los receptores de Dopamina.

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FARMACOCINETICA A. ANTIDEPRESIVOS CICLICOS 1) Absorción: oral buena, un 40 % a nivel intestinal. Vías I.M. e I.V. pueden ser usadas en casos de depresión severa, especialmente la clomipramina y amiptritilina están disponibles en presentación parenteral. 2) Son drogas lipofílicas y atraviesan la barrera hemato-encefálica 3) Volumen de distribución: Muy alto, 10-50 lt/kg, 10-50 veces mayor que el agua corporal, evidenciando una alta afinidad y acumulación en los tejidos. 4) Concentraciones plasmáticas terapéuticas: Triciclicos: 50-250 ng/ml. Para los otros varía según la droga. 5) Metabolismo: Hepático. Los triciclicos aminas secundarias, primero son oxidados por enzimas microsomales formando preferentemente derivados activos (con actividad antiderpresiva) hidroxilados en posición 2 (también en 7 y 10), que por lo general tienen una vida media mas larga que las drogas originales. Luego son conjugados con ácido glucurónico para producir metabolitos inactivos. Los triciclicos aminas terciarias son N-desmetilados a aminas secundarias activas. Los inhibidores selectivos de la recaptación de SER son N-desmetilados a metabolitos activos con vidas medias 2-3 veces mas largas que las drogas madres, y que son eliminados lentamente. 6) Vidas medias: Varían desde 5 hrs para trazadone hasta 126 hrs para protriptilina, pero la mayoría esta alrededor de las 24 hrs.

B. INHIBIDORES DE LA MAO 1) Absorción: oral buena. 2) Máxima inhibición de la MAO: 5-10 días. En el caso de los inhibidores irreversibles, recuperar la actividad enzimatica por síntesis de novo tarda 1-2 semanas. 3) Vida media plasmática: variable 6 - 12 horas 4) Metabolismo: acetilación hepática, por lo tanto acetiladores lentos pueden tener una respuesta exagerada.

Tolerancia y abstinencia: Alguna tolerancia a los efectos sedativos y autonómicos tiende a desarrollarse con el uso de la imipramina. No debe suspenderse abruptamente la administración de antidepresivos, ya que puede producir un " síndrome de abstinencia " caracterizado por: escalofríos, malestar, dolores musculares, coriza. Deben retirarse gradualmente reduciendo y espaciando la dosis por varias semanas. Efectos secundarios indeseables de los antidepresivos cíclicos: 1) Conversión de depresión a manía: cuando se trata un paciente con un trastorno bipolar en fase depresiva. El paciente bipolar oscila entre una depresión y una manía (especialmente, venlafaxina). 2) Disminución de la memoria y confusión: posiblemente por efectos anticolinergicos, ya que la fisostigmina mejora esta situación. 3) Temblor fino, hiperactividad, acatisia, hiperreflexia (especialmente la fluoxetina) 4) Erección peniana (trazodone). 5) Bajan el umbral para convulsiones clonico-tónicas: especialmente el bupropion, maprotilina, amoxapina. Deben darse con precaución en los niños. 6) Aumento de peso: los triciclicos. Disminución de peso: los nuevos antidepresivos, especialmente fluoxetina. 7) Retraso o ausencia orgásmica en ambos sexos y que interfieren con la eyaculación en el hombre. Hacer diagnostico diferencial con disfunción sexual previa.

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Intoxicación Aguda con antidepresivos cíclicos: Fase de excitación: Agitación, convulsiones tonico-clónicas, distonías. Con antidepresivos muy anticolinérgicos: midriasis, piel enrojecida, mucosas secas, taquicardia, retención urinaria, ausencia de ruidos intestinales. Fase de coma: Depresión respiratoria, hipoxia, disminución de los reflejos, hipotermia, hipotensión. Medidas: Lavado gástrico, fisostigmina (antagoniza efectos anticolinérgicos), fenitoina y diazepam (para convulsiones), lidocaína (para las arritmias), etc.. Efectos Tóxicos de los inhibidores de la MAO: 1) Excesiva estimulación central: temblor, insomnio, hiperhidrosis, agitación. 2) Neuropatía periférica al inducir deficit de piridoxina (vitamina B6).

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos: 1) Potenciación de todos los efectos de los antidepresivos tricíclicos mediante: - Desplazamiento de su unión a la albúmina por drogas tales como: fenitoina, salicilados, fenotiazinas. - Inhibición de su metabolismo hepático por: neurolépticos, algunos esteroides (incluyendo contraceptivos orales), fluoxetina y otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (menos sertralina). 2) Inhibición de todos los efectos de los antidepresivos tricíclicos mediante: - Inducción de su metabolismo hepático por: barbitúricos, muchos anticonvulsivantes, fumar cigarrillos. 3) Potenciación de sus efectos sedativos de los antidepresivos mediante: - Alcohol y otros sedativos 4) Potenciación de sus efectos anticolinérgico mediante: antiparkinsonianos (trihexifenidil -Artane -, R R biperiden -Akineton -, y neurolepticos (tioridazina -Melaril -, clozapina) con fuerte actividad anticolinérgica. 5) Síndrome Serotoninérgico. Ocurre por la combinación de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonia, clomipramina y triptofano (precursor de la serotonina) con: inhibidores de la MAO, antidepresivos R tricíclicos, o analgésicos opioides tipo fenil-piperidina (meperidina -Demerol -, fentanil, droperidol, pentazocina). Consiste en: acatisia, contracturas musculares y mioclonus, escalofríos, temblor, sudoración, erección peniana, convulsiones, coma. 6) Combinación de antidepresivos tricíclicos y inhibidores de la MAO: No mayor eficacia antidepresiva comprobada. Pueden producir: hiperpirexia, convulsiones y coma. 7) Combinación de inhibidores no selectivos de la MAO con alimentos que contienen Tiramina( queso, yogurt, vino, cerveza, aguacate, sardinas, hígado, pasitas, chocolate, café, salsa de soya, entre otros): La tiramina es una amina simpaticomimetica de acción indirecta porque ella no produce hipertensión por si misma si no que entra a los terminales simpáticos vasculares y desplaza la NE y produce una hipertensión. En condiciones normales, la tiramina que viene en los quesos, vinos y otros alimentos añejados, se absorbe por el intestino pero no alcanza la circulación sistémica y produce hipertensión, porque es degradada por un metabolismo hepático de primer paso, por las grandes cantidades de MAO en el hígado. Pero en pacientes que han estado tomando inhibidores de la MAO, la MAO hepática esta inhibida y se pierde esta línea de defensa, así que la tiramina de absorbe, pasa sin degradarse a la circulación sistémica y produce una crisis hipertensiva. Los inhibidores selectivos de la MAO-A (moclobemida) y MAO-B (selegilina) no presenta este problema por dejar cierta cantidad de MAO hepática sin inhibir. 4) Drogas que interaccionan con los inhibidores no selectivos de la MAO que causan hipertensión arterial: estimulantes centrales (anfetaminas, cocaína), simpatomiméticos (medicamentos para el resfriado común, R R R Sudafec , Contac , Dimetapp , etc).
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Usos terapéuticos: El uso fundamental es los trastornos depresivos en adultos y niños, especialmente en la depresión mayor del adulto. Sin embargo, los antidepresivos parecen tener eficacia clínica en otros trastornos como (entre paréntesis las drogas usadas y los posibles mecanismos): 1) Enuresis en niños (imipramina) 2) Trastornos de deficit de atención e hiperactividad (desipramina, imipramina, nortriptilina) 3) Prevención de ataques de pánico tipo agorofobia (especialmente, inhibidores de la MAO como fenelcina, e imipramina) 4) Trastornos obsesivos-compulsivos (clomipramina y fluoxetina) 5) Trastornos de estrés post-traumático 6) Anorexia y bulimia nerviosa 7) Ciertos dolores crónicos de origen neuropático (Ej. en diabetes), migraña y fibromialgia (triciclicos parecen superiores a la nueva generación de antidepresivos) 8) Ulcera péptica y colon irritable (por sus propiedades bloqueantes sobre los receptores de histamina H2 y muscarínicos) 9) Dermatitis alérgicas con prurito (doxepin, trimipramina, anitriptilina y maprotilina, por ser potentes antagonistas de los receptores de histamina H1) 10) Hipersomnia idiopática y apnea del sueño (protriptilina a.m.) 11) Narcolepsia con catalepsia (imipramina) 12) Dependencia a la cocaína (desipramina) Algunos fármacos con una aparente actividad antidepresiva: Algunos estudios clínicos han demostrado que algunos fármacos de uso no psiquíatrico parecen tener actividad antidepresivas. Estos fármacos no están indicados para tratar la depresión, solo se mencionan para entender porque los pacientes tratados con estos fármacos mejoran su nivel de humor.               Agonistas de receptores 5HT1a : Buspirona y Gepirona Antagonistas (neurolépticos) y agonistas (L-DOPA, Bromocriptina) de los receptores dopaminérgicos. Deprenilo: (altas dosis). Inhibidor de la MAO-B. Antagonistas de los receptores alfa2-adrenérgicos: Clonidina (muy bajas dosis, porque dosis altas tienden a producir depresión) Captopril: Un antihipertensivo inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. Nifedipina: (10 mg t.i.d.). Un antihipertensivo, bloqueante de los canales de calcio (tipo L). Ketoconazol: (200 mg o.d., a.m.) Antimicótico de uso sistémico y tópico, especialmente tiene efectos antidepresivos en las depresiones con altos niveles de cortisol. Antagonistas de los receptores glutamatérgicos tipo NMDA: dextrometorfano (antitusígeno), ketamina (anestésico). Inositol (> 12g / dia). Idazoxan: antagonista alfa2-adrenérgico usado con litio para trastorno bipolar. Yohimbina: antagonista alfa2-adrenérgico usado con antidepresivos tricíclicos. Rolipram: Inhibidor de la fosfodiesterasas. Tianeptine: modulador del transportador de 5HT. Aumenta la recaptación de 5HT in vivo por aumento de la capacidad máxima de transporte (Vmax). No afecta receptores de 5HT y NE. Ritanserina: Antagonista de los receptores 5HT2a/2c .

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DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA MANIA

Breve descripción del síndrome maniaco: Según el DSM-IIIR, incluye: A) Humor elevado, expansivo, o irritable. B) Durante el período de alteración del humor al menos 3 de los siguientes síntomas: 1) Autoestima elevada o grandiosidad 2) Mas hablador que antes 3) Vuelo de ideas 4) Distractibilidad 5) Reducida necesidad de sueño 6) Agitación psicomotora 7) Excesiva participación en actividades de placer que pueden tener consecuencias peligrosas C) Trastorno en el funcionamiento ocupacional y social D) Sin alucinaciones 2 semanas antes o después del síndrome. Existe otras formas de presentación, por ejemplo, la enfermedad bipolar donde el individuo oscila entre episodios de manía y depresión. Las drogas comúnmente usadas para el tratamiento de la manía y de la enfermedad bipolar en fase manía son: 1) Sales de Litio 2) Anticonvulsivantes: Carbamazepina Acido Valproico 3) Neurolepticos 4) Benzodiazepinas sedativas: Lorazepam Clonazepam Solo las sales de litio son discutidas en esta guía.

SALES DE LITIO El litio (Li ) es un metal cuyos efectos sedativos fue encontrado accidentalmente en cobayos y que luego se demostró también sedaba a pacientes psiquiátricos agitados y maniacos en forma especifica. Es decir, el litio no producía efectos sedantes, euforizantes o depresivos en personas normales. Mecanismo de Acción: 1) Dismininuye la despolarización y la liberación de dopamina y norepinefrina, pero no serotonina, de los terminales nerviosos. 2) Aumenta la liberación de serotonina del hipocampo. 3) Altera la recaptación y almacenaje pre-sináptico para aumentar la inactivación de las monoaminas. 4) Bloquea la desfoforilización del inositol monofosfato (IP), depletando los niveles de inositol y como resultado disminuye la formación fosfatidil-inositol trifosfato. Esto interfiere con los receptores que usan la activación de la fosfolipasa C para inducir producción inositol trifosfato y diacilglicerol y activar la proteína cinasa C y diacilglicerol y aumentar los niveles intracelulares de calcio.
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Farmacocinética: 1) Absorción: Oral, con picos plasmaticos máximos 2-4 hrs. 2) Concentraciones plasmáticas terapéuticas: 0,75-1,25 mEq/Lt., medidas usualmente 10-12 horas después de la última dosis. 3) Indice terapéutico bajo = 2 - 3. Concentraciones tóxicas en tratamientos crónicos están sobre los 1,5 mEq/Lt. Las oscilaciones diarias (distancia de los niveles más bajos a los niveles pico) de las concentraciones plasmáticas de litio son 2 o 3 veces, por lo cual aun a dosis terapeuticas, puede presentarse algunos síntomas de toxicidad. 4) Volumen de distribución: 0,7-0,9 Lt/Kg, similar al agua corporal. 5) No se une a proteínas plasmáticas. Pasa lentamente barrera hematoencefálica, L.C.R. tiene 40-50 % de los niveles plasmáticos. 6) Eliminación: Por filtración renal, pero un 80 % es reabsorbido principalmente el túbulo proximal. Depleción de sodio, por enfermedades concurrentes o restricciones de líquidos, induce retención de litio y favorece su toxicidad. 6) Vida media: 20-24 hrs 7) Presentación: Sales de carbonato de litio son preferidas a las de cloruro de litio porque son menos higroscópicas, aunque las sales de cloruro son menos irritantes al tracto G.I.. 8) Interacciones con drogas: 1) Antiinflamatorios no esteroideos: Indometacina y fenilbutazona aumentan la reabsorción del Litio en el túbulo próximal, facilitando una intoxicación. 2) Diuréticos como las tiazidas, al aumentar la excreción de sodio, aumentan la reabsorción de litio, aumentando la probabilidad de intoxicación. 3) Diuréticos de asa (furosemida), osmóticos (manitol), acetazolamina incrementa la excreción de litio. Efectos Tóxicos Agudos: Ocurren a dosis altas (usualmente, 2 – 3 veces las terapéuticas). Intoxicación Severa: vómito, diarrea profusa, temblor grueso, ataxia, coma, y convulsiones. Intoxicación Moderada: náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, sedación, temblor fino. También, arritmias cardíacas, hipotensión y albuminuria. Efectos Secundarios: Estos ocurren a dosis terapéuticas, e incluyen: 1) Nausea y vomito, 2) Diarrea, 3) Letárgia,4) Debilidad muscular (por esto, el litio no es recomendado en la miastenia gravis), 5) temblor fino, 6) Edema pretibial, 7) Aumento de peso, 8) Incremento de la sed (polidipsia) al inicio aunque después usualmente desaparece (precaución con la co-administración de antidepresivos muy anticolinérgico que producen retención urinaria), 9) Incremento del volumen de orina (poliuria), por interferencia con la acción de la hormona antidiurética (HAD) sobre la adenilato ciclasa de las células de los tubos colectores, 10) Agrandamiento de la tiroides, por interferencia con la iodinación de la tiroxina (T4), disminución ligera de la tiroxina (T4) sérica asociado a un incremento de la TSH plasmática, 11) Vértigo, confusión, coreoatetosis, 12) aumento de los polimorfo-nucleares, 13) aplanamiento de la onda T en el ECG, 14) Dermatitis y vasculititis, 15) convulsiones aun en sujetos no epilépticos.

Usos terapéuticos: 1) Trastornos maníacos-depresivos. Su principal uso. Usado en pacientes estabilizados desde es punto de vista de conducta y metabólico-hidro-electrolítico. No se recomienda para crisis agudas. 2) Esquizofrenia ¿? 3) Hipertiroidismo 4) Síndrome de secreción inapropiada de HAD (diabetes insípida) 5) Leucopénias inducidas por medicamentos 6) Neuropatía diabética ¿?

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Preguntas de Autoevaluación
Escoja la pregunta correcta: 1. La fluoxetina y otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: a) Producen efectos anticolin‚rgicos mucho menores que el de los antidepresivos triclicos cl sicos b) Reducen el sueño profundo no-REM (fase 4) c) No producen afectos cardiovasculares importantes d) Su uso crónico produce un aumento o hipersensibilidad de los receptores alfa-2 y beta adrenérgicos e) a y c son correctas 2. Los antidepersivos tricíclos como la amitriptilina e imipramina a) Tienen un volumen de distribución (Vd) grande debido a su alta afinidad por las proteínas tisulares b) No se absorben bien por vía oral c) Su eliminación se realiza solo por vía renal d) Tiene vidas medias plasmáticas cortas e) Sus metabolitos desmetilados no tienen actividad antidepresiva 3. El litio produce poliuria: a) Aumentado la excreción renal de sodio a nivel de túbulo contornea próximal b) Aumentando el efecto de la hormona antidiurética (HAD) a nivel renal c) Produciendo polidipsia d) Aumentando la produción de inositol trifosfato e) Ninguna de las anteriores 4. El bocio provocado por el tratamiento con litio es producido por: a. Disminución de los niveles de TSH b. Bloqueo de la iodinación de la tirosina a nivel tiroideo, reducción de los niveles de T3 y T4 y aumento de TSH plasmática c. Bloqueo de la iodinación tiroidea de tirosina y disminución de los niveles de T3, T4 y TSH d. Interfiere con la acción de TSH a nivel tiroideo e. ninguna de las anteriores 5. Los antidepresivos cíclicos: a) Producen una reacción desagradable en personas normales. b) Sus efectos sobre el humor comienzan a observarse en las primeras 24 horas. c) Las aminas terciarias producen poca sedación en deprimidos. d) Tienen un volumen de distribución pequeño. e) Las aminas terciarias son las que producen menos efectos cardiovasculares 6. Los efectos cardiovasculares de los antidepresivos tricíclicos son: a) Hipotensión arterial b) Taquicardia sinusal moderada c) Aplanamiento o inversión de la onda T d) Todas las anteriores son correctas e) Ninguna de las anteriores son correctas 7. La hipotensión ortostática producida por muchos antidepresivos es mediada en parte por: a) La reducción de los receptores alfa-2 adrenérgicos b) Por bloqueo de los receptores alfa-1 adrenérgicos c) Por la disminución de los niveles plasmáticos de cortisol d) Por disminución de la acción de la HAD

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e) Ninguna de las anteriores 8. Los antidepresivos que producen mas sedación son: a) Las aminas secundarias como la desipramina b) Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como la fluoxetina. c) Las aminas terciarias como la amitriptilina d) Los antidepresivos "atípicos" como el trazodone e) Todos los grupos de antidepresivos producen sedación similar

Bibliografía:
1. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Editores J.G. Hardman y L.E. na Limbird. 9 edición. McGraw Hill, 1996. 2. Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress. Editores F.E. Bloom y D.J. Kupfer. 4 edición. Raven Press, New York, 1994. 3. The Merck Manual of Diagnostic and Therapeutics. Editores R.Berkow y A.J. Fletcher. Merck Research Laboratories. 16 edición. Rahway, New Jersey, 1992. 4. Guìa Spilva de las Especialidades Farmaceúticas. 25 edición. Editores A.S. de Leer y Y. M. Spilva. Global Ediciones S.A., 2000. 5. The Practicioner's Guide to Psychoactive Drugs. Editores A.L. Gelenberg, E.L. Bassuk, S.C. Schoonover. ra 3 edición. Plenum Medical Book Company. New York, 1991. 6. Piñeyro G. and Blier Pierre. Autoregulation of serotonin neurons: role in antidepressant drug action. Pharmacological Reviews 51(3):533-591, 1999. 7. Thomel J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang Y., Impey D., cAMP response-mediated gene transcription is upregulated by chronic antidepressant treatment. Journal of Neuroscience 20(11):4030-4036,2000.
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