P. 1
Parasito - Malaria

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PARASITOLOGÍA

MALARIA (PALUDISMO)

Los parásitos responsables de la malaria son protozooarios del filum Apicomplexa (hacen transcitosis), subclase Coccidia (son intracelulares en vacuolas parasitóforas), suborden Haemosporina (tienen ciclo indirecto), del género Plasmodium. Dentro del género existen 4 especies que afectan al hombre: P. vivax, P. falciparum, P. ovale y P. malariae. Las dos primeras son las principales causantes de malaria, y de hecho P. vivax es endémica en ciertas zonas de la Argentina. El ser humano es el único hospedador vertebrado de Plasmodium spp. El parásito tiene restricción celular, sólo infecta a hepatocitos y a glóbulos rojos. Las vías de transmisión son: - Vectorial: La malaria se trasmite fundamentalmente de hombre a hombre, con un mosquito Anopheles spp como vector. Por ende, es importante conocer los hábitos del vector y el clima que favorece su establecimiento y reproducción. - Transfusional: Por transfusión de sangre contaminada. Es poco frecuente. - Con-natal: Importante en zonas con alta prevalencia de malaria. Las principales áreas de riesgo de transmisión son el norte de Latinoamérica (cuenca del Amazonas), el África subsahariana, y el sudeste asiático. En Argentina existen zonas endémicas en Salta, Jujuy, el NEA y la Mesopotamia. Países vecinos como Brasil, Paraguay y Bolivia también tienen áreas endémicas de malaria. Es importante informarse antes de viajar a dichas zonas, porque si se viaja a una zona endémica de malaria se debe administrar tratamiento antimalárico. Ciclo de vida Existen dos ciclos, uno en el mosquito, llamado ciclo esporogónico, y otro en el humano, llamado ciclo esquizogónico. En el mosquito el parásito se reproduce en forma sexuada, mientras que en el humano lo hace de forma asexuada. Entonces, según el criterio de clasificación de los hospederos en los Apicomplexa, el mosquito es el HD, y el hombre el HI. 1. Ciclo esporogónico a. La hembra del mosquito Anopheles se infecta al ingerir sangre con micro y macrogametocitos (formas sexuadas de Plasmodium) de una persona infectada. b. Estas formas sexuadas entran al estómago del mosquito, y el microgametocito (que es la forma masculina) penetra en el macrogametocito (forma femenina), formando el ooquineto o cigoto. c. El cigoto crece y forma el ooquiste, en cuyo interior ocurre la división del núcleo y del citoplasma para formar una gran cantidad de formas parasitarias llamadas esporozoítos. d. El ooquiste crece hasta estallar, liberando los esporozítos hacia todo el cuerpo del mosquito, pero localizándose preferentemente en las glándulas salivales. e. Los esporozoítos permanecen en las glándulas salivales, y cuando el mosquito pica a una persona, inocula los esporozoítos, que son por lo tanto el estadio infectante. 2. Ciclo esquizogónico Se divide a su vez en un ciclo exo-eritrocítico, y un ciclo eritrocítico. - Ciclo exo-eritrocítico a. El ciclo en el hombre comienza con la penetración intercapilar de los esporozoítos inoculados a través de la piel. Los esporozoítos rápidamente alcanzan la circulación, y llegan a los hepatocitos, a los que invaden. b. Dentro de cada hepatocito se forma el esquizonte o meronte, constituido por múltiples núcleos con su correspondiente citoplasma. El esquizonte va creciendo progresivamente y deformando al hepatocito. P. vivax y P. ovale desarrollan unas formas dentro de los hepatocitos de crecimiento muy lento, llamados hipnozoítos. Estas formas parasitarias permiten la latencia de estas especies en los hepatocitos por varios meses. Cuando estas formas salen tardíamente a la circulación, pueden producirse recaídas meses después de la enfermedad. Esto no sucede con P. falciparum y P. malariae. c. Al cabo de unos 10 días el meronte se rompe y libera miles de merozoítos, los cuales alcanzan la circulación e invaden a los eritrocitos. Aquí comienza el ciclo eritrocitario. Cabe aclarar que un merozoíto no puede invadir un hepatocito, ya que carece de las proteínas que poseía el esporozoíto. - Ciclo eritrocítico a. Los merozoítos procedentes de los esquizontes hepáticos rotos invaden los eritrocitos, donde forman trofozoítos inmaduros, de configuración anillada. b. Los trofozoítos van madurando y adquieren una conformación irregular. Se nutren de hemoglobina, dejando un pigmento residual llamado hemozoína, que se puede ver en el citoplasma del parásito como acúmulos color café, y que también se libera a la circulación, y es removida por el SRE. c. El trofozoíto va dividiendo su cromatina y forma un esquizonte, que crece progresivamente. d. El esquizonte o meronte crece hasta romperse, liberando merozoítos. Cada uno infecta a un nuevo eritrocito, recomenzando el ciclo eritrocítico. La liberación de merozoítos ocurre cada 48 horas en P. vivax, falciparum y ovale, y cada 72 horas en P. malariae. Algunos merozoítos, en lugar de infectar eritrocitos, forman gametocitos. Los gametocitos se diferencian a microgametocitos (masculinos) o a macrogametocitos (femeninos), que circulan como formas infectantes para los mosquitos, y no causan sintomatología en el hombre.

. con valles cada 48 horas. reconoce banda 3 del eritrocito.DBP: En P. que estimulan a los macrófagos del SRE. falciparum. * Hemólisis intravascular: de eritrocitos parasitados y no parasitados. complemento. lisando eritrocitos y liberando una gran cantidad de antígenos.EBA 175: En P. etc.Proteínas secretadas localmente por el polo apical: Varían según la especie de Plasmodium. Esta citoquina naturalmente estimula la secreción de EPO. según el patrón de fiebre: * Malaria terciaria maligna: Fiebre alta e irregular. Su dominio variable es el extracelular. la vacuola digestiva del parásito se acidifica. que luego se transforma en agua y oxígeno.Anemia Es la principal manifestación de la malaria. La causan P. y gránulos densos para modificar la vacuola para permitir una nutrición eficiente). Plasmodium debe primero adherirse.PfRh: En P. . . malariae. con producción de citoquinas proinflamatorias como TNF. * PfEMP1 y 2 (P. hay activación masiva de macrófagos y monocitos. Al acumularse protones.RBP: Unión de P. . Además los cambios morfológicos en los eritrocitos (ver más adelante) aumenta su fragilidad. Al liberarse este gran número de merozoítos altamente antigénicos. Esto se conoce como paroxismo malárico. Para ellos utiliza secuencialmente su arsenal de glándulas (micronemas para adherirse y reorientarse. dividiéndola en hemo y globina en su vacuola digestiva. roptrias para invadir y formar la vacuola parasitófora. reconoce proteoglicanos del hepatocito. * Desvío de hierro: Plasmodium se nutre de la hemoglobina. . altamente variables. y genera que el hierro contenido en la hemoglobina se reduzca a Fe3+. que activan mecanismos de citotoxicidad (CCDA. que libera hacia su citoplasma intercambiándolo por un H+. A partir de la globina libera aminoácidos.RECONOCIMIENTO E INVASIÓN Como todos los Apicomplexa. .Fiebre Los esquizontes eritrocitarios crecen y estallan. por el metabolismo del Plasmodium. Esto causa la diseritropoyesis. falciparum. ya que se utiliza para otra reacción. * Anemia hemolítica inmune: No hay generación de autoanticuerpos. PATOGÉNESIS Se basa fundamentalmente en las alteraciones de los eritrocitos. son: . * Malaria cuartana: 72 horas entre picos febriles. IL-1 e IL-6. Las altas concentraciones de TNF inhiben la secreción de IL-10. La severidad de la enfermedad es proporcional a la carga parasitaria. * Malaria terciaria benigna: 48 horas entre picos febriles. reconoce glicoforina A. y se libera al ser degradado dentro del eritrocito.CSP: Presente en esporozoítos. sino que los eritrocitos expresan antígenos de Plasmodium en su membrana. lo que explica la distinta selectividad de cada especie por distintos estadios de los eritrocitos. . * Toxicidad de la hemozoína: La hemozoína se genera a partir del grupo hemo. . y luego desencadenar la invasión propiamente dicha. falciparum. para invadir una célula. podemos establecer tres tipos de malaria. En la formación de knobs intervienen las siguientes proteínas parasitarias: * KAHRP (knob associated histidine rich protein). La causa P. Así vemos como hay desvío del hierro. El hierro reducido reacciona con IRO para formar peróxido de hidrógeno. Los mecanismos que posee Plasmodium para reconocer las células e invadirlas. reconoce proteína Duffy.). vivax al reticulocito. debido al punto anterior. luego reorientarse. * Diseritropoyesis: Alteración de la eritropoyesis debido a la modulación de la EPO. Queda dentro del parásito.MSP-1: Presente en merozoítos. La causa P. falciparum erytrocite membrane protein): Pfemp1 es miembro de la familia de genes var. vivax. . que inducen la fiebre.vivax y P.Modificación de la citoadherencia del eritrocito (induce trombosis) Esto sólo se da en P. Afecta principalmente a la microvasculatura. fagocitosis. . ovale. Pfemp1 además de intervenir en la citoadherencia diferencial es importante en la evasión del sistema inmune.Proteínas de membrana . falciparum. Podemos observar entonces que los picos de fiebre se corresponden a la lisis masiva de eritrocitos liberando merozoítos. y a los cambios sucitados en los propios eritrocitos (formación de knobs). y por lo tanto durante la infección con Plasmodium hay inhibición de la secreción de EPO por estar inhibida a su vez la secreción de IL-10. y se debe a diversos mecanismos: * Aumento de la eritrofagocitosis esplénica: Por aumento de las citoquinas proinflamatorias como el IFN-gamma. Al ser tan variable. y se debe al estado inflamatorio que activa al endotelio e induce la expresión de moléculas de adhesión. Pero sabemos además que las distintas especies de Plasmodium varían en cuanto al tiempo que tardan en desarrollar el esquizonte en el eritrocito y lisar a dicha célula. por el SRE. En base a esto.

incluso de los no parasitados. . producida por microtrombosis capilar por mecanismos ya analizados. * P. genera oclusión vascular. y se depositan en los glomérulos. existen mecanismos inmunopatogénicos que causan malaria cerebral: Los eritrocitos infectados. TNF también es producido por macrófagos ante la liberación de merozoítos que ocurre al lisarse los eritrocitos. deformado por knobs. malariae: Produce glomerulonefritis membranoproliferativa y mesangioproliferativa. Además. por lo que se exacerba la hipotensión y por ende la isquemia. por parte del SRE. falciparum causa patología es la activación excesiva de receptores específicos. en poco tiempo pasa a tener una población policlonal del parásito. > Placenta: Condritín sulfato A. o pueden formarse in situ por adhesión de los eritrocitos parasitados y no parasitados al endotelio. hasta impactar en un capilar. debido a un mecanismo de hipersensibilidad tipo III. la glicoforina en condiciones normales evita la adhesión al endotelio. CR1. Estos Ac se unen a Ag liberados por eritrocitos lisados. P.Alteraciones hepáticas: Se producen progresivamente. Además. trombospondina. CD31. Todo esto lleva al cuadro de malaria cerebral. con producción de TNF y mayor expresión de moléculas de adhesión tipo ICAM-1. El merozoíto se une a la glicoforina para ingresar al eritrocito. y cuando estos eritrocitos se lisan liberan miles de merozoítos que estimulan a la microglía a producir aún mayor cantidad de citoquinas inflamatorias como TNF e IL-1. la formación de rosetas y clumps que se adhieren al endotelio. Eselectina. Los microtrombos que se forman bloquean capilares. La citoadherencia alterada causa la formación de rosetas (un eritrocito parasitado. > Microvasculatura: VCAM-1. y una mayor adherencia al endotelio. falciparum y P. lo que a su vez favorece la acción del sistema del complemento. . y por lo tanto altera su carga. El TNF lleva a vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar. * Adherencia al endotelio: Se hallan involucrados los receptores CD31. * Hipoperfusión (por la citoadherencia que ocluye los vasos). Esto produce activación endotelial. lo que redunda en isquemia cerebral por hipotensión. ácido hialurónico. la activación endotelial por las citoquinas proinflamatorias y la adherencia de eritrocitos parasitados activa al endotelio. como las del sistema de coagulación. causando la glomerulonefritis. especialmente el cerebral) y disminución en la síntesis de otras proteínas. e IRO como el ON. ICAM-1. falciparum estimula la producción de estos receptores. Esto se produce por la activación mono o policlonal de linfocitos B. un hospedero infectado por un clon de Plasmodium. que expresan ICAM-1. y trombospondina. Una de las causas por las que la citoadherencia diferencial inducida por P. y pueden llegar a la insuficiencia hepática. al haber cada vez mayor expresión de ICAM-1.Malaria cerebral Es una encefalopatía aguda difusa. y heparán sulfato. que varían según el efecto producido: * Formación de rosetas: Se hallan involucrados los receptores de antígenos de grupos sanguíneos. por su alto contenido de NANA que tiene carga negativa. CD36. Las rosetas pueden formarse en el torrente sanguíneo. La hipoperfusión debido a los microtrombos puede causar necrosis tubular aguda. pega a tres eritrocitos normales. falciparum. Las proteínas del eritrocito también son importantes en la modificación de la citoadherencia. De esta manera aumenta la degradación de eritrocitos por el SRE. Además.Alteraciones renales Ocurren glomerulopatías en infecciones por P. que causa hipergammaglobulinemia por gran producción de Ac. debido al estado proinflamatorio. condritín sulfato A. CD36. que lo rodean). el ON es neurotóxico y altera las sinapsis.Debido a la alta variabilidad de Pfemp-1. CR1 es muy importante ya que son los receptores que intervienen en la depuración de eritrocitos con complejos inmunes depositados. se unen cada vez más eritrocitos parasitados (expresando PfEMP-1) a las BEC. expresando PfEMP-1. CD36. debido a los propios cambios en la adherencia de los eritrocitos y también a la expresión de moléculas de adhesión por parte del endotelio. . se unen a las células endoteliales cerebrales (BEC). * Receptores de PfEMP-1: Responsables de causar malaria grave por P. VCAM-1. y favorece la coagulación. Además de la microtrombosis. El ON contribuye enormemente a la vasodilatación. * P. y la anoxia es la principal causa del daño. Todo esto favorece la trombosis. Como ya dijimos. * Hipersensibilidad tipo III (depósito de complejos inmunes). Esto produce hipoalbuminemia (principal responsable del edema. ICAM-1. . Por ejemplo. > Cerebro: E-selectina. clumps (acumulación de eritrocitos con knobs). falciparum: Produce glomerulopatías debido a: * Hemólisis. malariae.

respuesta inmune que se genera no es antígeno específica.PCR . . un colorante que se une al ADN. La variación antigénica es responsable de las diferentes olas de parasitemia durante la infección. Plasmodium evade a las CTL. se une al TLR -9 de las células dendríticas.Evasión de la respuesta inmune . y modulan sus funciones.Modulación de la función de las células dendríticas: La hemozoína producida por el parásito. Entonces la respuesta inmune no es efectiva. .Gota gruesa + Giemsa: Permite ver al parásito intracelular.Variación antigénica: PfEMP-1 es miembro de la familia de genes var.Respuesta inmune policlonal no protectiva: Dado que los glóbulos rojos no expresan MHC I. . paralizándolas. que redunda en una pobre activación de las células T. Esto produce fallas en la proliferación y migración de las células dendríticas. . ya que los eritrocitos no poseen ADN. . determinar la carga parasitaria.Reclusión intracelular: Al estar recluido dentro de los eritrocitos. ya que cuando de generan anticuerpos contra cierto tipo de PfEMP-1. Diagnóstico El diagnóstico es importante para determinar qué especia causa el cuadro clínico. . y si hay fluorescencia en la fase de eritrocitos. que se libera a la sangre al lisarse los eritrocitos. .QBC: Se coloca sangre del paciente en un tubo con naranja de acridina. ésta varía. Se centrifuga. ya que los glóbulos rojos no expresan MHC I.Frotis + Tinción con Giemsa: Es el gold standard.Detección de antígenos: En sangre periférica los antígenos de Plasmodium se unen a una tirita (matriz sólida) donde hay anticuerpos anti proteínas parasitarias.Serología . y los Ac generados ya no sirven y se debe generar una nueva respuesta humoral. . Permite ver al parásito intracelular. que exhiben un alto grado de variabilidad y tienen expresión regulada. quiere decir que hay un parásito dentro. y evaluar la posible resistencia a drogas.

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