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“Impacto de Ácidos de Lewis en la reacción de Diels-Alder. Un estudio conceptual con DFT”

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Este es mi trabajo final de carrera. Es de notar que tiene algunos errores conceptuales en la parte de mecanica cuántica y los resultados tienen un gran error experimental.
Este es mi trabajo final de carrera. Es de notar que tiene algunos errores conceptuales en la parte de mecanica cuántica y los resultados tienen un gran error experimental.

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Trabajo Final para la Obtención del Titulo de Licenciado en Química

Facultad de Ingeniería Química Universidad Nacional Del Litoral

“Impacto de Ácidos de Lewis en la reacción de Diels-Alder. Un estudio conceptual con DFT”
Juan Pablo Sanchez Directora: Prof. María Kneeteman Laboratorio Fester, Área de Química Orgánica, Departamento de Químca

2010

“It is well to remember that man is a part of nature and that his works, whatever they may be, are no more “unnatural” than the flight of an eagle or the passage of a tornado”

--CHARLES MCCARRY IN "THE GREAT SOUTHWEST"

Agradecimientos

A mis padres por todo el apoyo durante estos años A mis amigos de la vida y de la facultad por su compañía y consejos A la Prof. María Kneeteman por su constante ayuda A mis compañeros del Fester

TABLA DE CONTENIDOS CAPÍTULO I: OBJETIVOS.........................................................................
“IT IS WELL TO REMEMBER THAT MAN IS A PART OF NATURE AND THAT HIS WORKS, WHATEVER THEY MAY BE, ARE NO MORE “UNNATURAL” THAN THE FLIGHT OF AN EAGLE OR THE PASSAGE OF A TORNADO”...............................................................................................................3 --CHARLES MCCARRY IN "THE GREAT SOUTHWEST"..........................................................................3 AGRADECIMIENTOS..........................................................................................................................................4 A MIS PADRES POR TODO EL APOYO DURANTE ESTOS AÑOS.............................................................4 A MIS AMIGOS DE LA VIDA Y DE LA FACULTAD POR SU COMPAÑÍA Y CONSEJOS.......................4 A LA PROF. MARÍA KNEETEMAN POR SU CONSTANTE AYUDA...........................................................4 A MIS COMPAÑEROS DEL FESTER.................................................................................................................4 OBJETIVOS ...........................................................................................................................................................1 GENERALES.............................................................................................................................................................3 ESPECÍFICOS............................................................................................................................................................5 PRINCIPIOS TEÓRICOS.....................................................................................................................................7 REACCIÓN DE DIELS-ALDER.......................................................................................................................................9 -Generalidades:...............................................................................................................................................9 -Mecanismo de la reacción de Diels-Alder:..................................................................................................10 -Regioquímica...............................................................................................................................................14 -Dienos: ........................................................................................................................................................15 La mayor comprensión de los efectos estéricos y electrónicos que gobiernan la reacción DA ha llevado a la utilización de dienos y dienófilos funcionalizados, brindando una mayor utilidad sintética. Desde los primeros estudios relativos al proceso DA han sido efectuadas muchas reacciones con butadienos alquil- y aril-sustituidos. Más recientemente se han utilizado con bastante éxito dienos que soportan sustituyentes heteroatómicos como NHCOR, OR ó SR. La introducción de hetero-sustituyentes en el dieno además de poseer efectos sobre la regioquímica y estereoquímica de la cicloadición, permite posteriores transformaciones de grupos funcionales. Los alcoxidienos fueron los primeros ejemplos de dienos heterosustituidos informados luego del descubrimiento de la reacción DA, sin embargo, las dificultades de su preparación que frecuentemente implicaban eliminaciones pirolíticas de los correspondientes acetales, limitaron sus aplicaciones. El descubrimiento de eficientes métodos sintéticos para la conversión de compuestos carbonílicos en silil-enol éteres permitió la preparación de varios sililoxidienos, cuya popularidad viene dada por la alta reactividad evidenciada frente a una amplia veriedad de dienófilos, incluidos heterodienófilos, así como de la fácil conversión de sus cicloaductos en las enonas y compuestos aromáticos. Uno de los dienos más ampliamente usados es el dieno de Danishefsky. Este dieno debe su gran utilidad a su elevada reactividad, regioselectividad y a la diversidad de los productos que pueden ser obtenidos a partir de los aductos iniciales....................................................................................................15 Los aminodienos también han jugado un rol importante en el desarrollo de la reacción DA. Los 1aminodienos fueron reportados por primera vez en 1936, los cuales a pesar de su relativa inestabilidad, resultaron altamente reactivos frente a un amplio rango de dienófilos. Posteriormente las dificultades que presentaba su utilización fueron solucionadas a través de la preparación de los correspondientes 1-(Nacilamino)-1,3-butadienos, de mayor estabilidad. La utilidad de estos N-acilbutadienos fue demostrada con éxito a través de la síntesis de alcaloides...............................................................................................16 La incorporación de sustituyentes sililoxi y amino en la estructura del dieno fue planteada por Rawal et al. en 1999. La estructura de 1-amino-3-sililoxi-1,3-butadieno revela el arreglo sinérgico de los sustituyentes nitrógeno y oxígeno que le confiere a estos dienos una elevada reactividad en reacciones DA con demanda normal de electrones. Como resultado de la mayor nucleofilicidad del nitrógeno, los amino-

sililoxi dienos conducen a mejores rendimientos en la cicloadición que sus análogos alcoxi-sililoxi, pudiendo también sus aductos ser transformados en ciclohexenona o en el correspondiente sietema aromático. Por otra parte debido a su elevada reactividad son especialmente apropiados para su empleo frente a dienófilos aromáticos tales como naftalenos, tiofenos, pirroles e indoles adecuadamente sustituidos......................................................................................................................................................16 -Compuestos aromáticos como dienófilos:...................................................................................................17 QUÍMICA COMPUTACIONAL:......................................................................................................................................26 -Mecánica Cuántica: Introducción...............................................................................................................27 -Cálculo de frecuencias:................................................................................................................................29 -Índices de reactividad..................................................................................................................................30 METODOLOGÍA Y RESULTADOS EXPERIMENTALES............................................................................37 PARTE EXPERIMENTAL GENERAL...............................................................................................................................39 -Preparación del cobre activado (o cobre nativo): Se hace reaccionar Cobre con una solución de ácido clorhídrico 2M, luego se filtra el sólido y se lava con abundante agua. Finalmente se seca bajo atmósfera libre de oxígeno.............................................................................................................................................41 - Equipamiento empleado para la caracterización de productos: Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear fueron realizados a 300 MHz, y 500 MHz en espectrómetros Bruker empleando cloroformo deuterado como solvente. Los experimentos de RMN comprendieron 1H, 13C y 2D: 1H-1H COSY, 13C1H COSY y NOE. Los resultados fueron procesados mediante software Win-NMR y Mestrec. .................41 PARTE EXPERIMENTAL.............................................................................................................................................42 Síntesis del dienófilo (3-formilbenzofurano) ................................................................................................42 .......................................................................................................................................................................42 -Técnica operatoria.......................................................................................................................................42
Fenol: ......................................................................................................................................................................42 Fenóxido de sodio:...................................................................................................................................................42 α-fenoxiacetoacetato de etilo:...................................................................................................................................43 ................................................................................................................................................................................43 3-metilcumarilato de etilo:.......................................................................................................................................44 3-bromometilcumarilato de etilo:.............................................................................................................................45 3-hidroximetilcumarilato de etilo:............................................................................................................................46 3-formilcumarilato de etilo:......................................................................................................................................46 3-formilbenzofurano:...............................................................................................................................................47

RESULTADOS DE LA REACCIONES DA TÉRMICAS...........................................................................................................48 ............................................................................................................................................................................48 DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS EXPERIMENTALES.........................................................................................................49 METODOLOGÍA Y RESULTADOS COMPUTACIONALES........................................................................51 RESULTADOS .........................................................................................................................................................57 DISCUSIÓN DE LOS DATOS TEÓRICOS...........................................................................................................................64 CONCLUSIONES Y PROYECCIONES............................................................................................................67 CONCLUSIONES.......................................................................................................................................................69 EL GRUPO FORMILO EN POSICIÓN Β ES UN ACTIVANTE DEL ANILLO FURÁNICO PARA QUE ACTÚE EN UNA REACCIÓN DA POLAR CON DEMANDA NORMAL DE ELECTRONES COMO DIENÓFILO..........................................................................................................................................................69 LA REACCIÓN DE LOS FORMILBENZOFURANOS Y LOS DIENOS ESTUDIADOS SE ENCUADRA EN UNA REACCIÓN DA POLAR EN LA CUAL EL ANILLO HETEROATÓMICO QUE SE COMPORTA COMO ELECTRÓFILO Y EL DIENO COMO NUCLEÓFILO............................................69 LOS ÍNDICES DE ELECTROFILICIDAD GLOBALES NOS PERMITEN DETERMINAR QUIEN SE COMPORTARÁ COMO DIENO Y QUIEN COMO DIENÓFILO EN UNA REACCIÓN DA CON DEMANDA NORMAL DE ELECTRONES......................................................................................................69 LOS ÍNDICES DE ELECTROFILICIDAD LOCALES SON UNA HERRAMIENTA PARA PREDECIR LA REGIOSELECTIVIDAD DE LA REACCIÓN...........................................................................................69

EL ESTUDIO DE LA REACCIÓN POR MEDIO DEL MHP O MEP CONSITUYEN UN MÉTODO COMPLEMENTARIO PARA ENTENDER LA REGIOSELECTIVIDAD DE ESTA..................................69 NO PUDO SER CORROBORADO EN LOS EXPERIMENTOS LA EFICIENCIA DE LOS MÉTODOS UTILIZADOS PARA DETERMINAR LA REGIOSELECTIVIDAD............................................................69 EL CÁLCULO DEL ΔEA PUEDE SER UTILIZADO, EN CONCORDANCIA CON LOS RESULTADOS EXPERIMENTALES PARA DETERMINAR EL EFECTO DE LA PRESENCIA DE UN CATALIZADOR...................................................................................................................................................69 EXISTE UNA MARCADA TENDENCIA CONVERGENTE ENTRE LOS RESULTADOS DE REACTIVIDAD (MEDIDA COMO RENDIMIENTO DE REACCIÓN) Y VELOCIDAD DE REACCIÓN DERIVADOS DEL ANÁLISIS TEÓRICO Y LOS OBTENIDOS DE LOS RESULTADOS EXPERIMENTALES............................................................................................................................................69 LOS ESTUDIOS TEÓRICOS SE PRESENTAN COMO UNA INTERESANTE VÍA PARA LA PREDICCIÓN DE REACTIVIDAD Y ESTEREOQUÍMICA RESULTANTE DE UNA REACCIÓN DA POLAR CATALIZADA........................................................................................................................................70 PROYECCIONES.......................................................................................................................................................71 BIBLIOGRAFÍA...................................................................................................................................................72 BÁSICA.............................................................................................................................................................74 ESPECÍFICA .....................................................................................................................................................75

Objetivos

CAPITULO I

Juan Pablo Sanchez

Generales
En la naturaleza se encuentran una gran variedad de compuestos de marcada importancia, los cuales poseen en su estructura una base compatible con el esqueleto benzofuránicoi. Un amplio número de los mismos han demostrado poseer actividad biológica (inhibidores de enzimas y genesii, ligandos para el receptor de estrógenoiii, andrógenoiv y adenosina A1v, antagonistas H3vi, inhibidores del factor de coagulación Xavii, ligandos para el receptor D3 de dopaminaviii, bloqueadores de entrada de calcioix y agentes antifúngicos)x; es por eso la importancia que adquieren las estrategias sintéticas que nos acerquen a estructuras esqueletales compatibles con dicho arreglo heterocíclico
CH3 N

CH3 N

CH3 N

H3C HO O OH O CH3 O OH O O CH3 O O O

morfina

codeína

heroína

Figura1: Esqueleto de benzofurano en moléculas con actividad biológica.

En consecuencia los químicos sintéticos han perseguido la preparación de dichos esqueletos bases utilizando una amplia gama de estrategiasxi. En general estas estrategias requieren una serie de pasos para construir los anillos heterobicíclicos, por lo que, una que lo logre a través de una sola etapa, es de vital importancia. Esta es la reacción de Diels-Alder (DA); la que constituye uno de los métodos más elegantes y de gran valor en la preparación de esqueletos

3

CAPITULO I

Juan Pablo Sanchez

carbonados y heterocarbonados. La versatilidad de esta reacción la transforma en una herramienta preparativa valiosa debido a la generación de hasta cuatro estereocentros y a la introducción de grupos funcionales, todo ello en forma conjunta en una única etapa. Mediante una adecuada selección de dichos grupos funcionales en los materiales de partida, es posible generar anillos con patrones de sustitución difíciles de obtener por otras vías sintéticas, verificándose frecuentemente la formación exclusiva o preponderante de un isómero entre varios posibles (regioselectividad). Otras características que incrementan la importancia de esta reacción son su endo-estereoselectividad y cis-

estereoespecificidad Es por eso que los estudios sobre la reacción de DA han aportado y aportarán no solo un incremento en el conocimiento académico básico sino también una nueva y novedosa síntesis de esqueletos cíclicos carbonados y heterocarbonados.

En el presente trabajo se buscó estudiar en forma comparativa teórica (mediante la el uso de de herramientas computacionales) actuando y

experimental

reactividad

acilbenzofuranos

como

dienófilos en reacciones térmicas polares catalizadas por ácidos de Lewis (LA) frente a dienos de distinta nucleofilicidad.

4

CAPITULO I

Juan Pablo Sanchez

Específicos  Estudio experimental vía reacción de DA de la reactividad del 3formilbenzofurano frente al 2-metil-1,3-butadieno (isopreno) en presencia de ácidos de Lewis con fórmula general XCln (X=B, Al, Zn, Cu, Fe).

 Estudio

teórico

a

través frente a

de

la

teoría

de

DFT

del

3-

formilbenzofurano

isopreno,

N-acetil-N-propil-1,3-

butadienamida, 1-metoxi-3-trimetilsililoxi-1,3-butadieno (dieno de Danishefsky y 1-trimetilsililoxi-1,3-butadieno en presencia de ácidos de Lewis con fórmula general XCln (X= B, Al, Zn, Cu, Fe).

 Estudio

teórico

a

través frente al

de

la

teoría

de

DFT

del

2-

formilbenzofurano

isopreno,

N-acetil-N-propil-1,3-

butadienamida, dieno de Danishefsky y 1-trimetilsililoxi-1,3butadieno en presencia de ácidos de Lewis con la fórmula general XCln (X= B, Al, Zn, Cu, Fe).

 Comparación de los datos experimentales con los datos teóricos
para la reacción entre 3-formilbenzofurano e isopreno.

5

CAPITULO I

Juan Pablo Sanchez

 Síntesis del 3-formilbenzofurano (no disponible comercialmente)

Esquema general de trabajo

Catalizadores: BCl3 FeCl3 CuCl AlCl3 CuCl2 ZnCl2

SÍNTESIS

Dienos:

Isopreno 3
H O

N O

N-acil-N-propil-1,3-butadienam ida
O

4
O O H3C

CH3 Si CH3 CH3

3-form ilbenzofurano 1 Diels-Alder Experim ental
3

Diels-Alder Estudio DFT Catalizadores
H3C H3C

Dieno de Danishefky 5

O Si CH3

Catalizadores

+ dienos

1-trim etilsililoxi-1,3-butadieno 6

Análisis de resultados

Análisis de resultados

Com paración

O

O

H

2-form ilbenzofurano 2 Catalizadores + dienos Análisis de resultados

Diels-Alder Estudio DFT

6

Principios Teóricos

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

Reacción de Diels-Alder

-Generalidades:
La reacción D-A se define como una cicloadición pericíclica [4π + 2π] mediante la cual un dieno conjugado se adiciona estereoespecíficamente a otro componente, el dienófilo, que posee al menos un enlace π, dando lugar a la formación de dos nuevos enlaces σ a expensas de dos enlaces π presentes en los reactivos, y conduciendo a un anillo de seis átomos denominado aducto (Figura 1). La cicloadición es reversible y el proceso reverso se llama reacción retro Diels-Alder. Puede ser un proceso intermolecular o intramolecular y se la lleva a cabo en una amplia gama de condiciones experimentales.

+ X Dieno

A B Dienófilo

A B X Aducto

Figura 1: X, A y B pueden ser carbonos o heteroátomos

Si bien para determinados pares dieno-dienófilo este tipo de cicloadición tiene lugar fácilmente a temperatura ambiente o levemente superiores, en la mayoría de los casos se requieren de temperaturas mayores. En aquellos en que la reacción DA involucra componentes que de baja a reactividad, reactivos

térmicamente

inestables,

y/o

conduzcan

productos

térmicamente

inestables, con el objeto de acelerar su desarrollo y/o disminuir la temperatura de
9

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

reacción, puede recurrirse, como se hará en este trabajo, al uso de catalizadores ácidos de Lewis o bien al empleo de altas presiones, uso de microondas o de líquidos iónicos como solventes. La mayoría de las reacciones DA involucran un sistema diénico sustituido por grupos dadores de electrones (alquilo, alcoxilo,

trimetilsililoxi, etc.) y una contraparte dienófilica

con sustituyentes

atraedores de electrones (los grupos: carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, etc). A estas reacciones se las considera como reacciones con demanda normal de electrones. Por otra parte existen reacciones que se desarrollan a partir de dienos deficientes en electrones y dienófilos ricos en electrones, estas son denominadas reacciones con demanda inversa de electrones.xii Aquellas

reacciones en las que no influyen los sustituyentes que poseen el dieno y/o el dienófilo son clasificadas como neutras. A su vez dependiendo del tipo de átomos que forman el esqueleto del dieno y del dienófilo el proceso permite acceder tanto a anillos carbocíclicos como heterocíclicos. Es de remarcar que la importancia de la reacción Diels-Alder en síntesis orgánica es una consecuencia de su versatilidad, cis-estereoespecificidad, elevada regioselectividad y endo-estereoselectividad. Esto lleva a acceder a estructuras cíclicas con diferente sustitución y estereoquímica a partir de una gran variedad de dienos y dienófilos de partida, sustituidos respectivamente por diversos grupos funcionales.

-Mecanismo de la reacción de Diels-Alder:
La reacción DA constituye un proceso bimolecular cuyo estado de

10

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

transición involucra una molécula de dieno y una de dienófilo. Muchas investigaciones sobre el mecanismo de esta reacción han enfatizado que no todas las cicloadiciones DA se pueden interpretar en el marco de un único mecanismo.xiii Los estudios de R. Woodward y R. Hoffmannxiv permitieron demostrar que se mantiene la simetría orbital durante el proceso de transformación de los reactivos al estado de transición, con posterior evolución hacia el cicloaducto. Por su parte Fukui et al. introdujeron el concepto de energía de estabilización resultante de la interacción de los Orbitales Moleculares de Frontera (OMF o FMO de sus siglas en inglés)xv. Existen tres variantes que controlan la posible interacción de los FMO (Figura 2).

D A

A D

E

A

B

C

Figura 2: Las tres posibles variantes correspondientes a la interacción de las orbitales de frontera en la reacción Diels-Alder: A ejemplifica la interacción de un dieno donor de

11

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

electrones con un dienófilo aceptor; B corresponde a la interacción orbital neutral y C es la interacción entre un dieno aceptor de electrones y un dienófilo donor

La combinación más común involucra un dieno del tipo donor de electrones con un dienófilo del tipo aceptor, con una interacción predominante entre el HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital, orbital molecular ocupado de mayor energía) del dieno y el LUMO (Lowest Unocuupied Molecular Orbital, orbital molecular de menor energía desocupado) perteneciente al dienófilo. La variante opuesta, corresponde a la interacción controlada por los orbitales de frontera de un dieno aceptor de electrones y un dienófilo donor. La tercera posibilidad corresponde a una variante “neutral”. La mayoría de las reacciones DA, particularmente las reacciones térmicas y las que involucran dienos y dienófilos no-polares son descriptas mediante un mecanismo concertado con simetría permitida (Figura 3).
b c a E F E F a d b c E F a d b c

+
d

Figura 3

Por su parte, aquellas cicloadiciones en las que

participan radicales,

aniones y cationes conjugados ocurren a través de un mecanismo en dos etapas que implica un intermediario birradical o de tipo zwitteriónico (Figura 4).xvi
b c a a d a d a d

+ E
d F

E F

b c

ó

E F

b c

E F

b c

Figura 4

Si el mecanismo es concertado, el dienófilo y el dieno se aproximan uno
12

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

al otro en planos paralelos e interaccionan en el estado de transición de manera suprafacial, es decir formando los dos nuevos enlaces σ sobre la misma cara de ambos componentes. Se trata entonces de un proceso concertado en el cual seis electrones (cuatro del dieno y dos del dienófilo) se mueven simultáneamente. En consecuencia, el estado de transición debe tener una geometría cíclica que permita el solapamiento de los correspondientes orbitales dienófilo (Figura 5).xvii del dieno y del

O

O O O

H

O O

+

O O

H

O

Figura 5

Esta geometría del estado de transición explica por qué algunos isómeros reaccionan de forma diferente a otros y permite además predecir la

estereoquímica de los productos. La naturaleza sincrónica o asincrónica del estado de transición ha sido motivo de debate a lo largo de los últimos años. xviii Un mecanismo sincrónico es un mecanismo concertado en el cual los procesos de ruptura y formación de los enlaces son simultáneos y se han desarrollado casi en la misma medida en el estado de transiciónxix(Figura 6). Por ejemplo, para la reacción de DA entre 1,3butadieno y eteno existe evidencia experimental sobre la presencia de un mecanismo concertado sincrónico (simétrico), por lo cual dicha reacción es considerada prototipo de este mecanismo.xx

13

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

Figura 6: Estado de transición para el etileno y el 1,3-butadieno

En el caso de las reacciones en las cuales en el estado de transición la formación de un enlace σ precede total o parcialmente a la de un segundo enlace σxxi el mecanismo se denomina asincrónico o no simétrico.

-Regioquímica
Cuando el dieno y el dienófilo son “asimétricos”, se obtendrá una mezcla de productos en forma de regioisómeros, cuya proporción dependerá de la orientación de los reactivos al formar el estado de transición. La evidencia experimental indica el predominio de uno de los regioisómeros, lo cual permite afirmar que la reacción DA se caracteriza por su regio- y estereoselectividad. La regioselectividad de la reacciones DA depende además de las condiciones de reacción (temperatura, presión, solvente, catalizador, etc.), del número y la naturaleza de los sustituyentes del dieno y dienófilo. En este sentido resulta frecuente y útil nombrar a los aductos regioisoméricos, empleando la nomenclatura clásica de los bencenos disustituidos: orto, meta y para (Figura 7).

14

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

R b c a

R

R F E R1

+ E F
d

R1

b c

a d

+

b c

a d

F E R1

orto
R b c a R a d R1 R

m eta
a d

+ E F
d

R1

b c

F E

+

b c

E F R1

m eta
Figura 7

para

Generalmente, cuando los butadienos 1- y 2- sustituidos reaccionan con dienófilos monosustituidos se obtienen los aductos orto y para, respectivamente. Cuando el dieno posee dos sustituyentes diferentes, uno de ellos es el que actúa como regiodirector y controla la regioquímica de la reacción.

-Dienos:
La mayor comprensión de los efectos estéricos y electrónicos que gobiernan la reacción DA ha llevado a la utilización de dienos y dienófilos funcionalizados, brindando una mayor utilidad sintética. Desde los primeros estudios relativos al proceso DA han sido efectuadas muchas reacciones con butadienos alquil- y aril-sustituidos. Más recientemente se han utilizado con bastante éxito dienos que soportan sustituyentes heteroatómicos como NHCOR, OR ó SR. La introducción de hetero-sustituyentes en el dieno además de poseer efectos sobre la regioquímica y estereoquímica de la cicloadición, permite posteriores transformaciones de grupos funcionales. Los alcoxidienos fueron los primeros ejemplos de dienos heterosustituidos informados luego del

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CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

descubrimiento de la reacción DA, sin embargo, las dificultades de su preparación que frecuentemente implicaban eliminaciones pirolíticas de los correspondientes acetales, limitaron sus aplicaciones. El descubrimiento de eficientes métodos sintéticos para la conversión de compuestos carbonílicos en silil-enol éteres permitió la preparación de varios sililoxidienos, cuya popularidad viene dada por la alta reactividad evidenciada frente a una amplia veriedad de dienófilos, incluidos heterodienófilos, así como de la fácil conversión de sus cicloaductos en las enonas y compuestos aromáticos. Uno de los dienos más ampliamente usados es el dieno de Danishefsky. Este dieno debe su gran utilidad a su elevada reactividad, regioselectividad y a la diversidad de los productos que pueden ser obtenidos a partir de los aductos iniciales. Los aminodienos también han jugado un rol importante en el desarrollo de la reacción DA. Los 1-aminodienos fueron reportados por primera vez en 1936, los cuales a pesar de su relativa inestabilidad, resultaron altamente reactivos frente a un amplio rango de dienófilos. Posteriormente las dificultades que presentaba su utilización fueron solucionadas a través de la preparación de los correspondientes 1-(N-acilamino)-1,3-butadienos, de mayor estabilidad. La utilidad de estos N-acilbutadienos fue demostrada con éxito a través de la síntesis de alcaloides. La incorporación de sustituyentes sililoxi y amino en la estructura del dieno fue planteada por Rawal et al. en 1999. La estructura de 1-amino-3-sililoxi1,3-butadieno revela el arreglo sinérgico de los sustituyentes nitrógeno y oxígeno que le confiere a estos dienos una elevada reactividad en reacciones DA con demanda normal de electrones. Como resultado de la mayor nucleofilicidad del nitrógeno, los amino-sililoxi dienos conducen a mejores rendimientos en la cicloadición que sus análogos alcoxi-sililoxi, pudiendo también sus aductos ser
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CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

transformados en ciclohexenona o en el correspondiente sietema aromático. Por otra parte debido a su elevada reactividad son especialmente apropiados para su empleo frente a dienófilos aromáticos tales como naftalenos, tiofenos, pirroles e indoles adecuadamente sustituidos.

-Compuestos aromáticos como dienófilos:

A pesar de que existen numerosos estudios sobre la reactividad DA de hidrocarburos aromáticos como dienos, se ha considerado poco probable el empleo de los mismos como dienófilos. Esto puede deberse a las interpretaciones derivadas de la teoría mecano-cuántica sobre las estructuras aromáticas desestimado la naturaleza olefínica de los dobles enlaces aromáticos, o al hecho de que las reacciones ensayadas con estos sistemas han fracasado debido a la tendencia de los aductos a seguir la reacción retro DA, o porque las condiciones de reacción experimentadas no han sido las apropiadas. Uno de los escasos ejemplos que se pueden mencionar, donde el naftaleno en carácter de dienófilo reacciona con hexaclorociclopentadieno (dieno termoestable) fue reportado en 1954xxii. La reacción rindió los aductos mostrados en la Figura 8. Por otra parte, el antraceno manifiesta una conducta similar.

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CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

CL6

+ Cl6

Cl6

Cl6
Figura 8

El primer estudio utilizando sistemas aromáticos sustituidos fue el del 1nitronaftaleno como dienófilo y antraceno como dieno, a 300ºC durante 15 horas.xxiiiEl producto obtenido se formó por cicloadición al enlace C1-C2 del nitronaftaleno y posterior pérdida del grupo nitro como ácido nitroso desde la posición angular para dar el compuesto aromatizado (Figura 9).

NO2

O2N -HNO2

Figura 9

Los heterocíclicos aromáticos de 5 miembros, así como sus análogos benzofusionados se han estudiado tradicionalmente como dienos, sin embargo, en los últimos años se ha potenciado el interés relativo de los mismos como

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CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

dienófilos. En la década del ochenta, Wenkertxxiv estudió el comportamiento del furano α y β − acilsustituido en reacciones Diels-Alder térmicas con demanda normal de electrones, sus resultados muestran la factibilidad de que un sistema aromático sustituido por un grupo atraedor de electrones actúe como dienófilo en una reacción de este tipo (figura 10, 11 y 12)
H + O CHO H O CHO

Figura 10 cicloadición de furfural y 1,3-butadieno, se obtiene bajo rendimiento

H + CO2Me + H O COOMe
xxv

H COOMe

O

O H

Figura 11 reacción de α-furoato de metilo con 1,3-butadieno rendimiento H COOMe R R'

, se obtiene bajo

R' O + CO2Me R

H

O H a- R=CH3, R'= H b- R= R'=CH3 H,

H

O

COOMe

c- R= 3, R'= CH H d- R= R'= 3 H, CH

Figura 12 reacción de α-furoato de metilo e isopreno, se obtiene bajo rendimiento

Los bajos rendimientos reportados, el exceso de dieno involucrado y la diversidad de productos obtenidos en estas reacciones, sugieren que el sustituyente acilo en posición α− no otorgaría al anillo furánico la dienofilicidad adecuada para participar satisfactoriamente en reacciones DA. En contraste, cuando el anillo furánico presenta β -acilsustitución participa satisfactoriamente en reacciones DA con demanda normal de

electrones, resultando un excelente dienófilo, dando buenos rendimientos.(figura
19

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

13)
CHO

CHO + O O

R R'

a R= 3, R'= CH H b- R= R'= 3 H, CH
Figura 13 La reacción entre el 3-furaldehído e isopreno

-

El 2,4-furandicarboxilato de metilo resulta ser el compuesto furánico con mejor capacidad dienofílica en reacciones DA dando buenos rendimientos tanto en reacciones con isopreno como con dienos más reactivos como el dieno de Danishefskyxxvi, pudiendo hidrolizarse en este último caso mostrando la

versatilidad del sustituyente sililoxi (Figuras 14 y 15)
R' CO2Me + R H O CO2Me

MeO2C + O CO2Me

R' R

CO2Me

CO2Me

H

O

a- R= 3, R'= CH H b- R= R'= 3 H, CH

c- R= 3, R'= CH H d- R= R'= 3 H, CH

Figura 14. reacción 2,4-furandicarboxilato de metilo con isopreno
MeO2C + O CO2Me OSi(Me)3 (Me)3SiO O CO2Me O O OMe H OMe CO2Me H OMe CO2Me CO2Me

Figura 15. Reacción del 2,4-furandicarboxilato de metilo con el dieno de Danishefsky y posterior hidrolisis

Por su parte los indoles han merecido especial atención en virtud de su potencial propiedad dienofílica, por ejemplo, el N-tosil-3-nitroindol resultó un excelente dienófiloxxvii. Reacciones térmicas involucrando este sustrato junto a isopreno y 1-(N-acetil-N-propil)-1,3-butadieno, respectivamente, condujeron a los
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CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

correspondientes dihidrocarbazoles y carbazoles en altos rendimientos. En estos casos, la mayor temperatura implicó un mayor rendimiento, aunque también una mayor proporción de carbazol formado. El empleo de alta presión y temperatura permitió la obtención del aducto nitrado (con regioselectividad total, isómero para, en el caso de la reacción con isopreno) (Figura 16).

N Ts

reacción térm ica

NO2 N Ts

O2N reacción hiperbárica N Ts

N Ts Figura 16.Reacción de N-tosil-3-nitroindol frente a isopreno en diferentes condiciones

Los estudios empleando 1-tosil-3-nitroindol y utilizando como dieno el dieno de Danishefsky, a temperaturas superiores a 100°C condujeron a la obtención del hidroxicarbazol, mientras que las reacciones a menores

temperaturas permitieron privilegiar la producción de los aductos nitrados diasteroisómeros, preferencialmente el isómero cis (grupo nitro con respecto al metoxilo) (Figura 17). Estos resultados evidencian que la reacción de este dienófilo con un dieno de elevada reactividad, posibilita emplear menores temperaturas y obtener el aducto primario. La aplicación de alta presión conduce a una conversión cuantitativa en los aductos nitrados (proporción 1:1).

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CAPITULO II

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MeO O2N O N Ts

MeO O2N O N Ts N Ts OH

Figura 17. Productos de la reacción del 1-tosil-3-nitroindol con el dieno de Danishefsky

La incorporación de naftalenosxxviii sustituidos al estudio de dienofilicidad de sistemas aromáticos manifestó conductas reactivas diferentes, las cuales dependen del grado y tipo de sustitución del anillo, y de la reactividad de la contraparte diénica. Estos sustratos resultaron interesantes y atípicos sistemas dienofílicos. Los naftalenos monoacilados fueron ensayados en condiciones térmicas, catalizadas y no catalizadas, y adicionalmente en condiciones de alta presión, sin poder acceder a los aductos DA, lo cual permitió concluir que el sustituyente acilo no resulta lo suficientemente activante para inducir la dienofilicidad de dicho sustrato. Las reacciones de los mononitronaftalenos en combinación con dienos nucleofílicamente pobres o moderadamente activados, conducen a la obtención de los correspondientes N-naftilpirroles, mientras que el 1,3-dinitronaftaleno sosteniendo una doble sustitución 1,3-, logra la activación de los enlaces aromáticos rindiendo principalmente los productos fenantrénicos. Por otra parte, al utilizar un dieno fuertemente activado como el dieno de Danishefsky, es posible inducir selectivamente la cicloadición a los dobles enlaces naftalénicos tanto de los núcleos mononitrados como de aquellos dinitrados.
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CAPITULO II

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Así, 1- y 2-nitronaftaleno, 1,3-dinitronaftaleno y 1,4-dinitronaftaleno rinden al reaccionar con el dieno de Danishefsky el correspondiente fenantrenol en altos rendimientos (Figura 18).
NO2 OMe OH

R2 R1

OSiMe3 R1

R2

R1 =NO2, CN, COCH3; R2 =H R1=H; R2 =NO2
Figura 18. Reacción general de nitronaftalenos con el dieno de Danishefsky

Estudios

recientes

involucraron

heterociclos

de

5

átomosxxix.

Los

tiofenosxxx mono- y

disustituido con grupos electroaceptores (NO2 y CO2R), isopreno y al dieno de Danishefsky,

expuestos en condiciones térmicas a

respectivamente, manifestaron una reactividad similar a la observada con los sistemas naftalénicos frente a isopreno (Figura 19) , rindiendo con el primero los correspondientes N-naftilpirroles, y con el dieno restante los derivados

benzotiofenos hidroxiladosxxxi (Figuras 20). Estos

resultados demuestran que

tanto el tiofeno como el naftaleno, a pesar de su elevada aromaticidad se comportan, como dienófilos en reacciones Diels-Alder con demanda normal de electrones cuando son correctamente inducidos por medio de la sustitución adecuada.

N

NO2 MeO

OSiM3

OH

23

CAPITULO II

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Figura 19. Reacciones con 1-nitronaftaleno como dienófilo
OSiM3 MeOC S N NO2 MeOC MeO S S OH

MeOC

Figura 20. Reacciones con tiofeno como dienófilo

Cuando fueron utilizados para los estudios 2-nitrofuranos en condiciones térmicas, empleando dienos de variada reactividad, probaron, en contraste con los 2-acilfuranos, ser eficientes dienófilos.xxxii Por su parte, los nitropirroles tosiladosxxxiii y los nitroselenofenosxxxiv reaccionan eficientemente con una variedad de dienos, siendo el grupo nitro el inductor de la cicloadición. Con estos sustratos la sustitución nitro en las posiciones 2- y 3-, permite observar una reactividad similar. La extrusión térmica de ácido nitroso y posterior aromatización a partir del aducto inicial hacen de esta reacción una metodología simple para la obtención de los derivados benzofusionados correspondientes(Figura 21 y 22).
NO2 MeO2C N Ts
Figura 21

OMe MeO2C OSiMe3 N Ts OH

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CAPITULO II

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G1 +

Se

G2

NO2

Se

NO2

Se a G1=Me, G2=H b G1=H, G2=Me

Figura 22

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CAPITULO II

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Química Computacional:
Es casi inevitable en la labor de un químico encontrarse con la necesidad de visualizar un sistema a través de algún modelo, este puede ser tanto puramente empírico o bien estar fundado en principios básicos de la química o la física. En química orgánica la presencia de modelos no es menor, estos comenzaron a ser utilizados como auxiliares para extender los conceptos de estereoquímica. Con los avances de la tecnología y la ciencia de la computación los modelos evolucionaron de tal manera que, haciendo uso de la matemática y de la física, permiten hacer una mejor interpretación química de una dada

situación a resolver. “La Química y las Ciencias de la Computación se amalgaman en la Química Computacional, dando una herramienta muy poderosa que, en la mano de los químicos, permite simular, modificar o predecir estructuras o propiedades químicas o físicas de interés.” Esto da la chance de evaluar potenciales fenómenos químicos que pueden ser impracticables o bien su ejecución es de alta complejidad o costo. En lo que respecta a la comparación, experiencia vs. teoría, es la misma comparación que realidad vs. virtualidad, a menos que probemos

experimentalmente cada sistema evaluado teóricamente, nunca se podrá saber (debido a la alta complejidad de los sistemas químicos) que efecto tendrán las simplificaciones tomadas en cuenta para cada caso. Pero aún así y a pesar de ciertas divergencias, la consistencia que tienen los resultados teóricos con la parte experimental hace que se pueda confiar en estos para la posterior programación de experiencias o bien mejorar la comprensión de un fenómeno químico.

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CAPITULO II

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-Mecánica Cuántica: Introducción

El potencial de los métodos mecánico-cuánticos hacen de estos una herramienta muy útil debido a su capacidad de considerar integralmente a la molécula problema, estos nacieron casi instantáneamente tras la formulación de la ecuación de Schrödinger, al aplicarla en sistemas de interés químico. La información estructural, obtenida a través de cálculos, proporciona un gran apoyo para la interpretación de los datos experimentales. Los cálculos mecánico-cuánticos nos ayudan a comprender y, en última instancia a predecir la reactividad química. El análisis conjunto de los datos experimentales y teóricos disponibles sobre un dado sistema químico, permite dilucidar en qué medida las características de los reactivos y las variables de la reacción influyen en el resultado. Para describir el estado de un sistema en mecánica cuántica, se postula la existencia de una función de coordenadas de las partículas del sistema (qi) y del tiempo (t), , Ψ ( qi , t ) llamada función de onda o función de estado. La función de onda contendría toda la información que es posible conocer acerca del sistema. La ecuación de Schrödinger sólo puede resolverse exactamente para sistemas de dos partículas, por lo que es necesario el uso de aproximaciones para sistemas de mayor número de partículas. Una de estas aproximaciones es la aproximación de Born-Oppenheimer (aproximación adiabática) que simplifica el problema separando los movimientos nuclear y electrónico basándose en que la masa de los núcleos es miles de veces mayor que la de los electrones, con lo que
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CAPITULO II

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aquéllos se moverán mucho más lentamente. De esta forma, el movimiento electrónico se circunscribe en el campo creado por la geometría nuclear determinada. A pesar de esta útil aproximación, la ecuación de Schröndinger electrónica continúa siendo irresoluble en forma exacta para sistemas

multielectrónicos a causa de los diversos términos de repulsión interelectrónica. Es por esto que es esencial en la química cuántica aproximaciones y métodos numéricos que nos permitan obtener un modelo lo más cercano al

comportamiento real del sistema. Existen diversos métodos de cálculo, caracterizados por el nivel de complejidad matemática para la resolución de la ecuación de Schröndinger. En base a las capacidades, necesidades y limitaciones dadas por los distintos modelos es necesario elegir uno que posea las aproximaciones adecuadas de modo que no nos conduzcan a conclusiones erróneas. Hoy en día hay distintos métodos de cálculo cuántico, en el presente trabajo se utiliza el método de la teoría del funcional densidad (DFT, Density Functional Theory), esta teoría constituye un procedimiento alternativo y conceptualmente distinto a los métodos basados en la función de onda multielectrónica (como lo son los métodos ab initio). La DFT desarrollada por Hohenberg y Kohnxxxv es, en primera instancia, una teoría acerca de la estructura electrónica del estado fundamental basada en la distribución de la densidad electrónica. Más específicamente se utilizará un método DFT híbrido, los cuales se basan en mezclar un estado hipotético no interactuante y otro real con todas las interacciones, el método más ampliamente utilizado dentro de esta categoría es el B3LYP debido a que su rendimiento y exactitud son suficientemente buenos en la mayoría de los cálculos.
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CAPITULO II

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Lo métodos cuánticos requieren, además del algoritmo y el modelo, un conjunto de funciones base que sirva para ajustar la función de onda. Ante la imposibilidad de utilizar un conjunto infinito de funciones de base, hecho que permitiría obtener un resultado exacto de la función de onda, en la práctica se utilizan conjuntos finitos de funciones de base normalizadas. Existen diversos tipos, como ser las funciones de Slater o Gaussianas que son las más simples. Se utilizarán los conjuntos funciones base de valencia desdoblada (split valence) con la inclusión de funciones polarizadas y funciones difusas, siendo de las más versátil la 6-311+G(d,p).

-Cálculo de frecuencias:
En la optimización de geometrías moleculares resulta de suma

importancia intentar saber si realmente se está en presencia de un mínimo de energía y no de un punto silla (correspondiente a un estado de transición entre 2 estados conformacionales). Es por esto que una vez optimizada la estructura mediante un método elegido adecuadamente, que por lo general se basa en seguir el gradiente de la superficie de energía (superficie multidimensional que tiene un número de variables igual al número de grados de libertad de la molécula), posteriormente es necesario verificar que se trate de un mínimo auténtico ya que el método de cálculo utilizado puede confundirlo con un punto silla o un máximo (ancho y plano). Es por esto que sobre la estructura optimizada se realiza el cálculo de los modos normales de vibración con sus

correspondientes frecuencias, donde la presencia de una frecuencia negativa muestra que se trata de un punto silla en la superficie de energía, lo cual sería útil si se buscara identificar los correspondientes estados de transición. Si no se encuentra ninguna frecuencia negativa la posibilidad de estar en presencia de un
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CAPITULO II

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mínimo en la superficie de energía potencial aumenta. Por otra parte el cálculo de las frecuencias también permite hacer cálculos termodinámicos a

temperaturas diferentes a 0 K.

-Índices de reactividad Dentro de la DFT existen algunos índices o parámetros que juegan un rol central en el entendimiento de la reactividad de una molécula y de la regioselectividad que presentaría una dada reacción. En el contexto de un estudio DFT conceptualxxxvi,xxxvii existen algunos de ellos de uso extendido, como son la dureza química global (η) y el potencial químico electrónico (μ), los cuales están definidos analíticamente según (Ecuación 1):

1  ∂E  µ = −χ =   = − ( I + A) 2  ∂N v  ∂ 2 E   ∂µ  η = 2  =  =I−A  ∂N v  ∂N v

(1)

donde E es la energía total del sistema, N el número de electrones, v es el potencial externo, siendo I y A el primer potencial de ionización y la afinidad electrónica respectivamente. Aquí el primer potencial de ionización I se puede obtener mediante I = EN −1 − EN y la afinidad electrónica A por A = EN+1 − EN con

EN +1 EN −1 y EN representando las energías para el sistema con N + 1 , N − 1 y N
electrones respectivamente. A su vez siguiendo el teorema de Janakxxxviii el primer potencial de ionización I y la afinidad electrónica A pueden ser reemplazadas por las energías de los orbitales moleculares de frontera HOMO (εH) y LUMO (εL) respectivamente. Por consiguiente el potencial químico, μ, y la dureza global, η, pueden entonces
30

(2)

CAPITULO II

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ser expresadas a partir de estas energías (Ecuación 2):

μ≈

ε L + εH 2

η ≈ ε L − εH
El potencial químico electrónico μ esta usualmente asociado con la capacidad de transferencia de carga de un sistema en su estado basal y la dureza química η describe la resistencia a modificar el potencial químico electrónico al cambiar el número de electrones del sistema respecto al basal. Parr et al.xxxix han introducido el índice de electrofilicidad ω, en términos de μ y η para evaluar cual es el máximo número de electrones que puede aceptar un electrófilo sumergido en un hipotético mar de electrones (Ecuación 3).

ω=

μ2 η

(3)

Recientemente, Domingo et al. han realizado estudios teóricos aplicando la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT) con el objeto de relacionar el índice de electrofilicidad y el mecanismo de reacción de las reacciones DAxl. Por esto el índice de electrofilicidad global ω se ha usado para determinar la electrofilicidad de una serie de dienos y dienófilos, los cuales participan frecuentemente reacciones DAxli. En estos estudios se encontró una buena correlación entre la diferencia de electrofilicidad de los reactivos, ∆ ω , y la transferencia de carga en la estructura del estado de transición correspondiente (propuesto con estructura zwiteriónica). Estos resultados marcan la relación entre el carácter polar del proceso y la diferencia de electrofilicidad de los reactivos. En base a una escala de electrofilicidad global que describe los efectos activantes y desactivantes promovidos por los sustituyentes en el par dieno/dienófilo, las series de dienos y
31

en

CAPITULO II

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dienófilos que participan en reacciones DA se pueden clasificar arbitrariamente en tres grupos generales, el grupo I (“electrófilos fuertes”) incluye compuestos con valores de electroficilicidad mayores a 1,50 eV; un segundo grupo II

(“electrófilos moderados”) está formado por compuestos con valores de electrofilicidad comprendidos en un rango de 1,49 eV – 0,90 eV, y un tercer grupo, con sustancias cuyos valores de electrofilicidad son menores a 0,90 eV. La relación entre la diferencia de electrofilicidad de este par y la polaridad estática puede considerarse una herramienta útil para describir el patrón electrónico esperado para las estructuras propuestas correspondientes al estado de transición en un proceso DA. Esta diferencia posibilita describir mecanismos “no polares” cuando Δω es pequeño y mecanismos “polares” para Δω grandes.

Adicionalmente para describir la regioselectividad es necesario emplear los índices locales, que pueden ser obtenidos a partir de la denominada función Fukuixlii que es definida como (Ecuación 4):

(4)    N

 ∂μ  ∂ρ ( r )  f ( r) =   =   ∂N v( r )  ∂v ( r )

Existen diversas formas de calcular la función Fukui, pero para que los resultados puedan ser interpretados químicamente se calcula la función Fukui condensada a un sitio, es decir a un átomo y para todos aquellos átomos de estudio. Existen diversas propuestas para dicho cálculo
xliii,xliv

siendo una de las

más utilizadas, debido a sus resultados, la planteada por Contreras et al. xlv que define la función Fukui condensada a un sitio k basándose en la relación con los orbitales moleculares de frontera (FMOs, Frontier Molecular Orbitals) (Ecuación 5):

32

CAPITULO II
α f kμ = ∑ f α μ∈k

Juan Pablo Sanchez

(5)

f μα =| cμα |2 +c μα ∑ cvα S μv
vμ ≠

donde f

α μ

es el componente orbital de la función Fukui en el sitio k y para

un ataque α ( α = - para un ΔN < 0 , es decir un ataque electrofílico y α = + para un ΔN > 0 , es decir un ataque nucleofílico). C son los coeficientes FMO y S los elementos de matriz de la matriz de solapamiento. Esta aproximación ha sido corroborada satisfactoriamente al ser cotejada con datos experimentales.xlvi El coeficiente de electrofilicidad local ωk se puede expresar como (Ecuación 6):

(6) ωk = ωf k +

Por lo dicho anteriormente, el cálculo del mismo nos permite analizar la regioselectividad preferente que tendrá un dado dienófilo (electrófilo en una reacción DA con demanda normal de electrones). Además también se han hecho avances en la descripción de la nucleofilicidad, la cual puede ser visualizada como la contraparte de la escala de electrofilicidad, por lo cual a valores bajos de electrofilicidad corresponderían valores altos de nucleofilicidad. Dicho índice y sus análogos locales se pueden evaluar mediante (Ecuación 7):

N =ε (

N k = Nf k−
HOMO,Nu

− ε

HOMO,TCE

)

(7)

Donde εHOMO,TCE es la energía del HOMO del tetracianoetileno (TCE) tomado como referencia, al presentar el valor más bajo de HOMO en una larga serie de

33

CAPITULO II

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moléculas previamente estudiadas en cicloadiciones DA polaresxlvii, permite que la nucleofilicidad tenga siempre valores positivos. Se define N como la nucleofilicidad global y Nk la nucleofilicidad local al sitio k. Este índice de nucleofilicidad global y local es útil para explicar la reactividad y regioselectividad de un amplio espectro de reacciones de cicloadición.xlviii En paralelo con los índices de electrofilicidad y nucleofilicidad también se conocen un par de principios que pretender generalizar la tendencia regioquímica de una cicloadición, algunos de estos son el principio de máxima dureza (Maximum Hardness principle, MHP) y principio de mínima electrofilicidad (Minimum Electrophilicity Principle, MEP). Para evaluar esto se calcula la variación de estos parámetros entre reactivos y productos (Ecuación 8):

Y =η,ω ΔY = ∑ νiYi
i

(8)

Donde νi es el coeficiente estequiométrico del componente i en la reacción (negativo para productos y positivo para reactivos). Un principio de máxima nos dice que el producto más favorecido debe ser el de mayor ΔY y uno de mínima un menor ΔY . Para evaluar la capacidad catalítica de un ácido de Lewis y su poder acelerador en la reacción de DAxlix,l,li,lii, usando FMOs se define ΔEa . Una reacción de DA con demanda normal de electrones esta controlada por el gap entre el HOMO del dieno y el LUMO del dienófilo. Si se agrega un ácido de Lewis se induce a una reducción significativa en la energía de activación de la reacción que puede ser entendido como una mejor interacción entre HOMO dieno y LUMOdienófilo,
34

CAPITULO II

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dando como resultado una reducción del gap entre estos dos, por lo cual la barrera de activación de la reacción puede ser estimada por este gap (Ecuación 9):

ΔE a =LUMOdienofilo−HOMO dieno

(9)

El estudio comparativo de ΔEa entre los distintos sistemas dieno:dienófilo nos brindará información sobre los cambios cinéticos producidos en la reacción por la presencia de catalizador.

35

Metodología experimentales

y

resultados

CAPITULO III

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Parte Experimental General

-Procedimiento para las reacciónes de Diels-Alder térmicas con catalizador: una ampolla de vidrio de 5 mL provista de tapón de teflón
conteniendo una solución de 1 mmol de dienófilo, 12 mmoles de isopreno y 1,1 mmoles de catalizador en 0,5 mL del solvente empleado, fue colocada en nitrógeno líquido, luego de enfriada se cerró herméticamente, se dejó alcanzar temperatura ambiente. Seguidamente se sumergió en un baño de aceite y se llevo a la temperatura de reacción de 160ºC. Después de un tiempo de reacción de 24 hs se enfrió a temperatura ambiente y nuevamente se sumergió en

nitrógeno líquido para proceder a su apertura. La mezcla de reacción se evaporó y el crudo fue purificado por cromatografía en columna empleando alúmina neutra como fase estacionaria y mezcla de hexano-acetato de etilo como eluyente.liii

-Consideraciones generales en las reacciones de síntesis del dienófilo: Las reacciones se llevaron a cabo en medio anhidro, atmósfera de
nitrógeno (grado de pureza 99,9%, secado con adsorbentes de Drierite y tamices moleculares). Todos los procedimientos fueron realizados bajo campana de extracción.

-Separaciones: Las separaciones cromatográficas se realizaron en
columnas abiertas clásicas utilizando sílica gel 60ª (70-230mesh) y óxido de aluminio 90, neutro (70-230mesh, grado de actividad 1. El seguimiento de las reacciones y las separaciones cromatográficas se realizó por cromatografía en capa delgada (TLC), utilizando placas de sílica gel UV 254nm y placas de alúmina
39

CAPITULO III

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UV 254 nm. El revelado de las mismas se realizó con lámpara UV, en cámara de yodo, solución de permanganato de potasio y con reactivo p- anisaldehído (pmetoxibenzaldehído / ácido acético / etanol / ácido sulfúrico 3:1:4:1), este último, seguido de secado y calentamiento.

-Purificación de solventes: La purificación de los solventes utilizados se
realizó de la forma siguiente:  Benceno: (p.e.: 80,1 ºC): se empleo benceno grado analítico, libre de

tiofeno. Se seco sobre cloruro de calcio anhidro durante varios días y posteriormente fue tratado con sodio a reflujo y destilado en el momento de usar.

Cloroformo: (p.e.: 61,2 ºC) el cloroformo comercial viene usualmente

estabilizado por el agregado de 1% etanol, la purificación involucra el lavado con agua para remover el etanol, secado con carbonato o cloruro de calcio y reflujado sobre cloruro de calcio y destilación inmediatamente antes de utilizar.

Dimetilsulfóxido: (p.e: 189ºC) Se seco con alúmina (activada) y con y luego fue sometido a destilación a presión

tamiz molecular de 4 Å activado reducida en atmósfera inerte.

-Preparación de dióxido de manganeso activado: El método utilizado está basado
en la reacción:

40

CAPITULO III

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3 Mn2++2 MnO4-+4 HO-

5 MnO2 +2 H2O

Se agregan simultáneamente durante 1 hora, una solución de 223 g (1 mol) de sulfato de manganeso(II) tetrahidrato en 300 mL de agua y 240 mL (2,5 mol) de una solución al 40% de hidróxido de sodio a una mezcla agitada y en calentamiento de 190g (1,2 mol) de permanganato de potasio en 1200 mL de agua. Luego de finalizar el agregado se continua agitando por 1 hora, se filtra el precipitado marrón fino (MnO2) y se lava con agua hasta que el filtrado sea incoloro. Se seca el producto a 100-120ºC y se muele finamente en mortero para su uso. -Preparación del cobre activado (o cobre nativo): Se hace reaccionar Cobre con una solución de ácido clorhídrico 2M, luego se filtra el sólido y se lava con abundante agua. Finalmente se seca bajo atmósfera libre de oxígeno.

- Equipamiento empleado para la caracterización de productos: Los
espectros de Resonancia Magnética Nuclear fueron realizados a 300 MHz, y 500 MHz en espectrómetros Bruker empleando cloroformo deuterado como solvente. Los experimentos de RMN comprendieron 1H,
13

C y 2D: 1H-1H COSY,

13

C-1H COSY y

NOE. Los resultados fueron procesados mediante software Win-NMR y Mestrec. Los datos de IR fueron adquiridos en un espectrómetro FTIR-8000 Shimadzu, se empleó tetracloruro de carbono para muestras líquidas y pastillas de bromuro de potasio para muestras sólidas. Los puntos de fusión fueron determinados utilizando un microscopio Winkle-Zeiss Gottingen.

41

CAPITULO III

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Parte Experimental Síntesis del dienófilo (3-formilbenzofurano)
ONa + Cl O O OEt O CO2 Et O O COOC 2H 5

CHO COOC 2H 5

CH2OH COOC 2H 5 O

CH2 Br COOC 2H 5

O

O

CHO

O 3-formilbenzofurano

Esquema 1: síntesis del 3-formilbenzofurano

-Técnica operatoria
Fenol:
OH

La purificación del fenol comercial consistió en una destilación al vacío bajo atmósfera de nitrógeno Fenóxido de sodio:

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CAPITULO III
+

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O

Na

Se mezclaron cantidades equivalentes de hidróxido de sodio y fenol en un balón y se evaporó el agua a presión reducida. Cuando comenzó a solidificar se agregó acetona y éter etílico para así terminarlo de evaporar y secar, esto es para garantizar una solidificación granular que hace posible que sea sencillo retirar el fenol seco del balón. α-fenoxiacetoacetato de etilo:
H3C O

O O O

H3C

En un balón de dos bocas provisto de agitación magnética y refrigerante a reflujo protegido con una salida de cloruro de calcio anhidro y ampolla de compensación, se colocaron 0,5 moles (58 g) de fenóxido de sodio seco en 200 mL de benceno seco. Manteniendo el sistema a reflujo, se agregó gota a gota 0,5 moles (82,25 g) de α-cloroacetoacetato de etilo. La solución, originalmente amarilla tenue, tomó gradualmente un color marrón. Se mantuvo el sistema a reflujo y con agitación durante 6 hs. La mezcla se dejó enfriar y se realizaron dos lavados con 100 mL de agua. La fase orgánica, de color caramelo, se secó y evaporó para rendir 99,87 g de un líquido color caramelo oscuro. El mismo fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación.

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CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

-Identificación: ; IR [cm-1]1709 (s, C=O); 1673 (s, C=O); RMN- 1H δ[ppm] 1,2 (t, 3, J=7Hz, metilo); 2,25 (s, 3, metilo); 4,2 (c, 2, J=7Hz, metileno); 6,55-7,4 (m, 5, Hs aromáticos).

3-metilcumarilato de etilo:
CH3

O O O

CH3

En un balón se colocaron 1 mol (50 mL) de ácido sulfúrico concentrado (96%). El recipiente se ubicó en un baño de hielo y sal y agitando se agregó gota a gota 0,23 moles (50 g) de α-fenoxiacetoacetato de etilo en un tiempo de 80 min. Casi al final del agregado la mezcla se solidificó y tomó color rojo sangre. Agitando, se agregaron 125 mL de agua y 125 g de hielo. Esta solución acuosa fue extraída con cuatro porciones de 75 mL de benceno. La fase orgánica se lavó con dos porciones de agua y a continuación con solución saturada de bicarbonato de sodio, posteriormente se trató con sulfato de sodio anhidro y evaporó. El residuo fue sometido a una destilación fraccionada a presión reducida para eliminar los restos de α-cloroacetoacetato de etilo y α-fenoxiacetoacetato de etilo que pudieran haber quedado sin reaccionar. El residuo de la destilación, que contenía el 3-metilcumarilato de etilo, fue purificado finalmente por

cromatografía en columna convencional de alúmina, eluyendo con hexanoacetato de etilo (20:1). Se obtuvo 19,38 g de un aceite amarillo pálido que cristalizó en forma de cristales blancos tipo rómbico (rendimiento 43%)

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CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

-Identificación :p.f. 49-51ºC; IR [cm-1]1718 (s, C=O); 1620 y 1580 (m, C=C); RMN-1H δ[ppm] 1,45 (t, 3, J=7Hz, metilo); 2,57 (s, 3, metilo); 4,45 (c, 2, J=7Hz, metileno); 7,2-7,75 (m, 4, Hs aromáticos).

3-bromometilcumarilato de etilo:
Br

O O O

CH3

En un balón provisto de agitación magnética y refrigerante a reflujo, se disolvieron 47,5 mmoles (9,69 g) de 3-metilcumarilato de etilo en 100 mL de cloroformo. Se llevó a reflujo y se agregaron 47,5 mmoles (8,45 g) de Nbromosuccinimida disueltos en la mínima cantidad de cloroformo. Se dejó reaccionando hasta que el color naranja de la solución desapareció. La solución se dejó enfriar, se filtró con filtro de vidrio sinterizado, utilizando un lecho de Celite para retener la succinimida precipitada. Se lavó repetidas veces con cloroformo y el filtrado fue tratado con varias porciones de agua y solución saturada de cloruro de sodio, se anhidrizó y evaporó el solvente. El líquido amarillento resultante cristalizó en forma de aguja, los cuales fueron utilizados directamente en la reacción siguiente.

-Identificación IR [cm-1] 1720 (s, C=O); 1620, 1593 y 1580 (m → w, C=C). RMN-1H δ[ppm] 1,45 (t, 3, J=7 Hz, metilo); 4,45 (c, 2, J=7Hz, metileno); 4,97 (s, 2, metileno); 7,15-7,9 (m, 4, Hs aromáticos).

45

CAPITULO III

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3-hidroximetilcumarilato de etilo:
HO

O O O

CH3

En un balón provisto de refrigerante a reflujo protegido con cloruro de calcio anhidro, se colocaron 25 mmoles (7,07 g) de 3-bromometilcumarilato de etilo y 25 mmoles (2,10 g) de bicarbonato de sodio en 25 mL de dimetilsulfóxido anhidro y se mantuvo a reflujo, con agitación, durante 24 horas. A la solución fría se le agregó agua y se la extrajo varias veces con mezcla de cloroformo-éter etílico (3:1). Los extractos orgánicos reunidos se anhidrizaron, evaporaron y purificaron por cromatografía convencional de alúmina utilizando como solventes de elución hexano-acetato de etilo 10:1, 5:1, 1:1 para obtener de las primeras fracciones 3-formilcumarilato de etilo (que se forma en la reacción en baja cantidad, este se utilizará en el último paso en conjunto con el producto del penúltimo), y en las siguientes 1,70 g (7,74 mmoles) de 3-hidroximetilcumarilato de etilo(rendimiento del 31%).

-Identificación: IR [cm-1]: 3400 (br s, O-H); 1700 (s, C=O); 1610, 1585 y 1570 (m → w C=C). RMN-1H δ[ppm] 1,45 (t, 3, J=7Hz, metilo); entre 3,65 y 3,8 (s, 1, variable OH); 4,48 (c, 2, J=7Hz, metilo); 5,08 (s, 2, metileno); 7,2-7,9 (m, 4, Hs aromáticos).

3-formilcumarilato de etilo:

46

CAPITULO III
O H

Juan Pablo Sanchez

O O O

CH3

En un balón provisto con refrigerante a reflujo y agitación magnética se colocaron 6,5 mmoles (1,4311 g) de 3-hidroximetilcumarilato de etilo y 0,1775 moles (15,5 g) de dióxido de manganeso en 75 mL de cloroformo. El sistema se mantuvo con agitación magnética a temperatura ambiente por 20 horas. El crudo de la reacción se filtró utilizando filtro de vidrio sinterizado y lecho de Celite, lavando el sólido repetidas veces con cloroformo. El filtrado de color amarillento se lavó y evaporó el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía convencional, utilizando como solvente hexano-acetato de etilo (25:1). Se obtuvieron 0,8508 g de un sólido amarillo, (rendimiento 60%)

-Identificación: IR [cm-1] 1718 (s, C=O éster); 1672 (s, C=O aldehído); 1575 (s, C=C). RMN-1H δ[ppm] 1,48 (t, 3, J=7Hz, metilo); 4,5 (c, 2, J=7Hz, metileno); 7,3-8,5 (m, 4, Hs aromáticos); 10,6 (s, 1, aldehído). 3-formilbenzofurano:
O H

O

En un erlenmeyer provisto de de un refrigerante a reflujo se colocaron 2,7 mmoles (0,5981 g) de 3 formilcumarilato de etilo, 2 mL de ácido clorhídrico (6N) y 5 mL de ácido acético. El sistema se mantuvo a reflujo, con agitación, durante 8
47

CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

horas. Se dejó enfriar y se evaporó el solvente. En el mismo recipiente de reacción se colocaron 3 mL de quinoleína y 1,10 g de polvo de cobre activado. Agitando, se calentó la mezcla a 160-180ºC y se dejó reaccionar hasta que dejaron de desprenderse gases. Al enfriar a temperatura ambiente se formó un sólido amarillo. Se agregó éter etílico y se lavó con solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y luego con agua fría. Se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El sólido obtenido se purificó por cromatografía en columna

convencional de sílica gel eluyendo con hexano-acetato de etilo (20:1). Finalmente se obtuvieron 164,2 mg de un sólido amarillo (rendimiento 41%)

-Identificación: RMN-1H δ[ppm] 7,1-7,6 (m, 3, H-6, H-7, H-8); 8,1-8,25 (m, 2, H-2, H-5); 10,15 (s, 1, H aldehído).

Resultados de la reacciones DA térmicas
O H O H

1,1 m ol m

+
O

C 1 12 m ol m

a t a

liz a -

d o 2 4

r

L h s

A
O

CH3

6 0 º C

1 m ol m

Esquema 2. Esquema de la reacción DA térmica estudiada experimentalmente

Tabla 1. reacción de 3-formilbenzofurano con isopreno en presencia de catalizadores ácidos de Lewis

Catalizador Sin catalizador

Regioselectivi dada 7:8 2:1 2:1

Rendimientob 60%

BCl3

68%
48

CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2
de RMN
a

2,5:1
2:1 2:1 2:1 2:1

70% 61% 64% 64% 61%

La estructura de los isómeros fue determianda por médio de experimentos bidimensionales La relación entre los isómeros 7 y 8 fue calculada por medio del cociente de las respectivas señales de RMN-1H de los grupos metilos b Los rendimientos de reacción fueron determinados en base a dienófilo consumido

6 7 8

5

O

H 4 4a

R'
3

5a 8a O

2 1a 1

R

producto para (7): R =CH3 ; R' =H producto m (8): R =H ; R' =CH3 eta Identificación de los productos 7 y 8: IR (CHO) 2720(w), (C=O) 1728(s), (C=C) 1601 (m), cm-1; RMN-1H δ[ppm] (7) 1,75 (s, 3, Me), 2,34 (dd, 1, J=16,5 Hz, H-4), 2,4-2,5 (m, 2, Hs del C-1), 2,6-2,7 (m, 1, H-4), 5,34 (t, 1, J = 5 Hz, H-1ª), 5,50 (br s, 1, H-3), 6,77 (d, 1, J = 8 Hz, H-5), 6,88 (m, 1, H-7), 7,07 (d, 1, J = 7Hz, H-8), 7,18 (m, 1, H-6), 9,66 (s, 1, CHO); RMN-1H δ[ppm] (8) 1,68 (s, 3, Me), 2,28 (d, 1, J = 15Hz, H-4), 2,4-2,5 (m, 2, Hs del C-1), 2,67 (d, 1, J = 15 Hz, H-4), 5,27 (t, 1, J = 5 Hz, H-1ª), 5,50 (br s, 1, H-2) , 6,77 (d, 1, J = 8Hz, H-5), 6,88 (m, 1, H7), 7,07 (d, 1, J = Hz, H-8), 7,18 (m, 1, H-6), 9,65 (s, 1, CHO).

Discusión de los resultados experimentales
Del análisis de la tabla 1 se desprende la eficiencia del grupo formilo cuando se encuentra como sustituyente en posición β para inducir la reacción DA de una sistema aromático. A su vez la presencia de un ácido de Lewis aumenta el rendimiento ,
49

CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

marcando la mejor tendencia el AlCl3, solo en el caso del ZnCl2 no se vio manifestada dicha capacidad catalítica. En cuanto a la regioquímica, esta fue la esperada, es decir, la orientación para en una relación 2:1. Dicha relación en presencia de AlCl3 fue modificada a 2,5:1, con los demás catalizadores no hubo cambios.

50

Metodología

y

resultados

computacionales

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

La reacción de DA en presencia de catalizadores homogéneos del tipo ácido de Lewis (los catalizadores estudiados son BCl3, AlCl3, FeCl3, CuCl2, ZnCl2, CuCl) ocurren en su mayoría en fase condensada, por lo que, en principio,

cualquier modelado que pretenda asemejar a la realidad debería incluir algún modelo de solvatación. En este caso para las simulaciones computacionales se hará la aproximación utilizando el modelo de fase tipo gas, es decir, los dienófilos 1 y 2 en estudio con el catalizador del tipo ácido de Lewis unido al grupo carbonilo, todo como una sola molécula: dienófilo+catalizador; los dienos fueron calculados por separado con el mismo modelo pero sin catalizador. Existen otros modelos propuestos similares a esteliv,lv,lvi. Para el estudio teórico de los sistemas en cuestión se utilizó el paquete de software GAUSSIAN03Wlvii. Utilizando métodos DFT híbridos con la base 6311+G(d,p) aconsejado por bibliografía en la que se utiliza los mismos métodos sobre sistemas similares al del presente trabajolxiv. Todas las moléculas estudiadas fueron optimizadas estructuralmente y de su resultado se efectuó el cálculo de frecuencias para, como ya se dijo, asegurarse que se trate de una estructura de mínima energía, para esto se busca la presencia de frecuencias negativas, si se diesen no estaríamos en un mínimo compatible con la conformación de menor energía predecible según los conocimientos químicos. Si esto último ocurre se corrige la molécula aplicando pequeños cambios conformacionales, esta es de nuevo optimizada y vuelto a calcular sus frecuencias.

Para todos los sistemas dienófilos y catalizador se realizó:

53

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

-

la optimización de la estructura s-cis del grupo formilo respecto al doble enlace del anillo de furano para el 3-formilbenzofurano, esta estructura es de menor energía que la s-trans por unas décimas de eV.

-

la optimización de la estructura s-trans del grupo formilo respecto al doble enlace del anillo de furano para el 2-formilbenzofurano, esta estructura es de menor energía que la s-cis por unas décimas de eV.

-

También ocurre que para los metales Fe y Cu existen diversos estados con diferente multiplicidad de espín en el que pueden encontrarse al formar un complejolviii,lix,lx,lxi,lxii,lxiii. Los estados que poseen la menor energía según bibliografía para sistemas de este estilo son: espín (S) alto (S=5/2) para el formilbenzofurano-FeCl3, y espín bajo para CuCl2 (S=1/2) y CuCl (S=0)
lxiv

Los dienos estudiados fueron el 3, 4, 5 y 6 (Figura 23):

CH3 O N
C1 C2

Si CH3 CH3 O Si
C1 C2

C1

C2

O H3C
C1 C2

H3C H3C

O
isopreno 3 N-acil-N-propildienamida 4 Dieno de Danishefsky 5

CH3

1-trimetilsililoxibutadieno 6

Figura 23. Dienos estudiados
54

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

Para incrementar el conocimiento del sistema acilbenzofuránico se realizó complementariamente el estudio de la reacción del 2-formilbenzofurano frene a los dienos mencionados. Quedando establecidos los sistemas de estudio como se representan en las figuras 24 y 25:
Cl Cl H B O Cl H Cl Cl Al O Cl H Cl Cl Fe Cl O

O

O

O

a
Cl H Cl Zn O

b
Cl H Cl Cu O

c
Cl H Cu O

O

O

O

d

e

f

Figura 24.3-formilbenzofurano con los distintos catalizadores. La conformación del complejo es la del estado de mínima energía.

55

CAPITULO IV
H O O H Cl Cl O O

Juan Pablo Sanchez
H Cl O O

Cl B

Cl Al Cl

Cl Fe Cl Cl

g
H O O

h
H O O

i
H O O Cu Cl

Cl Zn Cl

Cl Cu Cl

j

k

l

Figura 25. 2-formilbenzofurano con los distintos catalizadores. La conformación del complejo es la del estado de mínima energía.

Los índices locales se evaluaron a través de la función Fukui y esta fue calculada por intermedio de un programa escrito para Scilab1. La regioquímica para cada par de dienófilos 1 o 2 con dienos 3, 4, 5 o 6 se analizaron según los índices locales evaluados gracias a la función Fukui. Para el caso del análisis de los principios de máxima dureza química y mínima electrofilicidad (MHP y MEP respectivamente), debido al elevado costo computacional en tiempo, solo se optimizaron las estructuras de los pares isopreno:3-formilbenzofurano e isopreno:2-fomilbenzofurano.

1

contribución de Bergallo, M. y Bonazza, J. (Departamento de Matemática de la Facultad de Ingeniería Química, Universidad Nacional del Litoral) 56

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

LA H O H CH3 O CH3

LA O CH3

O

CH3 O O O LA H O LA

H

Ad ct "p ra u os a "

Ad ctos "m t " u ea

Figura 26. posibles aductos, en total 28 aductos 2 para cada benzofurano y 7 para uno de cada uno de estos (6 catalizadores y sin catalizador)

Resultados
En primera instancia se deben conocer los índices de electrofilicidad globales de todas las moléculas estudiadas para así conocer su comportamiento en la reacción, de tal forma se muestran en la tabla 2 ordenados de mayor a menor, estos índices:

Tabla 2. Índices de electrofilicidad globales Compuesto Complejo 2+BCl3 Complejo ω(eV) 4.95639029 4.79932244

57

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

2+AlCl3 Complejo 2+CuCl Complejo 1+BCl3 Complejo 1+AlCl3 Complejo 2+FeCl3 Complejo 2+CuCl2 Complejo 1+CuCl Complejo 1+ZnCl2 Complejo 1+FeCl3 Complejo 2+ZnCl2 Complejo 1+CuCl2 Dienófilo 2 Dienófilo 1 Dieno 3 Dieno 4 Dieno 6 Dieno 5 4.60472516 4.43454958 4.36953983 4.31400418 4.17368028 4.02905657 4.02905657 3.95003472 3.89758511 3.75360211 2.46059048 2.12288420 1.27459892 1.22024757 1.05578742 0.96107145

+ Luego con la ecuación 6 ( ωk = ωf k ) se calcularon los índices de

electrofiliciddad locales para los dienófilos:
H
C2 C1

O
C2 C1

H O

O 1 2

O

58

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

Figura 27. Sitios de estudio en el 3-benzofurano Tabla 3. Índices de electrofilicidad locales para el 3-formilbenzofurano Sin catalizador 1.357967 ωC1(eV)= ωC2(eV)= |Δω|(C1-C2)= 0.7455453 0.1402171 0.6053281 3 0.103101 9 1.254865 3 1.2550258 1.1216989 1.0685180 1.0949578 0.9983694 1.3550917 1.2346019 1.1805897 1.2235967 1.1147204 0.1000660 0.1129031 0.1120717 0.1286389 0.1163509 BCl3 AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2

Tabla 4. Índices de electrofilicidad locales para el 2-formilbenzofurano sin catalizador 0.202557 ωC1(eV)= ωC2(eV)= |Δω|(C1-C2)= 0.2639089 0.4119348 0.1480259 3 1.028952 1 0.826394 8 0.8107980 0.6651435 0.6224280 0.6307838 0.5470506 0.1930691 0.2095169 0.2217280 0.2500914 0.2233016 1.0038671 0.8746605 0.8441561 0.8808752 0.7703522 BCl3 AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2

De los datos de la tabla 3 se deduce que tanto con el sitio etiquetado como C1 en 1 es el que presenta mayor electrofilicidad y de la tabla 4 el C2 en 2. Los resultados obtenidos para los dienos se muestran en la tabla 5:
Tabla 5. Índices de nucleofilicidad locales para los dienos Dieno Nº: 3 4 5 6 1.118295 0.666353 0.544095 0.749607 NC1(eV)= 8 2 2 7 0.751875 1.340148 0.928131 NC2(eV)= 0.5727111 1 1 1 0.366420 0.796052 0.178523 0.0936421 |ΔN|(C1-C2)= 7 8 4

En base a estos resultados y considerando que el estado de transición favorecido va a ser el que derive de la interacción principal del átomo de carbono
59

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

del dienófilo que presente mayor electrofilicidad y del átomo de carbono del dieno que presente mayor nucleofilicidad, las orientaciones favorecidas serían:

Tabla 6. Orientaciones esperadas para el 3-formilbenzofurano

Dien o 3

Ndieno/ωdienófilo
LA O H CH3 O

4

LA O H N Ac n-Pr

O

5

LA O

H OMe OSiMe3 O

6

LA O

H OSiMe3

O

Tabla 7. Orientaciones esperadas para el 2-formilbenzofurano

Dien

Ndieno/ωdienófilo
60

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

o 3 3
CH3

O O LA

H

4
Ac

n-Pr N

O O LA

H

5

OSiMe3

O O LA

OMe H

6
OSiMe3 H O LA

O

Otros métodos para predecir y/o justificar la regioselectividad obtenida es utilizar los principios de mínima electrofilicidad global y de máxima dureza. Pese a que Noorizadeh y Maihamilxv mostraron que el producto mayoritario de una reacción DA siempre tiene un índice de electrofilicidad global menor que el de los productos minoritarios y aseguran que el índice de electrofilicidad usado como un parámetro descriptor global de la reacción es

61

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

mejor que, por ejemplo, la dureza química, se realizaron los cálculos de la variación de estos parámetros para las reacciones mostradas en el esquema 4 y utilizando la ecuación 8:

Y =η,ω ΔY = ∑ νiYi
i

LA H O H

LA O CH3 O

O

+

H LA O O

CH3

+

O O LA H

Esquema 3. Esquema de reacciones con isopreno

Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tabla 8. Evaluación de la variación de electrofilicidad y dureza química en las reacciones de formación del aducto DA con isopreno
Isopreno + dienófilo Aduct sin o catalizador

BCl3
-

AlCl3
-

FeCl3
-

CuCl2
-

CuCl
-

ZnCl2
2.1330545

87 8 7 2 5 para -1.9466984 2.360651 2.16719 3.82814 2.15005 2.44786 2.164687 1 50 04 99 07 3 Δω(eV ) meta -2.2476569 2.599165 2.307305 2.343256 2.354947 2.824087 2.3769477 21 7 8 3 4 formilbenzofuran o para -2.2733146 2.63127 2.34289 2.37921 2.41204 2.86475 2.411774 88 88 50 87 92 4 62

3formilbenzofuran o

meta -1.9245395 4.03434 2.143508 2.157151 2.114540 2.406036

CAPITULO IV 3formilbenzofuran o

Juan Pablo Sanchez -

meta -5.4528123 4.47757 5.838120 5.77580 5.737167 4.883830

01 1 69 2 3 para -5.4234244 5.448186 5.82914 6.971458 5.71376 4.87240 5.676486 4 04 2 58 17 7 Δη(eV ) meta -5.1189333 5.232675 5.700160 5.712949 5.518390 4.67920 5.6139014 23 3 5 8 36 formilbenzofuran o para -5.0849196 5.20682 5.67757 5.68573 5.47158 4.679747 5.578527 49 52 85 79 8 1

5.6979834

La evaluación de la capacidad catalítica de los ácidos de Lewis para cada par dieno:dienófilo se realiza a través del cálculo del parámetro ΔEa:

Tabla 9: ΔEa para el 3-formilbenzofurano con cada catalizador y con cada dieno sin catalizador ΔEa(3) ΔEa(4) ΔEa(5) ΔEa(6) 4.4503591 3.6846415 3.7975672 3.7826011 BCl3 AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2 2.723276 2.672664 2.932801 3.069128 3.170625 3.220421 9 4 6 7 7 9 1.957559 1.906946 2.167084 2.303411 2.404908 2.454704 3 9 0 2 2 3 2.070485 2.019872 2.280009 2.416336 2.517833 2.567630 0 5 7 8 8 0 2.055518 2.004906 2.265043 2.401370 2.502867 2.552663 9 5 6 8 8 9

Tabla 10. ΔEa para el 3-formilbenzofurano con cada catalizador y con cada dieno sin catalizador ΔEa(3) ΔEa(4) ΔEa(5) ΔEa(6) 4.1129427 3.3472251 3.4601508 3.4451847 BCl3 AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2 2.512935 2.460962 2.705045 2.830488 2.945046 2.973073 9 8 5 2 5 9 1.747218 1.695245 1.939328 2.064770 2.179329 2.207356 3 3 0 7 0 3 1.860144 1.808171 2.052253 2.177696 2.292254 2.320282 0 0 6 3 6 0 1.845177 1.793204 2.037287 2.162730 2.277288 2.305315 9 9 6 3 6 9

63

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

Discusión de los datos teóricos
El cálculo de la ΔEa nos permite visualizar los cambios en las velocidades de reacción sin catalizador, en presencia y para cada dieno (tablas 9 y 10). Se observa una disminución elevada del ΔEa al utilizar catalizador, lo que verifica que este parámetro indica una aceleración de la reacción al reducir el “gap” entre los orbitales interactuantes del dieno y del dienófilo. Los catalizadores que más disminuyen esta diferencia son el BCl3 y el AlCl3. Adicionalmente el dieno 4 resulta el que da menores ΔEa para cada catalizador, por lo que sería el más favorecido cinéticamente. De la tabla 2 uno puede deducir que siempre los dienos 3, 4, 5 y 6 se comportarán como nucleófilos en la reacción DA con demanda normal de electrones ya que son los que poseen el menor índice de electrofilicidad. Luego, conociendo los índices locales de electrofilicidad local para los dienófilos y de nucleofilicidad local para los dienos se contruyen los aductos de manera que se forme un enlace entre los sitios de mayor electrofilia y mayor nucleofilia respectivamente. Estos análisis funcionan bien en reacciones que tengan un control cinético, pero en aquellas que tengan un control termodinámico puede fallar porque el producto del control cinético, que es el que presenta la interacción electrófilo/nucleófilo más favorable, puede entrar en equilibrio con un cicloaducto más estable que no cumpla con la interacción planteada. De las tablas 3 y 4 se puede ver que la regioquímica resultante no cambia entre catalizadores distintos, la principal diferencia entre estos es la diferencia de electrofilicidad local entre los sitios que se estudian. Una mayor diferencia de índices de electrofilicidad permitirá un ataque más selectivo por parte del dieno hacia uno de estos carbonos, en el caso de 1 primero al carbono C1 y en el caso de 2 primero el C2, en otras palabras, debería incrementarse la regioselectividad
64

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

conforme una mayor diferencia de índices de electrofilicidad. El catalizador acentúa esta diferencia de electrofilicidad aumentándola en el sitio C1 en 1 y en el sitio C2 en 2 drásticamente (aproximadamente un 67%). Todo esto además favorecerá un mecanismo del tipo polar de dos pasos sin intermediariolxvi,lxvii. Luego en el análisis de MEP y MHP se utilizaron los datos de Δω y Δη presentes en la tabla 8. Para el MEP (principio de mínima electrofilicidad) se puede ver una congruencia con los resultados obtenidos mediante el análisis DFT con los índices de electrofilicidad locales. La única excepción a esta consistencia de resultados es al usar el catalizador BCl3 con 1, con lo cual la determinación teórica de la regioselectividad difiere según el método que se utlize para determinarla. En el caso del MHP (principio de máxima dureza) los resultados no son siempre consistentes con el análisis con índices de electrofilicidad y

nucleofilicidad locales. Además, al tratarse de un principio de “máxima” los valores de Δη deberían ser positivos para poder decir que la reacción avanza en la dirección de los productos. Aún así resulta un buen predictor para la mayoría de los catalizadores excepto nuevamente para el BCl 3 y el FeCl3 en el caso de 1 y el CuCl para el caso de 2. Realizar los análisis en el sistema de estudio con diferentes tipos de parámetros resulta útil ya que no hay una regla taxativa que defina el avance y regioquímica de cualquier reacción, en el caso de las reacciones DA se conoce que la utilización de los índices de electrofilicidad local y global resultan en buenas predicciones, los análisis de MEP y MHP, si bien pueden dar una buena aproximación en la orientación y el MEP por su parte individualmente una buena predicción del avance de la reacción, tienen la desventaja que, para poder tener datos más confiables, sería aconsejable probar los cálculos con al menos dos
65

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

tipos de bases de cálculo distinto. Otra dificultad es que se deben calcular moléculas más grandes (aducto: dienófilo+dieno+catalizdor) y cada uno de los regioisómeros posibles, esto da un tiempo de cálculo demasiado largo. Si deseáramos probar otra base en el cálculo de índices locales esto es mucho más rápido debido a que solo hace falta optimizar moléculas más pequeñas (correspondiente solo a los reactivos individualmente) y no hay que optimizar ningún regioisómero ya que son tomados en cuenta en la posterior interpretación de los datos.

66

Conclusiones y proyecciones

CAPITULO V

Juan Pablo Sanchez

Conclusiones

El grupo formilo en posición β es un activante del anillo furánico para que actúe en una reacción DA polar con demanda normal de electrones como dienófilo.

La reacción

de los formilbenzofuranos y los dienos estudiados se

encuadra en una reacción DA polar en la cual el anillo heteroatómico que se comporta como electrófilo y el dieno como nucleófilo. • Los índices de electrofilicidad globales nos permiten determinar quien se comportará como dieno y quien como dienófilo en una reacción DA con demanda normal de electrones. • Los índices de electrofilicidad locales son una herramienta para predecir la regioselectividad de la reacción. • El estudio de la reacción por medio del MHP o MEP consituyen un método complementario para entender la regioselectividad de esta.

• •

No pudo ser corroborado en los experimentos la eficiencia de los métodos utilizados para determinar la regioselectividad. El cálculo del ΔEa puede ser utilizado, en concordancia con los resultados experimentales para determinar el efecto de la presencia de un catalizador.

Existe una marcada tendencia convergente entre los resultados de reactividad (medida como rendimiento de reacción) y velocidad de reacción derivados del análisis teórico y los obtenidos de los resultados experimentales.

69

CAPITULO V

Juan Pablo Sanchez

Los estudios teóricos se presentan como una interesante vía para la predicción de reactividad y estereoquímica

resultante de una reacción DA polar catalizada.

70

CAPITULO V

Juan Pablo Sanchez

Proyecciones

Estos

estudios

puede

ser

trasladados

a

otros

sistemas

(pares

dieno:dienófilo) a fin de encontrar la dupla que permita la obtención eficiente de alguna molécula objeto. Por otro lado para que los resultados tengan un mayor respaldo se deberían utilizar una o más bases de cálculo adicionales como ser la LANL2DZ u otras bases tipo “Split valence” más sofisticadas que las utilizadas en el presente trabajo. .

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