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Esquema de La Historia Natural de La Enfermedad

Esquema de La Historia Natural de La Enfermedad

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Capítulo 8

Historia natural y curso
clínico de la enfermedad
Héctor Guiscafré Gallardo
Jorge Salmerón Castro
S
e considera como historia natural de la enfermedad la evolución que
usualmente toman los hechos que caracterizan a los procesos mor-
bosos sin ninguna Intervención terapéutica.
Hasta el siglo pasado. los clínicos podían observar con facilidad la
hístorla natural de las enfermedades. ya que el arsenal terapéutico con
el que contaban. salvo raras excepciones. no permitía modificar la
evolución de las diferentes entidades que enfrentaban. Con el avance en
los procedimientos terápéuticos. es dificil que los médicos act.lales
observen la historia natural de las enfermedades y lo que la mayoría de
las veces hacen es seguir el curso clínico de éstas al ser modificadas por
medio de Intervenciones terapéuticas específicas.
A pesar de las consideraciones anteriores. todavía se enfrentan oade-
cimientos que por su "curso silencioso" o por la falta de· rne :iidas
efectivas o de servicios de atención médica adecuada. siguen
hasta el final una evolución prácticamente Inalterada en su hiftoria
natural. Lo mismo sucede con aquellas entidades de curso benigno en
las que el enfermo no acude al médico o no utiliza medidas terapéuticas
específicas. ya sea porque considera estos procesos como parte normal
de la vída diaria o por dificultades para acceder a los servicios médicos.
NIVELES DE PREVENCION EN LA HISTORIA NATURAL
DE LA ENFERMEDAD
Dentro del proceso salud-enfermedad exlste un complejo conjunto de
interrelaciones entre el Individuo. los agentes causales y el ambiente.
Analizar detalladamente el complejo proceso de salud-enfermedad se
encuentra fuera de los objetivos de este trabajo. Sin otro fin que el
de ubicar de manera esquemática los distintos niveles de aplicación de
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118
EPIDEMIOWGIA
medidas preventivas en las diferentes etapas de la historia natural de la
enfermedad. es posible dividir este proceso en dos periodos: prepatogé-
nleo y patogénico (fig. 8-1).
El periodo prepatogénlco las condiciones de vida del Individuo
previas a la enfermedad. en las que existe un equilibrio o estado de
Historia natural de las enfermedades en el ser humano
Antes de la enfermedad
Interrelación de varios
factores:

( Equilibrio : )
" /',/,\:"\

En el curso de la enfermedad
Horizonte el/nieo
.-__ I Muerte
A
EstadO crónico
Secuela
Incapacidact
Enfermedad ,
Signos V síntomas\
Alteraciones
tisulares
Inmunidad
y
resisten.cia
\
¡ L Recuperación
,--------------------- -
Alteración del --+L...¡ Interacción huésped-estímulo--+- Reacción del huésped I
equilibrio 1 _____ _______ ______ _____ _ _________ 1
Periodo prepatogénico
promoción/ Protección
de la salud específica
Periodo patogénico
Diagnóstico temprano / limitación
- Educación para la salud I-tr_a_ta_m_i e_n_to_o,-p_o_rt_u_n_o ... __ d_e_'_d_a_ñ_o,:- , -1 _______ -/
- Mejoras en las 1 :1-
condiciones de:
- Programas de J - Tratamiento.
- Trabajo d'6 '
_ Nutrición eteccl n temprana I adecuado
-Vivienda
Inmunizaciones
Saneamiento ambiental
Protección contra
accidentes
Prevención primaria
- Encuestas 1- Prevención
Subsecuentes I de complica-
- Revisiones médicas: ciones
periódicas I ",",:Umitación de
: la incapacidad
I - Prevención de
I la muerte
:
Prevención secundaria
Niveles de prevención
Rehabilitación
- Entrenamiento y
educación para
maximizar
funcionalidad
- Reubicación
laboral
Prevención terciaria
Fig. 8-1. Niveles de prevención. (Modificado de: Leavell HR, Clark EG: Preventiva
medicine for the doctor in his comunity. New York: McGraw-Hill, 1969.)
HISTORIA NATURAL Y CURSO CLlNICO DE LA ENFERMEDAD 119
homeostasia entre los elementos involucrados en el desarrollo de un pa-
decimiento específico (cuadro 8-1). Estos elementos desempeñan un
papel más o menos importante en el proceso de desarrollo de la enfer-
medad según la entidad específica en cuestión. Es justamente esta
primera etapa del proceso la que resulta de mayor interés para la
investigación causal dentro del campo de la investigación biomédica y
la epidemiología clásica.
El periodo patogénico se inicia a partir del desequilibrio en el sistema
agente-huésped-ambiente. De acuerdo con las características del agente,
la susceptibilidad del huésped y las condiciones del ambiente en un
momento dado, la enfermedad puede adquirir distintas formas clínicas
de presentación. evolución y pronóstico. SI a este sistema, ya de por si
complejo, que modula la evolución de una enfermedad se agregan los
cambios que pueden sufrirse como respuesta a una intervención tera-
péutica específica. se encuentra un escenario de enorme variabilidad,
como es el mundo de los cursos clinicos de las entidades. Esta segunda
etapa en la historia de la enfermedad constituye el campo de investiga-
ción en epidemiologia clinica.
CURSO CLlNICO EN EPIDEMIOLOGIA
El estudio detallado de la historia natural o del curso clinico de la
enfermedad ha sido uno de los más fructíferos en el campo de la epide-
miológica c1inica. Con el advenimiento de mejores métodos de diagnóstico
e investigación de los mecanismos fislopatológicos de los padecimientos.
se han podido entender muchos aspectos del proceso salud-enfermedad
que antes no tenian una interpretación adecuada. Estos conocimientos
han permitido grandes avances en el control terapéutico de numerosos
trastornos y han contribuido en gran medida a la predicción del curso
clínico de las entidades. Dentro del campo de investigación en epidemio-
logía c1inlca, el estudio del pronóstico y de los factores pronósticos de la
enfermedad es de paiilcular relevancia. ,.'
Cuadro 8-1. Factores involucrados en el equilibrio agente-huésped-medio
Características del huésped
Genéticas: género. edad, origen étnico
Culturales: hábitos y costumbres (demanda de atención)
Respuesta inmunitaria. estado nutricional
Estado psicológico
Características del agente
- Biologicas: infectividad, patogenicidad, virulencia. mecanismos de transmisión
- Características especiales de algunos agentes físicos, químicos y mecánicos
Características del medio
Socioeconómicas, ambientales
- Biológicas: existencia de reservorios, vectores, etc.
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120
EPIDEMIOWGIA
Pronóstico
El clínico enfrenta cotidianamente la dificil. pero Indispensable. tarea de
predecir el futuro del curso clínico de un paciente.
Cuando las personas se enferman tienen gran cantidad de preguntas
sobre cómo es que el padecimiento afectará su vida. ¿Es peligroso?
¿Puede causar la muerte? ¿Por cuánto tiempo es posible continuar con
las actividades normales? ¿Desaparecerá por completo un día? Ellndl-
viduo quiere saber qué esperar y si puede o no hacerse algo respecto de
su enfermedad.
Emitir un pronóstico significa predecir la probabilidad de que algo
ocurra en el futuro; en el campo de la epidemiología clínica. pronóstico
es la predicción del curso futuro de una entidad. según las caracteristicas
de su instalación o evolución Inicial.
Es posible que la experiencia acumulada con pacientes sea útil para
predecir lo que puede ocurrir en el promedio de los enfermos similares.
Sin embargo. este promedio se ajusta mal al Individuo. La predicción es
una probabilidad que se expresa entre O y l. mientras que cuando un
proceso determinado se presenta en el sujeto. esta probabilidad adquiere
los valores de O o l únicamente. Ahora bien. aunque una predicción no
siempre es real para un caso individual. ésta es de gran utilidad para la
generalidad de casos sim!lares. El conocimiento del pronóstico (en
términos de probabilidad) ayuda a seleccion"r una estrategía terapéutica
para un grupo determinado de enfermos.
Diferencias entre riesgo y pronóstico
Si riesgo y pronóstico son elementos del mismo continuo en la historia
natural de la enfermedad. puede plantearse la pregunta de por qué se
consideran aquí por separado.
Sin duda. riesgo y pronóstico tienen similitudes. y en ambos casos sus
estimaciones se obtienen por medio de estudios de cohorte. Sin embargo.
resulta necesario distinguir entre aquellas condi¡;;iones que determinan
la probabilidad de contraer una enfermedad de riesgo)' y las
características que predicen el curso clínico de unpadecímlento (factores
pronósticos).
Los factores de riesgo casi siempre predicen procesos de baja probabi-
lidad. Como con,secuencia. las relaciones "entre la exposición y el proceso
final comúnmente escapan a la observación de los clínIcos. a menos que
este tipo de análisis se desarrolle en poblaciones numerosas y durante
periodos largos. Por el contrario. los factores pronósticos Involucran
hechos relativamente frecuentes. y los médicos en su quehacer diario
pueden obtener estimaciones de pronóstico con la Información de su
propia experiencia personal. Claro está que es posible obtener estima-
ciones con mayor precisión si se utilizan métodos rigurosos para la
medición .
... Los conceptos de riesgo y factor de rIesgo se dJscuten con mayor detalle en otro capítulo.
HISTORIA NATURAL Y CURSO CLINICO DE LA ENFERMEDAD 121
Para el rtesgo, el suceso considerado generalmente como proceso final
es la presentación de una enfermedad específica, Para el pronóstico, la
consecuencia final de la entidad contemplada como hecho de estudio
puede ser muy diversa: ,muerte, complicaciones, Invalidez, sufrtmlento,
etcétera. Otro aspecto que debe tomarse en cuenta es que los factores de
riesgo y los factores pronósticos no necesartamente son los mismos.
Aunque es posible que algunos de dichos factores sean los mismos, con
frecuencia son muy distintos y sus pesos relativos pueden difertr en
forma importante.
Beneficios de conocer el curso clínico de las enfermedades
En prtmer lugar, permite al clínico normar conductas terapéuticas; entre
otras, decidir la necesidad de proporciona" tratamiento o no hacerlo.
Por ejemplo, se sabe que ciertos padecimientos (rabia, algunos tipos
de cáncer en estados avanzados, etc.) siempre son fatales a pesar de las
Intervenciones médicas; en cambio, hay entidades que con tratamiento
médico o quirúrgico reducen su letalidad en forma muy importante,
aunque sin intervención médica adecuada casi siempre son mortales
(meningitis tuberculosa, apendicitis aguda supurada, etc.) . Por otro lado,
existen enfermedades que remiten espontáneamente y no ameritan
tratamiento, como es el caso de la mayoría de las causas de atención
prtmarta: Infecciones de vías respiratorias (caSi todas de etiología víral)
y gastroenterttis (en su mayoría de etiología viral o por bacterias toxigé-
nlcas), que son entidades con un curso clínico que se dirtge a la curación
espontánea en tres a siete días.
El médico en primer lugar, y los pacientes en general por influencia de
éste, han dejado de pensar que existe una historia natural de las
enfermedades y, a pesar de que no cuentan con recursos terapéuticos
adecuados, siempre pretenden curar o ser curados por medio de un
medicamento.
Pareciera que el principio de Hipócrates, "lo primero es no hacer daño",
se ha olvidado. El médico se resiste a aceptar que para dos terceras partes
de las enfermedades aún no se tienen remedios terapéuticos útiles, pero
afortunadamente la mayoría de los padecimientos presenta un curso
clínico espontáneo hacia la curación. Así, las Infecciones virales (que son
la mayoría) se tratan con un sinnúmero de antibióticos que para nada
sirven. Esta costosa e improductiva conducta no beneflcla a nadie más
que al bolsillo de las compañías farmacéuticas. Ante esta situación, es
muy afortunada la frase de Gutiérrez TruJillo: "Entre los médicos, homo
sapiens ha pasado a ser horno terapeutícus".
Por otra parte, conocer el curso clínico de la enfermedad permite al
clínico Informar al paciente sobre el curso futuro del padecimiento.
Estos conocimientos resultan Indispensables para poder tranquilizar
al Individuo respecto de la benignidad de su problema u ortentarlo en
cuanto a la duración de las molestias y las limitaciones en su actividad
diaria, así como explicarle adecuadamente la gravedad del trastorno.
En la mayoría de las ocasiones, puede esperarse la curación de la
enfermedad, ya sea sin medicamentos (gripe, diarrea aguda sin sangre
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1:
I!
122
EPIDEMIOLOGIA
en heces, exantemas virales, etc.) o con éstos. Por ejemplo, en la fiebre
tifoidea, la fiebre remite de tres a cinco dias después de haber Iniciado
el tratamiento; en el absceso hepático amlbiano, la fiebre puede durar
incluso 10 o 15 días después.de que se ha comenzado la terapéutica
adecuada, por lo que np debe modificarse el tratamiento si los demás
datos clínicos muestran mejoría.
En los casos en que el médico conoce el mal pronóstico de una entidad,
y si considera la existencia de otros factores pronósticos (estado de
avance del padecimiento, edad, estado clínico, etc.). se encuentra en
mejores condiciones de decidir si debe intentar algún procedimiento
adicional o ha de resignarse a la evolución fatal del caso, a sabiendas de
que ha hecho lo necesario. El conocimiento del curso clinico de la
enfermedad, sobre todo en lo que se llama etapa o fase terminal de la
misma, permite al médico seguir la conducta de "dejar morir en paz al
enfermo", conducta muy olvidada en el presente, muchas veces por la
angustia que causa al clínico o a los familiares del paciente el pensar si
"todavia se puede hacer algo más".
Conocer el curso clínico de las enfermedades también permite evaluar
nuevas terapéuticas en busca de Intervenciones menos agresivas y más
efectivas. Los avances logrados en este campo de la investigación en
epidemiología clínica resultan muy evidentes. Gracias a la hidraclda del
ácido iso-nicotínlco (HAIN). rifampicina y estreptomicina, el curso clínico
de la tuberculosis se ha modificado rotundamente; la letalidad de la
meningítis piógena, que era de 100%, ha logrado reducirse a menos de
10% con antibióticos y otras medidas, y algunos tipos de leucemia
linfoblástica pueden curarse actualmente en más de 50% de los casos.
Ahora bien, resta mucho por hacer. No existe un solo medicamento
inocuo; aun aquellos fármacos de uso más generalizado y de gran utilidad
aparente, es posible que en algunos casos generen serias dificultades;
por ejemplo, la sobredosiflcaclón (más de 100 mg/kg) de acetaminofén,
el antipirético menos tóxico a dosis terapéuticas, causa necrosis masiva
de hígado (hepatitis fulminante).
• Por otro lado, .para más de dos terceras partes de las,'enfermedades, en
'ia actualidad no existe todavía ningún tipo de intervépción médica que
. permita modificar en forma satisfactoria su historia natural o garantizar
un curso clínico menos doloroso.
El conocimiento del curso clínico de la enfermedad permite al investi-
gador decidir qué aspectos son prioritarios para la investigación. Todo
médico debería utilizar la Investigación clínica como una herramienta de
trabajo.
El médico, al analizar el curso clínico de los padecimientos que está
atendiendo diariamente, tiene una visión mucho más clara que el
Investigador básico sobre las líneas de prioridades por Investigar. El
primero puede identificar si lo que se necesita en cierta enfermedad es
conocer mejor los aspectos fislopatogénicos o contar con métodos de
diagnóstico más oportunos, sensibles. específicos o sencillos; o bien, si
lo que se requiere es encontrar un mejor tratamiento o método de
prevención. La observación analítica y organizada del curso clínico de las
entidades constituye una fuente Inagotable de ideas para los investiga-
HISTORIA NATURAL Y CURSO CLINICO DE LA ENFERMEDAD 123
dores biomédicos: estas observaciones frecuentemente son olvidadas por
minucias técnicas que entusiasman a los científicos, a veces por mucho.s
años.
Evaluación de pronóstico y factores pronósticos
Existen diferentes diseños de investigación para conocer la historia
natural o el curso clínico de la enfermedad. Aquellos que se utilizan con
mayor frecuencia son los estudios longitudinales. ya sea de tipo obser-
vac10nal o de Intervención:'
a. Revisión de casos. Permite reconstruir retrospectivamente el curso
clínico de la enfermedad.
b. Estudios de casos y controles. Facultan el estudio de la importancia
relativa de características particulares del paciente que se conside-
ran como factores pronósticos para un determinado proceso en una
entidad específica.
c. Estudios de cohorte. Permiten describir paso a paso la historia
natural o el curso clínico de la enfermedad. y evaluar el riesgo
relativo debido a determinado factor pronóstico. Los estudios de
cohorte cuentan además con la posibilidad de analizar en forma
simultánea distintos procesos finales o desenlaces particulares de
un mismo padecimiento.
d. Ensayos clínicos. Permiten estudiar las modificaciones del curso
clínico de la enfermedad como respuesta a nuevas intervenciones
terapéuticas.
Cómo estimar el pronóstico de una enfermedad
Uno de los objetivos fundamentales de los diseños citados es evaluar el
pronóstico. esto es. la probabilidad de desarrollar un proceso a distintos
Intervalos de tiempo a lo largo de un periodo analizado. con la finalidad
de establecer diferenGlas entre distintos grupos de pacientes.
Tratar de c o m p a r a ~ el pronóstico de dos grupos de sujetos por medio
de la simple comparación de tasas globales de sobrevida (o del desarro-
llo de un proceso de Interés) al final de un periodo determinado podría
ser un procedimiento sencillo y orientador: sin embargo. esta compara-
ción no toma en cuenta la Información sobre la sobrevida en distintos
Intervalos de tiempo a lo largo del periodo analizado. En algunos casos.
el patrón d" sobrevida al Interior del periodo de estudio puede ser muy
distinto para cada grupo y la simple comparación de las tasas globales
no permite hacer .. esta distinción.
Tómese como ejemplo un estudio en donde se pretende comparar el
Impacto de un nuevo tratamiento en la sobrevida a 12 meses. Para esto.
se estima la sobrevida del grupo intervenido A y del grupo control B. La
• Las caracteristlcas principales de estos diseños se exp11can con mayor detalle en otros
capitulos de este libro.
124
EPIDEMIOLOGIA
representación gráfica de la sobrevida a distintos IntelValos de tiempo
para estos grupos se muestra en las curvas Ay B que se presentan en la
figura 8-2. La comparación global de la sobrevida a 12 meses para ambos
grupos no parece distinta; sin. embargo. la experiencia de sobrevida a lo
largo del periodo muestra diferencias muy Importantes. A los dos. cuatro.
seis y ocho meses de seguimiento. el grupo A tiene mejor sobrevida que
el grupo B. Es fácil obselVar que la simple comparación de sobrevida a
12 meses pierde gran parte de la información relevante en la evaluación
del pronóstico de la enfermedad y puede enmascarar el verdadero
beneficio de una nueva terapéutica.
De acuerdo con lo anterior. la posibilidad de comparar las curvas de
sobrevida a lo largo de todo el periodo de observación ofrece grandes
ventajas sobre la simple comparación de las tasas globales al fmal del
mismo. El conjunto de métodos comúnmente utilizado en el campo de la
epidemiología clínica para abordar este tipo de comparaciones se conoce
como análisis de sobrevida.
Análisis de sobrevida
Como se mencionó. el estudio del pronóstico y de los factores pronósticos
tiene el objetivo fundamental de estimar la probabilidad de que un pro-
ceso específico se presente en un determinado Intervalo de tiempo. Esto
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O 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tiempo en meses
Fig. 8-2. Tasas iguales de sobrevida a un año con distintas curvas de sobrevida a,
lo largo del periodo.
HISTORIA NATURAL Y CURSO CLINICO DE IA ENFERMEDAD 125
es, en las Investigaciones sobre pronóstico, los hechos de interés involu-
cran el tiempo; por ejemplo, el tiempo del Inicio de una intervención a la
aparición de un cambio en el curso clínico de la enfermedad, como puede
ser el periodo transcurrtdo hasta la remisión del cuadro, el tiempo libre
de actividad tumoral o el lapso de sobrevida después de la intervención,
El objetivo de estos estudios es justamente la estimación de la expe-
riencia de sobrevida en distintos grupos de pacientes (tratados o no
tratados) o la identificación de factores determinantes de la diferencia en
su sobrevida (factores pronósticos).
Antes de presentar los métodos para calcular una curva de sobrevida,
vale la pena hacer algunas consideraciones sobre la forma en que la
experiencia de sobrevida normalmente se obtiene a partir de un grupo
de pacientes en observación, así como con respecto a la terminología que
con frecuencia se utiliza en esta descripción.
Los elementos básicos para el ordenamiento de la información sobre
la sobrevida de los enfermos estudiados son, en primer lugar, la presen-
tación tabular de dicha sobrevida por intervalo de tiempo de observación
de cada paciente, lo que se denomina tabla de vida (cuadro 8-2). En
segundo lugar se halla la curva que constituye la representación gráfica
de la sobrevida a lo largo del perlado de observación (fig. 8-3). Esta curva
corresponde a una función matemática denominada función de sobrevida.
Ahora bien, se tratará de mostrar la forma en que se usan estos
elementos mediante un ejemplo simple. Suponga un ensayo clínico o un
estudio de cohorte que requiere un periodo de observación de dos años;
este lapso se denomina tiempo de seguimiento o de exposición. Si todos
los sujetos fueran Incluidos en una cohorte a la vez, el periodo de
seguimiento sería el mismo para todos. Sin embargo, como sucede en la
mayoría de estos estudios, los pacientes se Incluyen en la cohorte en
distintos tiempos calendáricos y, por tanto, los tiempos de seguimiento,
así como los calendáricos de ingreso, pueden diferir para cada individuo.
Si en un momento dado uno de los enfermos presenta el proceso de
interés, el tiempo de sobrevida para éste debe calcularse a partir del
tiempo real en que el sujeto entró al seguimiento, independientemente
del tiempo calendárico a su In'greso.
En la mayoría de los ensáyos clínicos, el Investigador es incapaz
de confirmar si el hecho en cuestión se presentó en la totalidad de
los pacientes Incluidos, en algún momento del estudio; ello, ya sea por-
que el sujeto abandonó el estudio, murió por una causa no relaciona-
da antes de terminar el seguimiento o debido a que el estudio terminó
antes de que el Individuo hubiera completado los dos años de seguimien-
to. A todas estas pérdidas en el seguimiento se les llama "eventos
censurados",
Estimación de una curva de sobrevida
Los dos métodos más comúnmente utilizados para estimar la curva de
sobrevida de un grupo de pacientes durante un perlado de observación
son el método de Cutler-Ederer o estimador actuarial y el método del
producto-límite o estimador de Kaplan-Meler.
126
EPIDEMIOLOGIA
Cuadro 8-2. Tablas de vida de dos grupos de pacientes bajo distinto esquema
terapéutico
Grupo de intervención
Probabilidad Probabilidad
Intervalo
Sujetos Fenómenos de sobrevida de sobrevida
(meses)
en riesgo censurados Muertes (intervalo) (acumulada)
2
16 15/16 0.937
5
15 14/15 0.937114/15) = 0.875
5
14 O 14/ 14 0.875(14/ 14) = 0.875
6
13 12/13 0.875112/13) =' 0.808
9
12 11/12 0.808(11/12) = 0.740
11 11 10/ 11 0.740110/11) = 0.673
12 10 9/ 10 0.67319/10) = 0.606
14 9 2 7/9 0.60617/9) = 0.471
14 7 O 7/7 0.471(7/7) = 0.471
16 6 O 6/6 0.47116/6) = 0.471
18 5 4/5 0.47114/5) = 0.377
19 4 2 214 0.37712/4) = 0.188
20 2 1 1/2 0.18811/2) = 0.094
22 O 0.09410) = 0.000
Grupo control
1 15 2 13/15
'!l
0.866

a;¡ 13 2 11/13 0.866i 11/13) = 0.733
3 11 3 8/11 0.73318/11) = 0.533
4 8 O 8/8 0.53318/8) = 0.533
5 7 6/7 0.5331617) = 0.457
5 6 O 6/6 0.45716/6) = 0.457
6 5 4/ 5 0.45714/ 5) = 0.366
9 4 2 2/4 0.3661214) = 0.183
10 2 O 212 0.18312/2) = 0.183
11 O 0.18310) = 0.000
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HISTORIA NATURAL Y CURSO CLINICO DE LA ENFERMEDAD 127
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1
I
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L __ _
I
I
Grupo control 1
1
L... ___ ..,
1
1
1
Grupo de estudio
o 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Tiempo en meses
Fig. 8·3. Comparación de curvas de sobrevida para grupos bajo distinto esquema
terapéutic.o.
En primer término, puede considerarse que el método de CutIer-Ederer
constituye el procedimiento estándar para calcular curvas de sobrevida
que adoptan tiempos de sobrevida agrupados en intervalos de seguimien-
to predefinidos.
Este método requiere asumir necesa'>iamente los siguientes supuestos
para realizar una estimación adecuadi!<
'\t
1. La probabilidad de morir al Interier del intervalo es constante.
2. Los eventos censurados se distribuyen de manera uniforme al
interior del intervalo.
3. Los eventos censurados no se diferencian del resto de los s ujetos
que continúan en observación en términos de la probabilidad de
morir en ese intervalo y en otros posteriores.
4. Para los estudios en que se utilizan individuos cuyos intervalos
de observación se diferencian de modo importante en términos de
tiempo calendárico, es necesario asumir el supuesto de que no
existe una tendencia a las estaciones climáticas anuales en el riesgo
de los diferentes periodos calendárlcos que se han combinado para
formar el lapso de seguimiento.
En segundo lugar. es necesario mencionar que el método de Kaplan-
Meier puede considerarse un caso especial del procedimiento anterior
128
EPIDEMIOWGIA
pero requiere del conocimiento exacto de la ocurrencia de los fenómenos
censurados. La única diferencia es que este método usa en forma
arbitraria intervalos de seguimiento tan cortos como sean necesarios con
el fin de garantizar la existencia, al interior de cada intervalo, sólo de
sujetos exactamente con los mismos tiempos de sobrevida. Esto significa
que de entrada se libera de los supuestos 1 y 2 mencionados para el
método actuaria!. El método de Kaplan·Meler ofrece algunas ventajas
para el estudio de pacientes con un periodo de seguimiento corto, además
de que la estimación de las curvas de sobrevida resulta muy simple, como
puede apreciarse con el siguiente ejemplo.
Imagine que un grupo de médicos desea probar el beneficio de un nuevo
fármaco antineoplásico para mejorar la sobrevida de enfermos con cierta
neoplasia. Para evaluar el beneficio de esta terapéutica. deciden compa-
rar dos grupos de pacientes en las mismas condiciones de avance de la
enfermedad. En forma aleatoria, conforman dos conjuntos de estudio; a
uno lo someten únicamente a terapéutica convencional más placebo, y
al otro lo tratan con el nuevo fármaco, además de la terapéutica conven·
cional. Se obtuvieron 16 sujetos para el grupo de intervención y 15 para
el grupo control; todos se incluyeron en el seguimiento al momento de
inielar el esquema antineoplásico correspondiente. Se decide evaluar la
sobrevida en cortos intervalos de tiempo de un mes. El plan original era
llevar a cabo un seguimiento de dos años; sin embargo, a los 22 meses
se logra concluir el seguimiento de ambos grupos. Los resultados del
estudio son los siguientes. En el grupo control. 12 de los pacientes
fallecieron en los primeros 11 meses, en los intervalos 1, 2, 2, 3, 3, 3, 5,
6, 9, 9, 10 Y 11, respectivamente. Por distintas causas, tres de los
enfermos se perdieron en el seguimiento en los intervalos 4, 5 Y lO, de
modo respectivo (fenómenos censurados). En el grupo intervenido, muo
rieron 13 sujetos en un total de 22 meses de seguimiento, en los
intervalos 2,3,6,9, 11, 12, 14, 18, 19, 19,20 Y 22, respectivamente; al
igual que en el grupo control se presentan tres pérdidas en el seguimiento
en los intervalos 5, 14 Y 16, respectivamente. Con estos datos se logran
{ conformar las tablas de vida para ambos grupos y estimar tanto la
tprobabilidad de sobrevida por intervalo como la probabilidad acumulada
' de sobrevida a distintos intervalos de tiempo (cuadro 8: 2). A simple vista,
la sobrevida de estos grupos resulta distinta; al graficar las experiencias
de sobrevida de cada grupo, la diferencia es más clara, como puede
apreciarse en las curvas de sobrevida de la figura 8·3.
Comparación de curvas de sobrevida
La mayoría de las veces, la diferencia en las curvas de sobrevida de dos
grupos de pacientes se puede establecer por medio de una simple
estimación visual al comparar la representación gráfica de las curvas ,
como puede ser el caso de las figuras 8·2 y 8·3. Sin embargo, en ocasiones
las diferencias no son tan evidentes y es necesario recurrir a una prueba
estadística que permita confirmar los resultados del estudio. Las dos
pruebas estadísticas más usadas para calcular las diferencias entre dos
curvas de sobrevida son la prueba de Mantel y Haenszel y la de Logrank.
HISTORIA NATURAL Y CURSO CLINICO DE LA ENFERMEDAD 129
La Indicación de cada una de éstas, así como los procedimientos para
llevarlas a cabo, no se revisan aquí. Se aconseja al lector consultar los
textos recomendados al final de este capítulo con el fin de ampliar su
conocimiento sobre estos-métodos.
ERRORES FRECUENTES EN EL ESTUDIO DEL CURSO CLINICO
Sesgo de selección
Este tipo de sesgo puede presentarse en cualquiera de los diseños
presentados previamente, yes probable que sea el más frecuente. Todos
estos tipos de estudio sobre el curso clínico de la enfermedad se llevan a
cabo con base en muestras de enfermos; por tanto. son susceptibles de
sesgos de selección en su muestra.
La mayoría de los estudios que evalúan pronóstico se realizan en
des centros hospitalarios con pacientes que casi siempre presentan
sos clínicos de la enfermedad más graves que los que podrían observarse
en personas no hospitalizadas que son atendidas en forma ambulatoria.
De acuerdo con algunas publicaciones. el pronóstico real de muchas
enfermedades crónicas es más favorable que lo descrito en la literatura
médica. Por el contrario, en los procedimientos quirúrgicos, a menudo el
pronóstico es menos favorable · que lo descrito por los ci ruj anos. Esto
obedece a la selección de los pacientes en quienes se realiza el
miento, desviación que siempre debe tomarse en cuenta.
Tratar de evitar el sesgo de selección casi nunca resulta fácil; sin
embargo, como regla general puede decirse que el pronóstico de una
enfermedad no debe basarse en la experiencia de los centros
rios que tratan casos seleccionados.
Sesgo por pérdidas en el seguimiento
Es muy frecuente que en estudios de ¡;ohorte y ensayos clínicos exista
una proporción de sujetos que se pierde a lo largo del seguimiento.
Cuando estas pérdidas son pequeñas y se distribuyen en forma a leatoria
entre los grupos de estudio, no representan problemas mayores. Sin
embargo, cuando las pérdidas en el seguimiento se relacionan con la
intervención que se está evaluando o con el fador pronóstico que se
estudia, éstas se concentran en el grupo de estudio. Como consecuencia,
los resultados se afectan de modo importante. Este tipo de errores en la
estimación del pronóstico se conocen como sesgo por pérdidas en el
seguimiento. La mejor forma de reducir este tipo de sesgo es mediante
planeación y ejecución adecuadas del proceso de aleatorlzación, así como
seguimiento cuidadoso de los sujetos de estudio.
Sesgos por errores de medición
Los ensayos clínicos en que los procesos finales de interés son poco claros
o de diagnóstico dificil se encu entran en peligro de presentar sesgos por
':"'- '
130
EPIDEMIOLOGIA
errores de medición. Ahora bien, éstos son mayores si los criterios de
diagnóstico no se encuentran bien establecidos o los observadores del
proceso se hallan influidos por la Información sobre el tipo de terapéutica
que está recibiendo el paciente (Si es del grupo placebo o no). Sin
embargo, este tipo de sesgo puede reducirse en forma Importante si se
siguen tres reglas básicas: 1) los observadores (encargados de la medi-
ción) deben ser ciegos al tipo de tratamiento que recibe el enfermo; 2) las
mediciones del proceso de Interés han de desarrollarse en las mismas
condiciones en ambos grupos de estudio y con el mismo rigor en todas
las ocasiones a lo largo del periodo de seguimiento, y 3) tienen que
establecerse muy claramente los criterios de diagnóstico para el proceso
de interés.
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Niveles de prevención..Reacción del huésped I Periodo patogénico LRecuperación 1__ ___ _______ ______ _____ _ _________ 1 Periodo prepatogénico I '1 I"i promoción/ de la salud Protección específica I i I limitación Diagnóstico temprano / .Entrenamiento y educación para maximizar funciona lidad .Educación para la salud I-tr_a_ta_m_i _ e n_to_o...Revisiones médicas: ciones periódicas I ".Prevención .\:"\ Equ ilibrio :) Horizonte el/n ieo ~ A EstadO crónico Secuela Incapacidact .Mejoras en las 1 :1condiciones de: Rehabilitación .-__ I Muerte ( " ¿~~ hmbien~ '~\~ ~ k:.:Umitación de : la inca pacidad I .__d_e_'_d_a_ñ_o. d ' 6 n temprana I adecuado ' . 1969. 8-1.118 EPIDEMIOWGIA .Prevención de I la muerte .".) . (Modificado de: Leavell HR. es posible dividir este proceso en dos periodos: prepatogénleo y patogénico (fig./. . El periodo prepatogénlco enmar~ las condiciones de vida del Individuo previas a la enfermedad.1 'JI I 1I1 I I medidas preventivas en las diferentes etapas de la historia natural de la enfermedad. Clark EG: Preventiva medicine for the doctor in his comunity.--------------------Interacción huésped-estímulo--+. 8-1).Programas de J . en las que existe un equilibrio o estado de Historia natural de las enfermedades en el ser humano Antes de la enfermedad Interrelación de varios factores: En el curso de la enfermedad .Reubicación laboral : Prevenc ión primaria Prevención secundaria Niveles de prevención Prevención terciaria Fig.Trabajo _ Nutrición eteccl -Vivienda Inmunizaciones Saneamiento ambiental Protección contra accidentes 1.J~ " /'. New York: McGraw-Hill.¡..Tratamiento .cia ¡ ~ \ Alteración del equilibrio 1 --+L.:--1_______-/ .Encuestas Subsecuentes I de complica.-p_o_rt_u_n_o. Enfermedad Signos V síntomas\ Inmunidad y :1 ! A lteraciones tisu lares resisten.

que modula la evolución de una enfermedad se agregan los cambios que pueden sufrirse como respuesta a una intervención terapéutica específica. evolución y pronóstico.. ya de por si complejo. Con el advenimiento de mejores métodos de diagnóstico e investigación de los mecanismos fislopatológicos de los padecimientos. Estos elementos desempeñan un papel más o menos importante en el proceso de desarrollo de la enfermedad según la entidad específica en cuestión. CURSO CLlNICO EN EPIDEMIOLOGIA El estudio detallado de la historia natural o del curso clinico de la enfermedad ha sido uno de los más fructíferos en el campo de la epidemiológica c1inica. Factores involucrados en el equilibrio agente-huésped-medio Características del huésped Genéticas: género. estado nutricional Estado psicológico Características del agente Biologicas: infectividad. ambientales Biológicas: existencia de reservorios. vectores. virulencia. De acuerdo con las características del agente. origen étnico Culturales: hábitos y costumbres (demanda de atención) Respuesta inmunitaria. el estudio del pronóstico y de los factores pronósticos de la enfermedad es de paiilcular relevancia. etc. SI a este sistema. edad. Dentro del campo de investigación en epidemiología c1inlca. Es justamente esta primera etapa del proceso la que resulta de mayor interés para la investigación causal dentro del campo de la investigación biomédica y la epidemiología clásica. Estos conocimientos han permitido grandes avances en el control terapéutico de numerosos trastornos y han contribuido en gran medida a la predicción del curso clínico de las entidades . como es el mundo de los cursos clinicos de las entidades. se han podido entender muchos aspectos del proceso salud-enfermedad que antes no tenian una interpretación adecuada. químicos y mecánicos . . El periodo patogénico se inicia a partir del desequilibrio en el sistema agente-huésped-ambiente. mecanismos de transmisión Características especiales de algunos agentes físicos. Esta segunda etapa en la historia de la enfermedad constituye el campo de investigación en epidemiologia clinica.HISTORIA NATURAL Y CURSO CLlNICO DE LA ENFERMEDAD 119 homeostasia entre los elementos involucrados en el desarrollo de un padecimiento específico (cuadro 8-1). la enfermedad puede adquirir distintas formas clínicas de presentación. se encuentra un escenario de enorme variabilidad.' Características del medio Socioeconómicas. la susceptibilidad del huésped y las condiciones del ambiente en un momento dado. Cuadro 8-1. patogenicidad.

esta probabilidad adquiere los valores de O o l únicamente.. Emitir un pronóstico significa predecir la probabilidad de que algo ocurra en el futuro. y en ambos casos sus estimaciones se obtienen por medio de estudios de cohorte. Sin duda. Los conceptos de riesgo y factor de rIesgo se dJscuten con mayor detalle en otro capítulo. aunque una predicción no siempre es real para un caso individual. .iones que determinan la probabilidad de contraer una enfermedad (fa~tores de riesgo)' y las características que predicen el curso clínico de unpadecímlento (factores pronósticos). Por el contrario . Sin embargo. y los médicos en su quehacer diario pueden obtener estimaciones de pronóstico con la Información de su propia experiencia personal. pronóstico es la predicción del curso futuro de una entidad. mientras que cuando un proceso determinado se presenta en el sujeto. Claro está que es posible obtener estimaciones con mayor precisión si se utilizan métodos rigurosos para la medición .I li 120 EPIDEMIOWGIA Pronóstico 'Ii!: Il''I I!i 1'. Cuando las personas se enferman tienen gran cantidad de preguntas sobre cómo es que el padecimiento afectará su vida. ..s ecuencia.. a menos que este tipo de análisis se desarrolle en poblaciones numerosas y durante periodos largos. Los factores de riesgo casi siempre predicen procesos de baja probabilidad. tarea de predecir el futuro del curso clínico de un paciente. según las caracteristicas de su instalación o evolución Inicial. La predicción es una probabilidad que se expresa entre O y l. en el campo de la epidemiología clínica. Es posible que la experiencia acumulada con pacientes sea útil para predecir lo que puede ocurrir en el promedio de los enfermos similares. ésta es de gran utilidad para la generalidad de casos sim!lares. este promedio se ajusta mal al Individuo. los factores pronósticos Involucran hechos relativamente frecuentes. ! " 1: El clínico enfrenta cotidianamente la dificil. ¿Es peligroso? ¿Puede causar la muerte? ¿Por cuánto tiempo es posible continuar con las actividades normales? ¿Desaparecerá por completo un día? Ellndlviduo quiere saber qué esperar y si puede o no hacerse algo respecto de su enfermedad. Diferencias entre riesgo y pronóstico í Si riesgo y pronóstico son elementos del mismo continuo en la historia natural de la enfermedad. pero Indispensable. Sin embargo. puede plantearse la pregunta de por qué se consideran aquí por separado. Como con. resulta necesario distinguir entre aquellas condi¡. riesgo y pronóstico tienen similitudes. las relaciones " ntre la exposición y el proceso e final comúnmente escapan a la observación de los clínIcos. El conocimiento del pronóstico (en términos de probabilidad) ayuda a seleccion"r una estrategía terapéutica para un grupo determinado de enfermos. Ahora bien. .

Por ejemplo. a pesar de que no cuentan con recursos terapéuticos adecuados. es muy afortunada la frase de Gutiérrez TruJillo: "Entre los médicos. etcétera.HISTORIA NATURAL Y CURSO CLINICO DE LA ENFERMEDAD 121 Para el rtesgo.) . Pareciera que el principio de Hipócrates. El médico en primer lugar.' . conocer el curso clínico de la enfermedad permite al clínico Informar al paciente sobre el curso futuro del padecimiento. en cambio. etc. homo sapiens ha pasado a ser horno terapeutícus". Esta costosa e improductiva conducta no beneflcla a nadie más que al bolsillo de las compañías farmacéuticas. así como explicarle adecuadamente la gravedad del trastorno. diarrea aguda sin sangre ¡. y los pacientes en general por influencia de éste. aunque sin intervención médica adecuada casi siempre son mortales (meningitis tuberculosa. Por otra parte. "lo primero es no hacer daño". Otro aspecto que debe tomarse en cuenta es que los factores de riesgo y los factores pronósticos no necesartamente son los mismos. existen enfermedades que remiten espontáneamente y no ameritan tratamiento. con frecuencia son muy distintos y sus pesos relativos pueden difertr en forma importante. sufrtmlento. Beneficios de conocer el curso clínico de las enfermedades En prtmer lugar. han dejado de p ensar que existe una historia natural de las enfermedades y. El médico se resiste a aceptar que para dos terceras partes de las enfermedades aún no se tienen remedios terapéuticos útiles. puede esperarse la curación de la enfermedad. Por otro lado. siempre pretenden curar o ser curados por medio de un medicamento. etc.) siempre son fatales a pesar de las Intervenciones médicas. Invalidez. como es el caso de la mayoría de las causas de atención prtmarta: Infecciones de vías respiratorias (caSi todas de etiología víral) y gastroenterttis (en su mayoría de etiología viral o por bacterias toxigénlcas). Aunque es posible que algunos de dichos factores sean los mismos. las Infecciones virales (que son la mayoría) se tratan con un sinnúmero de antibióticos que para nada sirven. que son entidades con un curso clínico que se dirtge a la curación espontánea en tres a siete días. apendicitis aguda supurada. pero afortunadamente la mayoría de los padecimientos presenta un curso clínico espontáneo hacia la curación. se ha olvidado. complicaciones. En la mayoría de las ocasiones. Ante esta situación. el suceso considerado generalmente como proceso final es la presentación de una enfermedad específica. permite al clínico normar conductas terapéuticas. hay entidades que con tratamiento médico o quirúrgico reducen su letalidad en forma muy importante. entre otras. la consecuencia final de la entidad contemplada como hecho de estudio puede ser muy diversa: .muerte. decidir la necesidad de proporciona" tratamiento o no hacerlo. Estos conocimientos resultan Indispensables para poder tranquilizar al Individuo respecto de la benignidad de su problema u ortentarlo en cuanto a la duración de las molestias y las limitaciones en su actividad diaria. se sabe que ciertos padecimientos (rabia. Así. Para el pronóstico. . ya sea sin medicamentos (gripe. algunos tipos de cáncer en estados avanzados.

etc. por ejemplo. la sobredosiflcaclón (más de 100 mg/kg) de acetaminofén. etc. causa necrosis masiva de hígado (hepatitis fulminante). rifampicina y estreptomicina. Gracias a la hidraclda del ácido iso-nicotínlco (HAIN). al analizar el curso clínico de los padecimientos que está atendiendo diariamente. el antipirético menos tóxico a dosis terapéuticas. permita modificar en forma satisfactoria su historia natural o garantizar un curso clínico menos doloroso. por lo que np debe modificarse el tratamiento si los demás datos clínicos muestran mejoría.'enfermedades. la fiebre puede durar incluso 10 o 15 días después. El conocimiento del curso clínico de la enfermedad permite al investigador decidir qué aspectos son prioritarios para la investigación. el curso clínico de la tuberculosis se ha modificado rotundamente. la letalidad de la meningítis piógena. El médico. estado clínico. si lo que se requiere es encontrar un mejor tratamiento o método de prevención. la fiebre remite de tres a cinco dias después de haber Iniciado el tratamiento.para más de dos terceras partes de las. El conocimiento del curso clinico de la enfermedad. • Por otro lado. en el absceso hepático amlbiano. específicos o sencillos. es posible que en algunos casos generen serias dificultades. Los avances logrados en este campo de la investigación en epidemiología clínica resultan muy evidentes. . Por ejemplo. y algunos tipos de leucemia linfoblástica pueden curarse actualmente en más de 50% de los casos. a sabiendas de que ha hecho lo necesario. El primero puede identificar si lo que se necesita en cierta enfermedad es conocer mejor los aspectos fislopatogénicos o contar con métodos de diagnóstico más oportunos. Conocer el curso clínico de las enfermedades también permite evaluar nuevas terapéuticas en busca de Intervenciones menos agresivas y más efectivas. La observación analítica y organizada del curso clínico de las entidades constituye una fuente Inagotable de ideas para los investiga- . exantemas virales.). o bien. tiene una visión mucho más clara que el Investigador básico sobre las líneas de prioridades por Investigar. se encuentra en mejores condiciones de decidir si debe intentar algún procedimiento adicional o ha de resignarse a la evolución fatal del caso. en 'ia actualidad no existe todavía ningún tipo de intervépción médica que . edad. conducta muy olvidada en el presente. permite al médico seguir la conducta de "dejar morir en paz al enfermo". sensibles. resta mucho por hacer. Todo médico debería utilizar la Investigación clínica como una herramienta de trabajo. Ahora bien. en la fiebre tifoidea. aun aquellos fármacos de uso más generalizado y de gran utilidad aparente. No existe un solo medicamento inocuo. sobre todo en lo que se llama etapa o fase terminal de la misma. En los casos en que el médico conoce el mal pronóstico de una entidad.122 EPIDEMIOLOGIA 1: I! en heces.de que se ha comenzado la terapéutica adecuada. que era de 100%. y si considera la existencia de otros factores pronósticos (estado de avance del padecimiento. ha logrado reducirse a menos de 10% con antibióticos y otras medidas. muchas veces por la angustia que causa al clínico o a los familiares del paciente el pensar si "todavia se puede hacer algo más".) o con éstos.

s años. Evaluación de pronóstico y factores pronósticos Existen diferentes diseños de investigación para conocer la historia natural o el curso clínico de la enfermedad. En algunos casos. Permiten describir paso a paso la historia natural o el curso clínico de la enfermedad. Los estudios de cohorte cuentan además con la posibilidad de analizar en forma simultánea distintos procesos finales o desenlaces particulares de un mismo padecimiento. Para esto. con la finalidad de establecer diferenG entre distintos grupos de pacientes. las Tratar de compara~ el pronóstico de dos grupos de sujetos por medio de la simple comparación de tasas globales de sobrevida (o del desarrollo de un proceso de Interés) al final de un periodo determinado podría ser un procedimiento sencillo y orientador: sin embargo. Permiten estudiar las modificaciones del curso clínico de la enfermedad como respuesta a nuevas intervenciones terapéuticas. Aquellos que se utilizan con mayor frecuencia son los estudios longitudinales. Tómese como ejemplo un estudio en donde se pretende comparar el Impacto de un nuevo tratamiento en la sobrevida a 12 meses. Revisión de casos. la probabilidad de desarrollar un proceso a distintos Intervalos de tiempo a lo largo de un periodo analizado. b. Facultan el estudio de la importancia relativa de características particulares del paciente que se consideran como factores pronósticos para un determinado proceso en una entidad específica. . ya sea de tipo observac10nal o de Intervención:' a. La • Las caracteristlcas principales de estos diseños se exp11can con mayor detalle en otros capitulos de este libro. y evaluar el riesgo relativo debido a determinado factor pronóstico. esto es.esta distinción. esta comparación no toma en cuenta la Información sobre la sobrevida en distintos Intervalos de tiempo a lo largo del periodo analizado. c. Permite reconstruir retrospectivamente el curso clínico de la enfermedad. Estudios de casos y controles. Cómo estimar el pron óstico de una enfermedad Uno de los objetivos fundamentales de los diseños citados es evaluar el pronóstico. se estima la sobrevida del grupo intervenido A y del grupo control B.. a veces por mucho. d. el patrón d" sobrevida al Interior del periodo de estudio puede ser muy distinto para cada grupo y la simple comparación de las tasas globales no permite hacer. Ensayos clínicos. Estudios de cohorte.HISTORIA NATURAL Y CURSO CLINICO DE LA ENFERMEDAD 123 dores biomédicos: estas observaciones frecuentemente son olvidadas por minucias técnicas que entusiasman a los científicos.

cuatro. Análisis de sobrevida Como se mencionó. Es fácil obselVar que la simple comparación de sobrevida a 12 meses pierde gran parte de la información relevante en la evaluación del pronóstico de la enfermedad y puede enmascarar el verdadero beneficio de una nueva terapéutica. la experiencia de sobrevida a lo largo del periodo muestra diferencias muy Importantes. 8-2. . De acuerdo con lo anterior. Tasas iguales de sobrevida a un año con distintas curvas de sobrevida a.Q ~ ~ o ~ "O '" 5 6 7 8 9 10 11 12 Tiempo en meses Fig. El conjunto de métodos comúnmente utilizado en el campo de la epidemiología clínica para abordar este tipo de comparaciones se conoce como análisis de sobrevida.rtl ~'> "O 60 50 40 30 20 10 O O 2 3 4 . embargo. lo largo del periodo. sin. seis y ocho meses de seguimiento. el estudio del pronóstico y de los factores pronósticos tiene el objetivo fundamental de estimar la probabilidad de que un proceso específico se presente en un determinado Intervalo de tiempo. Esto 100 90 80 70 ':. el grupo A tiene mejor sobrevida que el grupo B. La comparación global de la sobrevida a 12 meses para ambos grupos no parece distinta. A los dos. la posibilidad de comparar las curvas de sobrevida a lo largo de todo el periodo de observación ofrece grandes ventajas sobre la simple comparación de las tasas globales al fmal del mismo.124 EPIDEMIOLOGIA representación gráfica de la sobrevida a distintos IntelValos de tiempo para estos grupos se muestra en las curvas Ay B que se presentan en la figura 8 -2.

el tiempo de sobrevida para éste debe calcularse a partir del tiempo real en que el sujeto entró al seguimiento. Ahora bien. ello. como sucede en la mayoría de estos estudios . en las Investigaciones sobre pronóstico. ya sea porque el sujeto abandonó el estudio. En la mayoría de los ensáyos clínicos. el Investigador es incapaz de confirmar si el hecho en cuestión se presentó en la totalidad de los pacientes Incluidos. como puede ser el periodo transcurrtdo hasta la remisión del cuadro. así como con respecto a la terminología que con frecuencia se utiliza en esta descripción. la presentación tabular de dicha sobrevida por intervalo de tiempo de observación de cada paciente. lo que se denomina tabla de vida (cuadro 8 -2). pueden diferir para cada individuo. A todas estas pérdidas en el seguimiento se les llama "eventos censurados". el periodo de seguimiento sería el mismo para todos. en primer lugar. Los elementos básicos para el ordenamiento de la información sobre la sobrevida de los enfermos estudiados son. Esta curva corresponde a una función matemática denominada función de sobrevida. el tiempo del Inicio de una intervención a la aparición de un cambio en el curso clínico de la enfermedad. murió por una causa no relacionada antes de terminar e l seguimiento o debido a que el estudio terminó antes de que el Individuo hubiera completado los dos años de seguimiento. Si en un momento dado uno de los enfermos presenta el proceso de interés. por tanto. En segundo lugar se halla la curva que constituye la representación gráfica de la sobrevida a lo largo del perlado de observación (fig. independientemente del tiempo calendárico a su In'greso. así como los calendáricos de ingreso. por ejemplo. Si todos los sujetos fueran Incluidos en una cohorte a la vez. los pacientes se Incluyen en la cohorte en distintos tiempos calendáricos y. Sin embargo. Antes de presentar los métodos para calcular una curva de sobrevida. los hechos de interés involucran el tiempo. en algún momento del estudio. Suponga un ensayo clínico o un estudio de cohorte que requiere un periodo de observación de dos años. se tratará de mostrar la forma en que se usan estos elementos mediante un ejemplo simple. vale la pena hacer algunas consideraciones sobre la forma en que la experiencia de sobrevida normalmente se obtiene a partir de un grupo de pacientes en observación. . los tiempos de seguimiento. 8-3). Estimación de una curva de sobrevida Los dos métodos más comúnmente utilizados para estimar la curva de sobrevida de un grupo de pacientes durante un perlado de observación son el método de Cutler-Ederer o estimador actuarial y el método del producto-límite o estimador de Kaplan-Meler.HISTORIA NATURAL Y CURSO CLINICO DE IA ENFERMEDAD 125 es. este lapso se denomina tiempo de seguimiento o de exposición. El objetivo de estos estudios es justamente la estimación de la experiencia de sobrevida en distintos grupos de pacientes (tratados o no tratados) o la identificación de factores determinantes de la diferencia en su sobrevida (factores pronósticos). el tiempo libre de actividad tumoral o el lapso de sobrevida después de la intervención.

094 0.183 0.53318/8) = 0.18811 /2) = 0.875 0.457 0.73318/11) = 0.875112/13) 0.¡ 3 4 5 5 6 1 l· 15 13 11 8 7 6 5 4 2 2 2 3 O 13/15 11/13 8/11 8/8 6/7 0.67319/10) = 0.000 a.471 0.45714/ 5) = 0.5331617) = 0.533 0.533 0.733 0.000 '!l 0.183 0.740 0.937114/15) 0.3661214) = 0.471 0.471(7/7) = 0.18310) = 0.808(11/12) =' 0. Tablas de vida de dos grupos de pacientes bajo distinto esquema terapéutico Grupo de intervención Probabilidad Intervalo (meses) Sujetos en riesgo Probabilidad Fenómenos censurados de sobrevida de sobrevida (acumulada) Muertes (intervalo) 2 5 5 6 9 11 12 14 14 16 18 19 20 22 16 15 14 13 12 11 10 9 7 6 5 4 2 2 1 2 O O O 15/16 14/15 14/ 14 12/13 11/12 10/ 11 9/ 10 7/9 7/7 6/6 4/5 214 1/2 O Grupo control 0.377 0.875 0.126 EPIDEMIOLOGIA Cuadro 8-2.471 0.875(14/ 14) = 0.740110/11) = 0.18312/2) = 0.47114/5) = 0.457 0.366 0.37712/4) = 0 .866i 11/13) O 6/6 4/ 5 9 10 11 2 O 2/4 212 O = 0.673 0 .937 = 0.45716/6) = 0.866 .47116/6) = 0.606 0.09410) = 0.60617/9) = 0.808 = 0.188 0.

70 60 50 40 30 20 '0 O . 2... Este método requiere asumir necesa'>iamente los siguientes supuestos para realizar una estimación adecuadi!< 1. 3. 1 L __ _ :o .o o ~ ~ I Grupo de estudio I 1 m "O "O ~ I 1 1_ . 8·3. La probabilidad de morir al Interier del intervalo es constante. es necesario asumir el supuesto de que n o existe una tendencia a las estaciones climáticas anuales en el riesgo de los diferentes periodos calendárlcos que se han combinado para formar el lapso de seguimiento . En segundo lugar. Los eventos censurados no se diferencian del resto de los s ujetos que continúan en observación en términos de la probabilidad de morir en ese intervalo y en otros posteriores.. 1_-.HISTORIA NATURAL Y CURSO CLINICO DE LA ENFERMEDAD 127 '00 90 90 ~ 1 1 "O . 4. Los eventos censurados se distribuyen de manera uniforme al '\t interior del intervalo.o. 1 1 1 o 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Tiempo en meses Fig.. Comparación de curvas de sobrevida para grupos bajo distinto esquema terapéutic. Para los estudios en que se utilizan individuos cuyos intervalos de observación se diferencian de modo importante en términos de tiempo calendárico. _ _ _ .o ~ ~ O I ct I Grupo control 1 1 L. es necesario mencionar que el método de KaplanMeier puede considerarse un caso especial del p rocedimiento anterior ... puede considerars e que el método de CutIer-Ederer constituye el procedimiento estándar para calcular curvas de sobrevida que adoptan tiempos de sobrevida agrupados en intervalos de seguimiento predefinidos. En primer término.

además de que la estimación de las curvas de sobrevida resulta muy simple. Los resultados del estudio son los siguientes. respectivamente. 12 de los pacientes fallecieron en los primeros 11 meses. de modo respectivo (fenómenos censurados). la diferencia es más clara. 5. en los intervalos 2. 3. En el grupo control. 14. sin embargo. conforman dos conjuntos de estudio. la diferencia en las curvas de sobrevida de dos grupos de pacientes se puede establecer por medio de una simple estimación visual al comparar la representación gráfica de las curvas . La única diferencia es que este método usa en forma arbitraria intervalos de seguimiento tan cortos como sean necesarios con el fin de garantizar la existencia. y al otro lo tratan con el nuevo fármaco. 14 Y 16. Esto significa que de entrada se libera de los supuestos 1 y 2 mencionados para el método actuaria!. 5 Y lO. sólo de sujetos exactamente con los mismos tiempos de sobrevida.3. 11. respectivamente. 6. como puede apreciarse con el siguiente ejemplo. en ocasiones las diferencias no son tan evidentes y es necesario recurrir a una prueba estadística que permita confirmar los resultados del estudio. respectivamente. al graficar las experiencias de sobrevida de cada grupo. 9. todos se incluyeron en el seguimiento al momento de inielar el esquema antineoplásico correspondiente.6. como puede apreciarse en las curvas de sobrevida de la figura 8·3. El método de Kaplan·Meler ofrece algunas ventajas para el estudio de pacientes con un periodo de seguimiento corto. la sobrevida de estos grupos resulta distinta. a los 22 meses se logra concluir el seguimiento de ambos grupos. al igual que en el grupo control se presentan tres pérdidas en el seguimiento en los intervalos 5. 12. 2 . En forma aleatoria. El plan original era llevar a cabo un seguimiento de dos años. En el grupo intervenido. deciden comparar dos grupos de pacientes en las mismas condiciones de avance de la enfermedad. Se obtuvieron 16 sujetos para el grupo de intervención y 15 para el grupo control. 2.20 Y 22. 9. Comparación de curvas de sobrevida La mayoría de las veces. muo rieron 13 sujetos en un total de 22 meses de seguimiento. 19. A simple vista. Las dos pruebas estadísticas más usadas para calcular las diferencias entre dos curvas de sobrevida son la prueba de Mantel y Haenszel y la de Logrank. . Se decide evaluar la sobrevida en cortos intervalos de tiempo de un mes. además de la terapéutica conven· cional. tres de los enfermos se perdieron en el seguimiento en los intervalos 4. Imagine que un grupo de médicos desea probar el beneficio de un nuevo fármaco antineoplásico para mejorar la sobrevida de enfermos con cierta neoplasia. a uno lo someten únicamente a terapéutica convencional más placebo. 3. Por distintas causas. 10 Y 11. Para evaluar e l beneficio de esta terapéutica.128 EPIDEMIOWGIA pero requiere del conocimiento exacto de la ocurrencia de los fenómenos censurados. 19. 18. como puede ser el caso de las figuras 8·2 y 8·3. en los intervalos 1.9. Sin embargo. al interior de cada intervalo. 3. Con estos datos se logran { conformar las tablas de vida para ambos grupos y estimar tanto la tprobabilidad de sobrevida por intervalo como la probabilidad acumulada ' de sobrevida a distintos intervalos de tiempo (cuadro 8: 2).

HISTORIA NATURAL Y CURSO CLINICO DE LA ENFERMEDAD 129 La Indicación de cada una de éstas.ohorte y ensayos clínicos exista una proporción de sujetos que se pierde a lo largo del seguimiento. yes probable que sea el más frecuente . son susceptibles de sesgos de selección en su muestra. Este tipo de errores en la estimación del pronóstico se conocen como sesgo por pérdidas en el seguimiento. De acuerdo con a lgunas publicaciones. así como los procedimientos para llevarlas a cabo. desviación que siempre debe tomarse en cuenta. éstas se concentran en el grupo de estudio. sin embargo. Sesgos por errores de medición Los ensayos clínicos en que los procesos finales de interés son poco claros o de diagnóstico dificil se encu entran en peligro de presentar sesgos por . ERRORES FRECUENTES EN EL ESTUDIO DEL CURSO CLINICO Sesgo de selección Este tipo de sesgo puede presentarse en cualquiera de los diseños presentados previamente. La mejor forma de reducir este tipo de sesgo es mediante planeación y ejecución adecuadas del proceso de a leatorlzación. no se revisan aquí. Por el contrario. así como seguimiento cuidadoso de los sujetos de estudio. La mayoría de los estudios que evalúan pronóstico se realizan en gran~ des centros hospitalarios con pacientes que casi siempre presentan cur~ sos clínicos de la enfermedad más graves que los que podrían observarse en personas no hospitalizadas q ue son atendidas en forma amb ulatoria. en los procedimientos quirúrgicos. Tratar de evitar el sesgo de selección casi nunca resulta fácil. Cuando estas pérdidas son pequeñas y se distribuyen en forma a leatoria entre los grupos de estudio. el pronóstico real de muchas enfermedades crónicas es más favorable que lo descrito en la literatura médica. como regla general puede decirse que el pronóstico de una enfermedad no debe basarse en la experiencia de los centros h ospitala~ rios que tratan casos seleccionados. Esto obedece a la selección de los pacientes en quienes se realiza el procedi~ miento. cuando las pérdidas en el seguimiento se re lacionan con la intervención que se está evaluando o con el fador pronóstico que se estudia. Todos estos tipos de estudio sobre el curso clínico de la enfermedad se llevan a cabo con base en muestras de enfermos. a menudo el pronóstico es menos favorable · qu e lo descrito por los ciruj anos . S in embargo. no representan problemas mayores. Sesgo por pérdidas en el seguimiento Es muy frecuente que en estudios de ¡. los resultados se afectan de modo importante. Como consecuencia. por tanto . Se aconseja al lector consultar los textos recomendados al final de este capítu lo con el fin de ampliar su conocimiento sobre estos-métodos.

dec1s1ons and temporal demarcatlons. DeMets D: Survtval analysls. Fletcher S. New York: Oxford Unlverslty Press. Wagner E: Prognosis. 1969. En Fundamentals of ClJnical Trials. LitUeton. Kahn H. Mass. 123:323·344. Motulsky A: Sounding board. Btases ascertainment and the natural htstory of diseases. 191-211.42: 481-489.130 EPIDEMIOLOGIA errores de medición. Bosten: Llttle Brown and Company. 1988. éstos son mayores si los criterios de diagnóstico no se encuentran bien establecidos o los observadores del proceso se hallan influidos por la Información sobre el tipo de terapéutica que está recibiendo el paciente (Si es del grupo placebo o no). este tipo de sesgo puede reducirse en forma Importante si s e siguen tres reglas básicas: 1) los observadores (encargados de la medición) deben ser ciegos al tipo de tratamiento que recibe el enfermo. New York: McGraw-HIll. En CUnlca! Epldemiology. y 3) tienen que establecerse muy claramente los criterios de diagnóstico para el proceso de interés. Tugwell P: Making a prognosis. Leavell HR. 1989.118·127. A baste sclence for cUnlcal medicine. NewYork: Oxford Universtf. Department oC cUruca! eptdem1ology and bloestatistlcs: How to read eUnicalJournals? III te learn the cUntea! course and prognosis dIsease .: PSG PubUshing Company. Fe1nsteln AR: EpidernJologic analyses of causatlon: the unlearned sc1entlflc lessons of randQmlzed trlals. Arch Intern Med 1969. ':"'. Furberg C. En CUnteal Epldemlblogy and Blostatistlcs. Fletcher R. N EngJ Med 1978. McMaster Universlty Health Sclences Centre. 44:58·64.107-128. Welss N: Natural htstory of Illness. 1991.' . 124:555·558. Sakett D. The cUnlcal cóurse: data. Sin embargo. J eUn Epidemial 1989. 2) las mediciones del proceso de Interés han de desarrollarse en las mismas condiciones en ambos grupos de estudio y con el mismo rigor en todas las ocasiones a lo largo del periodo de seguimiento. Haynes RB. Sempos C: Statistieal methods in epidemlology. Ahora bien. Clark EG: Prevenllve medicine for the doctor In hJs comunity. Baltlmore: WIlUam and Wllk1ns. 2nd ed. En CUnteal Epidemlology. REFERENCIAS Fc::1nsteln A. 1986.298:1196-1197.yPress . The essentials. Shimpft C: The epldem1ology of cancer therapy n. Bol Med Hosp Infant Mex 1987.173·185. Gutiérrez G: Normas para el tratamIento de las infecciones respIratorias agudas. 1985. . Guyatt G. Guiscafré H. Muñoz O. Prltchett J. Friedman L. Can Med Assoc J 1981.

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