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UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA

ANTIBIOTICOTERAPIA CONTRA LAS MICOBACTERIAS

Las micobacterias son los agentes causales de la tuberculosis (TBC), la micobacteriosis por el complejo de Mycobacterium avium (MAC) y la lepra.

Las micobacterias poseen diversas características que confieren cronicidad a estas enfermedades, por lo que requieren un tratamiento prolongado. Crecen con lentitud y en ocasiones permanecen latentes en el hospedador por tiempo prolongado, por lo que son relativamente resistentes a los antibióticos. Muchos antibióticos no penetran a través de las paredes celulares de la micobacterias y una porción de las micobacterias reside en ocasiones dentro del macrófago incorporándose otra barrera. Son ágiles para desarrollar resistencia contra un solo fármaco, de manera que para lograr un tratamiento eficaz es necesario administrar un esquema prolongado (meses años) de varios medicamentos.

FARMACOS ANTITUBERCULOSOS

Los medicamentos para tratar la tuberculosis se dividen en dos grandes categorías:

1. Fármacos de primera elección o primera línea: Los compuestos de primera elección combinan el máximo nivel de eficacia con un grado aceptable de toxicidad, por lo que deben ser empleados en primer lugar, incluyen: Isoniazida, Rifampicina, Etambutol, Estreptomicina, Pirazinamida. Es posible obtener excelentes resultados en pacientes no resistentes a estos fármacos con un ciclo de 6 meses de tratamiento: en los primeros dos meses se utilizan isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida, para luego seguir con isoniazida y rifampicina en los cuatro meses siguientes.

2. Fármacos de segunda elección o segunda línea: su índice eficacia/riesgo es menor, pero pueden resultar muy eficaces cuando la toxicidad de los anteriores o la resistencia desarrollada a ellos hace inadecuado su uso. Comprende: moxifloxacina o gatifloxacina, etionamida, ácido aminosalicílico, cicloserina, amikacina, capreomicina y linezolid.

Los fármacos antituberculosos matan al M. tuberculosis en su fase de división. La frecuencia con que el bacilo tuberculoso se multiplica y la intensidad de su actividad metabólica varían en función de la concentración de oxígeno y del pH del medio en que se encuentra. En las cavidades pulmonares, donde la tensión de oxígeno es alta y el medio neutro o alcalino, las condiciones son óptimas para la división del bacilo; en cambio, en el ambiente intracelular del macrófago, pobre en oxígeno y de pH ácido, la multiplicación es escasa; finalmente, en las lesiones caseosas cerradas las condiciones son intermedias. De estos hechos se deduce que en un organismo existen poblaciones diferentes de bacilos que pueden presentar una sensibilidad diferente a los distintos fármacos.

La isoniazida y la rifampicina se comportan como buenos bactericidas de los bacilos que se encuentran en espacios extracelulares cavitarios, en los intracelulares de los macrófagos y en las lesiones caseosas. Sin embargo, la rifampicina y pirazinamida son más activas que la isoniazida frente a bacilos que se replican en forma lenta o intermitentemente dentro de los macrófagos o en las lesiones cerradas, que son precisamente los bacilos que provocan las

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recaídas. La estreptomicina es bactericida exclusivamente sobre bacilos en división rápida y extracelulares. Finalmente el etambutol es bacteriostático no bactericida.

ISONIAZIDA

Es bacteriostática de los bacilos en “estado de reposo”, pero es bactericida si están en “etapa de división rápida”.

Mecanismo de acción: Inhibe la biosíntesis de ácidos micólicos, que son lípidos largos y ramificados que se encuentran unidos a un polisacárido único, el arabinogalactano, para formar parte de la pared celular micobacteriana. Cabe señalar que los ácidos micólicos son exclusivos de las micobacterias y es un componente esencial de su envoltura.

Farmacocinética: Después de su administración oral o parenteral se absorbe fácilmente (los antiácidos con aluminio pueden interferir con su absorción gastrointestinal, al igual que los alimentos). Es un profármaco, la catalasa-peroxidasa micobacteriana convierte a la isoniazida en su metabolito activo. Difunde fácilmente en todos los tejidos y células corporales, es detectable en cantidades importantes en líquido pleural y ascítico, penetra bien en las lesiones tuberculosas caseosas; en LCR alcanza niveles semejantes a los del plasma cuando las meninges están inflamadas. Del 75 al 95% de una dosis de isoniazida se excreta en la orina en un lapso de 24 horas, en su mayor parte en forma de metabolitos. Sus principales productos de excreción provienen de la acetilación enzimática (acetilisoniazida) y la hidrólisis enzimática (ácido isonicotínico). Su semivida varía desde menos de 1 a más de 4 horas; en acetiladores rápidos es de 70 minutos y en acetiladores lentos es de 2 a 5 horas, en estos se recomienda reducir la dosis.

Efectos adversos: Los más notables son: erupciones, fiebre, ictericia, neuritis periférica. La neuropatía es más frecuente en acetiladores lentos de isoniazida, en diabéticos, personas desnutridas o anémicas; la administración profiláctica de piridoxina (vitamina B6) impide que surja no solo la neuropatía, sino otros trastornos del sistema nervioso. Otras manifestaciones de neurotoxicidad son: contracciones musculares, ataxia, parestesias, mareos, estupor, etc. La lesión hepática, que puede llegar a ser grave, es más frecuente en pacientes acetiladores rápidos. A todo paciente que reciba este fármaco se le debe medir de forma periódica las transaminasas, sobretodo en individuos de alto riesgo, y se recomienda suspender el fármaco si estas se elevan más de cinco veces. Entre otras reacciones posibles están reacciones hematológicas con agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia y anemia; boca seca, molestia epigástrica, retención urinaria, etc. Se ha señalado un sindrome similar al LES, farmacoinducido.

RIFAMPICINA Y OTRAS RIFAMICINAS (Rifabutina, Rifapentina)

Actividad antibacteriana: La rifampicina tiene actividad contra M. tuberculosis y leprae. Es bactericida frente a micobacterias activas y, posteriormente, tiene un efecto esterilizante en micobacterias menos activas. Bloquea la proliferación de casi todas las bacterias grampositivas y también otras gramnegativas como E.coli, Pseudomonas, Proteus y Klebsiella. Es activa contra

S. aureus, N. meningitidis y H influenzae.

Mecanismo de acción: Inhibe los mecanismos de transcripción. Inhibe a la ARN polimerasa dependiente de ADN de la micobacteria y otros microorganismos, suprimiendo el comienzo de la formación de la cadena en la síntesis de ARN. Es bactericida en microorganismos intra y extracelulares.

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Farmacocinética: La rifampicina tiene buena absorción oral (disminuye con los alimentos), luego de lo cual se elimina pronto a través de la bilis y comienza su circulación enterohepática; durante este lapso el fármaco se desacetila progresivamente conservando su actividad, pero su absorción intestinal disminuye con la desacetilación. Su semivida varía entre 1.5 y 5 horas y aumenta con la disfunción hepática. El 30% de la dosis se excreta en la orina y entre el 60-65% aparece en las heces. Tiene una amplia distribución, alcanza eficaces concentraciones en muchos órganos y líquidos, incluso LCR, muestra de ello es la típica coloración rojo-naranja que le da a la orina, heces, lágrimas, sudor, saliva y esputo de los pacientes que la reciben.

Efectos adversos: En términos generales es tolerada de manera satisfactoria. Las más comunes son: erupciones, fiebre, náuseas y vómitos. Menos frecuente hepatitis, sin embargo, las hepatopatías crónicas, el alcoholismo y la edad avanzada incrementan la incidencia de problemas hepáticos graves cuando se administra este fármaco. Otros: sindrome de tipo gripal, eosinofilia, trombocitopenia, anemia hemolítica, etc.

Interacciones: La rifampicina es un potente inductor del citocromo P450, por lo que reduce la vida media de muchos otros fármacos: inhibidores de la transcriptasa inversa y de proteasa del VIH, digoxina, quinidina, ketoconazol, propranolol, clofibrato, verapamil, corticosteroides, anticoagulantes orales, teofilina, barbitúricos, ACO, fluconazol y sulfonilureas.

La Rifabutina es un derivado de la rifampicina que se utiliza en el tratamiento de la TBC en pacientes VIH positivos que reciben simultáneamente inhibidores de la proteasa, pues la rifabutina es un inductor menos potente del citocromo. Tiene una vida media más larga y una mejor difusión en tejidos.

La Rifapentina tiene una vida media más larga que la rifampicina y rifabutina, lo que permite administrarla semanalmente. En comparación con rifampicina y rifabutina, su acción es intermedia en cuanto a inducir al citocromo.

PIRAZINAMIDA

Muestra actividad bactericida solo en un medio levemente ácido. La actividad a pH ácido es ideal, porque M. tuberculosis reside de un fagosoma ácido dentro del macrófago.

Mecanismo de acción: Su blanco es el gen que codifica la sintasa de ácidos grasos I micobacteriana, implicada en la síntesis de ácido micótico.

Farmacocinética: Se absorbe satisfactoriamente en las vías gastrointestinales y se distribuye en todo el cuerpo. Vida media de 9 a 10 horas. Se excreta por filtración glomerular renal. Amplia distribución (incluso en SNC, pulmones e hígado).

Efectos adversos: El efecto adverso más frecuente y grave es el daño hepático. Antes de ser administrado a cualquier paciente se deben realizar pruebas de funcionalismo hepático y repetirlos a intervalos frecuentes durante todo el tratamiento. Si se halla algún signo de daño hepático se debe interrumpir el fármaco. No debe utilizarse en personas con disfunción hepática de cualquier magnitud, salvo sea absolutamente indispensable. Además inhibe la excreción de ácido úrico, por lo que produce hiperuricemia en casi todos los pacientes, y se han descrito episodios agudos de gota en alguno de ellos. Otros efectos adversos observados: artralgia, anorexia, náuseas, vómitos, disuria, malestar y fiebre.

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ETAMBUTOL

Actúa exclusivamente sobre las micobacterias en fase de crecimiento. Tiene acción bacteriostática.

Mecanismo de acción: bloquea transferasas de arabinosil implicadas en la biosíntesis de la pared celular.

Farmacocinética: Buena absorción oral (75-80%). Vida media 3-4 horas. 75% de la dosis se excreta sin modificaciones por orina. Alcanza concentraciones terapéuticas en LCR.

Efectos adversos: El más importante es la neuritis óptica, en la que disminuye la agudeza visual y se pierde la capacidad de diferenciar entre el color rojo y verde (Daltonismo farmacológico); esta reacción es proporcional a la dosis. Se recomienda realizar una evaluación oftalmológica antes de iniciar el tratamiento y luego de iniciado de manera periódica. La función visual puede recuperarse al suspender el tratamiento. Otros efectos adversos observados:

prurito, artralgias, molestias gastrointestinales, cefalea, mareos, desorientación, etc. Rara vez neuritis periférica. En un 50% de los pacientes que lo reciben se ha observado elevación de los niveles séricos de ácido úrico, ya que el etambutol disminuye la excreción renal del ácido úrico.

ESTREPTOMICINA

Pertenece al grupo de los aminoglicósidos. Es bactericida contra el bacilo de la tuberculosis in Vitro. In vivo tiene el efecto de suprimir y no de erradicar el bacilo de la TBC. Esto puede relacionarse con la observación que no penetra fácilmente en células vivas, de manera que no destruye los microbios intracelulares. Desde la aparición de fármacos menos tóxicos activos por vía oral su uso ha disminuido como antituberculoso.

Mecanismo de acción: Se une a los ribosomas e interfiere en la síntesis proteica al causar una lectura errónea y terminación prematura de la traducción de ARNm. Las proteínas aberrantes producidas pueden insertarse en la membrana o pared celular micobacteriana con lo cual se altera su permeabilidad y estabilidad.

Farmacocinética: se administra por vía IM profunda o IV. Poca distribución en líquidos y tejidos. Se elimina por filtración glomerular.

Efectos adversos: Como todos los aminoglicósidos tiene la capacidad de producir:

ototoxicidad (disfunción vestibular y coclear) y nefrotoxicidad, casi siempre reversible. La dosis debe reducirse en proporción directa a la reducción de la depuración de creatinina, contraindicada en pacientes con una depuración de creatinina menor de 30ml/min. La inyección intramuscular a menudo genera dolor e hipersensibilidad en el sitio de inyección. Otros efectos:

disfunción del nervio óptico, menos común: neuritis periférica, con parestesias peribucales, aunque pueden aparecer en otras partes de la cara, incluso en manos. Causa sordera en hijos de mujeres que recibieron el fármaco durante el embarazo.

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FARMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA LEPRA

DAPSONA

Es bacteriostática, pero no bactericida, contra M. leprae. El tratamiento por lo común comienza con dosis bajas del fármaco que se van incrementando en el transcurso de varios meses hasta llegar a las recomendadas. El tratamiento se debe continuar durante un mínimo de 3 años, y a veces se necesita prolongarlo toda la vida.

Mecanismo de acción: Inhibe de forma competitiva la sintetasa de dihidropteroato e impide la utilización bacteriana normal del ácido para-amino-benzoico (PABA), inhibiendo la síntesis de folato.

Farmacocinética: Se absorbe en forma rápida y casi completa por vía gastrointestinal. Cerca del 70% del fármaco se une a proteínas plasmáticas. Tiene una amplia distribución, tiende a depositarse en piel, músculo, hígado y riñón. Es acetilada en el hígado a una tasa determinada por mecanismos genéticos. Entre un 70 80% de la dosis se excreta por orina.

Efectos adversos: El más común es la hemólisis de grado variable. La metahemoglobinemia también es común. Otros efectos: anorexia, náuseas y vómitos. Menos frecuentes: cefalea, nerviosismo, insomnio, visión borrosa, hamaturia, prurito, erupciones, parestesias, etc.

CLOFAZIMINA

Bactericida contra micobacterias intracelulares

Mecanismo de acción: Se liga preferentemente al ADN micobacteriano rico en GC, aumenta la actividad de la fosfolipasa A2 micobacteriana e inhibe el transporte de K+

Farmacocinética: Sea absorbe bien tras su administración oral, amplia distribución, se acumula en los tejidos.

Efectos adversos: Manchas rojizas en la piel, más visibles en individuos de piel clara. Se ha descrito también enteritis eosinofílica.

FARMACOS CONTRA EL COMPLEJO MICOBACTERIUM AVIUM

Rifabutina, la cual tiene mayor actividad contra MAC que rifampicina, y es un inductor menos potente del sistema microsomal hepático.

Macrólidos: entre ellos claritromicina y azitromicina, teniendo la claritromicina una actividad cuatro veces mayor que la azitromicina contra las bacterias del MAC.

Quinolonas, como: ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina.

Amikacina, puede utilizarse como tercer o cuarto medicamento en un régimen con múltiples fármacos.

Revisión realizada por:

Prof. María Lidia De Freitas Barboza N. Julio, 2010.

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Bibliografia consultada:

1. Florez J. Farmacología humana. 5ta edición. Elsevier Masson. 2008.

2. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11ª edición. McGraw-Hill Interamericana. 2007.

3. Katzung B. Farmacología Básica y Clínica, 10a. Edición. Manual Moderno.

4. Velázquez: Farmacología básica y clínica. 17ª edición. Editorial Panamericana. 2005.