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Cap 1

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Los mecanismos bioquímicos responsables de la lesión celular
son complejos. Sin embargo, hay un número de principios que
tienen que ver con la mayoría de las formas de lesión celular:

La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de
lesión, su duración y su intensidad.
Así, las dosis pequeñas de
una toxina química o breves períodos de isquemia pueden
inducir una lesión reversible, mientras que las dosis grandes de
la misma toxina o una isquemia más prolongada podrían dar
lugar a la muerte celular instantánea o una lesión lenta irrever-
sible dando lugar a la muerte celular con el tiempo.
Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y
adaptabilidad de la célula lesionada.
El estado nutricional y hor-
monal de la célula y sus necesidades metabólicas son importan-
tes en la respuesta a la lesión. ¿Cuan vulnerable es, por ejemplo,
una célula ante la pérdida del riego sanguíneo e hipoxia? La célu-
la muscular estriada en la pierna puede colocarse enteramente
en reposo cuando se le priva de su riego sanguíneo, no así el
músculo estriado del corazón. La exposición de dos individuos a
concentraciones idénticas de una toxina, como el tetracloruro de
carbono, puede no producir el efecto en uno y muerte celular en
el otro. Esto puede deberse a variaciones genéticas que afectan a
la cantidad y actividad de enzimas hepáticas que convierten el
tetracloruro de carbono en productos intermedios tóxicos
(Capítulo 9). Con el mapa del genoma humano completo existe
un gran interés en la identificación de polimorfismos genéticos
que afecten a la respuesta celular ante agentes lesivos.
La lesión celular es el resultado de anomalías funcionales y bio-
químicas en uno o más de los varios componentes celulares esen-
ciales
(Fig. 1-10). Las dianas más importantes de los estímulos
lesivos son: (1) la respiración aeróbica que implica la fosforila-
ción oxidativa mitocondrial y la producción de ATP; (2) la
integridad de las membranas celulares, de la cual dependen
la homeostasia iónica y osmótica de la célula y sus organelas;
(3) la síntesis proteica; (4) el citoesqueleto, y (5) la integridad
del aparato genético de la célula.

En la sección siguiente describimos cada uno de los mecanis-
mos bioquímicos responsables de la lesión celular inducida por
diferentes estímulos. Debe notarse que con la mayoría de los estí-
mulos múltiples mecanismos contribuyen a la lesión y, en el caso
de muchos estímulos lesivos, la localización bioquímica real de la
lesión permanece desconocida.

DEPLECION DE ATP

La depleción de ATP y la síntesis disminuida de ATP se asocian fre-
cuentemente con lesión hipóxica y química (tóxica)
(Fig. 1-11). Se
requiere fosfato de alta energía en forma de ATP para muchos
procesos sintéticos y degradativos en la célula. Éstos incluyen el
transporte de membrana, la síntesis de proteína, la lipogénesis y
las reacciones de desacetilación-reacetilación necesarias para el
ciclo fosfolipídico. El ATP se produce de dos maneras. La vía más
importante en las células del mamífero es la fosforilación oxidati-
va
del adenosindifosfato, en una reacción que da lugar a la reduc-
ción del oxígeno mediante el sistema de transferencia de electro-
nes en las mitocondrias. La segunda es la vía glucolítica, que puede
producir ATP en ausencia de oxígeno utilizando glucosa derivada
de los líquidos corporales o de la hidrólisis de glucógeno. Así, los

Isquemia

Mitocondria

I Fosforilación oxidativa

1

tATP

i Bomba de Na+

t Glucólisis anaeróbica

Otros

I

efectos

J

f^-

1

1

t Entrada de Ca++

* Glucógeno

tpH

Desprendimiento

H2O y Na+

de ribosomas, etc.

t Salida de K+

{

j

Í

Grumos

* Síntesis

de cromatina

proteica

Tumefacción del RE

nuclear

I

Tumefacción celular

"

Pérdida

Depósito

de microvellosidades

de lípidos

Protrusiones
FIGURA 1-11 Consecuencias funcionales y morfológicas de la
disminución intracelular de ATP durante la agresión celular.

ESTÍMULO AGRESOR

\ ATP

Mitocondria

<0>

Pérdida de funciones
celulares dependientes
de energía

Muerte
celular

DAÑO
DE MEMBRANA

Lisosoma

Digestión
enzimática
de componentes
celulares

I

f Ca2+

INTRACELULAR

Membrana
plasmática

\

Pérdida
de contenidos
de la célula

FORMAS
DE OXÍGENO
REACTIVO

o2-

H202

OH*

Fragmentación proteica
Daño al DNA

FIGURA 1-10 Sitios celulares y bioquímicos de daño en la agresión celular.

CAPÍTULO (y Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular

15

tejidos con mayor capacidad glucolítica (p. ej., hígado) están en
ventaja cuando disminuyan los niveles de ATP por la inhibición
del metabolismo oxidativo por la lesión.
La depleción del ATP a menos del 5 al 10% de los niveles norma-
les tiene efectos amplios sobre muchos sistemas celulares críticos:

• La actividad de la bomba de sodio de la membrana plasmáti-
ca dependiente de energía
(ATPasa-Na+

,K+

sensible a ouabaína)
está reducida. La insuficiencia de este sistema de transporte
activo, debido a la concentración disminuida de ATP y aumen-
to de la actividad ATPasa, da lugar a la acumulación intracelu-
lar de sodio y a que el potasio salga de la célula. La ganancia
neta de solutos se acompaña por ganancia isosmótica de agua,
produciendo tumefacción celulary dilatación del retículo endo-
plásmico (verFig. 1-8).
El metabolismo energético celular está alterado. Si el suminis-
tro de oxígeno a las células se reduce, como ocurre en la isque-
mia, la fosforilación oxidativa cesa y las células dependen de la
glucólisis para la producción de energía. Este cambio al meta-
bolismo anaeróbico está controlado por metabolitos de la vía
de energía que actúan sobre enzimas glucolíticas. La disminu-
ción en ATP celular y el aumento asociado en adenosín mono-
fosfato estimulan las actividades de fosfofructocinasa y fosfori-
lasa. Esto da lugar a una tasa aumentada de glucólisis anaeróbica
diseñada para mantener la fuente de energía celular mediante
la generación de ATP por el metabolismo de la glucosa deriva-
da del glucógeno. Como consecuencia, los almacenes de glucó-
geno se agotan rápidamente.
La glucólisis tiene como resultado
la acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos de la
hidrólisis de los esteres de fosfato. Esto reduce el pH intracelu-
lar dando lugar a disminución de la actividad de muchas enzi-
mas celulares.
• El fallo de la bomba de Ca2+

da lugar a entrada de Ca2+

, con
efectos lesivos sobre numerosos componentes celulares, descri-
tos más adelante.
• Con la depleción prolongada o empeorada de ATP ocurre
una alteración estructural del aparato sintético de proteínas,
manifestada como un desprendimiento de ribosomas del re-
tículo endoplásmico rugoso y una disociación de polisomas a
monosomas, con una reducción consecuente en la síntesis protei-
ca.
Al final, hay un daño irreversible en las mitocondrias y las
membranas lisosomales, y la célula sufre necrosis (ver Fig. 1 -8).
• En las células privadas de oxígeno o glucosa, las proteínas
pueden plegarse erróneamente, y estas proteínas mal plegadas
desencadenan una reacción celular denominada respuesta de la
proteína desplegada
que puede dar lugar a lesión celular e inclu-
so muerte. Este proceso se describe más adelante en el capítulo.
El plegamiento defectuoso de la proteína también se ve en las
células expuestas a estrés, tales como calor, y cuando las pro-
teínas se dañan por enzimas (tales como enzimas que respon-
den a Ca2+

, descritas más adelante) y radicales libres.

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