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El presente manual pretende describir brevemente el uso del programa Design-Expert en su


aplicación de desarrollo de formulaciones de formas farmacéuticas orales.

El ejemplo es el desarrollo de un jarabe en el que se busca obtener el sabor adecuado para


enmascarar el sabor amargo de principio activo.

Además se pretende evaluar otras características:

Y1 = pH
Y2 = viscosidad
Y3 = sabor

Para lo cual se utilizan 3 sabores distintos:

X1 = Naranja
X2 = Fresa
X3 = Piña

Donde el modelo a seguir el Simplex-latice con fracciones de 1/3, 2/3 y 1. Que para el caso
de estos saborizantes líquidos se trata de 0.1 ml, 0.2 ml y 0.3 ml respectivamente, por cada
100 ml de jarabe.

El primer paso es copiar, ejecutar y cargar el programa con el archivo dx6-trial.exe del
disco de herramientas de 7o. ó descargado desde la página www.statease.com.

En ambos casos el programa solo es funcional por 30 días.

Una vez instalado el programa buscar en la sección de inicio de windows el icono del
programa dx6 que tiene como símbolo una esfera de color verde como la que se muestra
abajo:

c    
   
Una vez cargado el programa aparece la siguiente pantalla:

 ! "#$


%

Empezar el programa localizando y dando doble clic en el icono de Design-Expert. La


barra de menú aparece en la parte superior de la ventana del programa. Seleccionar   y
&'
.

Dar clic en la opción de "%(.

c    
   
En este caso se busca usar el diseño de mezclas dado por default: el simplex-latice, pero
para 3 componentes, no para dos. Dar clic en la flecha de "$#

% y seleccionar
3. Escriba los componentes, presionando la tecla Tab después de cada registro.
Al terminar la pantalla debe ser similar a esta:

Continúe con el proceso presionando el botón 


%
( en la parte inferior derecha de la
pantalla. Inmediatamente aparece una advertencia.

Ahora se debe elegir el orden del modelo que se espere sea el apropiado para el sistema que
está siendo estudiado. Por default Design-Expert utiliza los polinomiales de Scheffe como
modelos de mezcla. En este caso, se puede asumir que un polinomial cuadrático, que
incluye términos de segundo orden para la curvatura, los cuales adecuaran el modelo a las
respuestas. Dejar la opción default en Quadratic.

Con los siguientes campos Design-Expert proporciona opciones para reforzar el diseño
simplex central.

³Augment design´ palomeado (¥) por default, añade el centroide total y las mezclas axiales
a los puntos del diseño. En este caso dar clic sobre este espacio para eliminar el palomeado.

³Number of runs to replicate´ por default con 4, produce el número especificado de


experimentos a ser duplicado. Escribir en este cuadro un cero (0) y dar Enter. Aparece
mencionados en la parte inferior, que se realizaran 10 experimentos.

c    
   )
áprimir Continue para el siguiente paso del proceso de diseño.

Para respuestas seleccionar 2. Escribir entonces las respuestas en Names y la unidades en


Units como se muestra abajo:

Se puede retroceder a través de las formas de diseño y cambiar lo que se desee. Cuando se
oprime Continue en esta página, Design-Expert completará el diseño por Usted.

c    
   *
Aparece la pantalla de trabajo donde esta el diseño del experimento. La columna ³Run´
muestra el orden aleatorio en el que se deben realizar los experimentos. En las columna de
Componetes aparece la fracción correspondiente, es decir 0.33 para 1/3 y 0.67 para 2/3.

Esta cuadro se debe imprimir ya que es la guía para el trabajo en el laboratorio. Una vez
realizadas las mezclas se deben realizar las evaluaciones pertinentes. para el ejemplo se
determinara para cada jarabe su pH, la viscosidad y el sabor.

Para continuar con ejemplo los cuadros has sido llenados con los siguientes valores:

c    
   +
Una vez lleno con los resultados experimentales hay que analizar los resultados, por lo que
en la columna de la derecha se elige la primer variable, es decir: analysis, pH.

Aparece la pantalla de análisis con una serie de opciones en la parte superior: Transform,
Fit Summary, Model, ANá A, Diagnostics y Model Graphs.

La primera opción: Transform, permite cambiar las características de la respuesta a una


respuesta directa (transformation none) logarítmica (natural log) o alguna otra. En el
ejemplo la respuesta es directa por lo que se dejan la opción por de fault.

La opción Fit Summary proporciona el análisis estadístico del análisis secuencial de los
resultados y propone el modelo más adecuado, considerando una probabilidad mayor que F.

Es decir para cada grupo de términos, debe buscarse aquella cuyo valor sea menor de 0.05

c    
   ,
En la siguiente opción ³Model´ se puede elegir entre los diferentes modelos matemáticos
para interpretar los resultados. En este punto se sugiere elegir en ³Mix árder´ aquel modelo
que sugirió el programa en la opción anterior (suggested) o en su caso forzar el modelo
estadístico a nuestro gusto. Los puntos de Add Term, Model: Scheffe y Selection: Manual,
se dejan como están.

c    
   -
Cuando se oprime la opción ³ANá A´ aparece el análisis de varianza de los datos
ajustado al modelo seleccionado. Junto con la indicación si es significativo o no. En la parte
inferior de la tabla aparece la interpretación de los resultados. En este ejemplo: hay un
80.23 % de probabilidades de que las variaciones sean debidas a errores en el método y no
a la variación de los resultados. Lo ideal es que solo exista un máximo de 5% de errores
debidos al método (noise).

También aparecen los valores numéricos de cada componente puro y sus mezclas para el
modelo matemático.

c    
   .
áprimiendo la opción ³Diagnostics´ aparece la siguiente gráfica: de residuales S % de
probabilidad normal. Si el experimento fue bien realizado debe dar una línea recta.

A la izquierda de la pantalla aparecen otras opciones de análisis gráficos. Los más


importantes para determinar si el análisis fue bien realizado son:
³Residual vs predicted´: que debe mostrar todos los puntos homogéneamente distribuidos
dentro de 3 desviaciones estandar.
³Residual vs Run´ que se interpreta de manera similar.

c    
   /
c    
   0
Al pedir la opción ³Model Graphics´ aparece el análisis bidimensional de los resultados
graficados en un triángulo que tiene como ejes los tres componentes evaluados.

Si se coloca el puntero del ratón sobre cualquier zona que parezca importante y se oprime el
botón derecho del ratón aparecen varias opciones. Si se elige ³Add flag´ aparece el valor
del punto.

c    
   
Con la opción ³view´ (de la barra de trabajo), ³trace´, aparecen las gráficas individuales de
los tres componentes y como interaccionan unos con otros o si tienen algún punto de
interacción.

Se puede elegir cualquiera de las tres líneas para distinguirla de las demás.

c    
   
Una vez realizados todos estos pasos es necesario repetirlos para cada variable. En el
ejemplo: viscosidad y sabor. Cuando el programa que cada una fue analizada:
pH(Analyzed)
viscosidad(Analyzed)
sabor(Analyzed)

Se pueden empezar a predecir las características deseadas del producto evaluado.


Para este paso se le pide al programa la opción situada a la izquierda ³optimization´,
³numerical´ y aparece la pantalla siguiente:
Se selecciona el parámetro que va a ser optimizado, en este caso: pH. En la opción Goal: se
oprime la flecha y se selecciona ³is target´ (es buscado) y en el cuado en blanco se escribe
el valor ideal de pH. En la opción ³Limits:´ se eligen los valores mínimo (lower) y máximo
(upper) que podemos aceptar de ese valor de pH.
Cuando se da Enter después de escribir el valor máximo la grafica en la parte inferior se
ajusta a nuestro valor deseado.

c    
   )
Se procede de igual forma con las opciones de viscosidad:

Y con los valores de sabor:

c    
   *
Una vez realizados estos pasos elegir la opción ³Solutions´. Aparecen entonces las
propuestas de mezclas que cumplen con los requisitos seleccionados en las soluciones
(solutions) donde aparece la cantidad en fracción que hay que añadir de cada componente,
los valores de pH, viscosidad y sabor que tendrían estas mezclas y que tanto se acercan a
nuestra mezcla ideal (disability) en fracción (1 = 100% ideal).

Esta respuesta también la podemos observar en la grafica triangular donde se sombrean la


zonas de mezclas que cumplen con las condiciones especificadas. Esto se observa
oprimiendo la opción ³Graphs´.

c    
   +
También de ser necesario se puede observar la respuesta en una gráfica tridimensional
como superficie de respuesta, con las opciones: ³ iew´ y 3D.

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Para obtener la formulación ideal de acuerdo al sistema estudiado, se puede elegir


cualquiera de las soluciones presentadas por el programa o si se encuentra presente en las
10 mezclas evaluadas.

c    
   ,