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musculos_respiratorios

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MÚSCULOS RESPIRAT ORIOS

Editores

J.M. Pino García F. García Río
Coordinador

J. Gea Guiral

PRESENTACIÓN

Dr. Joaquim Gea Guiral Servei de Pneumologia Hospital del Mar Barcelona

La presente monografía viene a reconocer los importantes avances habidos en las últimas décadas sobre la función que los músculos respiratorios juegan en la preservación de un adecuado intercambio pulmonar de gases. Quiere llenar además un hueco importante en las obras tradicionales de fisiología respiratoria, donde el papel de los músculos que generan el proceso ventilatorio recibía un trato marginal. Hoy sabemos que estos músculos no son una parte accesoria del sistema respiratorio, sino su elemento activo fundamental. Su contracción en condiciones adecuadas es la que genera el gradiente de presiones que permitirá la entrada de aire en los pulmones, y por tanto su utilización en el intercambio de gases. Esta monografía recoge también en su contenido un punto fundamental en la evolución reciente de la fisiología respiratoria: la incorporación de elementos procedentes de la biología celular y molecular, que complementan las aproximaciones fisiológicas clásicas. Por tanto, la monografía se inicia con un capítulo que recoge las bases celulares y moleculares de la función muscular, tanto en situación de normalidad como en presencia de enfermedades. Este capítulo se halla a cargo de la Dra Esther Barreiro, neumóloga que desarrolla su actividad en el Instituto Municipal de Investigaciones Médicas (IMIM) de Barcelona. Sus aportaciones científicas en el terreno de la homeostasis oxidación-reducción en el músculo se han producido en un período relativamente corto de tiempo y, ciertamente, son impresionantes. Sigue el capítulo elaborado por el Dr Jaume Sauleda, médico adjunto de uno de nuestros servicios de neumología más prestigiosos, el que lidera el Dr Alvar Agustí en el Hospital Son Dureta de Palma de Mallorca. Aunque todavía joven, Jaume tiene ya una larga y reconocida trayectoria en el estudio de la estructura, metabolismo y función de los músculos respiratorios. A esta última hace precisamente referencia el título y contenido de su capítulo. En tercer lugar disponemos de la contribución del Dr Mauricio Orozco-Levi, neumólogo español de origen colombiano, cuya senda profesional es una de las más prometedoras en el campo de la fisiología muscular ligada a las enfermedades respiratorias, que es justamente el título de su capítulo. El mestizaje cultural es un valor importante en las sociedades avanzadas. En este sentido, Mauricio aporta elementos de dos grandes escuelas neumológicas en las que basó su formación: la española y la que lidera en Colombia el Dr Darío Maldonado. El capítulo siguiente, dedicado a la función muscular en las enfermedades neuromusculares, incide en unas entidades cuyo diagnóstico y manejo suelen estar a cargo de nuestros colegas neurólogos, pero cuya evaluación funcional y eventual soporte ventilatorios se hallan en el ámbito neumológico. Esta parte ha sido elaborada conjuntamente por el Dr Antoni Ferrer y la Dra Mª José Masdeu, ambos del Hospital de Sabadell (Corporació Parc Taulí). La trayectoria profesional del Dr Ferrer se inició con el estudio del intercambio pulmonar de gases con el Dr Robert Rodríguez-Rosín, para adentrarse posteriormente en el área de los transtornos de la ventilación, sobre todo aquellos ligados al sueño. En esta tarea cuenta con la inestimable ayuda de la Dra Masdeu. Vienen a continuación dos capítulos dedicados a la evaluación de la función muscular respiratoria. En primer lugar, el dedicado a la valoración de la fuerza. Es decir, de la propiedad relacionada con obte-

Allí ha desarrollado. desarrollando una técnica que permite evaluar la resistencia de los músculos espiratorios. ésto no nos ha llevado a excluir la posibilidad de incorporar también a algún autor anglófono. se halla dedicado a unos grandes desconocidos de la fisiología. hasta profesionales más jóvenes. diagnóstico y tratamiento de la disfunción muscular ligada a las enfermedades respiratorias. faltaba llevarlas al mundo real. como reza su propio título. muchos de los participantes en esta monografía lo han sido también de textos fisiológicos de difusión internacional. como en tantas otras áreas de la fisiología respiratoria. los músculos espiratorios. o si se prefiere. bajo la dirección del Dr Josep Morera. En el caso de los músculos respiratorios. y a ella debemos unos excelentes valores de referencia para población mediterránea (o latina si se prefiere). Establecidos ya los principios y las técnicas. jefe éste último del laboratorio de función muscular respiratoria del Hospital Brompton de Londres. útil para el neumólogo interesado en la comprensión. para llevar a cabo esta tarea?. neumólogo canadiense de origen argentino. cuando su investigación se halla entre las más relevantes en el ámbito de los músculos respiratorios. determinamos la presión máxima que son capaces de desarrollar. profesor de todos nosotros y padre de muchos de los conceptos y técnicas que utilizamos hoy a diario en fisiología muscular respiratoria. contamos con autores de lengua española de reconocido prestigio fuera de nuestras fronteras. Como se ve. sin ser habituales en los laboratorios clínicos no especializados. pero se trabaja activamente en conseguir su traslado efectivo a la clínica. Debemos felicitarnos además por el hecho que. Quede aquí explicito nuestro homenaje. los diferentes capítulos han sido escritos por un elenco de autores que engloba desde personalidades históricas y relevantes en el ámbito de la fisiología de los músculos respiratorios. el Dr Víctor Sobradillo. diferentes instrumentos que permiten la evaluación funcional respiratoria. Cierra la serie el Dr Juan Bautista Gáldiz (Batxi para casi todos nosotros). del Hospital La Fé de Valencia. Con todos estos componentes se ha construído la presente monografía. Le sigue el capítulo que he tenido el honor de compartir con el Dr Alejandro Grassino. sí deben ser conocidas por el neumólogo interesado en la función muscular. neumólogo argentino con ciudadanía canadiense. Allí Batxi ha desarrollado. inconvenientes e indicaciones. cuya formación inicial como fisioterapéuta en Bogotá se completó en nuestro país en el Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universitat Pompeu Fabra. Esta revisión se halla a cargo de la Dra Alba Ramírez-Sarmiento. y sin duda uno de los jóvenes neumólogos europeos de más amplia proyección internacional. En este sentido. y ya que no podemos evaluar la tensión que generan. Estas técnicas se hallan todavía restringidas al campo de la investigación. Sin embargo. Hablo naturalmente del Dr José Antonio Fiz. Afortunadamente tenemos en nuestro entorno a una persona cuyo especial perfil de formación le permite adentrarse en terrenos de física e ingeniería que no están vedados a otros neumólogos. con un capítulo dedicado a la aplicación clínica de los conocimientos expuestos en los capítulos precedentes de la monografía. bajo la dirección de otra gran persona y personalidad de la neumología peninsular. ¿Quién mejor que la Dra Pilar Morales. Batxi trabaja en el Hospital de Cruces. con un presente de consolidación y un futuro prometedor en este campo. Pilar ha trabajado intensamente en temas metodológicos ligados a la evaluación de la función muscular. mostrándonos sus ventajas. unos excelentes modelos animales para el estudio de la fisiopatología muscular respiratoria. El octavo capítulo se halla dedicado a toda una serie de técnicas que. que pretende ser no un tratado de erudición más o menos desconectado del entorno clínico. Este capítulo ha sido desarrollado por el Dr William D-C Man y el Dr Michael Polkey. . ¿Qué decir sobre Alejandro?. del Hospital Germans Trías i Pujol. que facilitan nuestro trabajo. Más adelante aparece el capítulo que.ner el máximo rendimiento puntual del sistema contráctil. entre otras muchas cosas. sino una obra de consulta. Este capítulo versa sobre la evaluación de la resistencia y reserva ante la fatiga de los músculos respiratorios.

...... Dr.. 49 Capítulo 4... Mª José Masdeu....... 101 Capítulo 6... Unidad de Investigación en Músculo y Aparato Respiratorio (URMAR) 9 Capítulo 2.... Dr...... Valencia. Interpretación de las pruebas de función muscular.. Hospital de Cruces........ Hospital Universitari Son Dureta................. Hospital del Mar. Pilar Morales Marín.. Evaluación de la resistencia y fatiga de los músculos inspiratorios . Aplicación clínica de las pruebas de función muscular respiratoria ........ Michael I.. Hospital de Sabadell. Hospital Universitario La Fe........... Los músculos respiratorios y periféricos en las enfermedades pulmonares . Control de calidad . William D-C.... Antoni Ferrer... Hospital del Mar. Bases fisiológicas y fisiopatológicas . Hospital del Mar... Joaquim Gea.......ÍNDICE Presentación del Dr.... Otras pruebas funcionales: técnicas neurofisiológicas. Joaquim Gea Guiral Capítulo 1............ Alejandro Grassino. 203 .... Royal Brompton Hospital.... acelerómetros......... Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona.. J Morera Prat. Mauricio Orozco-Levi.. Man.... Juan Bautista Gáldiz Iturri....... Alba L........ Jaume Sauleda Roig..... Los músculos respiratorios en las enfermedades neuromusculares ... 135 Capítulo 8. 121 Capítulo 7.. sonomicrometría y técnicas de imagen ..... Polkey. Ramírez-Sarmiento.... J..A.... Fiz Fernández........... Evaluación de la fuerza muscular respiratoria . Músculos respiratorios... Dr Michael Polkey.... Bases celulares y moleculares de la función y la disfunción muscular ..... 175 Capítulo 10..... Dr... 71 Capítulo 5........ Esther Barreiro Portela.. 149 Capítulo 9... 33 Capítulo 3.. Relevancia de los músculos espiratorios ......

y basado en sus acciones mecánicas. que a su vez originan diferentes tamaños y formas de músculos. Estas acciones pueden ser llevadas a cabo por varios grupos de músculos. Cabe añadir que su función es esencial para la vida. hablar. Todas ellas implican la existencia de contracciones musculares diversas. que están sujetas tanto a un control voluntario como involuntario. El objetivo del presente capítulo es resumir aquellos mecanismos. Barcelona c/ Doctor Aiguader 80 08003 Barcelona e-mail: ebarreiro@imim. o respirar. En este sentido. Además la longitud de reposo de los músculos respiratorios viene establecida por el equilibrio existente entre las fuerzas de retracción elástica pulmonar y las de expansión de la caja torácica (1. .CAPÍTULO 1 BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR ESTHER BARREIRO PORTELA Unidad de Investigación en Músculo y Aparato Respiratorio (URMAR). los músculos ventilatorios se clasifican en general en inspiratorios y espiratorios. Por último. mirar. Las diferencias existentes entre los músculos respiratorios y los músculos esqueléticos de las extremidades están directamente relacionadas con la función que ambos grupos deben ejercer. implicados en el proceso general de contracción muscular tanto en condiciones de normalidad como en la enfermedad.2). los músculos ventilatorios están diseñados para vencer cargas resistivas y elásticas. Instituto Municipal de Investigaciones Médicas (IMIM). ya que han de contraerse rítmicamente y generar las presiones necesarias para la ventilación a lo largo de toda la existencia del individuo (3). Ejemplos de movimiento nos los ofrecen actividades como caminar. con el fin de asegurar los medios por los cuales el aire puede ser movido eficazmente en cualquier situación. ya sean estructurales o moleculares.es INTRODUCCIÓN El movimiento es esencial para la vida del ser humano y la de los animales. tanto fisiológica como fisiopatológica (4).

en concreto de actina y miosina. La banda-A . cuya característica principal es la presencia de estriaciones claras y oscuras alternadas.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 10 Fibra muscular Todos los músculos esqueléticos están compuestos por fibras. Figura 1. Las miofibrillas son las estructuras que componen las fibras musculares. Obsérvese la disposición de la sarcómera y sus diversos componentes. confiriéndoles su capacidad de contracción y relajación. Los filamentos de actina y miosina confieren al músculo su apariencia estriada. y la región comprendida entre dos líneas-Z se conoce como sarcómera. al tiempo que otras estructuras especializadas los sostienen a ellos. La zona clara se denomina bandaI y la banda-A corresponde a la zona oscura.2 µm en la fibra relajada (Figura 1). La línea-Z (o disco-Z) se define como aquélla que atraviesa el centro de la banda-I. que se mantienen unidos ente ellos mediante unos puentes (cross-bridges). La longitud de esta última es aproximadamente de 2. Representación de la estructura de la miofibrilla en el músculo. Estas miofibrillas contienen dos tipos de filamentos de proteína.

Las cadenas ligeras tienen una función reguladora de los movimientos de las cabezas globulares (5). mediante la acción de las cabezas globulares de la miosina. Figura 2. Cada cabeza está formada por una cadena pesada de miosina (MyHC).000 aminoácidos. Estos puentes tienen como función propulsar los filamentos delgados (actina). Aunque los filamentos delgados están constituídos fundamentalmente por actina contienen también otras proteínas.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 11 contiene filamentos gruesos de miosina. Disposición y morfología de los filamentos gruesos y delgados de la fibra muscular. como la troponina. la tropomiosina y la nebulina. con dos cadenas ligeras (MyLC) uniéndose a ella en el llamado cuello de la molécula (5) (Figura 3). de unos 2. Mediante microscopía electrónica se ha podido demostrar que los filamentos de miosina presentan unas proyecciones que corresponden a los ya mencionados puentes entre miofilamentos gruesos y finos (5) (Figura 2). mientras que los finos filamentos de actina están presentes en la banda-I. mientras que los de miosina se unen en el centro de la banda-A. La función de los discos-Z es unir todos los filamentos de actina. .

. con las cabezas globulares y las diferentes cadenas pesadas y ligeras que la conforman. En la parte superior puede verse el aspecto de un filamento grueso sarcomérico. En la parte inferior se representa con detalle la molécula de miosina.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 12 Figura 3. pudiendo observarse la disposición de las moléculas de miosina.

Los filamentos delgados (actina) se separan de las cabezas globulares de miosina mediante la hidrólisis de moléculas de ATP. los filamentos delgados también están formados por tropomiosina. que por ejemplo puede observarse tras la muerte. Por otro lado. que se unen entre sí mediante un proceso de polimerización que precisa de la presencia de un nucleótido. Esquema del desplazamiento de los filamentos de actina sobre los de miosina. . y por tanto. que consta de un doble hélice colocada en la superficie de los filamentos de actina. la contracción muscular (Figura 4). los filamentos delgados contienen por un lado entre unas 300-400 moléculas de actina. Figura 4. confiriéndoles rigidez. proceso necesario para la contracción muscular.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 13 La hidrólisis de la molécula de adenosín trifosfato (ATP) es necesaria para que se produzca la liberación-desplazamiento de los filamentos de actina respecto de los de miosina. Este último puede ser tanto adenosín difosfato (ADP) como ATP. A su vez. La ausencia de ATP o la incapacidad de hidrolizarse en el interior de la fibra muscular dan lugar a un estado de rigidez.

evitando su interacción con las cabezas de miosina (efecto inhibitorio que durante la contracción muscular es vencido por un incremento súbito del calcio citosólico). lo que permite la unión de éstos últimos a los puentes de miosina. cuya relación con las moléculas de tropomiosina y troponina puede verse en la figura inferior izquierda.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 14 La troponina es también otro de los componentes de los filamentos delgados. y se trata de un complejo constituido por tres polipéptidos: el T. sufre un cambio de conformación que separa la tropomiosina de los filamentos de actina. que actúa como un receptor de calcio. Figura 5. . De entre ellos. la troponina C. en la parte inferior derecha se han representado con detalle los tres polipéptidos componentes de la troponina. el I y el C. Por último. la troponina T se une a la tropomiosina y la troponina I a la actina. y por tanto provoca la contracción muscular (5) (Figura 5). A su vez. En la parte superior aparece la actina. Representación de los diferentes componentes de los filamentos delgados.

péptidos y proteínas que constituyen el citosol. uniéndose a su vez al perimisio (5). la lámina lúcida y la densa. aminoácidos. La primera de ellas consta a su vez de dos capas. Las funciones más importantes de la membrana basal incluyen la transmisión sináptica. el tejido conectivo contribuye a dar forma y estructura al músculo. Plasmalema: Es la membrana que contiene en su interior todos los elementos de la célula muscular. Desde un punto de vista funcional. constituyendo el trazado para los grandes vasos y nervios del músculo. El conjunto del plasmalema y las diferentes capas de la membrana basal se denomina sarcolema. Además de su función conjunta con el endomisio y el plasmalema para servir de sostén a las fibras musculares. entre las que destaca el servir de sostén a las fibras musculares durante el desarrollo.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 15 Tejido conectivo en el músculo La presencia de este tejido es tan importante como la de las propias fibras musculares. Finalmente el endomisio recubre cada una de las fibras musculares. ya que sin él no sería posible la transmisión a los tendones y resto del sistema esquelético de las fuerzas y movimientos generados en las fibras musculares. Además la elasticidad de alguno de sus componentes fibrilares permiten al músculo recuperar su forma cuando se libera de las fuerzas pasivas de estiramiento. Entre los componentes más importantes de la membrana basal se encuentran diversas proteínas como la acetilcolinesterasa. El epimisio es una capa especialmente dura que cubre toda la superficie del músculo y lo separa de otros músculos. y diversos azúcares (glicosaminglicanos). como el ácido hialurónico y los sulfatos de condroitina y heparina. esta membrana contribuye también al proceso de regulación de la placa neuromuscular (5). Además. que consta de diferentes capas. a través de sus conexiones con las fibras musculares. el tejido conectivo muscular consta de tres partes que a continuación se detallan: el epimisio. como es el caso de diversos iones inorgánicos. el colágeno. Membranas en el músculo Membrana basal: Se trata de una estructura fina. y también la unión de los extremos de las fibras a los tendones. filamentos y citosol constituye el citoplasma. El resto son fibras de elastina. la agrina. con estructura diversa y composición proteica especializada. El conjunto de organelos. la fibronectina. . Una vez finalizado éste. trasmite al tendón parte de las fuerzas de contracción (5). la laminina. Este tejido conectivo está mayoritariamente compuesto por fibras de colágeno inmunológicamente diferenciadas (IIV). Consta de numerosas fibras de colágeno que conectan también con el perimisio. el perimisio y el endomisio. Estos elementos pueden estar en solución acuosa. Por último el endomisio. el tejido conectivo cumple diversas funciones. ejerce también funciones enzimáticas y tróficas durante el desarrollo. al asegurar que las células satélite se multipliquen en el interior de la zona a reparar. La función de éste es dividir las fibras musculares en fascículos. Tanto la lámina basal como la reticular son componentes de la membrana basal. Por último. Otra de sus importantes funciones es la de distribuir las fuerzas de forma que el daño de las fibras musculares sea mínimo. Desde un punto de vista anatómico. la membrana basal tiene una función de soporte para el proceso de regeneración muscular. azúcares. la unión de la fibra muscular al endomisio y a las terminaciones nerviosas. conocido también como sarcoplasma (5).

las mitocondrias representan las estructuras principales del citoplasma de las fibras. lo que a su vez promueve la interacción actina-miosina. La membrana de esta última estructura contiene por un lado canales liberadores de calcio (receptores de riaonodina). y por otro bombas ATPasas de calcio (5). Sistema tubular transverso: Se trata de un conjunto de canales estrechos que rodean las miofibrillas a intervalos regulares. Composición fibrilar de los músculos Los diferentes tipos de miosinas. sus núcleos se encuentran dispersos a lo largo de la superficie interior del plasmalema. son las bandas I y A. nos ha permitido avanzar en el conocimiento sobre los distintos fenotipos . Núcleos y mitocondrias Las fibras musculares son células multinucleadas. determinan la diversidad fenotípica fibrilar en los músculos. favoreciendo la liberación de calcio por el retículo sarcoplásmico (5). dando lugar a la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico. mientras que en la segunda los iones de calcio difunden desde el retículo sarcoplásmico a los miofilamentos. y especialmente el componente de las isoformas de cadenas pesadas de miosina (MyHC). En condiciones normales. La función del retículo sarcoplásmico es la de liberar calcio en el citosol. Esta finalizará en el momento en que el calcio sea introducido de nuevo en el retículo sarcoplásmico. En este sentido. la inmunohistoquímica con anticuerpos específicos para las diferentes isoformas de MyHC. con contracción de la fibra muscular. Estos organelos son los encargados de sintetizar el ATP procedente tanto de los gránulos de glicógeno como de las gotitas lipidícas. alrededor de las miofibrillas. La función de estos túbulos es conducir impulsos desde la superficie al interior de la fibra muscular. Allí se combinará con la troponina C para dar lugar a la contracción muscular. Los diferentes canales correspondientes a cada una de las miofibrillas se comunican entre sí mediante ramas laterales. Aparte de los núcleos y los otros organelos ya descritos. como las técnicas histoquímicas de actividad ATPasa fibrilar. y se desarrolla en dos fases. En las fibras de los mamíferos se han identificado dos zonas que contienen túbulos transversos en cada una de las sarcómeras. y el análisis electroforético de las isoformas de MyHC en preparaciones de fibra única.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 16 Sistemas Tubulares Retículo sarcoplásmico: Se trata de un sistema complejo de canales que rodea las miofibrillas y discurre a lo largo de todo el músculo. es decir como intermediario entre el potencial de acción y el aparato contráctil. discurriendo perpendiculares al eje mayor del músculo. Estos canales se acortan y ensanchan durante la contracción muscular. Este proceso se caracteriza porque señales químicas o eléctricas se acoplan en la superficie de la membrana de la fibra muscular. Acoplamiento entre excitación y contracción El mecanismo celular mediante el cual aumenta la concentración de calcio se conoce como acoplamiento entre excitación y contracción. En la primera se despolarizan los túbulos T. el calcio actúa como mensajero secundario. que a su vez están también presentes en el citoplasma de la fibra muscular (5). La utilización de métodos diversos.

y fibras de contracción rápida o de tipos IIA. la α-actinina y otras proteínas musculares dependientes de calcio. Es el caso de la testosterona. los músculos de contracción rápida se convierten en lentos. alteraciones hormonales (p. las hormonas tiroideas son las que tienen mayores efectos en el fenotipo fibrilar. las tres subunidades de troponina. La actividad neuromuscular es importante para el establecimiento de fenotipos específicos musculares durante el desarrollo. la suspensión o la inmovilización.e. lo que se acompaña de un aumento en las MyHCIIa y MyHCIId. Los programas específicos de expresión genética que definen los distintos tipos de fibras no sólo se limitan a regular las isoformas de MyHC. como resultado de una disminución en las concentraciones relativas de MyHCI y MyHCIIb. Según predomine un tipo u otro de isoforma de MyHC. Esto se corresponde con cambios en las isoformas homónimas de MyHC (14.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 17 fibrilares de los músculos. el estiramiento. MyHCIIa y MyHCIIx. y la sobrecarga mecánica ocasionan transiciones de las isoformas de MyHC de tipo rápido a lento (8). Por el contrario. IIB. MyHCIId y MyHCIIx) por otro. Los cambios producidos a nivel de las isoformas de las MyHC siguen un esquema de transiciones secuenciales y reversibles que va desde isoformas rápidas hasta isoformas lentas y viceversa. modificaciones de la carga mecánica. y los de contracción lenta en rápidos. como resultado de la disminución de las fibras tipo I correspondiente a un descenso relativo en la concentración de la isoforma MyHCI (9). de las hormonas tiroideas) y la edad. En general. En ausencia de inervación. el hipotiroidismo genera transiciones de fibras de tipo rápido a lento (12) mientras que el hipertiroidismo ejerce una influencia que va en la dirección opuesta (13). MyHCIIb. También algunas hormonas pueden modificar la composición fibrilar del músculo. Estos cambios están en relación tanto con las diferencias graduales en el coste energético de la producción de fuerza muscular (6). Los seres humanos únicamente expresan las isoformas MyHC-Iß. Así. en los modelos caracterizados por una ausencia de carga como la microgravedad.15). cuyos efectos están más relacionado con el dimorfismo sexual existente en diversos músculos y en diferentes especies. acompañado de incrementos en las proporciones de las isoformas MyHCIIa y MyHCIId (10) y MyHCIIb (11). La cantidad de carga mecánica a la que se ve sometido un músculo es otro de los factores importantes que determinan su fenotipo final. Dicha regulación no sólo es cualitativa. estos métodos han puesto de manifiesto la existencia de fibras que sólo contienen un determinado tipo de isoforma de MyHC (fibras llamadas puras) o aquéllas que contienen dos o más isoformas (fibras híbridas). sino que también pueden modular la expresión de otras proteínas como la tropomiosina. las fibras se clasifican en aquellas de contracción lenta o de tipo I (compuestas por la isoforma MyHC-Iß) por un lado. como con el potencial de fosforilación de ATP de los diversos tipos de fibras (7). Así los modelos de estimulación crónica de baja frecuencia. . Por otro lado. Algunos ejemplos de estados de transición de las isoformas de MyHC se detallan a continuación. sino que las diversas proteínas del músculo pueden encontrarse en mayor o menor medida en un sólo tipo de fibra. IID y IIX (compuestas respectivamente por MyHCIIa. Transiciones de los distintos tipos de fibras Las fibras musculares son estructuras dinámicas con capacidad para modificar su fenotipo en respuesta a cambios en la actividad neuromuscular. los músculos lentos se convierten en músculos rápidos.

las células dorsales darán lugar a la formación de la notocorda y el músculo esquelético. Las células del polo animal darán lugar a la formación del ectodermo. La proliferación de las células mesodérmicas dará lugar a la formación de mioblastos tras la acción de diversos factores de crecimiento de tipo inductor. El huevo fertilizado se divide varias veces dando lugar a la blástula multicelular. Los axones pueden además transportar mensajes químicos e incluso organelos entre las motoneuronas y las fibras musculares (17). las activi- . algunos autores sostienen que estos cambios serían mucho menores si se mantiene un adecuado nivel de actividad. Sin embargo. conocida también como sinapsis. Los primeros reciben información procedente de otras neuronas. durante el período de gastrulación. que darán lugar al desarrollo del mesodermo. de los que derivarán todos los futuros músculos del organismo. las costillas y la dermis. Cada motoneurona está formada por un cuerpo o soma que contiene el núcleo celular. En este sentido.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 18 La edad es otro de los factores importantes en la inducción de cambios en el fenotipo muscular. En su zona ecuatorial las masas de células de los polos animal y vegetal entran en contacto. llamados animal y vegetal. se ven influenciadas en su desarrollo posterior por sus posiciones en el eje dorsoventral. Las células de la zona ecuatorial de la blástula. Formación del músculo Una vez el ovocito ha sido fecundado se forman dos polos. La decisión de las células somíticas mesodérmicas para formar músculo y no otros tejidos se produce gracias a la expresión de los principales genes reguladores de la miogénesis (los codificadores de Myo D. mientras que las células ventrales constituirán las células sanguíneas y el mesénquima. La unión neuromuscular Ésta es el área de contacto entre el axón y la fibra muscular. Se trata de células de gran tamaño. el envejecimiento puede dar lugar a atrofia muscular y transiciones de un fenotipo rápido a otro más lento (16). La corriente que pasa por el axón es insuficiente para estimular las fibras musculares y debe ser. llamados somitas. Una parte de las células dorsales se dividirá en segmentos. La motoneurona Las motoneuronas son aquellas células encargadas de enviar los impulsos nerviosos (potenciales de acción) al músculo para que éste se contraiga. de los cuales el correspondiente a la miogenina es el más importante en esta fase del desarrollo (19). En este proceso interviene la liberación de acetilcolina por la terminación nerviosa (18). miogenina. y unos apéndices llamados dendritas y axón. Entre otros. los somitas mesodérmicos también darán lugar a la formación de la columna vertebral. Sin embargo. de localización en la substancia gris de la médula espinal. mientras que la del polo vegetal constituirán el endodermo. Se trata de una superficie de pequeño tamaño pero altamente desarrollada. y de las cuales llegan unas cien a cada músculo. amplificada. y las segundas envían señales a las primeras. por tanto. en forma de impulsos eléctricos. myf-5 y myf-6). y el segundo la transmite como mensaje único al músculo. instruidas para ser mesodermo. Así. que se distinguen por sus inclusiones citoplasmáticas irregulares. donde la excitación nerviosa se extiende desde el axón hacia la fibra muscular.

los miofilamentos serán de mayor tamaño. la actina específica del músculo. Este proceso está favorecido por mediadores como la hormona del crecimiento. tienen un efecto potenciador de la contracción muscular. Por el contrario las ROS. momento en que se fusionan en los miotubos. Una vez se ha formado un miotubo. En el ser humano en concreto.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 19 nas. que constituirá los tendones. y comienzan a formarse tanto el retículo sarcoplásmico como el sistema tubular transverso. y le suceden la titina. las cadenas pesadas de miosina y la nebulina. la insulina y factores mecánicos locales (19). factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) y factor de crecimiento transformadorβ (TGF-β). las fascias y las separaciones entre los diferentes fascículos musculares (19). Los mioblastos se dividen repetidamente por mitosis hasta que llegan a la denominada mitosis final. de las cuales existen tres isoformas. El NO endógeno disminuye la contracción muscular mediante la inhibición de la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico. El que los mioblastos permanezcan en fase proliferativa o se diferencien dependerá de las concentraciones locales de estos inductores. La mayor parte del desarrollo muscular del organismo se llevará a cabo después del nacimiento. la neuronal (nNOS) y la inducible (iNOS). originado también en el mesodermo. En esta fase las mitocondrias son más numerosas y de mayor tamaño. Fisiología del óxido nítrico y de las especies reactivas de oxígeno en el músculo Tanto el óxido nítrico (NO) como las especies reactivas de oxígeno (ROS) modulan numerosos aspectos de la fisiología del músculo esquelético. En estas podrán apreciarse ya las bandas-A e I y las líneas-Z. myc y jun). al aumentar la sensibilidad al calcio de las fibras. el vientre de los músculos crece unas 20 veces a lo largo de la infancia y la pubertad. La primera proteína muscular que aparece en el desarrollo es la desmina. A medida que los miotubos aumentan se forman más mioflamentos. y de la concentración relativa de las proteínas codificadas por Myo D y los principales genes reguladores miogénicos. Cada una de estas masas se subdivide a su vez hasta dar lugar a la formación de músculos individuales. y tanto el retículo sarcoplásmico como el sistema tubular transverso estarán más diferenciados. En el músculo esquéletico tanto . El citoplasma del miotubo aumentará de tamaño y contendrá mayores cantidades de filamentos gruesos y finos (miosina y actina). la endotelial (eNOS). reduciendo la sensibilidad a este ión de los miofilamentos. El crecimiento se produce de forma longitudinal. Cada uno de éstos se unirá a una red de tejido conectivo. En sección aparte se detallarán los efectos de esas mismas moléculas en diversas condiciones patológicas que afectan también al músculo esquelético. Óxido Nítrico (NO) Es una molécula multifuncional sintetizada a partir del aminoácido l-arginina por las enzimas conocidas como sintetasas del NO (NOS). otros mioblastos se irán añadiendo progresivamente a él (19). pero también de la expresión de los genes llamados precoces (fos. A medida que se vayan agrupando. El primer paso en el desarrollo de los músculos de las extremidades es la aparición de masas musculares en la propia raíz de la extremidad. A continuación se resumen los principales efectos de ambos tipos de moléculas en el músculo sano. a través de la formación de nuevas sarcómeras a nivel de los extremos del músculo en crecimiento. dando lugar ya a la formación de las fibras musculares (19). constituyendo las miofibrillas.

También se ha demostrado que el NO puede atenuar la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico. El retraso en esta inducción lleva a la aparición de rabdomiolisis y destrucción total de la fibras musculares (33).BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 20 la eNOS como la nNOS se expresan de forma constitutiva. estaba inversamente relacionada con los niveles de actividad de sus enzimas NOS (20). y en menor proporción en el diafragma (27).26). Otro de los aspectos interesantes de las funciones del NO en el músculo hace referencia al metabolismo de la glucosa. Este NO procede tanto del interior de la fibra muscular como del endotelio vascular adyacente (25). que el NO ejerce diversos efectos en la fibra muscular en respuesta a determinados estímulos y condiciones.23). efecto que desaparce tras la administración de inhibidores de las NOS (24). al menos a las concentraciones que son habituales in vivo. habiéndose demostrado la existencia de una mayor actividad de las isoformas eNOS e iNOS en respuesta a la insulina (28). Así se ha demostrado que moléculas donantes de NO inducen apoptosis en el músculo de la rata (32). y que en el músculo dañado por aplastamiento se induce la expresión de la isoforma iNOS. Concretamente se ha visto que el NO inhibe la vasoconstricción adrenérgica tipo α-2 durante la contracción de las fibras de tipo II (20.30). mientras que el gen de la iNOS sólo se expresa en respuesta a determinados estímulos y condiciones. y la oclusión de los propios vasos (29). Así se ha demostrado que la expresión de las isoformas eNOS y nNOS aumenta en el músculo ante un ejercicio crónico y en respuesta a la estimulación eléctrica (25. En estudios experimentales se ha visto que la fuerza generada por diversos músculos. Esta característica le confiere la capacidad de reaccionar solamente con aquellas moléculas que tengan también orbitales desparejados. pero que tiene un electrón desparejado en el último orbital. Por último cabe añadir que el NO parece estar también implicado en los procesos de daño. En cuanto al proceso de diferenciación se sabe que la presencia de actividad NOS en las fibras es precoz en el desarrollo embrionario. nuevamente a través de modelos experimentales. atendiendo a la velocidad de la reac- . regeneración y desarrollo musculares. Bioquímica del Óxido Nítrico (NO) El NO es una molécula sin carga. hace referencia a su capacidad de aumentar la velocidad máxima de acortamiento de las fibras (22. las reacciones que puede establecer el NO con otras moléculas se pueden clasificar en tres grandes grupos. que se ha observado en preparaciones experimentales. y que está altamente ligada a la fase de diferenciación de los mioblastos. Otra de las funciones del NO es la de regular el consumo de oxígeno en la mitocondria. el NO difunde por la mayoría de tejidos con escasa reactividad. la hipoxia. Dado que la mayoría de moléculas contienen dos electrones en su último orbital. Al mismo tiempo se ha visto que la actividad de las NOS aumentaría el transporte de glucosa en el músculo sano (25). El NO es una molécula que también está implicada en la respuesta vascular frente a estímulos como las contracciones musculares. Este efecto se observó sobre todo en el músculo gastrocnemio. que es una expresión de la velocidad de interacción entre los miofilamentos de actina-miosina. Recientemente se ha demostrado también que el entrenamiento muscular general induce un incremento en la expresión y actividad musculares de las isoformas eNOS y nNOS. Más concretamente. tanto respiratorios como de las extremidades. la nNOS es la isoforma que inhibe de forma predominante la fuerza muscular (21). Se ha visto. y dicha regulación es altamente dependiente del flujo vascular (31). Otro de los efectos del NO en el músculo. A pesar de su gran capacidad de difusión por los tejidos.

en otro trabajo reciente de nuestro grupo. el NO puede transformarse en peroxinitrito mediante la reacción con el anión superóxido. Así. la mayor utilización de oxígeno conllevará un incremento en la formación de aniones superóxido. Por tanto la formación de peroxinitrito será la consecuencia de un exceso de producción de NO y anión superóxido. El aminoácido 3-nitrotirosina es el metabolito que ha cobrado recientemente mayor interés como marcador biológico de la formación excesiva de NO en los tejidos. En primer lugar el NO puede actuar como molécula-señal. cuya velocidad de formación es proporcional a la presión parcial de oxígeno en la mitocondria (43). Por último. reacción que en condiciones de normalidad está limitada por las concentraciones micromolares de las enzimas superóxido dismutasas (SOD) en las células. Además en ese mismo estudio se demostró que el incremento de nitrotirosina inducido por la sepsis en el diafragma se limitó a las proteínas mitocondriales y de membrana (41): Este incremento fue a su vez dependiente del NO sintetizado por la isoforma iNOS y no de la actividad de las isoformas nNOS o eNOS. Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) FUENTES MOLECULARES DE PRODUCCIÓN DE ROS Cadena de trasporte mitocondrial: El primer paso en la reducción del oxígeno incluye la reacción del oxígeno molecular con un radical semiquinona. La cadena de transporte de electrones reduce la mayor parte del oxígeno tras la adición de tres electrones a dichos aniones superóxido. Las moléculas permanecen unidas a la cadena de trasporte de electrones hasta ser definitivamente reducidas. Formación de nitrotirosina La mayor parte de los efectos citotóxicos del NO se le atribuyen a su capacidad de producir modificaciones covalentes con otras moléculas. mediante activación de la guanilato ciclasa (34). en las contracciones musculares intensas. En segundo lugar. dando lugar a la formación de una especie altamente reactiva llamada peroxinitrito (34). formando nitrato (35). Así. se demostró un aumento en la formación local de 3-nitrotirosina respecto del grupo control (42). condiciones prácticamente invariables en los procesos inflamatorios (36). Por último. la presencia de ciertos niveles de nitrotirosina incluso en el músculo intacto. tal y como ocurre en procesos inflamatorios. Si ésta última es muy elevada podría llegar a saturar los mecanismos antioxidantes de la mitocondria. Actualmente se considera que esta molécula es la mayor responsable de los efectos deletéreos del exceso de NO en los tejidos.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 21 ción. cuando las concentraciones del NO alcanzan los niveles del micromolar en los tejidos. para formar ubiquinona y anión superóxido (43). el NO puede ser destruido mediante reacción con la oxihemoglobina de un eritrocito. Sin embargo. en condiciones inflamatorias como la sepsis. y dado que su velocidad de reacción es tres veces más rápida que la de las superóxido dismutasas. donde se analizaron muestras musculares procedentes del cuádriceps de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Se ha estimado que entre el 1 y el 5% de las moléculas de oxígeno escapan de la cadena de transporte de electrones en forma de aniones superóxido. se ha demostrado la existencia de nitrotirosina en los músculos tanto ventilatorios como de las extremidades (37-40). dando lugar a la liberación masiva de dichos . el NO compite con éxito con éstas últimas por el anión superóxido. Miembros de nuestro grupo han demostrado en un estudio reciente realizado en ratas (41).

De todo ésto se deduce que la mitocondria juega un papel central en la formación de radicales libres de oxígeno en la contracción muscular. Este sistema es el que contribuye principalmente a la formación de anión superóxido en el músculo en los modelos de isquemia-reperfusión (46). que es reversible cuando se eliminan dichos enzimas antioxidantes (53. como las superóxido dismutasas antes mencionadas. Xantina Oxidasa. Por el contrario. Las células de origen mesodérmico y los leucocitos utilizan este mecanismo como fuente de producción de ROS para la defensa contra agentes extraños. La NADPH oxidasa cataliza la producción de dicho anión mediante la reducción de un electrón del oxígeno molecular. así como su capacidad de producir anión superóxido (47). Otra de las fuentes de producción del anión superóxido en el músculo es la reacción que convierte la hipoxantina en ácido úrico y xantina.45). propuesto por M. Recientemente miembros de nuestro equipo han demostrado la existencia de este sistema en la membrana de la célula muscular. la exposición de las fibras musculares a niveles bajos de ROS conlleva un incremento de la fuerza contráctil (53. siendo esenciales para la correcta generación de fuerza muscular (50).BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 22 aniones hacia el citosol y otras estructuras de la fibra muscular. sus niveles aumentan en respuesta a la activación del músculo (50-52). utilizando NADPH o NADH como donantes del electrón (48). Se ha podido demostrar además que la reducción selectiva de las ROS tras la administración de catalasa o superóxido dismutasa da lugar a una disminución de la fuerza muscular. las mesangiales. Cuando dichos niveles descienden por debajo de los límites de normalidad. y las de la microglía. Sin embargo. No obstante. La conversión de la molécula del prostaglandina G2 a prostaglandina H2 durante el metabolismo del ácido araquidónico puede también dar lugar a la liberación de radicales libres. en el que se describe el efecto bifásico de estas substancias sobre la fuerza de contracción del músculo. debe recordarse que aumentos moderados de la cantidad de ROS en las fibras conllevan un incremento en la fuerza contráctil del músculo.54). En circunstancias normales. sobre todo en el cerebro y durante períodos de isquemia (49). la capacidad de generar fuerza por parte del músculo también disminuye. Este sistema enzimático también está presente en otros tipos de células como las vasculares. Estas moléculas son sintetizadas normalmente a bajas concentraciones en el músculo en reposo. Estos hallazgos dieron lugar al establecimiento del llamado modelo homeostático de las ROS. Productos del metabolismo del ácido araquidónico. Este sistema está implicado en la producción de aniones superóxido especialmente en los casos de daño tisular ocasionado por administración excesiva de oxígeno y por algunos tipos de toxinas (43). En resumen. NADPH Oxidasa.55). lo que ocasionaría daño celular (44. . ciertos niveles de ROS están presentes en la fibra muscular y son necesarios para la correcta generación de fuerza. Sistema microsomal P-450. ROS Y CONTRACCIÓN MUSCULAR A lo largo de la última década se ha puesto de manifiesto que la producción endógena de ROS regula el proceso de contracción del músculo sano (50). al igual que lo haría en los casos de una producción excesiva de ROS (tal y como ocurre en las contracciones intensas repetidas o en los propios procesos inflamatorios). los niveles de ROS en el interior de la fibra muscular se mantienen bajos gracias a la acción de enzimas antioxidantes. Esta reacción se halla catalizada por el enzima xantina oxidasa. Reid (51).

son las proteínas. también como resultado de la oxidación de sus grupos tiol (57. A lo largo de la década de los 90 son diversos los estudios que han puesto de manifiesto la contribución de las ROS a la disfunción diafragmática en animales sépticos. ADN o lípidos. la depleción de antioxidantes mitocondriales (59). la inhibición de la respiración mitocondrial y de los gradientes transmitocondriales de calcio. mejorando la disfunción contráctil de los diafragmas sépticos en hamsters.62) fueron los primeros investigadores que describieron tal relación tras observar que la administración de antioxidantes disminuía la formación de malondialdehido (índice de estrés oxidativo). la afectación de las proteínas contráctiles mediante la oxidación de grupos sulfidrilo en sus cadenas (60). Sin embargo. existen otros mecanismos por los cuales las ROS afectarían negativamente al músculo. Las ROS ejercen uno de sus efectos más importantes a nivel del retículo sarcoplásmico. del ADN y lipídica. incluido el peroxinitrito. La forma más habitual y sencilla de estudiar los niveles de estrés oxidativo en los tejidos es mediante el empleo de diversos índices indirectos. modificando su estructura y/o función. Peralta et al (63) a su vez. Sin embargo. Así Shindoh et al (61. El mismo . EFECTOS DE LAS ROS EN EL MÚSCULO FATIGADO Los mecanismos por los cuales las ROS contribuyen a la fatiga muscular no se hallan todavía totalmente esclarecidos. No obstante cabe añadir que las moléculas diana por excelencia de las ROS.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 23 ESTRUCTURAS DIANA DE LAS ROS EN EL MÚSCULO SANO Las ROS potencian la contracción muscular mediante la facilitación de diversos procesos implicados en ella. Estas modificaciones se definen respectivamente como oxidación proteica. Entre otros. Estrés oxidativo en el músculo séptico y en el músculo de pacientes con EPOC El estrés oxidativo se define como aquel estado en el que el exceso de producción de ROS no es neutralizado por los antioxidantes celulares. Estos nos aportan información sobre los tipos de modificaciones inducidas a nivel de proteínas. Estos quedan por tanto “libres” en los tejidos. Además. La contribución específica de cada uno de estos procesos a la aparición de fatiga muscular in vivo es todavía un tema en fase de investigación.58). el desarrollo de fatiga de baja frecuencia durante un ejercicio físico sostenido estaría más relacionado con la inhibición de la salida de calcio del retículo sarcoplásmico (43. Otra de las estructuras diana de las ROS es la bomba ATPasa dependiente de calcio del retículo sarcoplásmico. lo que aumenta la liberación de dicho ión. pudiendo reaccionar con diferentes constituyentes celulares. cabe destacar la inhibición del sensor de voltaje de los túbulos t (56) y la oxidación de determinados grupos tiol localizados junto a los canales de calcio del retículo sarcoplásmico (144). Además. demostraron que mediante la administración previa de antioxidantes podía reducirse el aumento de los niveles de ROS en los músculos de animales sépticos. debe tenerse en cuenta que la sensibilidad de cada una de las estructuras mencionadas ante las ROS puede variar según el modelo experimental utilizado. se ha propuesto que estructuras sarcolémicas relacionadas con los procesos de excitación-contracción sean las probables dianas de las ROS para la aparición de fatiga muscular. aumentando la liberación de calcio e inhibiendo la ATPasa dependiente de este ión. y por último. De entre dichas modificaciones.56). y actuando sobre determinadas estructuras diana. lo que da lugar a una mayor concentración de calcio en la fibra durante las contracciones musculares. Otro efecto de las ROS está relacionado con su capacidad para aumentar la sensibilidad al calcio de los propios miofilamentos.

dando lugar a una inhibición de la respiración mitocondrial y a la inactivación de enzimas antioxidantes (64). observaciones procedentes del estudio de Taille et al (68) y otras más recientes de nuestro grupo han puesto de manifiesto que las ROS están probablemente implicadas en la disfunción contráctil del diafragma de la rata. . En efecto. Respecto de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). estudios recientes han revelado la existencia de niveles aumentados de estrés oxidativo (oxidación proteica) en el cuádriceps (42) y en los diafragmas de los pacientes con enfermedad grave. Es interesante destacar que en el caso del diafragma. En otro estudio. que mediante sus efectos autocrinos o paracrinos actuarían como mediadores endógenos de las modificaciones que sufre el músculo. Estas proteínas incluyen algunas implicadas en la glicolisis o en la producción del ATP. la caquexia cancerosa (79. la administración de un inhibidor selectivo de la actividad hemooxigenasa (enzima con propiedades antioxidantes). Supinski et al (65) demostraron que el estrés oxidativo está implicado en la disfunción contráctil tanto de los músculos ventilatorios como de los de las extremidades. Por otra parte. Recientemente se ha demostrado que las fibras musculares tienen también capacidad de sintetizar niveles elevados de citoquinas (74-77). el mismo grupo de investigadores concluyó que los radicales libres oxigenados juegan un papel central en la alteración de las proteínas contráctiles del diafragma en animales sépticos (66. como son el envejecimiento (78). En este mismo estudio también pudimos observar un claro incremento de la formación de grupos carbonilo (índice de oxidación proteica) en los diafragmas sépticos respecto de los controles. La eventual pérdida de peso de los pacientes que padecen estas entidades se ha atribuído a la existencia de un estado de inflamación crónica. el nivel de estrés oxidatico correlacionó con la función del propio músculo. el TNF-α estaría implicado en diversos procesos catabólicos del músculo. probablemente mediante el desarrollo de estrés oxidativo. empeora todavía más la ya disminuida fuerza de contracción del músculo en el animal séptico (69). el rechazo posttransplante (81). En la misma línea de razonamiento. Citoquinas y Músculo Diversas citoquinas. independientemente de si se producen o no cambios fenotípicos relevantes en el propio músculo. como la fibrosis quística y la propia EPOC. la IL-6 y el interferon-g parecen estar implicadas en la pérdida de peso y disfunción muscular presentes en diversas enfermedades respiratorias crónicas. tanto a través de la pérdida de masa muscular (74). la interleuquina (IL) 1 beta (IL-1β).67). El TNF-α estaría probablemente implicado de forma específica en la disfunción muscular. Concretamente en los pacientes con EPOC se ha observado un incremento de los niveles de citoquinas proinflamatorias en sangre periférica (70-73). como por tener un efecto directo sobre la fuerza contráctil. la insuficiencia cardíaca crónica (82). proteinas reguladoras del metabolismo del dióxido de carbono y proteínas contráctiles. que a su vez condicionaría una respuesta catabólica sostenida.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 24 equipo investigador demostró posteriormente que la aparición de estrés oxidativo en los músculos de animales sépticos es precoz. Por su parte. como el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α).80). Datos recientes (85. Otras observaciones todavía no publicadas de nuestro equipo hacen referencia a la identificación de las proteínas que han sufrido modificaciones estructurales como consecuencia del exceso de ROS en el diafragma de ratas sépticas. el síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA) (83) y la propia EPOC (84).86) parecen demostrar que niveles periféricos elevados de TNF-α se asocian a disfunción muscular.

consecuencia a su vez de la presencia de hiperinsuflación pulmonar. Además los niveles de expresión del gen de la IL-6 correlacionaron con la gravedad de la enfermedad pulmonar. Figura 6. expresada a través del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1). la citoquina proinflamatoria IL-1 es una substancia catabólica implicada también en la disfunción muscular. Estudios recientes han demostrado que contracciones musculares fisiológicas inducen la expresión de IL-6. Esto se explica porque el glicógeno actuaría como un sensor energético que contribuiría al mantenimiento de la homeostasis durante períodos de cambio en las demandas metabólicas (88). cabe reseñar el papel de los factores mecánicos derivados de los cambios geométricos del tórax. que aumenta además en respuesta a reducciones en el nivel de glicógeno (87). . Probablemente el incremento de expresión de la IL-6 observado en nuestro estudio se explique como mecanismo adaptativo del músculo ventilatorio para mejor soportar las demandas energéticas aumentadas inherentes a la presencia de EPOC.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 25 En el caso concreto de la disfunción de los músculos respiratorios que aparece en pacientes con EPOC. Por último. Esquema de la interacción entre las citoquinas inflamatorias y el estrés oxidativo en el músculo esquelético. Así. datos recientes de nuestro grupo (observaciones no publicadas) han puesto de manifiesto un aumento en la expresión de los genes que codifican la expresión de TNF-α e IL-6 en el músculo intercostal externo de pacientes con EPOC. probablemente mediante el desarrollo de estrés oxidativo (89).

la contracción muscular. La ausencia de alguna de dichas estructuras o el fallo en la puesta en funcionamiento de los mecanismos reguladores conllevan el desarrollo de disfunción muscular. La contracción muscular defectuosa ocasiona a su vez cambios en la sintomatología de los pacientes. se desarrolla y regula mediante un considerable número de estructuras y mecanismos que deben ejercer sus acciones de forma coordinada.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 26 CONCLUSIONES El músculo esquelético es una compleja estructura. Estos cambios se relacionarán sobre todo con la disminución en la tolerancia al ejercicio o la incapacidad de desempeñar ciertos movimientos de la vida cotidiana. . cuya función principal.

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